H χρήση της φορμαλδεΰδης στην Οδοντιατρική: Βιολογικοί προβληματισμοί

Eνδοδοντολογία ΣTOMA 2010; 38 : 57-63 βιβλιογραφική ανασκόπηση H χρήση της φορμαλδεΰδης στην Οδοντιατρική: Βιολογικοί προβληματισμοί N. KAΦANTAPH 1, ΧΡ. ΣΤΑΥΡΙΑΝΟΣ 2 Εργαστήριο Eνδοδοντολογίας, Oδοντιατρική Σχολή του A.Π.Θ. The use of formaldehyde in dental practice: Biological issues N. KAFANTARI 1, CH. STAVRIANOS 2 Department of Endodontology, School of Dentistry, Aristotle University of Thessaloniki Περίληψη Σκοπός αυτής της εργασίας είναι η ανασκόπηση των βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά με επιμέρους βιολογικούς προβληματισμούς για την ασφαλή χρήση της φορμαλδεΰδης στην Οδοντιατρική. Τα σημεία στα οποία επικεντρώνεται η συγκεκριμένη εργασία αφορούν στα όρια ασφαλείας κατά τις οδοντιατρικές εφαρμογές, στην τεκμηρίωση της μεταλλαξιογόνου, καρκινογενετικής και αλλεργιογόνου δράσης και στη δυνατότητα της έρευνας να ανιχνεύει τις ανεπιθύμητες επιδράσεις της φορμαλδεΰδης. Θα πρέπει να υπογραμμιστεί ως τελικό συμπέρασμα ότι, ενώ εμφανίστηκαν ελπιδοφόρα βιοσυμβατά υλικά και τεχνικές, απαιτούνται επιπρόσθετες έρευνες και κλινικές μελέτες για ανακάλυψη νέων υλικών με αποτελεσματική θεραπευτική δράση και βιοσυμβατότητα προς τους ιστούς. Summary The aim of this article is to review the existing literature and discuss certain biological issues concerning safe usage of formaldehyde in dentistry. Focus is made on the boundary lines of formaldehydeʼs safe usage in dental practice, the indication of formaldehydeʼs mutagenic, carcinogenic and allergenic properties and whether research is capable of tracking the undesirable effects of formaldehyde. In conclusion, we should highlight that although many promising and biocompatible materials have emerged, there should be further research and clinical studies in the future, to discover new materials with both effective therapeutic properties and biocompatibility. ΛEΞEIΣ KΛEIΔIA: Kαρκινογένεση, τοξικότητα, φορμαλδεΰδη, φορμοκρεσόλη. KEY WORDS: Carcinogenicity, formaldehyde, formocresol, toxicity. Στάλθηκε στις 10.4.2009. Εγκρίθηκε στις 8.10.2009. 1 Oδοντίατρος 2 Αναπληρωτής Kαθηγητής Received on 10 th Apr., 2009. Accepted on 8 th Oct., 2009. 1 Dentist 2 Αssociate Professor

58 Εισαγωγή Η φορμαλδεΰδη (Eικ.1) είναι υλικό που χρησιμοποιήθηκε στην Οδοντιατρική για πολλές δεκαετίες. Έχει αποδειχθεί ότι, εκτός από τα υλικά εκείνα όπου η φορμαλδεΰδη περιέχεται ως κύριο συστατικό, όπως για παράδειγμα η φορμοκρεσόλη, το Ν2 και η ενδομεθαζόνη (τα δύο τελευταία αποτελούν φυράματα οξειδίου του ψευδαργύρου και ευγενόλης με παραφορμαλδεΰδη), υπάρχουν και άλλα τα οποία παράγουν ή απελευθερώνουν φορμαλδεΰδη μετά την εφαρμογή τους (Eικ. 2). Στη δεύτερη αυτή κατηγορία εντάσσονται τα υαλοΐονομερή, οι σύνθετες ρητίνες, τα ακρυλικά υλικά για βάσεις οδοντοστοιχιών και πολλά ενδοδοντικά Εικ.1. Μοριακός τύπος της φορμαλδεΰδης. Kαφαντάρη και συν φυράματα, όπως τα ΑΗ26, ΑΗ Plus και το Top Seal 1,2. Έχουν προταθεί και ερευνηθεί οι τρόποι που η φορμαλδεΰδη παράγεται από αυτά τα υλικά. Το ΑΗ26, ένα ευρέως διαδεδομένο και χρησιμοποιούμενο φύραμα των ριζικών σωλήνων, περιέχει στη σκόνη του την εξαμεθυλαινοτετραμίνη, η οποία αντιδρά με τη διφαινόλη Α της ρητίνης και παράγεται φορμαλδεΰδη 2.