Δημογραφικά χαρακτηριστικά Φύλο: Άρρεν Ηλικία: 19 ετών Εθνικότητα: Έλληνας Παράγοντες κινδύνου: MSM Ημερομηνία διάγνωσης: 8/1991 Εργαστηριακός έλεγχος: CD4 423 cells/μl Στάδιο νόσου: Α2 2
Ιστορικό ασθενούς Ανασκόπηση συστημάτων: ουδέν Φυσική εξέταση: Χωρίς παθολογικά ευρήματα 3
Λοιπός έλεγχος ασθενούς HCV (-) HBsAg (-) VDRL (-) Mantoux (-) Έλλειψη G-6PD HLA-B*5701 (-) CXCR4 (+) 4
Ειδικά τεστ HLA-B*5701 (-) CXCR4 (+) 5
Πορεία ασθενούς 1992: διόγκωση παρωτίδων άμφω 1994: επιδιδυμίτιδα 6
7 Πορεία ασθενούς Πορεία ασθενούς 423 648 512 406 588 446 439 776 731 586 412 318 387 366 264 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1/9/1991 1/12/1991 1/3/1992 1/6/1992 1/9/1992 1/12/1992 1/3/1993 1/6/1993 1/9/1993 1/12/1993 1/3/1994 1/6/1994 1/9/1994 1/12/1994 1/3/1995 1/6/1995 1/9/1995 1/12/1995 CD4 30/01/1996
Θεραπεία 2/1996: Έναρξη ΑΖΤ 8
Πορεία ασθενούς CD4 ΑΖΤ 462 53660 HIV-RNA 41400 CD4/μl 264 19370 273 235 18/02/1997 HIV- RNA copies /ml 9
Θεραπεία 2/1997: Προσθήκη ddi 10
Πορεία ασθενούς ΑΖΤ + DDI CD4 83100 267 HIV-RNA 235 10/06/1997 41400 CD4/μl HIV-RNA (copies/ml) 1/2/1997 1/3/1997 1/4/1997 1/5/1997 1/6/1997 11
Θα τροποποιούσατε την αγωγή; 1. 2. 3. 4. 12
Θεραπεία 8/1997: διακοπή AZT-ddI Έναρξη IDV - 3TC - ddc 13
Πορεία ασθενούς 83100 469 412 339 267 409 57079 209 38700 34918 500 2100 318 52619 282 HIV-RNA 30622 14 1/6/1997 1/8/1997 1/10/1997 1/12/1997 1/2/1998 1/4/1998 1/6/1998 1/8/1998 1/10/1998 1/12/1998 1/2/1999 1/4/1999 1/6/1999 1/8/1999 1/10/1999 CD4 IDV +3TC + ddc 29/11/1999 CD4/μl HIV- RNA (copies /ml)
Επόμενο βήμα 1. Αλλαγή όλων των φαρμάκων 2. Αλλαγή του ΡΙ με ΝΝΡΤΙ 3. Αλλαγή μόνο του backbone 4. Mega-HAART ως θεραπεία σωτηρίας 5. Γονοτυπική αντοχή 15
Πότε γίνεται έλεγχος γονοτυπικής αντοχής; 1. 2. 3. 4. 5. 6. 17
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής -Πότε; Hirsch MS et al, CID 2008 18
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής - 12/1999 Μεταλλαγή Φάρμακο Χαρακτηρισμός Μ41L ZDV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ M184V/I 3TC ΚΥΡΙΑ M184V DDC,DDI ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ M184V ABC ΚΥΡΙΑ L210W ZDV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ T215Y/F ZDV ΚΥΡΙΑ L10I/R/V APV, SQV, IDV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ M36I NFV, RTV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ I54V RTV, IDV, SQV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ L36P RTV, IDV, SQV, NFV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ V82A/F/T RTV, IDV ΚΥΡΙΑ V82A/F/T SQV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ L90M SQV ΚΥΡΙΑ L90M RTV, IDV, NFV ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΑ 19
Θεραπεία 2/2000: Αλλαγή σε d4t NFL NVP 20
