Ανασκόπηση ASCO 2012 «Collaborating to Conquer Cancer» 1-5 Ιουνίου 2012, Σικάγο, ΗΠΑ

24 συνεδριο Ανασκόπηση ASCO 2012 «Collaborating to Conquer Cancer» 1-5 Ιουνίου 2012, Σικάγο, ΗΠΑ TΗΣ ΓΕΩΡΓΙΑΣ ΛΑΜΠΡΟΔΗΜΟΥ Στο Σικάγο, κατά το πρώτο πενθήμερο του Ιουνίου, διεξήχθη η 48η ετήσια συνάντηση ASCO. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στη σημασία της συνεργασίας ανάμεσα στις ειδικότητες, προκειμένου να επιτευχθεί η μέγιστη πρόοδος στη μάχη έναντι του καρκίνου. Το φετινό πρόγραμμα, αντανακλώντας τις ανησυχίες και τις προτεραιότητες της παγκόσμιας ογκολογικής κοινότητας, περιέλαβε θέματα σχετικά με το κόστος και την ευκολία πρόσβασης των ασθενών στην ογκολογική φροντίδα και την παρηγορητική αγωγή, με τον σχεδιασμό κλινικών μελετών, τις βιολογικές και μοριακές στοχεύουσες θεραπείες, την ανοσοθεραπεία και την εξατομικευμένη θεραπεία. Σταχυολογούμε και συνοψίζουμε παρακάτω τις σημαντικότερες στιγμές του ASCO 2012 ανά κατηγορία καρκίνου. Μελάνωμα Δύο νέοι στοχεύοντες παράγοντες χορηγούμενοι από το στόμα, μετά την ανακοίνωση των θετικών αποτελεσμάτων των φάσεως ΙΙΙ κλινικών δοκιμών, αναμένεται να αλλάξουν το τοπίο στη θεραπεία των ασθενών με μελάνωμα, που φέρουν μετάλλαξη του γονιδίου BRAF. Τα ευρήματα αυτών των μελετών υπόσχονται εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση, εστιάζοντας στη στόχευση συγκεκριμένων γονιδιακών μεταλλάξεων. Τα νέα φάρμακα, trametinib και dabrafenib, που παρεμβαίνουν στην οδό σηματοδότησης του BRAF, μείωσαν τον κίνδυνο προόδου της νόσου και θανάτου κατά 55% και 70% αντίστοιχα, συγκρινόμενα με τη χημειοθεραπεία, με καλό προφίλ ασφάλειας. Το trametinib και dabrafenib είναι πιθανό να προστεθούν στη θεραπευτική φαρέτρα κατά του μελανώματος μαζί με το vemurafenib, τον μοναδικό παράγοντα επί του παρόντος που έχει εγκριθεί ειδικά για τη θεραπεία του BRAF-μεταλλαγμένου μελανώματος. Στην πρώτη μελέτη, γνωστή ως METRIC, οι ερευνητές του Τμήματος Δερματολογίας του Ινστιτούτου Gustave Roussy στη Γαλλία, συνέκριναν το trametinib, έναν εκλεκτικό ΜΕΚ αναστολέα, με χημειοθεραπεία (δακαρβαζίνη ή πακλιταξέλη) σε 322 ασθενείς με V600E ή V600K BRAF-μεταλλαγμένο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μελάνωμα. Η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο της νόσου ήταν μεγαλύτερη με το trametinib απ ό,τι με τη χημειοθεραπεία (4,8 έναντι 1,5 μήνες, HR, 0,45, p < 0,0001), ενώ μειώθηκε και ο κίνδυνος θανάτου (HR: 0,54, p = 0,01). Οι ασθενείς στην ομάδα του trametinib εμφάνισαν υψηλότερο ποσοστό υπέρτασης βαθμού 3 (12% έναντι 3%) και εξάνθημα (8% έναντι 0%), μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστεράς κοιλίας ή κοιλιακή καρδιακή δυσλειτουργία (7%) και αμφιβληστροειδοπάθεια (< 1%). Οι παρενέργειες αυτές ήταν αναστρέψιμες. Αξίζει να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με το vemurafenib, κανένας από τους ασθενείς δεν ανέπτυξε δερματικό καρκίνωμα εκ πλακωδών κυττάρων. Το trametinib είναι ο πρώτος ΜΕΚ αναστολέας, που έδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος στην επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου, στα ποσοστά