Ηλίας Ηλιόπουλος Εργαστήριο Γενετικής, Τμήμα Γεωπονικής Βιοτεχνολογίας, Γεωπονικό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Χημική Μεταβίβαση Σήματος Ηλίας Ηλιόπουλος Εργαστήριο Γενετικής, Τμήμα Γεωπονικής Βιοτεχνολογίας, Γεωπονικό Πανεπιστήμιο Αθηνών 1

Τρία στάδια της Μεταβίβασης σήματος 2

1. Λήψη Τα τρία στάδια 2. Μεταβίβαση 2α. Διαμόρφωση 2β. Διαμόρφωση 2γ. Διαμόρφωση 3. Απόκριση Η απόκριση συνήθως ενέχει την αύξηση ή τη μείωση της δραστηριότητας κάποιας πρωτεΐνης. 3

1. Λήψη Τρία Στάδια 2a. Διαμόρφωση 2b. Διαμόρφωση 3. Απόκριση 4

Διαφορετικές Αποκρίσεις Περισσότερες από μία αποκρίσεις μπορούν να είναι το αποτέλεσμα της λήψης ενός μόνο υποστρώματος 5

Χημικά Μηνήματα μεταξύ κυττάρων Υπάρχουν τρεις γενικές κατηγορίες χημικών μηνυμάτων: Κυταροπλασματικές συνδέσεις μεταξύ κυττάρων Σηματοδότηση από την επαφή μεταξύ κυττάρων Ελεύθερη διάχυση μεταξύ κυττάρων Σε κύτταρα από απόσταση (ορμόνες) Σε γειτονικά κύτταρα (που μοιράζονται τον διακυτταρικό χώρο) 1. Τα τελευταία ενέχουν την φυσική μετακίνηση ουσιών 2. Αυτό σημαίνει Μοριακή Αναγνώριση από πρωτεΐνη 3. Λήψη σημαίνει συνάφεια μεταξύ μορίων 6

Χημική Μεταβίβαση Σήματος μεταξύ κυττάρων 7

Χημική Μεταβίβαση Σήματος Μεταξύ Κυττάρων Συνήθεις μοριακοί μηχανισμοί για μεταβίβαση σημάτων. α. Μηχανισμοί β. Ενεργές ομάδες. Ορμόνες, νευρομεταδότες, τοπικοί χημικοί μεσολαβητές. Μεταβίβαση σήματος στις μεμβράνες και το κυτόπλασμα. Στεροειδείς ορμόνες και οι υποδοχείς τους. Φερομόνες Δομή μεμβρανικών πρωτεινών. Κανάλια και υποδοχείς. 8

Η Επικοινωνία στα Ζωϊκά Κύτταρα 1. Δίκτυα εξωκυτταρικών και ενδοκυτταρικών μηνυμάτων Το κύτταρο είναι το μέσον όπου η πληροφορία που περιέχεται στο σύνολο των εξωκυτταρικών μηνυμάτων μεταφράζεται σε ένα σύνολο ειδικών αποκρίσεων. 9

Εξωκυττάρια λήψη e.g., insulin e.g., epinephrine 10

Διαφορετικές Αποκρίσεις 11

Υπάρχει πληθώρα εξωτερικών μηνυμάτων που λαμβάνει το κύτταρο. Ορμόνες, νευροδιαβιβαστές, τοπικές ορμόνες, μορφογενή, χημικές ενώσεις εσωτερικές του οργανισμού, ξένες χημικές ενώσεις, φως. Οι τοπικές ορμόνες περιέχουν αυξητικούς παράγοντες, αραχιδονικό οξύ, φωσφολιπίδια κλπ. 12

Διάχυση σε μεγάλη απόσταση Παρατηρήστε πως η εξειδίκευση προσδιορίζεται από τον υποδοχέα. Note dependence on Systemic Circulation (blood/lymph) 13