Έτσιστο μη αναμεμιγμένο ΑΗ26 δεν υπάρχει ελεύθερη φορμαλδεΰδη, αλλά μετά τη μίξη του αυτή απελευθερώνεται και μάλιστα με συνεχώς αυξανόμενες ποσότητες μέχρι τη συμπλήρωση της δεύτερης μέρας μετά την ανάμιξη (φθάνει τις 200 φορές μεγαλύτερη ποσότητα από εκείνη αμέσως μετά την ανάμιξη). Μετά τη δεύτερη μέρα η μικρή αλλά όχι αμελητέα παρουσία της αποδίδεται στη διάλυση της εξαμεθυλαινοτετραμίνης σε αμμωνία και φορμαλδεΰδη, γεγονός που συμβαίνει τόσο σε όξινο όσο και σε απλώς υγρό περιβάλλον 3. Ωστόσο έχει καταδειχθεί ότι η ποσότητα της φορμαλδεΰδης που απελευθερώνεται από το ΑΗ26 είναι κατά 1000 φορές μικρότερη από αυτήν που αποδίδεται από το Ν2 που περιέχει τη φορμαλδεΰδη ως συστατικό του 3. Επίσης έχει αποδειχθεί ότι, παρότι τα ΑΗ-plus και Top Seal έχουν παρόμοια σύσταση με το ΑΗ26 (είναι εμφρακτικά με βάση τη ρητίνη) η ποσότητα της παραγόμενης φορμαλδεΰδης είναι πολύμικρότερη σε αυτά 2. Στα ρητινούχα οδοντιατρικά υλικά, τόσο στα αποκαταστατικά όσο και στα πολυμερή για τις βάσεις των οδοντοστοιχιών, η απελευθέρωση της φορμαλδεΰδης οφείλεται στο μεθακρυλικό μεθύλιο. Κατά τη διάρκεια Εικ. 2. Οδοντιατρικάυλικάπου περιέχουν ή απελευθερώνουν φορμαλδεΰδη. ΣΥΝΕΧΕΙΑ

H χρήση της φορμαλδεΰδης στην Οδοντιατρική: Βιολογικοί προβληματισμοί 59 του πολυμερισμούτους, στη φάση αναστολής, τα μονομερή του μεθακρυλικούμεθυλίου οξειδώνονται και παράγεται φορμαλδεΰδη και πυρουβικό μεθύλιο. Αργότερα, η φορμαλδεΰδη και το πυρουβικό μεθύλιο παράγονται ως προϊόντα από διάσπαση των συμπολυμερών του οξυγονο-μεθακρυλικούμεθυλίου 4,5. Τέλος, έχει καταγραφεί ότι η φορμαλδεΰδη παράγεται και ως προϊόν οξείδωσης των μονομερών μεθακρυλικούμεθυλίου που παραμένουν απολυμέριστα 5. Από το σύνολο των ρητινών τη μεγαλύτερη παραγωγή φορμαλδεΰδης επέδειξαν οι χημικώς πολυμεριζόμενες ρητίνες 4. Παρά την ευρεία παρουσία της στα οδοντιατρικά υλικά, η φορμαλδεΰδη έχει επιδείξει ποικίλες αρνητικές βιολογικές ιδιότητες, όπως η καρκινογόνος δράση και η νέκρωση κυττάρων μετά από άμεση επαφή, γεγονός που οδήγησε πλήθος ερευνητών να ασχοληθεί με την ασφάλεια ή μη της χρήσης της στην κλινική πράξη. Η διαμάχη για το εάν πρέπει να κατέχει η φορμαλδεΰδη κάποια θέση στην κλινική πράξη της οδοντιατρικής, συζήτηση που έχει ξεκινήσει από το 1978, συνεχίζεται αμείωτη μέχρι σήμερα. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνεται από τα δεκάδες δημοσιευμένα άρθρα των οποίων τα αποτελέσματα εμφανίζονται αντικρουόμενα ακόμη και από τους ίδιους ερευνητές σε διαφορετικές χρονικές περιόδους. Σκοπός αυτής της εργασίας είναι η ανασκόπηση των βιβλιογραφικών δεδομένων σχετικά με επιμέρους βιολογικούς προβληματισμούς για την ασφάλεια χρήσης της φορμαλδεΰδης στην Οδοντιατρική. Προβληματισμός 1: Σε ποιες ποσότητες η φορμαλδεΰδη εμφανίζει τις αρνητικές ιδιότητες που της καταλογίζουν; Ποιο ποσοστό της εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία; Σημαντικό αλλά αδιευκρίνιστο ζήτημα όσον αφορά στη φορμαλδεΰδη είναι οι δόσεις της που θεωρούνται ασφαλείς. Ωστόσο γνωστή είναι η ιδιότητα της φορμαλδεΰδης να διαχέεται στη συστηματική κυκλοφορία. Η ιδιότητά της αυτή οφείλεται στο ότι διαθέτει μόνο μια ομάδα λειτουργικής αλδεΰδης και έτσι ο δεσμός της με τις πρωτεΐνες είναι ασταθής 6. Πολλοί συγγραφείς ισχυρίζονται ότι τα χρησιμοποιούμενα όρια παραμένουν αυθαίρετα και άρα πιθανά πολύμεγαλύτερα της τοξικής δράσης της ουσίας αυτής 7,8 (Εικ. 3,4). Στις έρευνες στην Οδοντιατρική σχολή του Τόκιο κατέδειξαν χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις, ενώ οι ποσότητες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν κατά 33,33 φορές μικρότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται κατά την έμφραξη των ριζικών σωλήνων. Βρέθηκε δε αναλογική συσχέτιση μεταξύτης εμφάνισης των βλαβών και της αυξανόμενης ποσότητας της φορμαλδεΰδης 9 13. Από την άλλη μεριά ο Milnes 14, συνδυάζοντας τα στοιχεία του WHO ότι η καθημερινή έκθεση του οργανισμούστη φορμαλδεΰδη είναι 7.8 mg και τη δική του Εικ. 3. Ο δεσμός του πολφικού ιστού με τη φορμοκρεσόλη οφείλεται σε 1 αλδεϋδική ομάδα, είναι δηλαδή χαλαρός, με αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη διάχυσή της διαμέσου του ακρορριζικού τρήματος και εμφάνιση φλεγμονώδους αντίδρασης στον περιακρορριζικό χώρο. Εικ. 4. Η γλουταραλδεϋδη έχει 2 αλδεϋδικές ομάδες, με αποτέλεσμα σταθερότερο δεσμό, που εμποδίζει τη διάχυσή της από το ακρορριζικό τρήμα. μέτρηση ότι η πολφοτομή εκθέτει τον ασθενή σε 0.02-0.1 mg, καταλήγει στο συμπέρασμα ότι ακόμα και πολλαπλές πολφοτομές δεν αποτελούν επιβάρυνση του οργανισμού. Ακόμη, το C.I.I.T.-Chemical Industry Institute of Technology (Ινστιτούτο Χημικής Βιομηχανίας Κέντρων Τοξικότητας Υγειονομικής Έρευνας) δημιούργησε ειδικό πρόγραμμα για τα διάφορα ζωικά είδη και υπολόγισε το ποσοστό φορμαλδεΰδης που λαμβάνεται και απορροφάται. Διαπίστωσε ότι οι πιθανότητες καρκινογένεσης είναι αμελητέες όσο η δόση δεν έχει φθάσει σε κυτταροτοξικά επίπεδα 14 17.Τέλος,πρέπεινασημειωθεί ότι οι περισσότερες έρευνες στηρίζονται στον «υπολογισμό του Ranly» ότι το ποσοστό της φορμαλδεΰδης που διασκορπίζεται στησυστηματική κυκλοφορία είναι περίπου το 30% της αρχικής δόσης της 18,19. Το πρόβλημα όμως είναι ότι, ενώ το ποσοστό αυτό ανακοινώθηκε το 1985, από τότε πολλοί το χρησιμοποίησαν ως δεδομένο χωρίς όμως να επιβεβαιωθεί από άλλες έρευνες. Προβληματισμός 2: Υπάρχουν στοιχεία στη βιβλιογραφία που να τεκμηριώνουν ότι οι συγκεκριμένες ποσότητες και ο τρόπος χρήσης της φορμαλδεΰδης

