teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 3

ISSN-1109-6160 ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ Tεύχος 32 ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ-ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ-ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2009 Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ e-mail: pitsilid@otenet.gr ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΤΟΥ ΣΤΙΦΡΟΥ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ ΠΡΙΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΤΟΚΕΤΟ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ Η ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ... ΒΡΙΣΚΕΤΑΙ ΣΤΙΣ ΩΟΘΗΚΕΣ; Η ΜΕΛΕΤΗ LIBERATE ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΙΒΟΛΟΝΗ ΣΕ ΕΠΙΖΗΣΑΝΤΕΣ ΑΠΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ GINKGO BILOBA ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΑΝΟΙΑΣ ΕΦΗΒΕΣ, ΑΠΩΛΕΙΑ ΟΣΤΙΚΗΣ ΜΑΖΑΣ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΧΡΗΣΗ ΒΡΑΔΕΙΑΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΟΞΙΚΗΣ ΜΕΔΡΟΞΥΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 3

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 4 Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α TEYXOΣ 32 ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ-ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ-ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2009 ΙΔΙΟΚΤΗΣΙΑ Μ. Πιτσιλίδης ΑΕ, Αγ. Νικολάου 102, Γλυφάδα 16674, Τηλ. 210-8947.002, Fax. 210-8941.551, www.pitsilidis.gr e-mail: info@pitsilidis.gr ΚΩΔΙΚΟΣ / 6825 ΕΚΔΟΤΗΣ Μιχάλης Πιτσιλίδης, Λάμπρου Πορφύρα 11, Βούλα 16673 ΓΕΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Νινέττα Βατικιώτη ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Γιώργος Παναγόπουλος ART DIRECTOR Βιργινία Κάππα ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ Σπύρος Τζωρτζίνης ΥΠΟΔΟΧΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Σοφία Κολοβού ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Όλγα Κοσσυβάκη ΛΟΓΙΣΤΗΡΙΟ Σταμάτης Κωνσταντάτος ΔΙΕΚΠΕΡΑΙΩΣΗ Μιχάλης Αιγινίτης ΑΡΘΡΑ Αναγνώριση του στιφρού πλακούντα πριν από τον τοκετό...6 Διακοπή της θεραπείας με διφωσφονικά...8 Οπτική εκτίμηση και υπολογισμένη απώλεια αίματος μετά τον τοκετό...10 Θεραπεία Ορμονικής Υποκατάστασης: βελτιώνει την ποιότητα ζωής σε μεγαλύτερες γυναίκες...12 Η προέλευση του καρκίνου των ωοθηκών βρίσκεται στις ωοθήκες;...14 Η επίδραση της κατανάλωσης αλκοόλ από τη μητέρα στην ανάπτυξη του εμβρύου και στον πρόωρο τοκετό...18 Αντισύλληψη μακράς δράσης για τον έλεγχο του πόνου σε ασθενείς με ενδομητρίωση...22 Λεμφαδενεκτομή σε πρώτα στάδια καρκίνου του ενδομητρίου;...24 Η μελέτη LIBERATE για την τιβολόνη σε επιζήσαντες από καρκίνο του μαστού...26 Προσδιορισμός του βέλτιστου χρόνου τοκετού...32 Υπερινσουλιναιμία: ένας παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του μαστού σε γυναίκες που δεν λαμβάνουν ορμονοθεραπεία...36 Ολη η διαδικασία pre press γίνεται στις εγκαταστάσεις και με προσωπικό της Μ. Πιτσιλίδης ΑΕ. Ginkgo biloba για την πρόληψη της άνοιας...38 Έφηβες, απώλεια οστικής μάζας και μακροχρόνια χρήση βραδείας αποδέσμευσης οξικής μεδροξυπρογεστερόνης (24 μήνες)...40 Η βαζεδοξιφένη προλαμβάνει τα κατάγματα...42 4 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 5

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 6 ΑΡΘΡΟ Αναγνώριση του στιφρού πλακούντα πριν από τον τοκετό Περίληψη και Σχόλιο Από τον John C. Hobbins, MD, Professor and Chief of Obstetrics, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Σύνοψη: Ασθενείς με υποβλεννογόνια ινώματα και ιστορικό υστεροσκοπικών επεμβάσεων είναι δυνατό να ωφεληθούν από μια αξιολόγηση με υπέρηχο και διερεύνηση για στιφρό πλακούντα. Πηγή: Al-Serehi A, et al. An association with fibroids and Ascherman syndrome. J Ultrasound Med 2008;27:1623-1628. Οστιφρός πλακούντας (placenta accreta) μπορεί να αποτελέσει ένα πραγματικό κλινικό αίνιγμα, ιδιαίτερα αν δεν έχει αναγνωριστεί πριν από τον τοκετό. Συνεπώς, οι κλινικοί ιατροί δικαιολογημένα έχουν ευαισθητοποιηθεί στην πιθανή παρουσία του σε ασθενείς που διατρέχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισής του - εκείνες που έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη καισαρική τομή. Ωστόσο, σε αυτή την πρόσφατη μελέτη, παρουσιάστηκαν δύο περιστατικά που αποτελούν παραλλαγές στο θέμα του στιφρού πλακούντα. Το πρώτο περιστατικό αφορούσε μια γυναίκα ηλικίας 40 ετών, η οποία είχε υποβληθεί σε υστεροσκοπική αφαίρεση ινομυώματος και λύση συμφύσεων. Η ασθενής είχε υποβληθεί σε μία προηγούμενη καισαρική τομή. Έμεινε έγκυος μέσω in vitro γονιμοποίησης με ωάρια από δότρια ηλικίας 30 ετών. Το γεγονός ότι από νωρίς βρέθηκε να κυοφορεί δίδυμα δεν προκάλεσε έκπληξη. Εντοπίστηκαν άλλα δύο ινομυώματα 2 cm στο πρόσθιο τοίχωμα της μήτρας κατά την πρώτη της εξέταση. Ωστόσο ο πλακούντας βρισκόταν στο οπίσθιο τοίχωμα. Την 34η εβδομάδα παρουσίασε σοβαρή κολπική αιμορραγία, που απαιτούσε επείγουσα καισαρική τομή. Μετά τον τοκετό, πραγματοποιήθηκε υπερτραχηλική υστερεκτομή για να σταματήσει η αιμορραγία. Η παθολογοανατομική εξέταση έδειξε πλήρη στιφρό πλακούντα. Διαθέτοντας το πλεονέκτημα αυτής της πληροφορίας, οι συγγραφείς επαναξιολόγησαν τον τελευταίο υπέρηχο της 32ης εβδομάδας χωρίς να βρουν κανένα από τα τυπικά κριτήρια αυτής της πάθησης. Το δεύτερο περιστατικό περιλάμβανε μια ασθενή η οποία, τη 18η εβδομάδα βρέθηκε να έχει μια σύνθετη μάζα στη βάση του πλακούντα με χαμηλής αντίστασης ροή γύρω της. Αρχικά, γειτνίαζε με το τοίχωμα της μήτρας, αργότερα όμως αυτό δεν ήταν σαφές. Η μάζα δεν αυξήθηκε και η κύηση ήταν χωρίς συμβάντα και τελειόμηνη, οπότε η γυναίκα είχε αυτόματο τοκετό χωρίς προβλήματα. Ο όγκος απεβλήθη