Χημικές Ενώσεις e.g., nitric oxide e.g., steroid hormones 14

Τα τρία στάδια της διαμόρφωσης του σήματος 1. Λήψη του εξωκυττάριου σήματος από το κύτταρο 2. Μεταβίβαση του σήματος από το εξωτερικό του κυττάρου στο εσωτερικό του κυττάρου (συνήθως σε πολλά βήματα) χωρίς απαραίτητα να διαβιβάζεται το υπόστρωμα. 3. Κυτταρική Απόκριση Η απόκριση ενεργοποιείται ή/και συμβαίνει μέσα στο κύτταρο λήπτη. 15

Σχεδόν όλα τα εξωκυτταρικά μηνύματα αποτελούνται από την αλλαγή της συγκέντρωσης ενός ή περισσοτέρων μορίων στο περιβάλλον του κυττάρου. 16

Τα μηνύματα και η αντίδραση διαφέρουν σημαντικά και στο χρονικό τους εύρος και διάρκεια αλλα και στην απόσταση που διανύουν (π.χ. νευροδιαβιβαστές, ορμόνες). 17

Παραδείγματα δράσης ζωϊκών κυττάρων που συμβάλουν στην επιβίωση και μερικά εξωκυτταρικά μηνύματα που κατευθύνουν αυτές τις δράσεις. 18

Οι βασικοί τύποι εξωκυτταρικών μηνυμάτων που ρυθμίζουν διεργασίες στα ζωϊκά κύτταρα. 19

Βασικά μονοπάτια επικοινωνίας μεταξύ ζωϊκών κυττάρων. 20

2. Μηχανισμοί λήψης εξωτερικού σήματος από τα κύτταρα. 21

Τα ζωϊκά κύτταρα αναγνωρίζουν εξωκυτταρικά μηνύματα διαμέσου : Πλασματικών μεμβρανών υποδοχέων ορμονών, νευροδιαβιβαστών και τοπικών ορμονών όπως οι κυτοκινίνες. Υποδοχείς πρωτεϊνών που δεσμεύονται σε διακριτές ακολουθίες DNA για ορμόνες ή μορφογενή που βρίσκονται στον κυτοπλασματικό χώρο και μερικά ένζυμα του κυτοπλασματικού χώρου που μεταβολίζουν εξωκυτταρικούς μεταβολίτες. 22

Local Diffusion e.g., Histamine Interferon released by from viral-infected damaged cells in inflammation 23

Local Diffusion Note both absence of and lack-of-dependence on Systemic Circulation 24

α. Υποδοχείς που βρίσκονται στην εξωτερική επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης. 25

Παραδείγματα επιφανειακών υποδοχέων 26

Μεμβρανικοί υποδοχείς πρωτεϊνών που συμμετέχουν σε ενδοκυτταρική επικοινωνία. 27

β. Υποδοχείς πρωτεϊνών που δεσμεύουν DNA που βρίσκονται στο κυτόπλασμα. 28

Η Εξειδίκευση του σήματος 1. Παρατηρέιστε πως το ίδιο υπόστρωμα δίνει διαφορετικές αποκρίσεις 2. Τα κύτταρα διαφοροποιούνται ως προς τις πρωτεΐνες τους 3. Διαφορετικές πρωτεΐνες αποκρίνονται διαφορετικά στα ίδια μηνύματα από το περιβάλλον 4. (επίσης οι ίδιοι υποδοχείς μπορούν να δημιουργούν διαφορετικές αποκρίσεις σε διαφορετικά κύτταρα) 29

Κατηγοριοποίηση μεμβρανικών υποδοχέων πρωτεϊνών με βάση τον μηχανισμό με τον οποίο οι υποδοχείς αλληλεπιδρούν με το προκαλούν ένζυμο ή το ιοντικό κανάλι. 30

Οι επτά γνωστοί τύποι δομών υποδοχέων που διαχέουν πληροφορία που μεταφέρεται από αγωνιστές διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης. 31

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G note how activation is reversible 32

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G the more ligand binding, the more K + in cytoplasm 33

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G 34

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G 35

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G 36

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G 37

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G the more ligand binding, the greater the cellular response note how activation is reversible 38