60 στην Οδοντιατρική μπορούν να οδηγήσουν σε μεταλλάξεις ή καρκινογένεση; Το κυριότερο ερώτημα που αφορά στη χρήση της φορμαλδεΰδης είναι το κατά πόσο μπορεί να οδηγήσει σε μεταλλάξεις-καρκινογένεση σε κοντινές ή και σε μακρινές θέσεις σε σχέση με το σημείο απελευθέρωσής της ή εάν τελικά οι βλάβες που εντόπισαν οι ερευνητές αποδεικνύουν ότι απλώς παρουσιάζει ισχυρή κυτταροτοξικότητα. Πολλές είναι οι έρευνες που την ενοχοποιούν για πρόκληση προκαρκινικών και καρκινικών καταστάσεων, όπως λευκοπλακία, μετά από χρόνια τοπική εφαρμογή, και καρκίνο της αναπνευστικής οδού. Επιβεβαίωση της ιδιότητας αυτής έγινε στο παρελθόν από διάφορους οργανισμούς, όπως το 1983, μετά από έρευνες σε ζώα, από τον Οργανισμό Περιβαλλοντικής Προστασίας, την Προστασία Απασχόλησης και Διαχείρισης Υγείας και την Επιτροπή Προστασίας Καταναλωτικών Προϊόντων. Επίσης το 1989 η I.A.R.C.- International Agency for Research on Cancer (Διεθνής Υπηρεσία Έρευνας για τον Καρκίνο) ανέφερε ότι υπάρχουν αποδείξεις σε ζώα και ενδείξεις στον άνθρωπο της πιθανότητας καρκινογένεσης και η Υπηρεσία Περιβαλλοντικής Προστασίας (Ε.Ρ.Α.-Environmental Protection Agency) όρισε τη φορμαλδεΰδη ως πιθανό καρκινογόνο για τον άνθρωπο σε συγκέντρωση >0.08 ppb 7. Στη δεκαετία του ʼ80 βρέθηκε ότι τα εμφρακτικά που περιέχουν φορμαλδεΰδη μπορούν να προκαλέσουν μετάλλαξη των στελεχών ΤΑ98 και ΤΑ100 του Salmonella typhimurium 7. Tέλος, το 1995, μελέτη έδειξε ότι η φορμαλδεΰδη είναι γονιδιακή τοξίνη 7. Στο αντίπαλο στρατόπεδο έρχονται να τοποθετηθούν όσοι πιστεύουν ότι η φορμαλδεΰδη μεταβολίζεται γρήγορα και δεν μπορεί να προκαλέσει καρκινογένεση σε μακρινές θέσεις (π.χ. μυελό των οστών) και σε μικρές δόσεις 14,20, όπως και εκείνοι που βρήκαν ότι οι βλάβες που αυτή προκαλεί (DPX, SCEs) είναι προϊόντα κυτταροτοξικότητας και όχι μεταλλακτικότητας 14,15,21.Στο τελευταίο συνηγορούν και έρευνες σε κύτταρα ωοθηκών Κινέζικου χάμστερ 22 και άλλες με χρήση των ενδοδοντικών φυραμάτων ΑΗ-26 και ΑΗ-plus 23 26. Επίσης έχει αποδειχθεί ότι οι δύο αυτές ιδιότητες της φορμαλδεΰδης, η κυτταροτοξική και η πρόκληση γονιδιακής τοξικότητας, είναι τελείως ανεξάρτητες, εφόσον εκδηλώνονται στα κύτταρα σε διαφορετικές συγκεντρώσεις της φορμαλδεΰδης, με την εμφάνιση της κυτταροτοξικής να προηγείται σε πολύχαμηλότερες συγκεντρώσεις 9. Τέλος, στη βιβλιογραφία ανευρίσκονται οι δύο σημαντικές έρευνες που αφορούν στην πιθανή πρόκληση ηπατοτοξικότητας. Η πρώτη πραγματοποιήθηκε σε ποντίκια (Sprague Dawley) και δεν έδειξε διαφοροποιήσεις μεταξύαυτών που τους ενέθηκαν ποσότητες φορμαλδεΰδης και της ομάδας ελέγχου, ούτε στα ιστολογικά δείγματα ήπατος ούτε και στις συγκεντρώσεις της Kαφαντάρη και συν γλουταμικής-οξαλοξεΐκής και γλουταμικής πυροσταφυλικής τρανσαμινάσης 18. Στη δεύτερη εργασία, που πραγματοποιήθηκε σε σκυλιά, το ένα από τα πέντε πειραματόζωα που χρησιμοποιήθηκαν για το πείραμα, μετά από δεκαέξι πολφοτομές, παρουσίασε οίδημα, μείωση εύρους μικρών αγγείων και φλεγμονή των ηπατοκυττάρων 2,18. Προβληματισμός 3: Τι είδους βλάβες προκαλεί η φορμαλδεΰδη στα κύτταρα και κατάπόσο επιλέχθηκαν