ακέραιος μαζί με τον πλακούντα. Η παθολογοανατομική εξέταση έδειξε ότι επρόκειτο για υποβλεννογόνιο ίνωμα και η τροφοβλάστη είχε παρακάμψει τη βάση του ινώματος διαχωρίζοντάς το απόλυτα από το τοίχωμα της μήτρας. Σχόλιο Αυτά τα δύο περιστατικά μας δείχνουν ότι μπορεί να υπάρχουν άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες για τον στιφρό πλακούντα, επιπλέον της προηγούμενης καισαρικής τομής με πρόδρομο πλακούντα - ειδικότερα, προηγούμενη υστεροσκοπική επέμβαση ή ινομυώματα. Καταρχάς, καθώς ο καλύτερος τρόπος να αποφύγουμε μια καταστροφή είναι να είμαστε προετοιμασμένοι, ας εξετάσουμε τα τυπικά υπερηχογραφικά ευρήματα στον στιφρό πλακούντα και με πόση ακρίβεια είναι δυνατό οι υπερηχογραφικές τεχνικές να προβλέψουν αυτή την πάθηση. Πρώτος ο Finberg περιέγραψε κριτήρια σχετιζόμενα με τον στιφρό πλακούντα, μεταξύ των οποίων η λέπτυνση του μεσοδιαστήματος ανάμεσα στην ουροδόχο κύστη και το τοίχωμα της μήτρας και μια απώλεια του σαφούς χώρου ανάμεσα στον πλακούντα και το τοίχωμα της μήτρας. Επίσης περιέγραψε το στοιχείο που βρέθηκε ότι αποτελεί τον πιο σταθερό προγνωστικό παράγο- 6 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 7 ντα του στιφρού πλακούντα, ενός ιστού με εικόνα ελβετικού τυριού κοντά στο βασικό πέταλο, με στροβιλίζουσα ροή στους αιμοκόλπους εντός των υπερηχογραφικά απροσπέλαστων περιοχών. Ο Comstock πρόσφατα προσέθεσε την παρουσία ροής στο έγχρωμο Doppler στην προσβεβλημένη περιοχή, με παλμό σε εμβρυϊκό ρυθμό. Με τη βοήθεια αυτών των κριτηρίων, ίσως στην μεγαλύτερη συγκέντρωση περιστατικών, οι Warshak et al βρήκαν ότι η διαγνωστική ευαισθησία του υπερήχου είναι 82%, με ειδικότητα 96%. Η MRI (απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού) έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση αυτής της πάθησης, με αποτελέσματα που δεν υπερτερούσαν έναντι αυτών του υπερήχου. Ωστόσο, η μέθοδος αυτή βρέθηκε ότι είναι χρήσιμη σε ασθενείς με αμφιλεγόμενα ευρήματα στο υπερηχογράφημα. Η εμπειρία μας δείχνει ότι ο υπέρχηχος υπερτερεί της MRI, δεδομένου ότι τα αποτελέσματα με την MRI συχνά δεν είναι οριστικά. Ένα ενδιαφέρον αλλά όχι ευρέως γνωστό δεδομένο είναι ότι 50% των στιφρών πλακούντων συνδέονται με αυξημένες τιμές της μητρικής α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης ορού (MSAFP), πολύ ανώτερες από 2,0 MoM. Τα ινομυώματα συνοδεύουν πιο συχνά την εγκυμοσύνη, καθώς πολλές ασθενείς με προχωρημένη ηλικία μητρότητας μένουν τώρα έγκυες. Ωστόσο, δεν είναι σαφές ποιος είναι ο πραγματικός τους αντίκτυπος στην εγκυμοσύνη. Υπάρχουν δύο μελέτες οι οποίες δείχνουν μέτρια αύξηση -όπως φαίνεται- σε κάθε γνωστή επιπλοκή της κύησης. Εντούτοις, παρότι δεν έχω κατορθώσει να προσδιορίσω ποσοτικά αυτό το στοιχείο, έχω την εντύπωση ότι η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με ινομυώματα βιώνουν την εγκυμοσύνη χωρίς καν υποψία προβλήματος. Γνωρίζουμε ότι τα ινομυώματα αναπτύσσονται πολύ γρήγορα το πρώτο τρίμηνο και στη συνέχεια ελαττώνονται σταδιακά έως ένα σημείο, από το οποίο σπάνια αυξάνονται σε μέγεθος μετά τις 20 εβδομάδες. Επίσης, ποτέ δεν κερδίζουν τον διαγωνισμό για την αιμάτωση του εμβρύου. Τα δύο παραπάνω περιστατικά δεν θα πρέπει να μας οδηγήσουν στο να προσαρμόσουμε την αντιμετώπιση των ασθενών με ινομυώματα προσθέτοντας σε αυτή, π.χ. μια ακριβή MRI. Ωστόσο, υπάρχουν μερικές προτάσεις για να μειωθούν οι πιθανότητες να μας καταλάβει εξ απήνης η εμφάνιση στιφρού πλακούντα. Στις ασθενείς σε μεγαλύτερο κίνδυνο περιλαμβάνονται: 1Εκείνες που έχουν υποβληθεί σε καισαρική τομή με τμήμα του πλακούντα πάνω από την παλιά ουλή. 2Εκείνες με πρόδρομο πλακούντα, ο οποίος πλησιάζει ή βρίσκεται πάνω στην παλιά ουλή. Στις ασθενείς που διατρέχουν μικρότερο κίνδυνο περιλαμβάνονται: 3Εκείνες με ιστορικό επέμβασης στη μήτρα με τομές στο σύνολο του τοιχώματός της. 4Εκείνες με ιστορικό προσφύσεων στη μήτρα. 5Εκείνες με υποβλεννογόνια ινώματα - μόνο όταν ο πλακούντας βρίσκεται επάνω στο ίνωμα. Εάν η ασθενής εμφανίζει τα κριτήρια 1 ή 2 και -θεωρητικά- το 3, θα ήταν καλό να υποβληθεί σε ένα ειδικό υπερηχογράφημα μετά τις 32 εβδομάδες, με σκοπό να ελεγχθεί για στιφρό πλακούντα και αν τα αποτελέσματα είναι αμφιλεγόμενα, πιθανόν να είναι χρήσιμη μια MRI. Με τα κριτήρια 4 και 5, θα πρέπει να διεξαχθεί πλήρης υπερηχογραφική αξιολόγηση της διεπαφής του πλακούντα μόνο σε ασθενείς με αυξημένη MSAFP. (Προσθήκη: Παρότι σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να εξετάσει τη διάγνωση του στιφρού πλακούντα, παρατηρείται σήμερα μια τάση, σε ορισμένα κέντρα, υιοθέτησης μιας προσέγγισης προσεκτικής αναμονής σε ασθενείς που επιθυμούν να διαφυλάξουν την αναπαραγωγική λειτουργία, αφήνοντας ανέπαφο τον πλακούντα. Δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με τη χρήση μεθοτρεξάτης για συρρίκνωση του ιστού, αλλά είναι δυνατό να χρησιμοποιηθούν μελέτες ροομετρίας Doppler του ενδομητρίου για να προσδιοριστεί ο ιδανικός χρόνος για μετέπειτα αφαίρεση του ιστού με διαστολή και απόξεση [D&C]). ΤΕΥΧΟΣ 32 / 7