Πορεία ασθενούς HIV-RNA 217859 519 505 486 372 282 30622 47700 30347 47537 35771 284 21 1/11/1999 1/12/1999 1/1/2000 1/2/2000 1/3/2000 1/4/2000 1/5/2000 1/6/2000 1/7/2000 1/8/2000 1/9/2000 1/10/2000 1/11/2000 1/12/2000 1/1/2001 1/2/2001 1/3/2001 1/4/2001 1/5/2001 1/6/2001 CD4 CD4/μl HIV- RNA (copies /ml) NFL + d4t +NVP Παρατεινόμενο διαρροϊκό σύνδρομο Β2 18/06/2001
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 7/2001 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) G190A, L210W, T215Y, Y181C Περιοχή Πρωτεάσης (PR) I54V, L10I, L24I, M46I, V82A PI NRTI NNRTI IDV R ZDV R EFV R RTV R ddi S NVP R SQV R ddc S DLV R NFL R 3TC S APV R d4t S ABC S 22
Θεραπεία 9/2001: διακοπή NFV, NVP LPV/r ABC - d4t 23
Πορεία ασθενούς HIV-RNA 465 401 281 217859 486 503 418 395 397 327 537 284 8867 12966 1641327453 28683 21141 31031 17754 32891 9110 24 1/6/2004 1/9/2004 1/6/2001 1/9/2001 1/12/2001 1/3/2002 1/6/2002 1/9/2002 1/12/2002 1/3/2003 1/6/2003 1/9/2003 1/12/2003 1/3/2004 CD4 LPV/r + ABC + d4t CD4/μl HIV-RNA (copies/ml) 27/09/2004
LPV/r + ABC + d4t Πορεία ασθενούς CD4 401 432 CD4/μl HIV-RNA (copies/ml) 88200 HIV-RNA 362 286 49200 9110 21900 16100 145 13/03/2006 Στάδιο Β3 (CDC 1993) 25
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 3/2006 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) K219R, L210W, M41L, T215Y, T69D, V118I Περιοχή Πρωτεάσης (PR) I13V, I54V, L10F, L24I, L63P, M36I, M46I, V82S PI PI NRTI NNRTI IDV R LPV/r I ZDV R EFV S RTV R APV/r I DDI I NVP S SQV R SQV/r I DDC R DLV S NFV R IDV/r R 3TC I APV R TPV/r S d4t R ATV R ATV/r I ABC I TDF I FTC I 26
Πώς θα τροποποιούσατε την αγωγή (LPV/r ABC - d4t) ; 1. 2. 3. 4. 5. 27
Θεραπεία 4/2006: διακοπή LPV/r ABC - d4t Έναρξη TPV/r 1000/400mg/d TDF 300mg/d FTC 200mg/d 28
19/06/2006-28/06/2006: Νοσηλεία λόγω ανώδυνου ικτέρου (AST 1343 IU/L, ALT 3365 IU/L, bil 5,0mg/dl, LDH 900 IU/L ) Οξεία ηπατίτιδα φαρμακευτικής αιτιολογίας (TPV/r) 29
Τί αντιρετροϊκή αγωγή θα συστήνατε τώρα; 1. 2. 3. 4. 5. 30
Θεραπεία 7/2006: TDF/FTC 300/200mg/d EFV 600mg/d T20 180mg/d 31
Πορεία ασθενούς 64960 721 726 44240 477 484 264 134 7290 0 512 37170 28/01/2008 HIV-RNA 32 1/7/2006 1/8/2006 1/9/2006 1/10/2006 1/11/2006 1/12/2006 1/1/2007 1/2/2007 1/3/2007 1/4/2007 1/5/2007 1/6/2007 1/7/2007 1/8/2007 1/9/2007 1/10/2007 1/11/2007 1/12/2007 1/1/2008 CD4 TDF/FTC EFV T20 CD4/μl HIV-RNA (copies/ml)
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 1/2008 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) K103N, L210W, M184V, M41L, T215Y, T69D, Y181C Περιοχή Πρωτεάσης (PR) I13V, I54V, I62V, K20I, L10F, L24I, L63P, M46I, T74S, V82A 1 st pathway all NRTIs +TDF Περιοχή γλυκοπρωτείνης 41 (gp41) Ι37V PI PI NRTI NNRTI ATV I LPV/r I ZDV R EFV R NFV R SQV/r I DDI I NVP R FPV I IDV/r R 3TC R ETV S TPV/r S d4t R T20 I DRV/r S ABC I ATV/r S TDF S FPV/r I FTC R Resistance to all NRTIs + TDF 33