ανταποκρίσεων και στην επιβίωση σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε πληθυσμό με BRAF-μεταλλαγμένο μελάνωμα, με καλό προφίλ ασφάλειας προσφέροντας μια εναλλακτική θεραπευτική επιλογή για αυτούς τους ασθενείς. Στη δεύτερη κλινική δοκιμή, γνωστή ως BREAK-3, μια ομάδα με επικεφαλής τον Δρ Axel Hauschild, καθηγητή δερματολογίας στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Κιέλου, συνέκρινε το dabrafenib, έναν από του στόματος αναστολέα του BRAF, με χημειοθεραπεία (δακαρβαζίνη) σε 250 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό BRAF V600E-μεταλλαγμένο μελάνωμα. Σε αυτήν τη μελέτη, το 68% των ασθενών από την ομάδα της χημειοθεραπείας τελικά πέρασαν στην άλλη ομάδα. Συνολικά, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία, το dabrafenib βελτίωσε τη διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου (5,1 έναντι 2,7 μήνες, HR, 0,30, p < 0,0001) και τα ποσοστά πλήρους ή μερικής ανταπόκρισης ήταν υπερδιπλάσια με τη στοχεύουσα θεραπεία (53% έναντι 19%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που έλαβαν dabrafenib ήταν η εμφάνιση υπερκεράτωσης (51%), ακανθοκυτταρικού καρκινώματος (7%), κεφαλαλγίας (17%), αρθραλγίας (16%) και πυρεξίας (15%), ενώ η χημειοθεραπεία συσχετίστηκε με υψηλότερα ποσοστά βαθμού 3 αιματολογικής τοξικότητας. Επίσης, το dabrafenib, ο εκλεκτικός αναστολέας της κινάσης BRAF, έχει θετικά αποτελέσματα σε σύγκριση με δακαρβαζίνη και στη θεραπεία του μεταστατικού μελανώματος

ΤΑ ΝΕΑ ΤΗΣ ΕΟΠΕ #16 * ΙΟΥΛ 2012 25 με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η BREAK-MB φάσεως II σε στάδιο IV, BRAF-μεταλλαγμένο μελάνωμα ενέταξε 175 ασθενείς με μία ή περισσότερες εγκεφαλικές μεταστάσεις, που είτε δεν είχαν λάβει θεραπεία για τις εγκεφαλικές μεταστάσεις (ομάδα A) είτε εμφάνισαν πρόοδο της νόσου έπειτα από προηγούμενη θεραπεία (ομάδα B). Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά, με συνολικό ποσοστό ελέγχου της εγκεφαλικής νόσου στους ασθενείς με μεταλλάξεις V600E, στο 81% για την ομάδα Α και στο 89% για τους ασθενείς της ομάδας Β, με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 20,1 εβδομάδες και 28,1 εβδομάδες, αντίστοιχα. Και οι δύο ομάδες είχαν συνολικό ποσοστό επιβίωσης πάνω από 30%. Σε μία υποομάδα 33 ασθενών με BRAF V600K μεταλλαγή παρατηρήθηκαν μικρότερα ποσοστά απαντήσεων, 7% για την ομάδα Α και 22% για την ομάδα Β, ωστόσο και σε αυτούς το ποσοστό ελέγχου της εγκεφαλικής νόσου ήταν 33% και 50% αντίστοιχα. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στο 30% των ασθενών και το 17% σχετίζονταν με το dabrafenib, ενώ μόνο το 2% των ασθενών διέκοψαν τη θεραπεία λόγω τοξικότητας. Το επόμενο βήμα αναμένεται να είναι ο συνδυασμός του dabrafenib και του trametinib, όχι μόνο για το στάδιο IV, αλλά και ως επικουρική θεραπεία με βάση και τα αποτελέσματα των μελετών φάσεως Ι/ΙΙ που επίσης αναφέρθηκαν στο ASCO. Λαμβάνοντας υπόψη τη διαθεσιμότητα των BRAF-στοχευουσών θεραπειών που υπάρχουν σήμερα, όλοι οι ασθενείς με μελάνωμα θα πρέπει να ελέγχονται για τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις και να εντάσσονται