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 8 ΑΡΘΡΟ Διακοπή της θεραπείας με διφωσφονικά Περίληψη και Σχόλιο Από τον Leon Speroff, MD, Editor Σύνοψη: Η παρακολούθηση μιας ομάδας ατόμων που λάμβαναν νέα θεραπεία με διφωσφονικά τεκμηριώνει μια αύξηση των καταγμάτων του ισχίου σε γυναίκες που δεν συμμορφώνονταν σε διάστημα 1 έτους από τη διακοπή της θεραπείας, αλλά καμία αύξηση σε εκείνες που συμμορφώνονταν. Πηγή: Curtis JR, et al. Risk of hip fracture after biphosphonate discontinuation: Implications for a drug holiday. Osteoporosis Int 2008;19:1613-1620. Στις γυναίκες με υψηλά ποσοστά συμμόρφωσης για 2 ή 3 χρόνια, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο καταγμάτων έπειτα από διακοπή και μέχρι 1 χρόνο αργότερα. Οι Curtis και συνεργάτες του Πανεπιστημίου της Αλαμπάμα στο Μπέρμιγχαμ μέτρησαν το ποσοστό των καταγμάτων του ισχίου σε γυναίκες που διέκοψαν τη θεραπεία με διφωσφονικά σε σύγκριση με γυναίκες που παρέμειναν στη θεραπεία. Μια ομάδα γυναικών ηλικίας 60-78 ετών που ήταν νέοι χρήστες διφωσφονικών εντοπίστηκαν από έναν οργανισμό παροχής περίθαλψης υγείας των ΗΠΑ, που καλύπτει περισσότερα από 25 εκατομμύρια άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η ομάδα της μελέτης περιλάμβανε 9.063 άτομα που συμμορφώνονταν με τη θεραπεία για τουλάχιστον 2 χρόνια. Το ποσοστό καταγμάτων του ισχίου σχεδόν διπλασιάστηκε στις γυναίκες που είχαν διακόψει τη θεραπεία σε σύγκριση με εκείνες που δεν την είχαν διακόψει. Η επίπτωση των καταγμάτων του ισχίου κατά τη θεραπεία ήταν μικρότερη συγκριτικά με τα άτομα που δεν λάμβαναν θεραπεία. Μετά τη διακοπή για έναν χρόνο ή παραπάνω, ο κίνδυνος κατάγματος του ισχίου αυξήθηκε κατά 9 μήνες στις γυναίκες με τα χαμηλότερα ποσοστά συμμόρφωσης. Στις γυναίκες με υψηλά ποσοστά συμμόρφωσης για 2 ή 3 χρόνια, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο καταγμάτων έπειτα από διακοπή και μέχρι 1 χρόνο αργότερα. Σχόλιο Τα διφωσφονικά είναι γνωστό ότι έχουν τόσο υψηλή συγγένεια πρόσδεσης στα οστά, που η αναστολή της οστικής αναρρόφησης διατηρείται μετά τη διακοπή τους. Επιπλέον, η οστική αναδιαμόρφωση απελευθερώνει τα δεσμευμένα διφωσφονικά ώστε να δράσουν ξανά, δημιουργώντας προσθετική δυνατότητα σε μια θεραπευτική αγωγή προκειμένου να επιτευχθεί έκθεση σε σχετικά υψηλή δόση. Για τους λόγους αυτούς, πολλοί υποστήριξαν να περιοριστεί η διάρκεια της θεραπείας με διφωσφονικά λόγω της πιθανότητας υπερβολικής καταστολής της οστικής εναλλαγής, που πιθανόν να μειώνει τη δύναμη των οστών. Τώρα, θα πρέπει να εξετάσουμε και τις τελευταίες αναφορές σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Η θεραπεία με διφωσφονικά έχει συνδεθεί με κολπική μαρμαρυγή. Μια μεταανάλυση που παρουσιάστηκε στο συνέδριο του Αμερικανικού Κολεγίου Πνευμονολόγων, τον Οκτώβριο 2008, υπολόγισε ότι κολπική μαρμαρυγή παρατηρείται σε 2,5-3% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία και ότι 1-2% νοσηλεύτηκαν ή κατέληξαν. Μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων κατέληξε στο συμπέρασμα ότι 3% των χρηστών διφωσφονικών εμφάνισαν κολπική μαρμαρυγή. Σε επιστολή προς τον αρχισυντάκτη (Letter to the Editor), στο τεύχος της 1ης Ιανουαρίου 2009 της επιθεώρησης New England Journal of Medicine, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ανέφερε 23 περιστατικά (8 θανατηφόρα) καρκίνου του οισοφάγου σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με αλενδρονάτη. Συνολικά 31 περιστατικά καρκίνου του οισοφάγου έχουν καταγραφεί στην Ευρώπη και την Ιαπωνία τα οποία συνδέονται με την αλενδρονάτη, τη ρισεν- 8 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 9 δρονάτη, την ιβανδρονάτη και την ετιδρονάτη. Παρόλο που πρόκειται για έναν μικρό αριθμό περιστατικών με φάρμακα που χρησιμοποιούνται εδώ και 13 χρόνια, από εκατομμύρια άτομα, η ανησυχία αυτή έχει πρόσθετη αξιοπιστία λόγω της καλά αναγνωρισμένης ανεπιθύμητης ενέργειας της οισοφαγίτιδας με τα από στόματος διφωσφονικά. Ο κίνδυνος οστεομυελίτιδας και οστεονέκρωσης των σιαγόνων και του προσώπου έχει αναγνωριστεί εδώ και αρκετά χρόνια, αλλά εξακολουθεί να είναι αμφιλεγόμενος. Τα περισσότερα περιστατικά παρατηρήθηκαν σε καρκινοπαθείς, που συνήθως λάμβαναν θεραπεία με υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις, αλλά η επιπλοκή αυτή έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν από στόματος θεραπεία με διφωσφονικά για την οστεοπόρωση, χωρίς ιστορικό ή ενδείξεις κακοήθειας. Ειδικοί σε αυτό τον τομέα επισημαίνουν ότι πολλοί κλινικοί ιατροί που εξειδικεύονται στην οστεοπόρωση δεν έχουν δει ποτέ τέτοιο περιστατικό - η επίπτωση είναι μεταξύ 1 στους 10.000 και 1 στους 100.000 ασθενείς. Επίσης υποστηρίζουν ότι μια πραγματική σχέση αιτίας - αποτελέσματος θα απαιτούσε τη διενέργεια κατάλληλων ελεγχόμενων μελετών, και πράγματι 2 βρίσκονται σε εξέλιξη. Ωστόσο, θα αντέτεινα ότι κανείς δεν μπορεί να καθυστερήσει τη λήψη μιας κλινικής απόφασης έως ότου να είναι διαθέσιμα στοιχεία και δεν είναι σε καμία περίπτωση βέβαιο ότι οι τρέχουσες μελέτες θα δώσουν οριστικά αποτελέσματα για ένα τόσο σπάνιο γεγονός. Έχουμε εξετάσει μια έκθεση παρακολούθησης από την παρεμβατική μελέτη της αλενδρονάτης σε κατάγματα. Τα αποτελέσματα έδειξαν μια παρατεινόμενη υπολειμματική δράση της αλενδρονάτης στα οστά, που ήταν παρούσα για περισσότερο από μια 5ετία. Αυτή έρχεται σε έντονη αντίθεση με την οιστρογονική θεραπεία, κατά την οποία η οστική απώλεια επανέρχεται αμέσως μετά τη διακοπή της. Θα πρέπει να τονιστεί ότι σε γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία με αλενδρονάτη, των οποίων οι μετρήσεις οστικής μάζας βρίσκονταν στο εύρος της οστεοπόρωσης κατά τη διακοπή, το ποσοστό μη σπονδυλικών καταγμάτων αυξήθηκε μετά τη διακοπή. Αυτή η νέα έκθεση ενισχύει το συμπέρασμα ότι η προστασία έναντι της οστικής αναρρόφησης παραμένει για ένα διάστημα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Αλλά θα πρέπει να θυμόμαστε ότι για μια καλή ανταπόκριση στη θεραπεία με διφωσφονικά απαιτείται η πρόσληψη 1000 mg ασβεστίου και 800-1000 IU βιταμίνης D ημερησίως. Πιστεύω, προσωπικά, ότι η διάρκεια έκθεσης στα διφωσφονικά πρέπει να είναι περιορισμένη, αποφεύγοντας τη χορήγηση υψηλής τοπικής δοσολογίας μετά την απελευθέρωση στενά δεσμευμένων διφωσφονικών σε συνδυασμό με Αποφεύγετε τον συνδυασμό δύο παραγόντων έναντι της οστικής αναρρόφησης (αν και μπορεί να υπάρξει μικρό πρόσθετο όφελος στην οστική μάζα, δεν υπάρχουν στοιχεία ότι επιτυγχάνεται επιπλέον όφελος στον κίνδυνο καταγμάτων). τρέχουσα θεραπεία. Πολλοί κλινικοί ιατροί συνιστούν διακοπή ύστερα από 5 χρόνια, με