Μελλοντικές θεραπείες Δρ. Εύα Φούκα Επιμελήτρια Πνευμονολογικής Κλινικής ΑΠΘ

Μελλοντικές θεραπείες Δρ. Εύα Φούκα Επιμελήτρια Πνευμονολογικής Κλινικής ΑΠΘ

Νέες θεραπείες με βάση τους φαινότυπους ATS/ERS Guidelines on Severe Asthma KF Chung Eur Respir J 2014; 43: 343 373

Epithelial cells Allergen Virus Dendritic cells TH2 cells IL-5 Mast Cell IL-4, IL-13 Y Y Y IgE Anti IgE therapy Omalizumab Lipid mediators Cytokines (e.g. IL-13) Chemokines etc BHR Goblet cells Mucus Fibrosis

FEV1 FcεRI expression Basophils p=0.001 pdc2 p=0.001 Reduction in exacerbations and better asthma control (ACQ) Garcia. CHEST 2013;144(2):411 419

Anti-IL5/IL5-R Therapy Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab (IL5-R)

Pavord Lancet 2012;380:651-59

Bel, N Engl J Med 2014.371:1189-97 (SIRUS investigation) Blood eosinophil level of 300 cells/μl during the 12-month period before screening or 150 cells/μl during the optimization phase. Mepolizumab 100mg SC or placebo every 4 weeks for 20 weeks

Μείωση των παροξύνσεων και βελτίωση στα συμπτώματα του άσθματος p=0.04 p=0.004-32% Bel, N Engl J Med 2014.371:1189-97

Recurrent ( 2) asthma exacerbations and evidence of eosinophilic inflammation during the 12-month period before screening, despite high doses of ICS 75-mg iv or 100-mg sc vs placebo every 4 weeks for 32 weeks Ortega, N Engl J Med 2014;371:1198-207

ACQ FEV1 Castro, Am J Respir Crit Care Med 2011;148:1125-32

Significant improvements in pts with baseline blood eosinophil count 300 cells per μl FEV1 Exacerbations ACQ6 Castro, Lancet Respir Med. 2014 Nov;2(11):879-90

IL-13 in asthma and allergic disease Ingram JACI 2012; 130: 829-842

Η IL-13 είναι στενά συνδεδεμένη με την IL-4 μέσω ενεργοποίησης του IL-4αR Anti-IL13 / IL4 (Rα) therapy Lebrikizumab Tralokinumab Dupilumab

Lebrikizumab (anti-il13) 250 mg SC or placebo, monthly for 6 months Baseline Th2 status: total serum IgE, peripheral-blood eosinophils, serum periostin 5.5%, p=0.02 8.2%, p=0.03 1.6%, p=0.61 Corren, N Engl J Med 2011;365:1088

Μείωση των παροξύνσεων μόνο στους ασθενείς με Τh2 φλεγμονή p = 0.03 High -Th2 subgroup Low -Th2 subgroup Corren, N Engl J Med 2011;365:1088

Piper, Eur Respir J. 2013; 41: 330 338 Tralokinumab (anti-il13) 150, 300 or 600 mg or placebo SC every 2 weeks. ACQ (ns) FEV1 Μείωση της χρήσης SABAs για το tralokinumab -0.68±1.45 έναντι του placebo -0.10±1.49 (p=0.020)

Παροξύνσεις Wenzel S, N Engl J Med 2013; 368:2455-2466

FEV1 Markers of Th2-driven inflammation p<0.001 Η μείωση των επιπέδων του FeNO συσχετίζεται με τη βελτίωση στον FEV1 (p=0.009) p<0.001 for all comparisons Wenzel S, N Engl J Med 2013; 368:2455-2466

ACQ5 Νυχτερινές αφυπνίσεις p=0.001 p=0.05 Wenzel S, N Engl J Med 2013; 368:2455-2466

Non-T H 2 άσθμα ουδετεροφιλικό άσθμα, λοιμώξεις, κάπνισμα, παχυσαρκία

Mean change in ACQ Overall population High reversibillty group No evidence of clinically meaningful differences in lung function or asthma symptoms Busse, Am J Respir Crit Care Med. 2013; 188: 1294 1302

. Sputum neutrophilis Blood neutrophilis p=0.03 Reduced mild exacerbations (1.3 vs. 2.25, p=0.05) Improvement in ACQ (-0.42 points, p = 0.053) Increased time to first exacerbation (8.5 vs 4.5 days, p = 0.153) Nair. Clin Exp Allergy. 2012; 42:1097-103