Πορεία ασθενούς TDF/FTC EFV T20 CD4/μl CD4 512 44922 HIV-RNA (copies/ml) HIV-RNA 37170 515 330 25770 22/09/2008 34
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 11/2008 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) M41L, T69D, K103N, V108I, Y181C, M184V, L210W, T215Y Περιοχή Πρωτεάσης (PR) L10F, I13V, K20I, L24I, M46I, I54V, D60E, I62V, L63P/T, T74S, V82A PI PI NRTI NNRTI ATV R LPV/r R ZDV R EFV R NFV R SQV/r I DDI R NVP R FPV R IDV/r R 3TC R APV R TPV/r S d4t R IDV R DRV/r S ABC R ATV/r R TDF R FPV/r R FTC R 1 st pathway all NRTIs and TDF Resistance to all NRTIs + TDF 35
Πορεία ασθενούς TDF/FTC EFV T20 CD4 25570 330 CD4/μl HIV-RNA (copies/ml) 29600 405 23950 307 387 17320 524 16500 HIV-RNA 375 19110 31/05/2010 36
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 1/2009 Περιοχή αντίστροφης μεταγραφάσης (RT) M41L, T69D, K103N, V108I, Y181C, M184V, L210W, T215Y Περιοχή Πρωτεάσης (PR) Χωρίς μεταβολή από 11/2008 L10F, I13V, K20I, L24I, M46I, I54V, I62V, L63P/T, T74S, V82A PI PI NRTI NNRTI ATV R LPV/r R ZDV R EFV R NFV R SQV/r I DDI R NVP R FPV R IDV/r R 3TC R APV R TPV/r S d4t R IDV R DRV/r S ABC R ATV/r R TDF R FPV/r R FTC R 37
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 10/2010 TDF/FTC EFV T20 PI PI NRTI NNRTI ATV R LPV/r R ZDV R EFV R NFV R SQV/r R DDI R NVP R FPV I IDV/r R 3TC R ETR I APV R TPV/r S d4t R IDV R DRV/r S ABC I ATV/r R TDF I FPV/r I FTC R 38
Πορεία ασθενούς 25570 330 405 29600 307 387 17320 524 16500 375 19110 5775 409 14343 HIV-RNA 374 423 279 13007 10763 8/2012 4824 39 9/1/08 12/1/08 3/1/09 6/1/09 9/1/09 12/1/09 3/1/10 6/1/10 9/1/10 12/1/10 3/1/11 6/1/11 9/1/11 12/1/11 3/1/12 6/1/12 CD4 TDF/FTC EFV T20 CD4/μl HIV-RNA (copies/ ml)
Έλεγχος γονοτυπικής αντοχής 8/2012 TDF/FTC EFV T20 PI PI NRTI NNRTI ATV S LPV/r S ZDV R EFV R NFV R SQV/r S DDI R NVP R FPV S IDV/r R 3TC R ETR I APV R TPV/r S d4t R RPV I IDV R DRV/r S ABC I ATV/r S TDF I FPV/r S FTC R 40
Τί αντιρετροϊκή αγωγή θα συστήνατε τώρα; 1. 2. 3. 4. 5. TDF/FTC EFV T20 41
Θεραπεία 11/2012: DRV RTV ETR RAL 42
Follow-up ασθενούς 25570 29600 330 405 307 387 524 16500 375 19110 409 5775 14343 374 423 279 10763 4824 13007 545 458 0 0 0 HIV-RNA 645 43 9/1/08 12/1/08 3/1/09 6/1/09 9/1/09 12/1/09 3/1/10 6/1/10 9/1/10 12/1/10 3/1/11 6/1/11 9/1/11 12/1/11 3/1/12 6/1/12 9/1/12 12/1/12 3/1/13 6/1/13 9/1/13 CD4 DRV + RTV + ETR + RAL 10/2013 CD4/μl HIV-RNA (copies/ ml)
Σύνοψη θεραπείας 2/1996: AZT 2/1997: AZT + ddi 8/1997: 3TC + ddi + IDV 2/2000: d4t + NLF + NVP 9/2001: d4t + ABC + LPV/r 4/2006: TPV + RTV + TDF + FTC 7/2006: EFV + FTC/TDF + T20 11/2012: DRV + RTV + ETR + RAL 44