επανέναρξη της θεραπείας όταν αποδειχθεί οστική απώλεια. Αλλά είναι βέβαιο ότι η οστική μάζα δεν είναι πλέον στο εύρος της οστεοπόρωσης που βρισκόταν πριν από τη διακοπή. Τα στοιχεία παρακολούθησης υποδηλώνουν ότι είναι χρήσιμο να λαμβάνεται μια μέτρηση οστικής μάζας σε ένα χρονικό σημείο 2-4 έτη μετά την έναρξη θεραπείας με διφωσφονικά. Εάν η οστική μάζα δεν βρίσκεται στο εύρος της οστεοπόρωσης, συνιστάται διακοπή της θεραπείας με ετήσιες μετρήσεις παρακολούθησης τα οστικής μάζας. Η θεραπεία θα πρέπει να επαναλαμβάνεται εάν αποδεικνύεται οστική απώλεια 5-10%. Ας επισημάνουμε δύο ακόμη σημεία που θα πρέπει να προσεχθούν. Αποφεύγετε τον συνδυασμό δύο παραγόντων έναντι της οστικής αναρρόφησης (αν και μπορεί να υπάρξει μικρό πρόσθετο όφελος στην οστική μάζα, δεν υπάρχουν στοιχεία ότι επιτυγχάνεται επιπλέον όφελος στον κίνδυνο καταγμάτων). Σκεφτείτε καλά πριν χορηγήσετε σε νεαρές μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες θεραπεία με διφωσφονικά. ΤΕΥΧΟΣ 32 / 9

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 10 ΑΡΘΡΟ Οπτική εκτίμηση και υπολογισμένη απώλεια αίματος μετά τον τοκετό Περίληψη και Σχόλιο Από τον John C. Hobbins, MD Σύνοψη: Οι ερευνητές αυτοί προτείνουν νέες μεθόδους για τον υπολογισμό της απώλειας αίματος κατά τον τοκετό. Πηγή: Stafford I, et al. Visually estimated and calculated blood loss and vaginal and cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2008;199:519.e1-519.e7. Λίγες μελέτες έχουν υποστηρίξει ότι έχουμε την τάση να υποτιμάμε την αιμορραγία κατά τον τοκετό και την καισαρική τομή. Μια ομάδα από το Louisiana State University εξέτασε ξανά αυτό το θέμα, με πολύ έξυπνο τρόπο. Μεταξύ 1ης Ιανουαρίου 2005 και 2 Σεπτεμβρίου 2005, όταν ο τυφώνας Κατρίνα διέκοψε τη μελέτη, υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία για 671 γυναίκες, από τις οποίες καμία δεν υποβλήθηκε σε μετάγγιση. 231 μητέρες (34%) υποβλήθηκαν σε καισαρική τομή, 421 είχαν φυσιολογικό τοκετό (62,2%) και 25 ασθενείς (3,7%) είχαν χειρουργικό κολπικό τοκετό. Κάθε ασθενής είχε μια υποκειμενική κλινική εκτίμηση της αιμορραγίας κατά τη διάρκεια του τοκετού και μετά τον τοκετό, η οποία αντιστοιχίστηκε με τον υπολογισμένο όγκο αίματος που χάθηκε μέσω ενός αποδεκτού συνόλου εξισώσεων. Αρχικά, ο όγκος αίματος της μητέρας υπολογίστηκε σύμφωνα με τον εξής τύπο: 0,75 x [(ύψος μητέρας σε ίντσες x 50) + (βάρος μητέρας σε λίβρες x 25)]. Στη συνέχεια η απώλεια αίματος υπολογίστηκε πολλαπλασιάζοντας τον όγκο του μητρικού αίματος με το ποσοστό του όγκου αίματος που χάθηκε - ο τελευταίος ποσοτικοποιήθηκε με την εξίσωση: [(Hct προ τοκετού - Hct μετά τον τοκετό)/ Hct προ τοκετού]. (Συμπεριέλαβα τους παραπάνω τύπους για εκείνους που επιθυμούν να προσδιορίζουν ακριβέστερα την απώλεια αίματος στις ασθενείς τους). Η μέση εκτιμώμενη απώλεια αίματος (EBL) με οπτική εκτίμηση ήταν 250 cc, 300 cc και 800 cc για φυσιολογικό τοκετό, χειρουργικό τοκετό και καισαρική τομή, αντίστοιχα. Οι μέσες τιμές για την υπολογισμένη απώλεια αίματος ήταν 575 cc, 728 cc και 818 cc. Η μέση διαφορά μεταξύ των δύο μεθόδων ήταν 306 cc για τον φυσιολογικό αυτόματο τοκετό, 469 cc για τον χειρουργικό τοκετό και 75 cc (που αποτέλεσε έκπληξη) για την καισαρική τομή. Ωστόσο, όταν η απώλεια αίματος υπερέβαινε τα 1000 cc, εκεί υπήρχε σημαντική υποτίμηση με την οπτική μέθοδο. Τέλος, όπως ήταν αναμενόμενο, υπήρχε εντυπωσιακή αύξηση της αιμορραγίας σε κάθε διαδοχικό στάδιο περινεϊκής ρήξης. Για παράδειγμα, η υπολογισμένη απώλεια αίματος (σύμφωνα με τους παραπάνω τύπους) ήταν 519 cc, 604 cc, 764 cc και 932 cc για τοκετό χωρίς ρήξη, με πρώτου βαθμού, δεύτερου βαθμού και τρίτου/τέταρτου βαθμού ρήξη, αντίστοιχα. Οι οπτικές εκτιμήσεις υποτιμούσαν την υπολογισμένη τιμή σε κάθε κατηγορία κατά 200-580 cc. Σχόλιο Η μελέτη αυτή δείχνει ότι δεν είμαστε πολύ καλοί στο να μαντεύουμε την απώλεια αίματος. Ίσως ο ευσεβής πόθος παίζει κάποιο ρόλο στις εκτιμήσεις μας, αλλά φαίνεται ότι σε κάθε κατηγορία υπήρχε σημαντική υποτίμηση της πραγματικής απώλειας αίματος. Ανασκόπηση των αρχείων κυήσεων που κατέληξαν σε θνητότητα της μητέρας (13 ανά 100.000) ή σε σοβαρή νοσηρότητα τα μητέρας έδειξε μια τάση λανθασμένου υπολογισμού της σοβαρότητας των κλινικών παθήσεων αυτών των ασθενών. Δεδομένου ότι η αιμορραγία της μητέρας κατέχει μείζονα ρόλο στις περισσότερες από αυτές τις επιπλοκές, η έγκαιρη μετάγγιση αίματος μπορεί να είναι εξαιρετικά σημαντική στην πρόληψη της ταχείας επιδείνωσης των παθήσεων αυτών των ασθενών. Αυτή η τάση υποτίμησης της απώλειας αίματος κατά μερικές μονάδες, πιθανώς να είναι κάτι που συμβαίνει μόνο στη Νέα Ορλεάνη, αλλά πολύ αμφιβάλλω γι αυτό. Μπορεί να είναι χρήσιμο να δοκιμάσουμε οι ίδιοι τους παραπάνω τύπους σε μερικές ασθενείς μας, για να διαπιστώσουμε πόσο θα πλησιάσουμε στην EBL. Ωστόσο, η ανάγνωση αυτού του άρθρου μπορεί να επηρεάσει τις υποκειμενικές μας εκτιμήσεις. 10 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 11