στις διάφορες έρευνες οι σωστές μέθοδοι ανίχνευσής τους; Πολλές έρευνες εστίασαν στο είδος των βλαβών που η φορμαλδεΰδη μπορεί να προκαλέσει. Αυτές είναι χρωμοσωμικές παρεκκλίσεις, ενδοαναδιπλασιασμός, θραύσεις του DNA, εξέταση της συχνότητας χρωματιδιακών ανταλλαγών (SCEs: sister- chromatin exchanges - μέθοδος πολύ ευαίσθητη για επισήμανση βλάβης που προκλήθηκε με διάφορα φυσικά ή χημικά μέσα στα χρωμοσώματα των κυττάρων), απρογραμμάτιστη σύνθεση DNA (UDS: unscheduled DNA synthesis) και τις συνηθέστερες όλων DNA-πρωτεϊνικές διασταυρώσεις (DPX: DNA- protein crosslinks). Η τελευταία βλάβη που αναφέρθηκε καταγράφεται από πολλούς ερευνητές 13,14,28-36, αν και πολλοί είναι αυτοί που αντιτίθενται προβάλλοντας το γεγονός ότι οι έρευνες διεξήχθησαν μόνο σε κύτταρα και δεν υπάρχουν στη βιβλιογραφία in vivo μελέτες που να επιβεβαιώνουν το εύρημα. Ερευνητική ομάδα της Οδοντιατρικής σχολής του Τόκιο έδειξε την πρόκληση χρωμοσωμικών παρεκκλίσεων και ενδοαναδιπλασιασμούσε κύτταρα του πολφού(d824) 13 και τη μορφολογική μεταμόρφωση, την παρουσία των SCEs και UDS σε εμβρυϊκά κύτταρα Συριακού χάμστερ (SHE cells) 12,13,23,37-39. Η τεχνική του «κομήτη» (single cell gel comet assay) έχει εφαρμοστεί από πολλούς ερευνητές προκειμένου να ανιχνευθεί ή όχι η μεταλλαξιογόνος δράση της φορμαλδεΰδης. Η τεχνική αυτή ανιχνεύει την ύπαρξη θραυσμάτων του DNA. Όταν όμως εφαρμόστηκε τόσο σε ωάρια Κινέζικου χάμστερ 22,23 όσο και σε περιφερικά λεμφοκύτταρα 23,40, δεν κατέδειξε τη μεταλλαξιογόνο δράση, γεγονός που οφείλεται στο ότι η φορμαλδεΰδη σταθεροποιεί το DNA των χρωμοσωμάτων εμποδίζοντας τη μετανάστευση των θραυσμάτων. Η μέθοδος αυτή έχει αμφισβητηθεί για τη δυνατότητά της να ανιχνεύει τη γενοτοξική και μεταλλαξιογόνο δράση της φορμαλδεΰδης. Προβληματισμός 4: Έχουν αναφερθεί και άλλες βλάβες τις οποίες πιθανολογείται ότι μπορεί να προκαλέσει η φορμαλδεΰδη στη στοματική κοιλότητα, όπως υπερευαισθησία και καταστροφή των περιοδοντικών ιστών. Έχει τεκμηριωθεί αυτή η πιθανότητα; Ανεπιβεβαίωτη μένει η πρόκληση υπερευαισθησίας

H χρήση της φορμαλδεΰδης στην Οδοντιατρική: Βιολογικοί προβληματισμοί 61 από τη φορμαλδεΰδη 14, ενώ ισχυρές ενδείξεις υπάρχουν για την πρόκληση τοπικής βλάβης των περιοδοντικών ιστών μετά από τοποθέτησή της στους ριζικούς σωλήνες. Αναφέρεται ευρέως η ικανότητα των προϊόντων της φορμαλδεΰδης να διεισδύουν μέσω των ακρορριζικών τρημάτων και των παράπλευρων ριζικών σωλήνων, προκαλώντας βλάβη στους μαλακούς ιστούς και στο φατνιακό οστούν. Σε μεμονωμένα περιστατικά έχει αναφερθεί αυξανόμενος πόνος, διευρυσμένο περιρρίζιο, απώλεια της lamina dura και σκούρη χροιά του βλεννογόνου των ούλων 41. Επίσης, αναφέρονται περιπτώσεις με καθυστέρηση ή και αναστολή της επούλωσης της ακρορριζικής αλλοίωσης μετά από χρήση φυραμάτων που περιείχαν φορμαλδεΰδη 7.Νασημειωθεί εδώ ότι από το 1983 η Βρετανική Ενδοδοντική Εταιρεία είναι αντίθετη στα υλικά που περιέχουν ιωδοφόρμιο ή σκευάσματα με φορμαλδεϋδη και παραφορμαλδεϋδη, όπως N2, Spad κ.