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G 39

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G 40

Υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την πρωτεϊνη G 41

γ. Ενζυμα σε διαδικασίες ενδιάμεσου μεταβολισμού 42

δ. Ενδομεμβρανικές οπές (Gap Junction). 43

Ion-Channel Receptors 44

Τα εξωκυτταρικά μηνύματα ρυθμίζουν τις συγκεντρώσεις κινητών ενδοκυτταρικών διαβιβαστών με τρεις τρόπους: α. Με απ'ευθείας σύνδεση υποδοχέων με ένζυμα ή κανάλια ιόντων. β. Με έμεση αλληλεπίδραση υποδοχέων και καναλιών ιόντων με μεταβολή της πολικότητας της κυτταρικής μεμβράνης (π.χ. νευροδιαβιβαστές). γ. Με μεταβολισμό εξωτερικών μεταβολιτών από ενδοκυτταρικά ένζυμα (π.χ. αραχιδονικά παράγωγα). 45

Βασικοί μηχανισμοί ενδοκυτταρικής επικοινωνίας. α. Μηχανισμοί συντονισμού δράσεων συντήρησης. β. Μηχανισμοί μεταβίβασης εξωκυτταρικών μηνυμάτων. 46

Το δίκτυο των κινασών και φωσφατασών πρωτεϊνών. Το δίκτυο των κινασών και φωσφατασών πρωτεϊνών είναι ένα σύνολο βιοχημικών μονοπατιών με το οποίο μεταφέρεται πληροφορία μεταξύ ενδοκυτταρικών θέσεων σε ζωικά κύτταρα. 47

Το δίκτυο των κινασών μεταφέρει πληροφορία μεταξύ ευκίνητων ενδοκυτταρικών φορέων μηνυμάτων ή μεμβρανικών υποδοχέων και ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών στόχων. Οι κινάσες ενεργοποιούνται αλλοστερικά στον κυτοπλασματικό χώρο είτε από ένα ενδοκυτταρικό διαβιβαστές ή με φωσφορυλίωση που καταλύεται από μία μεμβρανική κινάση της τυροσίνης. 48

Πρωτεινικές Κινάσες και Φωσφατάσες Protein OH + ATP Protein O P P i Protein Kinase Protein Phosphatase H 2 O O O O + ADP 49

Οι κινάσες καταλύουν την μεταφορά μιάς φωσφορικής ομάδας από MgATP2- σε μία σερίνη ή τυροσίνη στην πολυπεπτιδική αλυσίδα της πρωτεΐνης στόχου. 50

Υποδοχείς της κινάσης της τυροσίνης Τα στάδια ενέχουν: 1. Λήψη σήματος 2. Διμερισμός των υποδοχέων 3. Κατάλυση (Φωσφορυλίωση) 4. Ακόλουθη ενεργοποίηση της πρωτείνης 5. Περαιτέρω διαμόρφωση 6. Απόκριση 51

Υποδοχείς της κινάσης της τυροσίνης 52

Το μονοπάτι της φωσφορυλίωσης Protein OH + ATP Protein O P P i Protein Kinase Protein Phosphatase H 2 O O O O + ADP Η δυνατότητα αντιστροφής συμβάλλει στην δυναμική φύση των κυττάρων : Μία πρωτείνη που ενεργοποιείται από μία πρωτεϊνική κινάση ακόλουθα απενεργοποιείται από μία πρωτεινική φωσφατάση. Αυτό σημαίνει ότι το αποτέλεσμα του σήματος έχει πεπερασμένη διάρκεια. Για να συντηρηθεί η κυτταρική απόκριση περισσότερα σήματα πρέπει να ληφθούν. 53

Το μονοπάτι της φωσφορυλίωσης 54

Σχηματική αναπαράσταση ενός νευρικού κυττάρου που δείχνει τις πρωτεΐνες στόχους για τις κινάσες και τα μεταβολικά μονοπάτια όπου ενεργούν. Οι κινάσες αναπαρίστανται με τα παρακάτω σύμβολα: Α κινάση που εξαρτάται από κυκλικό ΑΜΡ ; CAΜ ( κινάση της Ca2+ + Καλμοντουλίνης); C κινάση της πρωτίνης C; MLCK κινάση της ελαφριάς αλυσίδας της μυοσίνης. 55

Πίνακας κυτταρικών διεργασιών που ρυθμίζονται από κινάσες C και οι πρωτεΐνες στόχοι τους. 56