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 12 ΑΡΘΡΟ Θεραπεία Ορμονικής Υποκατάστασης: βελτιώνει την ποιότητα ζωής σε μεγαλύτερες γυναίκες Περίληψη και Σχόλιο Από τον Leon Speroff, MD, Editor Σύνοψη: Μια τυχαιοποιημένη μελέτη παρόμοια με τη WHI ανέφερε βελτίωση στις μετρήσεις για την ποιότητα ζωής έπειτα από 1 χρόνο θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης. Πηγή: Welton AJ, et al. Health related quality of life after combined hormone replacement therapy: Randomised controlled trial. BMJ 2008;337:a1190; doi:10.1136/bmj.a1190. Ημελέτη WISDOM (Women s International Study of Long Duration Oestrogen after the Menopause Διεθνής μελέτη γυναικών για τα μακράς διάρκειας οιστρογόνα μετά την εμμηνόπαυση) ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη που διεξήχθη στο Ηνωμένο Βασίλειο, την Αυστραλία και τη Νέα Ζηλανδία σε 3.721 γυναίκες ηλικίας 50-69 ετών, οι οποίες λάμβαναν είτε θεραπεία με συνδυασμένα συζευγμένα οιστρογόνα 0,625 mg και 2,5/5,0 mg μεδροξυπρογεστερόνης είτε placebo. Το αρχικό σχέδιο ήταν να τυχαιοποιηθούν 22.300 γυναίκες στη μελέτη η οποία θα διαρκούσε 10 χρόνια. Η μελέτη ακυρώθηκε τον Οκτώβριο 2002, ως συνέπεια των αρχικών αναφορών της WHI (Women s Health Initiative). Δυστυχώς, η πρόωρη ακύρωση αποκλείει τη δυνατότητα οποιονδήποτε μακροχρόνιων δεδομένων από τη WISDOM. Η μελέτη αυτή συνοψίζει τη δράση της θεραπείας σε 2.130 γυναίκες που συμπλήρωσαν 1 χρόνο, σε επιλεγμένα συμπτώματα σχετιζόμενα με την ποιότητα ζωής. Υπήρχαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις μεταξύ των γυναικών που λάμβαναν θεραπεία στις κατηγορίες των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων, των συμπτωμάτων σχετικά με τη σεξουαλική ζωή και τον ύπνο. Οι γυναίκες που λάμβαναν θεραπεία ανέφεραν μείωση σε αρθραλγίες, μυαλγίες, νυκτερινή εφίδρωση, αϋπνία και κολπική ξηρότητα. Η ομάδα που λάμβανε θεραπεία ανέφερε μεγαλύτερη ευαισθησία στους μαστούς, αλλά τα ποσοστά ήταν αξιοσημείωτα χαμηλά (16% στην ομάδα θεραπείας και 7% στην ομάδα του placebo). Δεν υπήρχε διαφορά στις βαθμολογίες που σχετίζονταν με την κατάθλιψη. Σχόλιο Η μελέτη WISDOM υποστηρίζει ότι οι μικρές επιδράσεις στην ποιότητα ζωής που ανέφεραν οι μελέτες WHI και HERS μπορούν να αποδοθούν στα μη ευαίσθητα εργαλεία μέτρησης που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτές τις κλινικές μελέτες. Η μελέτη WISDOM χρησιμοποίησε ένα ερευνητικό εργαλείο ειδικά σχεδιασμένο για την αξιολόγηση της μετεμμηνοπαυσιακής σωματικής και συναισθηματικής ευεξίας, σε συνδυασμό με ένα επικυρωμένο, γενικό ερωτηματολόγιο, το Ευρωπαϊκό εργαλείο για την ποιότητα ζωής (EuroQol). Μόνο το ειδικό ερωτηματολόγιο εντόπισε σημαντικές αλλαγές - το ευρωπαϊκό γενικό ερωτηματολόγιο όχι. Το γεγονός αυτό τονίζει τη σημασία χρησιμοποίησης του κατάλληλου μέσου μελέτης για τη διερεύνηση αυτού του τομέα της μετεμμηνοπαυσιακής υγείας. Παρόμοια αποτελέσματα σχετικά με αγγειοκινητικά συμπτώματα, τον ύπνο και προβλήματα στις αρθρώσεις αναφέρθηκαν από τη μελέτη WHI, αλλά με μικρότερη διαφορά μεταξύ της ομάδας θεραπείας και εκείνης του placebo. Η μελέτη WHI είχε μόνο μία ερώτηση σχετικά με τη σεξουαλικότητα. Τόσο η μελέτη WISDOM, όσο και η WHI δεν ανέφεραν επιδράσεις στην αναφορά κατάθλιψης. Αυτό συμφωνεί με τις μελέτες σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες όπου τεκμη- 12 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:17 PM Page 13 ριώνεται μια σημαντική αύξηση του κινδύνου νέων συμπτωμάτων κατάθλιψης μόνο σε γυναίκες με δυσάρεστα γεγονότα της ζωής (δεν υπάρχουν ορισμοί των γεγονότων ούτε προσδιορίζονται στις μελέτες). Τα αποτελέσματα αυτών των δύο μελετών μεγάλων ομάδων στηρίζουν το επιχείρημα ότι υπάρχει μια ευάλωτη ομάδα περιεμμηνοπαυσιακών γυναικών στις οποίες αποδίδεται η αύξηση των νέων περιστατικών κατάθλιψης που παρατηρείται κατά την περιεμμηνοπαυσιακή μεταβατική περίοδο. Σε τυχαιοποιημένες μελέτες μεγαλύτερων μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, αυτές οι γυναίκες πρέπει να είναι παρούσες σε ίσο αριθμό στις ομάδες θεραπείας και placebo, και επομένως, οι μελέτες δεν μπορούν να εκτιμήσουν τις επιπτώσεις της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης στην κατάθλιψη. Τα αποτελέσματα της μελέτης WISDOM δεν προκαλούν έκπληξη. Αντανακλούν αυτό που όλοι οι κλινικοί ιατροί έχουν παρατηρήσει στα ιατρεία τους. Είναι καλό όμως να προστίθεται η στατιστική σημασία μιας κλινικής μελέτης στην κλινική εμπειρία. Το σημαντικότερο σημείο που πρέπει να τονιστεί είναι το εξής: οι μελέτες WISDOM, WHI και HERS ήταν παρόμοιες καθώς επέλεγαν μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μεταξύ των οποίων υπερτερούσε σαφώς η μεγαλύτερη ηλικιακή ομάδα χωρίς συμπτώματα. Το ότι η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης σε μια νεότερη, συμπτωματική ομάδα θα είχε μεγαλύτερα οφέλη όσον αφορά την ποιότητα ζωής απ ό,τι εκείνα που προσδιορίζονται ποσοτικά στις κλινικές μελέτες, αποτελεί ένα απλό και λογικό συμπέρασμα. Η αντίδραση της WHI επηρέασε αρνητικά τους κλινικούς ιατρούς και τις ασθενείς, ώστε να διστάζουν να προωθούν την ορμονική θεραπεία για συμπτωματικές μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ευτυχώς, τώρα παρατηρούμε μια επάνοδο στη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης για συμπτωματικές γυναίκες. Η μελέτη WISDOM υποστηρίζει αυτή τη θέση, αλλά και οι 3 κλινικές μελέτες υποτίμησαν την ευεργετική της δράση λόγω της ηλικίας και την κατάσταση των συμπτωμάτων των συμμετεχόντων. Η μελέτη WISDOM δίνει άλλο ένα σημαντικό μάθημα. Ακόμη και μεγαλύτερες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που είναι συμπτωματικές ωφελούνται από τη θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης. Η ηλικία δεν θα πρέπει να αποτελεί τον μοναδικό παράγοντα που να κατευθύνει τη λήψη αποφάσεων. ΤΕΥΧΟΣ 32 / 13

