AΡΧΕΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Transcript

1 Τριήµερο Εκπαιδευτικό Σεµινάριο για την HIV λοίµωξη ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΟΥ AIDS Σούνιο, Σεπτεµβρίου 2014 Συνεδρία: Αντιρετροϊκή θεραπεία - αντοχή AΡΧΕΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΑΝΤΩΝΗΣ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ EΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Δ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

2 ΣΥΝΤΟΜΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ AIDS n 1981 (ΗΠΑ): πνευµονία απο Pneumocystis carinii Dr Gottlieb σάρκωµα Kaposi Dr Friedman-Kien αρχικά MSM - IVDU µετανάστες απο Αϊτή έπειτα παιδιά και ετεροφυλόφιλοι n 1983 (Γαλλία): αποµόνωση ιού (Montagnier, Sinnoussi Nobel) n 1984 (HΠΑ): αποµόνωση ιού (Gallo) n 1985 (HΠΑ): test αντισωµάτων (ELISA, W.Blot) Αιµοδοσία n 1986: Ονοµατοδοσία HIV (human immunodeficiency virus) n 1987: πρώτο αντιρετροϊκό φάρµακο (AZT, ZDV, Retrovir) n 1996: HAART ισχυρή αντιρετροϊκή αγωγή Παπαδόπουλος Α. Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας του Ανθρώπου. Στό: Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία, Γιαμαρέλλου Ε και Συν, Αθήνα 2009

3 1985 O πρώτος ασθενής της αντιρετροϊκής θεραπείας (AZT) Patient number 1 in the first study of Retrovir (AZT) at the NIH Clinical Center in the summer of The patient, who had a CD4+ T cell count of 33/L and was anergic at entry, developed a six-fold increase in absolute CD4+ count, and as shown in the figure, displayed a strongly positive delayed hypersensitivity skin reaction to 5 TU PPD approximately two weeks after starting the experimental antiretroviral agent. Broder S, Antiviral Res 2010

4 ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΑΓΩΓΗ Προσβολή στόχων στον κύκλο ζωής του ΗΙV

5 ΚΥΚΛΟΣ ΖΩΗΣ ΗΙV 1. Eίσοδος στο κύτταρο. 2. Ανάστροφη µεταγραφή (RNA c-dna). Σύµπλεγµα προενσωµάτωσης. 3. Ενσωµάτωση στο DNA του ξενιστή. 4. Ενεργοποίηση ιικού DNA Mεταγραφή. 5. Δηµιουργία RNA και πρωτεϊνών ιού. 6. Συναρµολόγηση. 7. Ωρίµανση και εκβλάστηση (έξοδος)

6

7 ANTIΡΕΤΡΟΪΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ MVC Αναστολείς συνυποδοχέων χηµειοκινών Ανάστροφη µεταγραφάση ZDV, ddi, ddc, d4t, 3TC, ABC, TDF, FTC DLV, NVP, EFV ΕΤV RPV T20 RT RNA RNA DNA RT DNA DNA Σύντηξη RNA Ενσωµατάση (ιντεγκράση) RNA Provirus Proteins Πρωτεάση SQV RTV IDV NFV APV LPV FOS ATZ TPV DRV RAL, DGV, EVG

8 ΟΜΑΔΕΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης µεταγραφάσης (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors- NRTIs) Νουκλεοτιδικοί αναστολείς ανάστροφης µεταγραφάσης (Nucleotide- NtRTIs) Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης µεταγραφάσης (Non Nucleoside- NNRTIs) Αναστολείς πρωτεάσης (Protease Inhibitors- PIs) Αναστολείς εισόδου: - Αναστολείς σύντηξης (Fusion Inhibitors- FIs) - Aνταγωνιστές CCR5 (CCR5 Inhibitors) Αναστολείς ιντεγκράσης (Ιntegrase Inhibitors)