Αλλες κινάσες που φωσφορυλιώνουν πρωτεΐνες σε αμινοξικά κατάλοιπα σερίνης και θρεονίνης. 57

Δευτερογενή μηνύματα 58

6. Τα κυκλικά νουκλεοτίδια Τα κυκλικά νουκλεοτίδια μονοφωσφορική αδενοσίνη (ΑΜΡ) και μονοφωσφορική γουανοσίνη (GMP) έχουν εξελιχθεί σε ενδοκυτταρικούς διαβιβαστές στα ζωικά κύτταρα. Το μεγαλύτερο ποσοστό των δράσεων των κυκλικών νουκλεοτιδίων (AΜP,GMP), ιόντων ασβεστίου και διακυλγλυκερόλης γίνονται δια μέσου των κινασών πρωτεϊνών. 59

Cyclic AMP (camp) 2 nd Messenger camp N H 2 5' C 4' O H P O O- NH 2 N O H O 3' H N N H OH 2' 1' 60

Παραδείγματα του ρόλου του κυκλικού ΑΜΡ σαν ενδοκυτταρικός διαβιβαστής. 61

Οι δύο μηχανισμοί με τους οποίους το κυκλικό ΑΜP δρά σαν ένας ενδοκυτταρικός διαβιβαστής. α) Το μεγαλύτερο ποσοστό των δράσεων των κυκλικών νουκλεοτιδίων (AΜP,GΜΡ), γίνονται δια μέσου των ΑΜΡ εξαρτωμένων κινασών πρωτεϊνών. Στην περίπτωση των επιθηλια κων κυττάρων που συνδέονται με την οσμή το κυκλικό ΑΜΡ ενεργοποιεί ένα 62 ιοντικό κανάλι χωρίς την παρέμβαση μιάς κινάσης.

Η ενίσχυση του αρχικού εξωκυτταρικού μηνύματος που παρέχεται από μία ορμόνη ή άλλο αγωνιστή διαμέσου του συστήματος ενδοκυτταρικών μηνυμάτων του κυκλικού ΑΜΡ. Η ενίσχυση επιτυγχάνεται με την καταλυτική δράση του συμπλόκου αγωνιστού-υποδοχέα που ενεργοποιεί την πρωτείνη G (αsgdpβγ); την ενεργό μορφή της πρωτεΐνης G (αsgdpβγ) που ενεργοποιεί την κυκλάση της αδενίνης; την κυκλαση της αδενίνης που μετατρέπει ΑΤΡ σε κυκλικό ΑΜΡ; και την κινάση του κυκλικού ΑΜΡ που φωσφορυλιώνει το ένζυμο στόχο. 63

Ενίσχυση σήματος Note how, via catalysis, one ligand molecule binding gives rise to many new intracellullar molecules 64

Επινεφρίνη Αποδόμηση του γλυκογόνου Hormone (epinephrine or glucagon) Adenylate cyclase (inactive) via G Protein (G α -GTP) Adenylate cyclase (active) catalysis ATP Activation Protein kinase A (inactive) Phosphorylase kinase (b-inactive) Phosphatase cyclic AMP + PP i P i Phosphorylase (b-allosteric) Phosphatase Phosphodiesterase AMP Protein kinase A (active) ATP ADP Phosphorylase kinase (P) (a-active) ATP P i ADP Phosphorylase (P) (a-active) 10 0 molecules 10 2 molecules 10 4 molecules 10 4 molecules 10 5 molecules 10 6 molecules 10 8 mol Glu-1-Phosphate 65