σε κλινικές μελέτες, έτσι ώστε να δοθούν απαντήσεις στα ερωτήματα που αφορούν στην ταξινόμηση και την ορθή χρήση αυτής της κατηγορίας παραγόντων. Καρκίνος του Μαστού Τα πολυαναμενόμενα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης φάσεως ΙΙΙ μελέτης EMILIA, παρουσιάστηκαν από την Kimberly L. Blackwell, MD, του Duke Cancer Institute (περίληψη LBA1). Σύμφωνα με την EMILIA, το T-DM1, ένα συζευγμένο αντίσωμα που ενισχύει τη δράση του trastuzumab, χάρη στην ικανότητά του να κατευθύνει έναν κυτταροτοξικό παράγοντα ειδικά στα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το συγκεκριμένο αντιγόνο, είναι πιο αποτελεσματικό και λιγότερο τοξικό από την καθιερωμένη θεραπεία για τον προχωρημένο HER2-θετικό καρκίνο του μαστού. Σε περίπου 1.000 γυναίκες, οι οποίες είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με ταξάνη και trastuzumab, το T-DM1 μείωσε τον κίνδυνο προόδου της νόσου κατά 35% και τον κίνδυνο θανάτου κατά 38% σε σύγκριση με τον συνδυασμό capecitabine με lapatinib. Το διάμεσο διάστημα χωρίς πρόοδο νόσου ήταν 9,6 μήνες στο σκέλος του T-DM1 σε σύγκριση με 6,4 μήνες στο σκέλος capecitabine/lapatinib (HR μετά τη διαστρωμάτωση = 0,650, 95% CI: 0,55 0,77, p < 0,0001). Η ανάλυση των υποομάδων σύμφωνα με τα βασικά χαρακτηριστικά έδειξε ότι το T-DM1 ήταν καλύτερο σε όλες τις υποομάδες εκτός από τις ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών, ενώ τα ποσοστά ανταποκρίσεως ήταν σημαντικά υψηλότερα στο σκέλος του T-DM1 (43,6% έναντι 30,8%, 95% CI: 6,0-19,4, p = 0,0002). Επιπλέον, το T-DM1 ήταν ασφαλέστερο από ό,τι η θεραπεία του σκέλους ελέγχου. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη των συμπτωμάτων ήταν 7,1 μήνες στο σκέλος του T-DM1 και 4,6 μήνες στο σκέλος capecitabine/lapatinib (HR = 0,80, 95% CI: 0,67-0,95, p = 0,0121). Η επίπτωση βαθμού 3 και άνω σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μικρότερη στο σκέλος T-DM1 (40,8% έναντι 57,0%), όπως και η συχνότητα της διακοπής της θεραπείας λόγω τοξικότητας (5,9% έναντι 10,7%, αντίστοιχα). Το trastuzumab βελτιώνει την επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου (PFS) σε σύγκριση με το lapatinib, όταν προστίθενται σε πρώτης γραμμής θεραπεία με βάση την ταξάνη σε ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η Karen Α. Gelmon, MD, του British Columbia Cancer Agency, από τον Καναδά, παρουσίασε την ενδιάμεση ανάλυση του National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group protocol MA.31/GSK EGF 108919 (περίληψη LBA671). Αυτή η μελέτη φάσης ΙΙΙ συνέκρινε τη χημειοθεραπεία με βάση την ταξάνη (εβδομαδιαία paclitaxel ή docetaxel κάθε 3 εβδομάδες για 24 εβδομάδες) σε συνδυασμό με lapatinib ή trastuzumab. Η από του στόματος δόση του lapatinib ήταν 1.250 mg ημερησίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ταξάνες ακολουθούμενη από 1.500 mg ημερησίως μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Ύστερα από μια δόση εφόδου, η δόση του trastuzumab ήταν 2 mg/kg εβδομαδιαίως ή 6 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ταξάνες ακολουθούμενη από 6 mg/ kg κάθε 3 εβδομάδες, επίσης μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Τα βασικά χαρακτηριστικά των δύο ομάδων ήταν καλά ισορροπημένα και περίπου το 40% των γυναικών σε κάθε ομάδα είχαν μεταστατικό καρκίνο του μαστού κατά τη διάγνωση, ενώ το 18% είχε λάβει Η LUX-Lung 3 είναι η μεγαλύτερη προοπτική μελέτη σε καρκίνο του πνεύμονα με μεταλλάξεις του EGFR και είναι η πρώτη που συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του afatinib σε σχέση με το pemetrexed και το cisplatin

26 συνεδριο Σύμφωνα με την EMILIA, το T-DM1, ένα συζευγμένο αντίσωμα που ενισχύει τη δράση του trastuzumab, χάρη στην ικανότητά του να κατευθύνει έναν κυτταροτοξικό παράγοντα ειδικά στα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το συγκεκριμένο αντιγόνο, είναι πιο αποτελεσματικό και λιγότερο τοξικό από την καθιερωμένη θεραπεία για τον προχωρημένο HER2-θετικό καρκίνο του μαστού trastuzumab και περίπου το 20% είχε λάβει ταξάνη ως επικουρική ή εισαγωγική θεραπεία. Συνοπτικά, τα αποτελέσματα έδειξαν διάμεσο PFS για το σκέλος του lapatinib 8,8 μήνες σε σύγκριση με 11,4 μήνες για το σκέλος του trastuzumab, με λόγο κινδύνου (HR) 1,33 (95% CI: 1,06-1,67, p = 0,01), ενώ σε μία πιο αυστηρή ανάλυση που διενεργήθηκε για το υποσύνολο των ασθενών με κεντρικά επιβεβαιωμένους HER2-θετικούς όγκους φάνηκε ότι το PFS ήταν 13,7 μήνες για το trastuzumab και 9,0 μήνες για το lapatinib (HR = 1,48, 95% CI: 1,15-1,92, p = 0,003), χωρίς να παρατηρηθεί διαφορά στην επιβίωση (HR: 1,1, 95% CI: 0,75-1,61, p = 0,62). Επιπλέον, η θεραπεία με lapatinib συσχετίστηκε με περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, και το 17,8% των ασθενών που έλαβαν lapatinib διέκοψαν τη θεραπεία λόγω τοξικότητας, σε σύγκριση με το 10,6% των ασθενών που έλαβαν trastuzumab. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της διάρροιας και της εμπύρετης ουδετεροπενίας, ήταν συχνότερες στην ομάδα του lapatinib, ενώ μικρό ποσοστό ασθενών στην ομάδα του trastuzumab εμφάνισε μείωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας κατά 20% από την αρχική τιμή. Μία μελέτη φάσεως ΙΙΙ, με 799 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, συνέκρινε την αποτελεσματικότητα του paclitaxel, με το nab-paclitaxel, και του ixabepilone στην πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία. Η διάμεση επιβίωση χωρίς επιδείνωση (PFS) ήταν 10,6 μήνες για το paclitaxel, 9,2 μήνες για το nab-paclitaxel, και 7,6 μήνες για το ixabepilone, ενώ το τελευταίο ήταν στατιστικά σημαντικά λιγότερο αποτελεσματικό από ό,τι το paclitaxel (p < 0,0001), και το nabpaclitaxel δεν ήταν ανώτερο από το paclitaxel (p = 0,12). Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 12 μήνες και δεν υπήρχαν διαφορές στην επιβίωση. Επίσης, αξίζει να αναφερθεί ότι οι ασθενείς στο σκέλος του paclitaxel παρουσίασαν σημαντικά λιγότερη βαθμού 3 και 4 αιματολογική και μη αιματολογική τοξικότητα. Ωστόσο, πρέπει να λάβουμε υπόψη ότι η δόση του nab-paclitaxel (150 mg/m 2 εβδομαδιαίως) ήταν σημαντικά υψηλότερη από τη συμβατική δόση των 260 mg/m² καθε 3 εβδομάδες, γεγονός που μπορεί να ευθύνεται για την