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:24 PM Page 14 ΑΡΘΡΟ Ειδική δημοσίευση Η προέλευση του καρκίνου των ωοθηκών βρίσκεται στις ωοθήκες; Από τον Robert L. Coleman, MD Professor, University of Texas; M.D. Anderson Cancer Center, Houston Δημιουργεί προβληματισμό το γεγονός ότι το ιστολογικό φάσμα που συνιστά τον καρκίνο των ωοθηκών στην ωοθήκη αποτελείται από κύτταρα που δεν προέρχονται από αυτό το όργανο. Μια από τις πιο συνήθεις και οδυνηρές ερωτήσεις που κάνει μια ασθενής με καρκίνο των ωοθηκών όταν μαθαίνει για τη διάγνωσή της είναι, Πώς το έπαθα αυτό; Από πού προήλθε; Η απάντηση, ανεπαρκής και στις δυο, είναι συνήθως του τύπου, δεν είναι ακριβώς σαφές αλλά πιθανώς προέρχεται από απορύθμιση της αύξησης στην επιφάνεια της ωοθήκης. Η καθησυχαστική (ή απλώς αναβλητική) αυτή διαπίστωση υποστηρίζεται από επιδημιολογικά δεδομένα γύρω από τον ωοθυλακιορρηκτικό άξονα, όπου η συσχέτιση του κινδύνου είναι υψηλότερη σε άτοκες γυναίκες και σε εκείνες με πρώιμη εμμηναρχή και όψιμη εμμηνόπαυση, και χαμηλότερη σε γυναίκες με πολλαπλούς τοκετούς ζώντων βρεφών και εκείνες με ιστορικό παρατεταμένης χρήσης από στόματος αντισυλληπτικών. Στοιχεία από παρατήρηση υποστηρίζουν τον ισχυρισμό ότι λειτουργικές μεταλλαγές εμφανίζονται στην επανειλημμένη θραύση και επανόρθωση του επιφανειακού επιθηλίου της ωοθήκης, οδηγώντας με την πάροδο του χρόνου και υπό την επήρεια διαφόρων μοριακών υποκινητών, στην ανάπτυξη καρκίνου. Ενδείξεις κύστεων εξ εγκλείσεως επιφανειακού επιθηλίου-στρώματος συνήθως επισημαίνονται ως οι αρχικοί ένοχοι, όπου -σε περίπτωση κακοήθους εξαλλαγής- η πρόσβαση στο επιθήλιο και στην περιτοναϊκή κοιλότητα είναι η κύρια οδός για την εξάπλωση μεταστάσεων. Αυτή η θεωρία της αδιάκοπης ωορρηξίας παρουσιάζεται σχεδόν σε κάθε σύγχρονο σχετικό εγχειρίδιο και στοιχεία από παρεμβατικές μελέτες -όπως η τεκμηριωμένη μείωση κινδύνου μέσω ορμονικής αντισύλληψης ή αμφοτερόπλευρης σαλπιγγοωοθηκεκτομής σε γυναίκες υψηλού κινδύνου (είτε λόγω οικογενειακού ιστορικού είτε μεταλλαγής BRCA)- υποστηρίζει τον παραπάνω ισχυρισμό. Ωστόσο, αυτό που δεν έχει αναπτυχθεί επαρκώς στις περισσότερες περιπτώσεις είναι η αντιπαράθεση που εντοπίζεται στον πυρήνα του ερωτήματος που έθεσε η ασθενής μας - η προέλευση της νόσου. Ο καρκίνος των ωοθηκών είναι μια σπάνια πάθηση που διαγιγνώσκεται σε λιγότερες από 25.000 ασθενείς ετησίως. Η σειρά των ασθενειών που προσδιορίζονται από τον χαρακτηρισμό των ωοθηκών, συχνά περιλαμβάνει μορφολογικά παρόμοιες διεργασίες που παρουσιάζονται στην περιτοναϊκή κοιλότητα (ο λεγόμενος πρωτοπαθής καρκίνος του περιτοναίου) ή στις σάλπιγγες (καρκίνος των σαλπίγγων). Μοριακές μελέτες έχουν δείξει την ομοιότητα αυτών των παθήσεων και ερευνητικές μελέτες θεραπείας συχνά περιλαμβάνουν και τις τρεις, παρόλο που υπάρχουν κριτήρια για τον διαχωρισμό της προέλευσής τους. Για παράδειγμα, μια κακοήθεια του περιτοναίου μπορεί να χαρακτηριστεί ως πρωτοπαθής εάν: 1) και οι δύο 14 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:24 PM Page 15 ωοθήκες έχουν φυσιολογικό μέγεθος ή είναι διογκωμένες από μια καλοήθη εξεργασία, 2) η εμπλοκή σε εξωωοθηκικές εντοπίσεις είναι μεγαλύτερη απ ό,τι στην επιφάνεια οποιασδήποτε από τις ωοθήκες, και 3) η εμπλοκή του όγκου της ωοθήκης είτε είναι ανύπαρκτη - περιορίζεται στο επιφανειακό επιθήλιο της ωοθήκης χωρίς διήθηση του στρώματος ή εμπλέκεται το στρώμα του φλοιού με όγκο μικρότερο από 5 x 5 mm. Ωστόσο, δημιουργεί προβληματισμό το γεγονός ότι το ιστολογικό φάσμα που συνιστά τον καρκίνο των ωοθηκών στην ωοθήκη αποτελείται από κύτταρα που δεν προέρχονται από αυτό το όργανο. Ο ορώδης όγκος, ο συνηθέστερος τύπος, αποτελείται από κύτταρα που μοιάζουν μορφολογικά με το επιθήλιο των σαλπίγγωνα ο βλεννώδης όγκος, με εκείνα του ενδοτραχήλουα και ο ενδομητριοειδής όγκος, με εκείνα του αδενικού επιθηλίου του ενδομητρίου. Σύμφωνα με τη θεωρία της προέλευσης από το επιφανειακό επιθήλιο (coelomic origin theory), η ανάπτυξη αυτών των κυτταρικών τύπων προέρχεται από τη μεταπλαστική διαφοροποίηση του μεσοθηλίου της ωοθήκης (ή του περιτοναίου), το οποίο στη συνέχεια απο-διαφοροποιείται σε κύστεις εξ εγκλείσεως προκειμένου να γίνει καρκινικό. Η διαδικασία διαφοροποίησης και απο-διαφοροποίησης, αν και προσφέρει μια ερμηνεία, έρχεται σε αντίθεση με τις γνώσεις μας για την κακοήθη εξεργασία. Επιπλέον, το ενδιάμεσο βήμα που μας διαφεύγει -το in situ ή προκαρκινικό-, απομένει να περιγραφεί και αποτελεί ένα προβληματικό σημείο αυτής της θεωρίας. Μια εναλλακτική υπόθεση σχετικά με την προέλευση του καρκίνου των ωοθηκών έχει προκύψει και τώρα, διαθέτοντας προκλητικά μοριακά ευρήματα, αξίζει να εξεταστεί πιο επισταμένα. Τα ιστολογικά στοιχεία καρκίνων που χαρακτηρίζονται ως καρκίνοι των ωοθηκών συνδέονται μέσω της προέλευσής τους, το παραμεσονεφρικό (Müllerian) σύστημα. Η εμβρυολογική ανάπτυξη του άνω τμήματος του κόλπου, του τραχήλου, της μήτρας και των σαλπίγγων έχει την αφετηρία της στους παραμεσονεφρικούς πόρους, οι οποίοι απουσία του αναστολέα παρανεφρικών πόρων (Mullerian inhibiting substance - MIS), ενοποιούνται στα απομακρυσμένα σημεία για να δημιουργήσουν τις ενδιάμεσες δομές και εγγύς, παραμένουν μη ενοποιημένοι ώστε να σχηματίσουν τις σάλπιγγες. Οι αδιαφοροποίητες γονάδες που μετατρέπονται στην ωοθήκη (απουσία του MIS) δεν σχετίζονται με αυτή την οδό, ωστόσο η κακοήθεια που αποδίδεται στην ωοθήκη προέρχεται από κύτταρα που περιγράφουν το παραμεσονεφρικό σύστημα, δηλαδή τις σάλπιγγες, τη μήτρα και τον ενδοτράχηλο. Πέρα από τη μορφολογία, πάντως, ΤΕΥΧΟΣ 32 / 15

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:24 PM Page 16 ΑΡΘΡΟ πρόσφατα αναδύθηκαν στοιχεία τα οποία συνδέουν μοριακά την ιστολογία του καρκίνου των ωοθηκών και κύτταρα του παραμεσονεφρικού συστήματος. Η οικογένεια της HOX ομοιοακολουθίας γονιδίων ελέγχει το φυσιολογικό μοντέλο ανάπτυξης κατά μήκος του προσθιο-οπίσθιου άξονα. Τα γονίδια αυτά φαίνεται να προσδιορίζουν με μοναδικό τρόπο τη μορφολογική ταυτότητα μέσω της περιορισμένης χωρο-χρονικά έκφρασής τους. Η ανακάλυψη ότι ειδικά γονίδια HOX που είναι υπεύθυνα για τον σχηματισμό κυττάρων των σαλπίγγων, των αδένων του ενδομητρίου και του ενδοτραχήλου, είναι πιθανό να παράγουν όγκους ωοθηκών, ορώδους, ενδομητριοειδούς και βλεννώδους τύπου, αντίστοιχα, υποστηρίζει την υπόθεση ότι οι καρκίνοι των ωοθηκών είναι δυνατό να Περισσότερες από τα τρία τέταρτα των γυναικών που προσέρχονται με καρκίνο των ωοθηκών έχουν προχωρημένη νόσο, και, ενώ πολλές θα έχουν καλή απόκριση στην επέμβαση και τη χημειοθεραπεία, η υποτροπή είναι