Παραδείγματα του ρόλου του κυκλικού GMP σαν ένας ενδοκυτταρικός διαβιβαστής. 66

G Protein-Linked Receptors 67

Οι δύο μηχανισμοί με τους οποίους το κυκλικό GMP δρά σαν ένας ενδοκυτταρικός διαβιβαστής. α) Σε μερικούς κυτταρικούς τύπους σύμπλοκα αγωνιστού-υποδοχέα ενεργοποιούν την κυκλάση της γουανίνης και αυξάνουν την συγκέντρωση του κυκλικού GMP. Το αποτέλεσμα της αυξησης του GMP στις πρωτεΐνες στόχους ρυθμίζεται από την ενεργοποίηση της κινάσης του κυκλικού GMP. Στα κύτταρα φωτουποδοχέων. Η αλληλεπίδραση του φωτός με την ροδοψίνη ενεργοποιεί την φωσφοδιεστεράση του κυκλικού GMP που οδηγεί σε μιά μείωση της συγκέντρωσης του κυκλικού GMP και κλείσιμο του ιοντικού καναλιού. Σε αυτά τα κύτταρα το κυκλικό GMP δρα σαν ένας αλλοστερικός διεγέρτης του εξαρτώμενου απο το κυκλικό GMP ιοντικού καναλιού. 68

7. Τα πολυφωσφωρικά και οι διαλκυλγλυκερόλες. 69

Inositol Triphosphate 2 nd Messenger 70

Κυτταρικές διεργασίες που χρειάζονται την δράση του ινοσιτολ 1,4,5 τριφωσφορικού σαν έναν ενδοκυτταρικό διαβιβαστή. 71

Οι ρόλοι του Ins 1,4,5 P3 και της sn-1,2 διαλκυλ γλυκερόλης ως ενδοκυτταρικοί διαβιβαστές. 72

Τα ιόντα Ασβεστίου (Ca 2+ ) Ο ρόλος του Ca2+σαν ένας ενδοκυτταρικός διαβιβαστής στην διάδοση μηνυμάτων από το σύμπλοκο αγωνιστού-υποδοχέως στην πλασματική μεμβράνη διαμέσου του κυτοπλασματικού χώρου σε ενδοκυτταρικές πρωτεΐνες στόχους. Ο συνδυασμός του αγωνιστού με τον υποδοχέα του οδηγεί σε μία αυξηση της μετακίνησης των ιόντων ασβεστίου στον κυτοπλασματικό χώρο από τον εξωκυτταρικό. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα στην αύξηση της συγκέντρωσης του ενδοκυτταρικού Αυτό από την πλεύρα του ενεργοποιεί τις κινάσες που εξαρτώνται από τα ιόντα ασβεστίου και άλλες πρωτεΐνες στόχους δεσμευόμενο σε αλλοστερικές 73 περιοχές τους.

Ο ρόλος των ιόντων νατρίου, καλίου και ασβεστίου στην μεταφορά της πληροφορίας κατα μήκος του νευρικού κυττάρου. 74

Παραδείγματα κυτταρικών αντιδράσεων που ρυθμίζονται από την συγκέντρωση Ca2+ στον κυτοπλασματικό χώρο. 75

Ενζυμα και άλλες πρωτεΐνες που ρυθμίζονται από την απ ευθείας αλληλεπίδραση με το σύμπλοκο Ca 2+ και καλμοντουλίνης 76

9. Μεταβολικά παράγωγα του αραχιδονικού οξέος. Η δομή του αραχιδονικού οξέως είναι cis 5,8,11,14 εικοσατετρανοϊκό οξύ. 77

Τα βιοσυνθετικά μονοπάτια των ποσταγλαντινών, θρομβοξανών, λευκοτριενίων, λιποχινών και 12- ΗΡΕΤΕ με τα ένζυμα που συμμετέχουν στην κατάλυση. 78

Το γενικό σχήμα δράσης των μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέως (ΑΑΜ) σαν ένας διακυτταρικός διαβιβαστής μηνυμάτων. Ο συνδυασμός ενός αγωνιστού με ένα κύτταρο (το κύτταρο διέγερσης) οδηγεί στον σχηματισμό του ΑΑΜ που διαχέεται έξω από τον κυτοπλασματικό χώρο στον εξωκυτταρικό. Μερικά μόρια ΑΑΜ δεσμεύονται από υποδοχείς γειτονικών κυττάρων (το κύτταρο στόχος) και επάγουν την διέγερση σε αυτά. Οι υποδοχείς των ΑΑΜ είναι συνδεδεμένοι με την δημιουργία ενδοκυτταρικών διαβιβαστών διαμέσου μεμβρανικών και ενδοκυτταρικών συστημάτων διαβίβασης μηνυμάτων. ΑΑΜ δρουν και στο κύτταρο διέγερσης για την ενίσχυση του σήματος που μεταφέρθηκε από τον αρχικό αγωνιστή. 79