τοξικότητα, καθώς και το ότι το nab-paclitaxel αποτελεί εναλλακτική λύση για τις ασθενείς που έχουν εμφανίσει αλλεργική αντίδραση στο paclitaxel. Καρκίνος του Πνεύμονα Για τους ασθενείς με χειρουργημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που φέρουν μεταλλάξεις του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), η χορήγηση επικουρικής θεραπείας συντήρησης με erlotinib συσχετίστηκε με ελεύθερη νόσου επιβίωση για τουλάχιστον 2 χρόνια. Αναλυτικότερα, σε 100 ασθενείς με ΜΜΚΠ, θετικούς για μεταλλάξεις του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση ρουτίνας και επικουρική χημειοθεραπεία ή ριζική χημειοακτινοθεραπεία, η συντήρηση με erlotinib 150 mg ημερησίως συνδέθηκε με διετή ελεύθερη νόσου επιβίωση 94%, ανέφερε ο δρ Joel W. Neal του Stanford Cancer Institute (Califοrnia). Οι ερευνητές σχεδίασαν τη μελέτη, SELECT (Surgically resected EGFR-mutant Lung cancer with adjuvant Erlotinib Cancer Treatment) με σκοπό να καθοριστεί εάν το erlotinib ως επικουρική θεραπεία θα μπορούσε να προσφέρει περαιτέρω όφελος στην επιβίωση από εκείνο που προσφέρει η συμβατική επικουρική χημειοθεραπεία, δηλαδή συνήθως 5-10%. Οι ασθενείς σταδίου ΙΑ-ΙΙΙΑ με μετάλλαξη του EGFR, μετά χειρουργική εκτομή, έλαβαν 6-9 μήνες επικουρική χημειοθεραπεία με ή χωρίς ακτινοθεραπεία και στη συνέχεια έλαβαν από του στόματος erlotinib 150 mg ημερησίως για διάστημα έως 2 έτη. Η παρακολούθηση των ασθενών περιελάμβανε αξονική τομογραφία κάθε 6 μήνες για 3 χρόνια, και στη συνέχεια, μία φορά τον χρόνο για τα έτη 4 και 5. Η τοξικότητα του erlotinib απαίτησε μείωση δόσης σε μερικούς ασθενείς έξι απ αυτούς διέκοψαν τη θεραπεία πριν από το τέλος της μελέτης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως εξάνθημα, διάρροια και κόπωση. Αν και τα ευρήματα μέχρι σήμερα δείχνουν ότι το erlotinib ως επικουρική θεραπεία φαίνεται να έχει κυτταροστατική δράση στη μικρομεταστατική νόσο, χρειάζεται επιπλέον χρόνος παρακολούθησης προκειμένου να τεκμηριωθεί το όφελος αυτής της θεραπευτικής προσέγγισης σε αυτή την κατηγορία των ασθενών. Το ερευνητικό φάρμακο afatinib, φαίνεται να παρατείνει την επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου σε ασθενείς με προχωρημένο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα που υποκρύπτουν μεταλλάξεις του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα-υποδοχέα (EGFR). Σε σύγκριση με το κλασικό θεραπευτικό σχήμα του pemetrexed σε συνδυασμό με cisplatin, το afatinib διπλασίασε την επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου στους περισσότερους ασθενείς που έφεραν 1 από 2 κοινές μεταλλάξεις του EGFR-απαλειφή

ΤΑ ΝΕΑ ΤΗΣ ΕΟΠΕ #16 * ΙΟΥΛ 2012 27 στο εξώνιο 19 ή τη μετάλλαξη στο εξώνιο 21 L858R. Αυτές οι δύο μεταλλάξεις αντιπροσωπεύουν περίπου το 90% όλων των μεταλλάξεων του EGFR. Τα αποτελέσματα της διεθνούς μελέτης LUX-Lung 3 έδειξαν ότι με μία μέση περίοδο παρακολούθησης 8 μηνών, το afatinib καθυστέρησε την εξέλιξη της νόσου κατά 4 μήνες σε σύγκριση με την καθιερωμένη θεραπεία (διάμεση τιμή, 11,1 έναντι 6,9 μηνών, [HR] 0,58, 95% διάστημα εμπιστοσύνης CI: 0,43-0,78, p= 0,0004). Στους 