Τουλάχιστον 2, κατά προτίμηση 3 δραστικά φάρμακα στο νέο σχήμα Τουλάχιστον 1 πλήρως δραστικό PI/r συν 1 φάρμακο από κατηγορία που δεν έχει χρησιμοποιηθεί Καθυστέρηση αλλαγής αν υπάρχουν < 2 δραστικά φάρμακα, εκτός εάν CD4< 100 cells/μl ή επί μεγάλου κινδύνου κλινικής επιδείνωσης ΟΧΙ διακοπή εξατομίκευση αγωγής Απλά σχήματα, λιγότερο τοξικά, λιγότερες αλλ/σεις, μελλοντικές επιλογές (πειραματικά και νέα φάρμακα σε κλινικές μελέτες - αποφυγή μονοθεραπείας) 45
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ 46
Two pathways One pathway includes the M41L, L210W and T215Y mutations and confers cross-resistance to all NRTIs and the nucleotide analog TDV An alternative pathway involves the D67N, K70R, and K219Q/E/N mutations and confers resistance primarily to ZDV and d4t, but causes less cross-resistance to ABV, ddi and TDV 47
The most prevalent NRTI-associated mutation M184V mutation causes: high-level resistance to both 3TC and FTC modest decrease in susceptibility to ABC and ddi However, M184V confers: hypersusceptibility to ZDV, d4t and TDV partially reverses TAM-mediated resistance to these drugs decreased replication capacity of HIV 48
T69 insertion mutation It causes resistance to all NRTIs, including TDV, when this mutation is accompanied by one or more TAMs at codons 41, 210, or 215 49
The most common mutations are K103N and Y181C K103N is selected by EFV more frequently than by NVP The Y181C mutation is selected more commonly by NVP, particularly when ZDV is not co-administered All three "first generation" NNRTIs may also select Y188L, which confers high-level resistance to approved NNRTIs when present as a single mutation Other common mutations include: L100I, V106A, G190S/A, and M230L 50
First generation NNRTIs have low genetic barrier to resistance ETV is a later generation NNRTI with a high genetic barrier to resistance studies have identified 17 mutations that may diminish response no single mutation has led to high-level resistance NNRTI resistance mutations do not reduce viral fitness 51
Most protease inhibitors (PIs), especially those given in combination with low-dose RTV, have a high genetic barrier to resistance Mutations are classified as primary (major): emerge first, reducing phenotypic susceptibility and antiviral activity secondary (minor): increase the replicative fitness of strains containing primary mutations or may further decrease susceptibility 52
Resistance toτ20 is a result of mutations occurring in a critical sequence of 10 amino acids (aa 36-45) within the hypervariable region (HR-1) of gp 41 envelope (env) gene, and to a lesser extent in other areas of the env gene The genetic barrier to resistance is low 53