9 ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 2014 NRTIs Nουκλεοσιδικοί αναστολείς Abacavir (ABC) Didanosine (ddi) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4t) Tenofovir (TDF) Zidovudine (ZDV) 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF NNRTIs - Μή Nουκλεοσιδικοί αναστολείς PΙs Protease Inhibitors Αναστολείς πρωτεάσης Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV) FIs Fusion inhibitors Αναστολείς σύντηξης Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETV) Rilpivirine (RPV) Coformulations σταθεροί συνδυασµοί EFV/FTC/TDF RPV/FTC/TDF EVG/COBI/FTC/TDF Enfuvirtide (ENF) Chemokine receptor inhibitors Aναστολείς υποδοχέων χηµειοκινών CCR5 Inhibitor: Maraviroc (MVC) IΝSTIs Integrase inhibitors Αναστολείς ιντεγκράσης Raltegravir (RAL), Elvitegravir (EVG) Dolutegravir (DGV)

10 2012: EVG / COBI / TDF / FTC 2013: DGV

11 Goals of Anti RetroViral Therapy Normalized life expectancy Normal CD4/CD8 Minimal Immune Activation/ inflammation No viral replicabon Minimal HIV Reservoirs Prevent HIV Transmission

12

13 Risk of disease progression and 100 lowest CD4 count 80 Death AIDS %progressed Lowest CD4 EuroSIDA

14 ΣΤΟΧΟΙ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (ΚΑΙ ΣΤΟΥΣ ΠΡΟΘΕΡΑΠΕΥΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ) Μη ανιχνεύσιµο ιικό φορτίο Ελάττωση ανοσολογικής ενεργοποίησης Ανοσολογική ανασύσταση Πρόληψη µετάδοσης Μείωση θνητότητας Βελτίωση ποιότητας ζωής Παράταση επιβίωσης US DHHS Guidelines

15

16

17 Αρχική εκτίµηση EACS DHHS ü αντισώµατα για CMV ü BMI ü περιφέρεια µέσης ü επίπεδα φωσφόρου ü κάθαρση κρεατινίνης ü καρδιαγγειακός κίνδυνος ü γονοτυπικός έλεγχος αντοχής µε HIV υπότυπο ü Quanti FERON σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, αντί Mantoux ü αντισώµατα για CMV (CD4>50)

18 Παράγοντες σχετιζόµενοι µε την επιλογή αρχικού σχήµατος ü Αποτελέσµατα γονοτυπικής αντοχής ü Φύλο και CD4 πριν την έναρξη (NVP) ü Αποτελέσµατα τροπισµού (maraviroc) ü Γενετικοί παράγοντες, HLA -B5701 (ABV) ü Συµµόρφωση στην αγωγή ü Ευκολία λήψης σχήµατος (αριθµός χαπιών, συχνότητα λήψης, διατροφικοί περιορισµοί)

19 Παράγοντες σχετιζόµενοι µε την επιλογή αρχικού σχήµατος ü Αρχική τιµή Ι.Φ. ü Συννοσηρότητα: καρδιαγγειακή νόσος, ηπατοπάθεια, νεφροπάθεια, TB, ψυχιατρικά νοσήµατα, εξάρτηση από ναρκωτικά ü Ανεπιθύµητες ενέργειες ü Αλληλεπιδράσεις ü Εγκυµοσύνη ή επιθυµία για τεκνοποίηση

20 Πριν την έναρξη ART: Έλεγχος αντοχής Μεταδιδόµενη αντοχή 6-16% των HIV-ασθενών Οξεία HIV λοίµωξη Έναρξη περίθαλψης Έγκυες Ασθενείς µε ιολογική αποτυχία: Γίνεται ενώ παίρνει θεραπεία ή 4 εβδοµάδες από τη διακοπή Ερµηνεύεται σε συνδυασµό µε το ιστορικό έκθεσης σε ARV