PDE4/ PDE3 inhibitors Roflumilast Επίδραση στην αναπνευστική λειτουργία ανάλογη με τα ICS Αρκετές παρενέργειες από το ΓΕΣ Bousquet, Allergy 2006 Εκλεκτικοί PDE4- και εισπνεόμενοι PDE3/PDE4 αναστολείς Καλύτερη αντιφλεγμονώδης και βρογχοδιασταλτική δράση Leaker, BMC Pulm Med. 2014 Franciosi, Lancet Respir Med 2013

Αντιμετώπιση της αντοχής στα κορτικοστεροειδή Barnes. J Allergy Clin Immunol 2012;129:48-59

AZ: 250mg/OD, 3 times a week vs placebo for 24 wks PEP: rate of severe exacerbations and LRTI requiring treatment with antibiotics SEP: lung function and scores on the ACQ and AQLQ Σε ασθενείς με σοβαρό NEA Μείωση της συχνότητας των παροξύνσεων κατά 57% (p=0.013) Brusselle G, Thorax 2013;68:322 329.

Επίμονη απόφραξη των αεραγωγών

107 ασθενείς με σοβαρό άσθμα σε συνεχή θεραπεία με υψηλή δόση ICS ( 800μg budesonide οr equivalent/day)+laba+other usual controllers Eπιπρόσθετη θεραπεία με tiotropium 5µg ή tiotropium 10µg ή placebo για 8 εβδομάδες 24-h FEV1 and FVC in week 8 Kerstjens, J Allergy Clin Immunol 2011;128:308-14

Διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, placebo-controlled, παράλληλων ομάδων, 48 εβδομάδων 800 μg budesonide or equivalent/day +LABA + tiotropium 5μg or placebo p<0.001 154±32ml p=0.03-21% Kerstjens. N Engl J Med 2012;367:1198-207

Βρογχική Θερμοπλαστική

Σημαντική βελτίωση σε PEFR, βρογχική υπεραντιδραστικότητα, συμπτώματα, παροξύνσεις και ποιότητα ζωής Cox, N Engl J Med 2007;356:1327 37 Castro, Am J Respir Crit Care Med 2010;181:116 24 Pavord. AJRCCM. 2007:176:1185-91 Μέθοδος ασφαλής, χωρίς σοβαρές μακροχρόνιες επιπλοκές, με διατήρηση του θεραπευτικού αποτελέσματος (FEV1) στην 5ετία Thomson, BMC Pulm Med 2011;11:8 Wechsler, JACI 2013;132:1295-302 Απαιτείται διερεύνηση των φαινοτύπων των ασθενών που ανταποκρίνονται και της αποτελεσματικότητας σε σοβαρή απόφραξη (FEV1< 60%) Λόγω των άμεσων επιπλοκών που σχετίζονται με τη διαδικασία επιφυλάσσεται για ασθενείς με σοβαρό επίμονο ανθεκτικό στα ΚΣ άσθμα το οποίο δεν ανταποκρίνεται σε εναλλακτικές θεραπείες ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014

Μελλοντικές κατευθύνσεις

Targeted herapies Clinical Efficacy References Legelizumab (anti-ige mab) Th2 asthma total IgE serum concentrations even in subjects with high IgE (> 700 IU/mL) Arm. Clin Exp Allergy. 2014 Quilizumab (anti-ige mab) D86 (anti-ige mab) total and allergen-specific IgE and allergeninduced EAR, LAR and sputum eosinophilia Inhibintion of IgE synthesis in vitro and downregulation of IgE production in vivo Gauvreau, Sci Transl Med. 2014 Shiung YY Immunobiology 2012 Masitinib (c-kit antagonist) Improved disease control in CS-dependant asthma Humbert, Allergy. 2009 LTB4/LTA4 receptor antagonists Daclizumab (Anti- IL-2R /anti-cd25) Mogamulizumab (CCR4) Eculizumab (anti-c5) airway inflammation lung function and AHR in exacerbations, improvement in FEV1, symptoms and rescue SABA use Potential role in maintaining Th2 airways inflammation Improvements in spirometry and reduction in LARinduced eosinophilia in sputum Cho, AJRCMB 2010 Rao, AJRCCM 2010 Busse, AJRCCM 2008 Subramaniam, Drugs 2012 Smith, Expert Opin Biol Ther 2012 Canakinumab (anti-il-1β) SNG001 (Inhaled IFN-β 1a) Anti-inflammatory effects on LAR after allergen inhalation morning PEF, reduced the need for additional treatment, no effect on symptoms Pascoe, Annu Congr Eur Respir Soc 2006 Djukanovic, AJRCCM 2014