ά. με ισχυρά αντισηπτικά και επιβεβαιωμένη με κλινικές και ιστοπαθολογικές μελέτες βλαπτική επίδραση στους περιακρορριζικούς ιστούς. Επίσης καμιά Οδοντιατρική Σχολή, ούτε η A.D.A. και η F.D.A., δεν προτείνει τη χρήση τους. Τα σκευάσματα αυτά που περιέχουν φορμαλδεΰδη, παραφορμαλδεϋδη κ.ά., έχουν παύσει να χρησιμοποιούνται στις Η.Π.Α. και σε πολλές χώρες της Ευρώπης. Το 1977, ο Pruhs και συν. παρατήρησαν ότι ο κίνδυνος βλάβης από τη χρήση φυράματος φορμοκρεσόλης στα διάδοχα μόνιμα δόντια θεωρείται πιθανός, αφού έχουν παρατηρηθεί ατέλειες στην αδαμαντίνη, υπενα- σβεστιωμένες και υποπλαστικές περιοχές και το φαινόμενο της οδοντικής μετάθεσης 42. Συμπεράσματα Σήμερα, ο κλινικός Οδοντίατρος καλείται να επιλέξει μεταξύυλικών που περιέχουν φορμαλδεΰδη και εναλλακτικών υλικών που έχουν δείξει ικανοποιητική κλινική αποτελεσματικότητα. Τέτοια υλικά είναι αυτά που περιέχουν υδροξείδιο του ασβεστίου, θειικό σίδηρο, β- φωσφορικό τριασβέστιο, η κονία Portland 43, η γλουταραλδεϋδη (επίσης μονιμοποιητική ουσία, αλλά με πιο βιολογική συμπεριφορά συγκριτικά με τη φορμαλδεΰδη) 6 και άλλα. Για πολλούς επίσης η γλουταραλδεϋδη αποτελεί εναλλακτικό υλικό της φορμοκρεσόλης, μια και εμφανίζει ιδιότητες που την καθιστούν κατάλληλη σε πολφοτομές νεογιλών. Με την εμφάνιση όμως των νέων και περισσότερο βιολογικά αποδεκτών σκευασμάτων για τις πολφοτομές των νεογιλών, η αντικατάσταση των υλικών αυτών θεωρείται σίγουρη στο εγγύς μέλλον 42. Καθώς η έρευνα στο επίπεδο των υλικών της Οδοντιατρικής εξελίσσεται και όλο και πιο αποτελεσματικά και βιολογικώς ασφαλή υλικά κάνουν την εμφάνισή τους, θα πρέπει να περιορισθεί σύμφωνα με τον κώδικα δεοντολογίας η χρησιμοποίηση υλικών για τα οποία υπάρχουν τεκμηριωμένες αντιρρήσεις που αφορούν την ασφαλή χρήση τους (Εικ. 5). Εικ. 5. Σύγχρονα υλικάεκλογής, βιολογικάασφαλέστερα έναντι αυτών που περιέχουν ή απελευθερώνουν φορμαλδεΰδη. Βιβλιογραφία 1. Lovschall H, Eiskjaer M, Arenholt-Bindslev D. Formaldehyde cytotoxicity in three human cell types assessed in three different assays Toxicol in Vitro 2002 Feb; 16(1):63-9. 2. Leonardo MR, Bezerra da Silva LA, Filho MT, Santana da Silva R. Release of formaldehyde by 4 endodontic sealers Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999; 88:221-5. 3. Spangberg LSW, Barbosa SV, Lavinge GD. AH26 releases formaldehyde J. Endod 1993 Dec; 19(12):596-98. 4. Oysaed H, Ruyter IE, Sj vik Kleven IJ Release of formaldehyde from dental composites J Dent Res. 1988 Oct; 67(10):1289-94. 5. Ruyter IE. Release of formaldehyde from denture base polymers Acta Odontol Scand 1980; 38(1):17-27. 6. Αγιαννίδης Ι., Μπουτσιούκης Α., Σταυριανός Χ.. Πολφοτομή νεογιλών με γλουταραλδεϋδη. Παιδοδοντία 1986;2:137-44. 7. Lewis BB. Formaldehyde in dentistry: a review of the millennium J Clin Pediatr Dent 1998 Winter; 22(2):167-77. 8. Lewis BB. Formaldehyde in dentistry J Am Dent Assoc 1993 Sep; 124(9):14, 16.