21 ΓΟΝΙΔΙΟΜΑΤΙΚΗ (GENOMICS) HLA B*5701 (Abacavir), αποφυγή υπερευαισθησίας ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΑ Ειδικά tests θα προσδιορίζουν µε µεγάλη ακρίβεια παράγοντες της νόσου (πιθανότητα µετάδοσης και προόδου της νόσου, κίνδυνος λοιµώξεων), καθώς και την πιθανότητα ανταπόκρισης ή τοξικότητας σε συγκεκριµένα φάρµακα ή σχήµατα

22 Concepts in Induction Maintenance ART Induction Maintenance strategy Viral load Nb drugs required Depending on - HIV - RNA - CD4 - HIV DNA Which antiviral potency do we need - to maintain viral suppression - CD4 above 500 /mm3 - without enlarging reservoir? 2 5 log drop Which markers can we use? Viral DNA? Activation markers? Time

23

24 Barrier to HIV EradicaBon Start HAART Stop HAART HIV-1 Viral Load LOQ < 50 c/ml Time Productive infection / Active reservoir Latent infection / Latent Reservoir Latent reservoir of replicabon- competent HIV- 1 persists in resbng memory CD4+ T- cells during ART with a half- life of ~44 months

25 Decrease plasma HIV RNA to lowest replication Decrease reservoir Drug free remission : Functional cure Drug burden decrease: Reduce ARV Eradicate reservoir Sterilizing cure

26 Why do we need a Cure for HIV? Ø To control the HIV pandemics How? Current AntiRetroVirals Reduce drug burden NO AIDS Persistence of HIV Reservoirs Can we decrease the HIV reservoirs and stop ART? Functional Cure? or eradicate HIV Sterilizing Cure?

27 Πρακτικά θέµατα της ART

28 ΔΕΔΟΜΕΝΟ Οι ασθενείς προτιµούν να λαµβάνουν όσο το δυνατόν λιγότερα δισκία, όσο το δυνατόν λιγότερες φορές την ηµέρα

29 Ελάττωση του φορτίου χαπιών Πριν τη HAART «Πρώιµη» εποχή HAART «Όψιµη» εποχή HAART AZT (1987) Αρχικά κάθε 4 ώρες (ηµέρα και νύχτα) 2 φορές/ηµ AZT + 3TC (1997) AZT + 3TC + ABC (2000) 1 φορά/ηµ ABC + 3TC (2004) TDF + FTC (2004) TDF + FTC + EFV (2006)

30 ΕΝΑ ΔΙΣΚΙΟ ΑΠΑΞ ΗΜΕΡΗΣΙΩΣ

31 ΑΠΛΟΠΟΙΗΣΗ ART - ΑΠΑΞ ΗΜΕΡΗΣΙΩΣ ΑΒC 600 mg 3TC 300 mg ABC + 3TC 600/300 mg (Kivexa) DDI EC 400 mg FTC 200 mg TDF 300 mg FTC + TDF 200/300 mg (Truvada) EFV 600 mg NVP XR ATV/r 300/100 mg (naive), ATV 400 mg FAPV/r 1400/200 mg (experienced) LPV/r 800/200 (naive) DRV/r 800/100 mg DTG 50 mg TDF/FTC/EFV (Αtripla) TDF/FTC/RPV (Eviplera) TDF/FTC/COBI/EVG (Stribild)

32 Single Tablet Regimen (STR) Συνδυασµοί τριών ή περισσοτέρων φαρµακευτικών ουσιών σε ένα δισκίο που χορηγείται µία φορά ηµερησίως. Ευκολία, συµµόρφωση, αποδοχή

33 Νεότεροι σταθεροί συνδυασµοί Co- formulated medications Emtricitabine/rilpivirine /tenofovir (Complera, Eviplera) Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir (Stribild ) Yπό µελέτη: GS7340/FTC/EVG/cobicistat GS7340/FTC/DRV/cobicistat Atazanavir/cobicistat Darunavir/cobicistat Abacavir/lamivudine/dolutegravir Lopinavir/ritonavir/lamivudine Katner HP, Emory University 2012