συχνή αλλά και θανατηφόρα. προέρχονται από κύτταρα του μυλλεριανού συστήματος. Μικτοί όγκοι μπορούν να ερμηνευθούν μέσω της διαφορικής έκφρασης περισσότερων του ενός από αυτά τα γονίδια. Περαιτέρω υποστήριξη αυτής της υπόθεσης προέρχεται από τον εντοπισμό μιας in situ βλάβης στη σάλπιγγα, η οποία ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά μέσω διαδοχικών τομών σε δείγματα από γυναίκες με μεταλλαγές της βλαστικής σειράς BRCA, οι οποίες υποβάλλονταν σε προφυλακτική αμφοτερόπλευρη σαλπιγγοωοθηκεκτομή για περιορισμό του κινδύνου. Η ορώδης τραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία ή STIC, εντοπίστηκε περίπου στους μισούς όγκους που χαρακτηρίστηκαν ως πρωτοπαθείς περιτοναϊκοί (βάσει του ορισμού που αναφέρθηκε παραπάνω), οι οποίοι ήταν τυπικά, κροσσωτοί και μονοεστιακοί. Ωστόσο, σε περιστατικά όπου βρέθηκε πρωτοπαθής και απομακρυσμένη STIC, η υπογραφή p53 ήταν όμοια σε όλα και περιλάμβανε την ίδια μετάλλαξη p53. Τα δεδομένα συνιστούν σαφώς πρόκληση, αλλά δεν εξηγούν την προέλευση της νόσου σε γυναίκες στις οποίες έχουν αφαιρεθεί η μήτρα, οι σάλπιγγες και οι ωοθήκες. Υποστηρικτές της θεωρίας υποδεικνύουν την ύπαρξη ενός δευτερεύοντος παραμεσονεφρικού συστήματος, το οποίο περιλαμβάνει υποτυπώδη υπολείμματα των ωαγωγών και κυστικά έγκλειστα με παραμεσονεφρικό επιθήλιο, κατά μήκος των παρακείμενων στις σάλπιγγες και τις ωοθήκες ιστών. Αυτές οι βλάβες εκτός του παραμεσονεφρικού συστήματος, που ονομάζονται ενδοσαλπιγγίωση, ενδομητρίωση και ενδοτραχηλίωση, αντανακλούν ιστολογικά το όργανο προέλευσής τους. Εντοπίζονται σε όλη την περιτοναϊκή κοιλότητα και εξωπεριτοναϊκά, και αναφέρονται να έχουν καλοήθη, χαμηλής κακοήθειας δυναμική (οριακά), χαμηλού βαθμού ορώδη και καρκινωματώδη στοιχεία. Δεδομένου του υψηλού επιπολασμού αυτών των τύπων κυστικών εγκλείστων, δεν μας εκπλήσσει το γεγονός ότι η πολυεστιακή (περιτοναϊκή) νόσος περιγράφεται συχνά κατά τη διάγνωση του καρκίνου. Περαιτέρω διερεύνηση αυτού του φαινομένου είναι ενδεδειγμένη. Ο κύριος και απώτερος αντίκτυπος της κατανόησης της προέλευσης και της βιολογίας της νόσου είναι η ανάπτυξη αποτελεσματικών και αποδεκτών στρατηγικών πρόληψης. Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι περισσότερες από τα τρία τέταρτα των γυναικών που προσέρχονται με καρκίνο των ωοθηκών έχουν προχωρημένη νόσο, και, ενώ πολλές θα έχουν καλή απόκριση στην επέμβαση και τη χημειοθεραπεία, η υποτροπή είναι συχνή αλλά και θανατηφόρα. Η περιγραφή των μοριακών γεγονότων που οδηγούν σε μια πρόδρομη βλάβη (π.χ. STIC) ή η αναγνώριση της παρουσίας της, αποτελεί ένα αρχικό βήμα μπροστά. Η πρόσφατη ανακάλυψη κυκλοφορούντων νουκλεϊκών οξέων, κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων και κυττάρων μικρο- RNA (mirna) προσφέρουν νέες ευκαιρίες για να ανταποκριθούμε σε αυτή την πρόκληση. 16 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:24 PM Page 17

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:24 PM Page 18 ΑΡΘΡΟ Η επίδραση της κατανάλωσης αλκοόλ από τη μητέρα στην ανάπτυξη του εμβρύου και στον πρόωρο τοκετό Περίληψη και Σχόλιο Από τον John C. Hobbins, MD, Professor and Chief of Obstetrics, University of Colorado, Health Sciences Center, Denver Σύνοψη: Τα χαμηλά επίπεδα κατανάλωσης αλκοόλ κατά την κύηση δεν συνδέονται με χαμηλό για την ηλικία κύησης βάρος (SGA) ή με πρόωρο τοκετό. Αντίθετα, τα υψηλότερα επίπεδα πρόσληψης αλκοόλ κατά την κύηση συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο πρόωρου τοκετού, ακόμη και μετά τη διακοπή της πρόσληψης αλκοόλ πριν από το δεύτερο τρίμηνο. Πηγή: O Leary CM, et al. The effect of maternal alcohol consumption on fetal growth and preterm birth. BJOG 2009;116:390-400. Ημελέτη της επίδρασης του αλκοόλ στο έμβρυο και στην κύηση έχει αποδειχθεί πολύ δύσκολη, συνήθως, καθώς κανείς εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ειλικρίνεια του ασθενούς σχετικά με την πραγματική κατανάλωση αλκοόλ και από την επίδραση μεταβλητών σύγχυσης, όπως το κάπνισμα. Στην Αυστραλία, η κατανάλωση μερικών αλκοολούχων ποτών στη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι πολύ σύνηθες και -σε αντίθεση με τις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου οι γυναίκες αποθαρρύνονται από το να καταναλώνουν ακόμα και ελάχιστης ποσότητας αλκοόλ- το Συμβούλιο Ιατρικής Έρευνας και Εθνικής Υγείας της Αυστραλίας το 2001 συνιστούσε ότι εάν οι γυναίκες επιλέγουν να καταναλώνουν αλκοόλ κατά την εγκυμοσύνη, θα πρέπει να πίνουν λιγότερα από 7 κανονικά ποτά την εβδομάδα και, σε μία ημέρα, όχι περισσότερα από δύο ποτά. Έχοντας υπ όψιν αυτό το υπόβαθρο, μια ομάδα Αυστραλών ερευνητών μελέτησε τυχαίο δείγμα 4.719 γυναικών οι οποίες γέννησαν στη Δυτική Αυστραλία μεταξύ 1995 και 1997. Το δείγμα αντιπροσώπευε 10% των τοκετών στην περιοχή και οι πληροφορίες σχετικά με την κατανάλωση αλκοόλ ελήφθησαν μέσω ερωτηματολογίου που τους απεστάλη μετά τον τοκετό. Οι συγγραφείς εξέτασαν 2 εκβάσεις: τον αριθμό των πρόωρων τοκετών -που ορίζονται ως οι τοκετοί πριν από τις 37 εβδομάδες- και την επίπτωση των γεννήσεων μικρών για την ηλικία γέννησης (SGA) νεογνών. Για την ποσοτικοποίηση της δεύτερης έκβασης, υπολογίστηκε το βέλτιστο βάρος γέννησης με τη βοήθεια του φύλου του νεογνού, του ύψους και του αριθμού κυήσεων της μητέρας, καθώς και της ηλικίας κύησης. Στη συνέχεια, αντιστοιχίστηκε το πραγματικό βάρος γέννησης με το υπολογισθέν και εάν ήταν κάτω από τη 10η εκατοστιαία θέση, το βρέφος θεωρείτο SGA. Όσον αφορά την κατανάλωση αλκοόλ, οι συγγραφείς τη χαρακτήρισαν χαμηλή τα <3 ποτά την εβδομάδα, μέτρια τα 2-5 ποτά/εβδομάδα, υψηλή τα >7 ποτά/εβδομάδα και αλόγιστη τα >2 ποτά τη φορά (αν και αυτό ήταν δύσκολα κατανοητό μέσα από την εργασία). Σε αυτή την τυχαία δειγματοληψία, περίπου 50% των γυναικών κατανάλωναν αλκοόλ κατά την εγκυμοσύνη. Εκείνες στο χαμηλό επίπεδο εμφάνισαν μικρή μεταβολή στα πρότυπα κατανάλωσης. Ωστόσο, σε όλες τις άλλες κατηγορίες, υπήρχε γενικά, μείωση στη μέση κατανάλωση αλκοόλ. Είναι αξιοσημείωτο ότι το ποσοστό των γυναικών που έκαναν υψηλή και αλόγιστη κατανάλωση μειώθηκε κατά δύο τρίτα κατά τη διάρκεια της κύησης. Η κεντρική ιδέα είναι ότι δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στο ποσοστό πρόωρων τοκετών σε οποιαδήποτε κατηγορία σε σύγκριση με τις εγκύους που απείχαν από το αλκοόλ. Ωστόσο, εάν αποκλεισθούν από την ανάλυση τα δεδομένα από την ομάδα χαμηλής κατανάλωσης, που αποτελούσε τη μεγαλύτερη ομάδα της μελέτης, τότε διαπιστώνεται αύξηση 78% των πρόωρων τοκετών έναντι των γυναικών που απείχαν από το αλκοόλ. Η επίπτωση SGA ήταν υψηλότερη μεταξύ των γυναικών που έκαναν υψηλή και αλόγιστη κατανάλωση (13%) σε σύγκριση με το ποσοστό στον γενικό πληθυσμό (8,9%). Ωστόσο, δεδομένου ότι 18 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:24 PM Page 19 η ομάδα υψηλής και αλόγιστης κατανάλωσης περιλάμβανε μεγάλο ποσοστό καπνιστριών, δεν υπήρχε διαφορά στην επίπτωση SGA όταν οι συγγραφείς υπολόγισαν αυτή τη μεταβλητή σύγχυσης. Το πιο παράξενο αποτέλεσμα ήταν ότι τα άτομα που έκαναν αλόγιστη κατανάλωση και τη διέκοψαν πριν από το δεύτερο τρίμηνο είχαν το υψηλότερο ποσοστό πρόωρων τοκετών. Σχόλιο Σε ένα διάστημα 40 ετών, από το σημείο που οι κλινικοί ιατροί έκαναν έγχυση τεράστιων ποσο- ΤΕΥΧΟΣ 32 / 19

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:24 PM Page 20 ΑΡΘΡΟ Υπάρχουν πολλά περισσότερα στοιχεία που δείχνουν το κάπνισμα είναι περισσότερο επιζήμιο για το έμβρυο απ ό,τι ένα ποτήρι κρασιού περιστασιακά. τήτων ενδοφλέβιου αλκοόλ για να διακόψουν τον πρόωρο τοκετό, έχουμε φτάσει, σήμερα, οι ιατροί να λένε ξεκάθαρα στις ασθενείς ότι οποιαδήποτε ποσότητα αλκοόλ που καταναλώνει μια μητέρα μπορεί να είναι επικίνδυνη για την υγεία του εμβρύου. Στην Ευρώπη, και -τώρα το συνειδητοποιώ- στην Αυστραλία, υπάρχει μια πιο χαλαρή προσέγγιση ως προς το αλκοόλ και την κύηση. Η παραπάνω μελέτη δεν εξετάζει την επίδραση των μικρών δόσεων αλκοόλ στον εγκέφαλο του εμβρύου, αλλά εξετάζει δύο ζητήματα - την επίδρασή του στην ανάπτυξη του εμβρύου και στον πρόωρο τοκετό. Το σημαντικό είναι ότι, με μία εξαίρεση, δεν υπάρχει μείζων επίδραση σε αυτές τις δύο εκβάσεις, εάν ληφθεί υπ όψιν η μεταβλητή σύγχυσης, το κάπνισμα της μητέρας. Το εύρημα που προκάλεσε έκπληξη ήταν ότι, όταν οι γυναίκες που έκαναν υψηλή ή αλόγιστη κατανάλωση αλκοόλ, τη διέκοπταν μετά το πρώτο τρίμηνο, είχαν το υψηλότερο ποσοστό πρόωρων τοκετών (13%). Οι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι η απότομη αποχή μπορεί να προκαλέσει μια φλεγμονώδη ή άλλη απόκριση του μεταβολισμού, με αποτέλεσμα την αύξηση των κυτοκινών, οι οποίες ευθύνονται για τον πρόωρο τοκετό. Η προσωπική μου άποψη είναι ότι το αποτέλεσμα αυτό θα μπορούσε να οφείλεται στον μικρό αριθμό των ασθενών σε αυτή την κατηγορία (σφάλμα τύπου 1). Ωστόσο, οι συγγραφείς υποστηρίζουν, δικαιολογημένα, ότι εάν οι γυναίκες που κάνουν υψηλή και αλόγιστη κατανάλωση αλκοόλ, διέκοπταν ή τροποποιούσαν αυτή τη δραστηριότητα πριν από την εγκυμοσύνη ή στα πρώτα της στάδια, δεν θα ανησυχούσαμε για αυτό το απροσδόκητο εύρημα. Μιλώντας για ανησυχία, πριν από μερικά χρόνια είχαμε ασχοληθεί με τον συσχετισμό μετρήσεων ορισμένων περιοχών του εγκεφάλου του εμβρύου με την κατανάλωση αλκοόλ και στη συνέχεια, αργότερα, με εξειδικευμένες εξετάσεις, τους χρόνους αντίδρασης στα ίδια παιδιά. Για να μη μακρηγορούμε, βρήκαμε ότι η συσχέτιση των έμμεσων μετρήσεων του μεγέθους του μετωπιαίου λοβού του εμβρύου με την ποσότητα του αλκοόλ που καταναλωνόταν ήταν αντιστρόφως ανάλογη. Η ποσότητα αυτή, με τη σειρά της, συσχετιζόταν με το πόσο φτωχή ήταν η απόδοση των παιδιών κατά τη διαδικασία των παραπάνω εξετάσεων. Ωστόσο, η επίδραση δεν ήταν διακριτή εκτός εάν η μέση κατανάλωση αλκοόλ υπερέβαινε τα 2,9 ποτά την ημέρα κατά την ένταξη στη μελέτη. Κάπνισμα και αλκοόλ σίγουρα φαίνονται να πηγαίνουν μαζί, ακόμη και στις εγκύους. Παραδείγματος χάριν, οι δύο ιατροί που διενεργούσαμε τις υπερηχογραφικές μετρήσεις στα έμβρυα στην παραπάνω μελέτη, υποτίθεται ότι δεν γνωρίζαμε ποιες ασθενείς έπιναν αλκοόλ και ποιες ήταν μάρτυρες, αλλά ήταν αμέσως ξεκάθαρο ποιος ήταν ποιος, καθώς συχνά, αμέσως μόλις οι εκτεθειμένες στο αλκοόλ έμπαιναν στον χώρο, η αίθουσα υπερήχων μύριζε σαν καπνιστήριο αεροδρομίου. Τουλάχιστον ένα τρίτο εκείνων που ανήκαν στην ομάδα των εκτεθειμένων στη μελέτη μας, απασχολούνταν στον τομέα της εστίασης όπου είναι σύνηθες να πίνουν ένα ποτηράκι πριν γυρίσουν σπίτι, και τα περισσότερα από αυτά τα άτομα διέκοψαν τη συνήθειά τους μόλις έμαθαν (μερικές φορές καθυστερημένα) ότι ήταν έγκυες. Πολλές από αυτές φάνηκε να εμφανίζουν ενοχές, τροφοδοτούμενες από τις προειδοποιήσεις έναντι κάθε βαθμού έκθεσης στο αλκοόλ. Ευτυχώς, τα περισσότερα διαθέσιμα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η ενοχή τους είναι πιθανότατα αβάσιμη, δεδομένου ότι φαίνεται, αυτή τη στιγμή, ότι για τη δημιουργία πλήρους αλκοολικού συνδρόμου του εμβρύου, ή για να προκληθούν ακόμη και λιγότερο σοβαρές επιπτώσεις στον εγκέφαλο του εμβρύου, θα έπρεπε να καταναλώνονται τακτικά μεγαλύτερες ποσότητες αλκοόλ. Η αυστραλιανή μελέτη υποδηλώνει ότι το ίδιο μπορεί να λεχθεί για τον πρόωρο τοκετό και για IUGR (ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης). Παρόλο που η κατανάλωση μικρότερων ποσοτήτων αλκοόλ δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς ότι έχει ελαφρές επιπτώσεις στον εγκέφαλο του εμβρύου, υπάρχουν πολλά περισσότερα στοιχεία που δείχνουν το κάπνισμα είναι περισσότερο επιζήμιο για το έμβρυο απ ό,τι ένα ποτήρι κρασιού περιστασιακά. 20 / FEMINO

teuxos_32.qxl 12/3/09 1:24 PM Page 21