62 Kαφαντάρη και συν 9. Hamaguchi F, Tsutsui T. Assessment of genotoxicity of dental antiseptics: Ability of phenol, guaiacol, p-phenosulfonic acid, sodium hypochlorite, p-chlorophenol, m- chresol or formaldehyde to induce unscheduled DNA synthesis in cultured Syrian hamster embryo cells Jpn J Pharmacol 2000 Jul; 83(3):273-6. 10. Hikiba H, Watanabe E, Barrett JC, and Tsutsui T. Ability of Fourteen Chemical Agents Used in Dental Practice to Induce Chromosome Aberrations in Syrian Hamster Embryo Cells J. Pharmacol Sci 2005 Jan;97(1):146-52. 11. Takashi M.-Tsutsui T. Ability of 13 chemical agents used in dental practice to induce sisterchromatid exchanges in Syrian hamster embryo cells Ododontology 2005 Sep; 93(1):24-9. 12. Hagiwara M, Watanabe E, Barrett JC, Tsutsui T. Assessment of genotoxicity of 14 chemical agents used in dental practice: Ability to induce chromosome aberrations in Syrian hamster embryo cells Mutat Res 2006 Feb 28; 603(2):111-20. 13. Nishimura H, Higo Y, Ohno M, Tsutsui TW, Tsutsui T. Ability of root canal antiseptics used in dental practice to induce chromosome aberrations in human dental pulp cells Mutat Res. 2008 Jan 8; 649(1-2):45-53. 14. Milnes A. Persuasive evidence that Formocresol use in Pediatric dentistry is safe J. Can. Dent. Assoc. 2006 Apr; 72(3):247-8. 15. Chemical Industry Institute of Technology. Formaldehyde: hazard characterization and dose- response assessment for carcinogenicity by the root of inhalation. Position paper; Research Triangle Park. CIIT, NC, US Sep.1999. 16. Kimbell JS, Subramaniam RP, Gross EA, Schlosser PM, Morgan KT. Dosimetry modeling of inhaled Formaldehyde: comparisons of local flux predictions in the rat, monkey, and human nasal passages Toxicol Sci 2001 Nov; 64(1):100-10. 17. Conolly RB, Kimbell JS, Janszen D, Schlosser PM, Kalisak D, Preston J and other. Human respiratory tract cancer risks of inhaled Formaldehyde dose response predictions derived from biologically- motivated computational modeling of a combined rodent and human dataset Toxicol Sci 2004 Nov;82(1):279-96. 18. Cortes O, Fernandez J, Boj. JR, Canalda C. Effect of Formaldehyde on rat liver in doses used in pulpotomies J Clin Pediatr Dent. 2007 Spring;31(3):179-82. 19. Ranly DM, Horn D. Assessment of the systemic distribution and toxicity of Formaldehyde following pulpotomy treatment: part I. ASDC J Dent Child. 1985 Nov-Dec; 52(6):431-4. 20. Golden R, Pyatt D, Shields PG. Formaldehyde as a potential human leukemogen: An Assessment of biological plausibility Crit Rev Toxicol. 2006 Feb;36(2):135-53. 21. Crosby RM, Richardson KK, Craft TR, Bebforad KB, Liber HL, Skopek TR. Molecular analysis of Formaldehydeinduced mutations in human lymphoblasts and E. coli. Environ. Mol. Mutagen 1988; 12(2): 155-66. 22. Ribeiro DA., Scolastici C, Alves de Lima PL, Marques MEA, and Salvadori DMF. Genotoxicity of antimicrobial endodontic compounds by single cell gel (comet) assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005 May; 99(5):637-40. 23. Ribeiro DA, Santos, SP. Do endodontic compounds induce genetic damage? A comprehensive review Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008 Feb; 105(2):251-6. 24. Huang TH, Yang JJ, Li H., Kao CT. The biocompatibility evaluation of epoxy resin-based root canal sealers in vitro Biomaterials 2002 Jan; 23(1):77-83. 25. Huang FM, Tai KW, Chou MY, Chang YC. Cytotoxicity of resin-, zinc oxide-eugenol-, and calcium hydroxide-based root canal sealers on human periodontal ligament cells and permanent V79 cells Int Endod J 2002 Feb; 35(2):153-8. 