Παραδείγματα δράσης μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος σαν εξωκυττάριοι διαβιβαστές. 80

Η δράση της θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΑ2) σαν ενδοκυτταρικός διαβιβαστής. Η ΤΧΑ2 συντίθεται από το αραχιδονικό οξύ σαν αντίδραση του συνδυασμού του αγωνιστή, όπως η θρομβίνη, με τον υποδοχέα του. Η ΤΧΑ2 δεσμεύεται από τον υποδοχέα που βρίσκεται σε γειτονικά κύτταρα και στο αρχικό κύτταρο διεγέρτη. Αυτό οδηγεί στην σύνθεση ΙΡ3 και DG, αύξηση ιόντων ασβεστίου, ενεργοποίηση της κινάσης του ασβεστίου. Η ίδια η ΤΧΑ2 ενισχύει το μήνυμα που μεταφέρεται από την θρομβίνη ή άλλους αγωνιστές σε γειτονικές συγκεντρώσεις κυττάρων. 81

Παραδείγματα δράσης μεταβολιτών του αραχιδονικού οξέος σαν ενδοκυτταρικοί διαβιβαστές. 82

Επικοινωνία μέσα στον πυρήνα. Υπάρχουν ρυθμιστικές πρωτεΐνες που δεσμεύονται από το DNA που εξαρτόνται ειδικά από την ακολουθία βάσεων του που μεταφέρουν πληροφορίες μεταξύ γονιδίων. Μια κατηγορία από αυτές δεσμεύουν ορμόνες και μορφογενή όπως στεροειδή, βιαμινη D και Α και θυροειδείς ορμόνες. Η μεταφορά του σήματος από το εξωκυτταρικό περιβάλλον στον πυρήνα περιέχει τρία στάδια. Την μεταφορά των ορμονών διαμέσου της μεμβράνης, την μετακίνηση του συμπλόκου μεμβράνης-υποδοχέα διαμέσου του κυτοπλάσματος στον πυρήνα και την δέσμευση του συμπλόκου αυτού από το DNA. Οι περισότεροι δρόμοι ενδοκυτταρικης επικοινωνίας ενισχύουν το αρχικό εξωκυτταρικό σήμα. 83

Intracellular Reception Ο αριθμός των δυνατών δρόμων για την μεταφορά πληροφορίας μεταξύ κυττάρων είναι μικρός σε σχέση με τον τεράστιο αριθμό διαφορετικών αποκρίσεων. Η μοναδικότητα της απόκρισης επιτυγχάνεται με τον συνδυασμό διαφορετικών τύπων μηνυμάτων. 84

Εξειδικευμένες πρωτεΐνες που δεσμεύονται από το DNA. Η ενεργοποίηση των πρωτεϊνών που δεσμεύουν DNA γίνεται με κάποιο εξωκυτταρικό σήμα που ενεργοποιεί την έκφραση ενός ή περισσοτέρων γονιδίων. Η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη δρά στην περιοχή του υποκινητής (promoter Ρ) ενός δευτέρου γονιδίου και αυξάνει την μεταγραφή αυτού του γονιδίου. Το δεύτερο γονίδιο μπορεί να μεταγράφει μία άλλη πρωτεΐνη που δεσμεύεται από το DNA που ενεργοποιεί μία άλλη ομάδα πρωτεϊνών με κυτοπλασματική δράση. 85

Εξειδικευμένες πρωτεΐνες που δεσμεύονται από το DNA. 86

Οι βασικές ομάδες πρωτεϊνών που δεσμεύουν DNA που ενεργούν στην μεταφορά πληροφορίας από εξωκυτταρικά μηνύματα για την διέγερση της μεταγραφής εξειδικευμένων γονιδίων. 87

Η ρύθμιση της μεταγραφής των γονιδίων με πρωτεΐνες που δεσμεύονται σε διακριτές ακολουθίες DNA. 88

89

Transduction Pathway Cross-Talk 90