Non- Th2 asthma Targeted Therapies Clinical Efficacy References p38 MAPK inhibitors Phospholipase-A2 inhibitors 5-Lipoxygenase inhibitors PGD2 receptors antagonists PPARg agonists (rosiglitazone) Anti-IL-9 mab Improved CS responsiveness in cells pulmonary inflammation, mucus hypersecretion and AHR in mice suppressed airway neutrophilia, allergen-induced airway inflammation, mucus hypersecretion and AHR Improvements in PEF, symptoms and biomarkers Small in symptoms No improvement in lung function inflammatory mediators and cytokines, improvements in lung function and LAR No significant improvement on ACQ, exacerbations or lung function Duan, AJRCCM 2005 Bhavsar, Eur Respir J 2010 Mercado, PLoS One 2012 Henderson, J Biol Chem 2011 Lee, J Immunol 2012 Snowise, Curr Med Res Opin 2013 Barnes, Clin Exp Allergy 2012 J Busse, Allergy Clin Immunol. 2013 Zhao, Immunol Lett. 2014 Spears, Clin Pharmacol Ther 2009 Richards, Respir Med 2010 Oh, Respir Res 2013

Νέες θεραπείες για το σοβαρό ανθεκτικό στη θεραπεία άσθμα με στόχο τον κατάλληλο ασθενή

Συμπεράσματα Ο χαρακτηρισμός των ασθματικών ασθενών και οι στοχευμένες θεραπείες με βάση τους φαινότυπους θεωρούνται πλέον απαραίτητα για τη βελτίωση του θεραπευτικού αποτελέσματος στο σοβαρό, ανθεκτικό στη θεραπεία άσθμα Ο διαχωρισμός σε T H 2/Non-T H 2 και η αναγνώριση των βασικών μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην παθογένεια του άσθματος είναι πλέον εφικτός στην καθημερινή πράξη με προσιτούς και φθηνούς βιοδείκτες

Αναστολείς του TNF-α Etarnecept Μικρή βελτίωση στη συστηματική φλεγμονή, στα συμπτώματα, την αναπνευστική λειτουργία και τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα Καμία επίδραση στις παροξύνσεις Howarth, Thorax 2005 - Morjaria, Thorax 2008 - ERJ Holgate 2011 Infliximab Golimumab Χωρίς κλινική αποτελεσματικότητα, πολλές παρενέργειες Wenzel, AJRCCM 2009

Haldar, JACI 2014; 133:921-923

Ann Am Thorac Soc 2014; 11: 1011 1017

Exacerbations AQLQ Ns differences were noted in FEV1, PEF and PC20 compared to placebo Liu Y, 2013.PLoS ONE 8(3): e59872

randomized, double-blind, double-dummy, parallel group study, 806 patients once daily inhaled FF/VI 100/25 μg vs twice daily FP/SAL 250/50 μg for 24 weeks FEV1 No differences in FEV1, exacerbations, asthma control and QOL Woodcock, CHEST 2013; 144(4):1222 1229

Improved Asthma Control Humber, Allergy. 2009;64:1194-1201

Management of severe asthma Optimize dose of ICS/LABA Complete resistance to ICS is rare Consider therapeutic trial of higher dose Consider low dose maintenance oral corticosteroids Monitor for and manage side-effects, including osteoporosis Add-on treatments without phenotyping Theophylline, LTRA limited benefit Tiotropium not yet approved for asthma by a major regulator Phenotype-guided treatment Sputum-guided treatment to reduce exacerbations and/or steroid dose Severe allergic asthma: suggest add-on anti-ige treatment (omalizumab) Aspirin-exacerbated respiratory disease: consider add-on LTRA Non-pharmacological interventions Consider bronchial thermoplasty for selected patients Comprehensive adherence-promoting program GINA 2014, Box 3-14 (2/2) Global Initiative for Asthma

Pitrakinra 3.7 times improvement in LAR in pre-allergen FeNO p=0.0001 p=0.005 Wenzel. Lancet 2007; 370: 1422 31

Ανοσολογικές, φλεγμονώδεις και κυτταρικές αλληλεπιδράσεις στην παθογένεση του άσθματος ERS/ATS Guidelines Severe Asthma Eur Respir J. 2014

Anti- IL-2R (anti-cd25) Lung function Exacerbations Busse, Am J Respir Crit Care Med 2008. 178; 1002 8

Exploring the Effects of Omalizumab in Allergic Asthma: An Analysis of Biomarkers Hanania, AJRCC 2013; 187: 804-811