26. Huang TH, Ding SJ, Hsu T.Z, Lee ZD, Kao CT. Root canal sealers induce cytotoxicity and necrosis J Mater Sci Mater Med 2004 Jul; 15(7):767-71. 27. Myers DR, Pashley DH, Whitford GM. Tissue changes induced by the absorption of formocresol from pulpotomy sites in dogs Pediatr Dent 1983 Mar; 5(1):6-8. 28. IARC Formaldehyde, 2-butoxyethanol and 1-tertbutoxypropan-2-ol IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2006; 88:1-478. 29. Bhatt HS, Lober SB, Combes B. Effect of glutathione depletion on aminopyrine and Formaldehyde metabolism Biochem Pharmacol 1988 Apr 15; 37(8):1581-9. 30. Casanova- Schmitz M, Starr.B, Heck HD. Differentiation between metabolic incorporation and covalent binding in the labelling of macromolecules in the rat nasal mucosa and bone marrow for inhaled 14-C and 3H-Formaldehyde Toxicol Appl Pharmacol 1984; 76(1):26-44. 31. Heck HD, Casanova M, Starr TB. Formaldehyde toxicity new understanding Critical reviews in toxicol 1990; 20(6):397-426. 32. Casanova M, Deyo DF, Heck HD. Covalent binding of inhaled Formaldehyde to DNA in the nasal mucosa of Fischer 344 rats: analysis of Formaldehyde and DNA by high- performance liquid chromatography and provisional pharmacokinetic interpretation Fundam Appl Toxicol 1989 Apr;12(3):397-417. 33. Casanova M, Morgan KT, Steinhagen WH, Everitt JI, Popp J.A., Heck H.D. Covalent binding of inhaled Formaldehyde to DNA in the respiratory tract of rhesus monkeys: pharmacokinetics, rat-to-monkey interspecies scaling, and extrapolation to man Fundam Appl Toxicol 1991 Aug; 17(2):409-28. 34. Casanova M, Heck HD. Further studies of the metabolic incorporation and covalent binding of the inhaled 14-C and 3H-Formaldehyde in Fischer 344 rats: Effects of glutathione depletion Toxicol Appl Pharmacol. 1987 Jun 15; 89(1):105-21. 35. Heck HD, Casanova- Schmitz M. Pharmacodynamics of Formaldehyde: application of a model for the arrest of DNA replication by DNA- protein cross-links Toxicol Appl Pharmacol 1999; 160(1):86-100. 36. Quienvryn G, Zhitkovich A. Loss of DNA-protein crosslinks from Formaldehyde exposed cells occurs through spontaneous hydrolysis and an active repair process linked to proteosome function Carcinogenesis. 2000 Aug;21(8):1573-80. 37. Hamaguchi F, Tsutsui T. Assessment of genotoxicity of dental antiseptics: ability of phenol, guaiacol, p-phenolsulfonic acid, sodium hypochlorite, p-chlorophenol, m-

H χρήση της φορμαλδεΰδης στην Οδοντιατρική: Βιολογικοί προβληματισμοί 63 cresol or formaldehyde to induce unscheduled DNA synthesis in cultured Syrian hamster embryo cells Jpn. J. Pharmacol. 2000 Jul; 83(3):273-6. 38. Miyachi T, Tsutsui T. Ability of 13 chemical agents used in dental practice to induce sister-chromatid exchanges in Syrian hamster embryo cells Odontology 2005 Sep; 93(1):24-9. 39. Yamaguchi F, Tsutsui T. Cell-transforming activity of fourteen chemical agents used in dental practice in Syrian hamster embryo cells J. Pharmacol. Sci. 2003 Dec; 93(4):497-500. 40. Da Silva GN, De Camargo E A., Salvadori D. M. F., and Ribeiro D. A. Genetic damage in human peripheral lymphocytes exposed to antimicrobial endodontic agents Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007 Aug; 104(2):58-61. 41. Ozgoz M, Yagiz H, Cicek Y, Tezel A. Gingival necrosis following the use of a paraformaldehyde- containing paste: a case report Int Endod J 2004 Feb;37(2):157-61. 42. Σταυριανός Χ. Βιολογική συμπεριφορά παραδοσιακών και σύγχρονων υλικών εκλογής στις θεραπευτικές τεχνικές των νεογιλών δοντιών. Ένα θέμα-μια συζήτηση. Β μέρος «Οδοντιατρικό Βήμα», 2004; 18:14-20. 43. Lewis BB. Formocresol in dentistry Br Dent J.2008 May 10; 204(9):477.