34 Legend: =elevated exposure of non-hiv drug =decreased exposure of non-hiv drug =no significant effect E =elevated exposure of HIV drug D =decreased exposure of HIV drug* Colour legend: red =these drugs should not be coadministered amber =potential interaction which may require close monitoring or alteration of drug dosage or timing of administration green =no clinically significant interaction expected Note: the «traffic light» used to rank the clinical significance of the drug interaction refers to ΦΑΡΚΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

35 Glucose metabolism impairment Dyslipidaemia Abnormalities of body composition ΣΥΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΕΣ ΜΕ ΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ ΜΗ ΛΟΙΜΩΔΕΙΣ ΣΥΝ- ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ Body image alterations Depression CVD HAND HT Vit D Hepatic steatosis Bone & Kidney disease T2D Cancer Sexual Dysfunction

36 Need for individualized therapy in Long-term virological suppression Minimal ART Maximal viral suppression Control of HIV Plasma Compartments Reservoirs Optimal immune status and minimal activation AGING Cardiovascular risk Cancer Cognitive disorders Renal disorders ART Toxicity Cardio vascular risk Mitochondrial toxicity Bone disorders CNS?

37 ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΑ ΠΟΛΛΩΝ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΩΝ OΛΙΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ HIV Ιατροί physicians ΜΕΛ Ψυχίατροι - Νευρολόγοι Ψυχολόγοι Καρδιολόγοι Πλαστικοί χειρουργοί Διαβητολόγοι Nεφρολόγοι Φυσίατροι Διαιτολόγοι Eνδοκρινολόγοι Ογκολόγοι οδοντίατροι

38 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ HAART The primary driver of virologic response is regimen potency. Pill count was not consistently associated with virologic responses Unboosted PI NNRTI NRTI Boosted PI % with VL < 50 at week 48 Bartlett JA et al. Abstract 586.

39 ΠΡΟΛΗΨΗ Προφυλακτικά, περιτοµή (υποχρεωτική!) Έλεγχος αιµοδοσίας Τροποποίηση συµπεριφοράς Εµβόλια ΠΡΟΛΗΨΗ ΜΕ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αντιρετροϊκή θεραπεία σε κύηση και θηλασµό Προφύλαξη µετά από έκθεση (επαγγελµατικά, σεξουαλική) Προφύλαξη πριν την έκθεση: - αντιρετροϊκή θεραπεία - κολπικά βακτηριοκτόνα Αντιρετροϊκή θεραπεία ως πρόληψη σε επίπεδο πληθυσµού

40 How to best manage HIV patient? HIV therapy = a long life therapy

41 ART for life Unlikely that a single strategy could be administered life long Succession of different suppressive strategies according to different factors ( patient - HIV disease ) suppressive to mainain viral suppression STRATEGIE 1 STRATEGIE 2 STRATEGIE 3 STRATEGIE 4 STRATEGIE 5 Patient :age, sex, génétic, comorbidities Virus : pre ART level, resistance, reservoirs Individualized therapy for each patient J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009, TUAB106-LB

42 ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΖΩΗΣ: + 40 έτη µετά την έναρξη HAART (Hogg R, Lancet 2008 Boyd M, Curr Opin HIV AIDS Oct 2009, e-pub)

43 Το προσδόκιµο ζωής σύµφωνα µε την τρέχουσα ιική καταστολή και τον αριθµό των CD4+ κυττάρων Characteristics at initiation of antiretroviral therapy: 68% male, 49% MSM, median age 37 yrs, median CD4+ cell count 200 cells/mm 3 Male Life Expectancy* (Yrs) Yrs Since ART Initiation *Expected life expectancy assuming patient has lived to 35 yrs of age. May M, et al. Glasgow Abstract O133. HIV-1 RNA 400 c/ml CD CD CD4+ < 200 HIV-1 RNA > 400 c/ml CD CD CD4+ < 200

44