308 συμμετέχοντες ασθενείς που είχαν τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις, η διαφορά στην επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου ήταν ακόμη μεγαλύτερη με το afatinib (13,6 έναντι 6,9 μήνες, HR: 0,47, 95% CI: 0,34-0,65, p< 0,0001). Το afatinib είναι ένας εκλεκτικός, μη αναστρέψιμος αναστολέας της οικογένειας ErbB του EGFR (ErbB1), το HER2 (ErbB2), και ErbB4. Είναι ήδη γνωστό ότι οι αναστρέψιμοι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης έχουν βελτιώσει σημαντικά τα αποτελέσματα στους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα με μεταλλάξεις του EGFR, ενώ το afatinib είναι διαφορετικό, διότι, σε αντίθεση με τους EGFR αναστρέψιμους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, μπλοκάρει αμετάκλητα ολόκληρη την οικογένεια των υποδοχέων ErbB. Η LUX-Lung 3 είναι η μεγαλύτερη προοπτική μελέτη σε καρκίνο του πνεύμονα με μεταλλάξεις του EGFR και είναι η πρώτη που συγκρίνει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του afatinib σε σχέση με το pemetrexed και το cisplatin. Τα αποτελέσματα από την LUX- Lung 1 φάσεως 2b/3, είχαν δείξει καλύτερη επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου με το afatinib έναντι του εικονικού φαρμάκου (3,3 έναντι 1,1 μήνες) και επιπρόσθετα, σημαντικά μεγαλύτερη συρρίκνωση του όγκου στις 8 εβδομάδες (ποσοστό ελέγχου της νόσου 58% έναντι 19%, p < 0,0001). Τα βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών και στις 2 ομάδες της μελέτης ήταν παρόμοια. Η διάμεση ηλικία ήταν 61 έτη, το 65% ήταν γυναίκες, το 72% ασιατικής καταγωγής, το 68% ήταν μη καπνιστές, το 49% είχε απαλειφή στο εξώνιο 19, το 40% είχε μετάλλαξη L858R στο εξώνιο 21 και τέλος, το 11% είχε άλλες μεταλλάξεις. Τα ποσοστά αντικειμενικών ανταπόκρισεων ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερα με το afatinib απ ό,τι με τη συνήθη θεραπεία (56% έναντι 23%, p < 0,0001). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το afatinib ήταν η διάρροια (95%), το εξάνθημα (62%) και η παρωνυχία (57%), ενώ με τη χημειοθεραπεία ήταν η ναυτία (66%), η ανορεξία (53 %) και ο έμετος (42%). Παρόλο που τα δεδομένα επιβίωσης αναμένονται σε περίπου 2 χρόνια, αυτή η μελέτη είναι σημαντική, διότι δείχνει ότι υπάρχει ένα σαφές όφελος στην επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου και στην ποιότητα ζωής, σε σύγκριση με χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, ενώ εξίσου σημαντικό είναι το ότι το afatinib αντιπροσωπεύει μια νέα γενιά αναστολέων της τυροσινικής κινάσης, που δοκιμάζεται σε μελέτες φάσεως ΙΙΙ και σε άλλα νεοπλάσματα, όπως στο πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου (περίληψη TPS5598), στο HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού (περίληψη TPS649). Τέλος, αξίζει να αναφερθεί, ο αναστολέας της ALK κινάσης LDK378, ο οποίος σε μία μελέτη φάσεως Ι έδειξε σημαντική κλινική δραστικότητα σε ασθενείς με ALK-θετικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), με συνολικό ποσοστό ανταποκρίσεων της τάξης του 81%, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τον ALK αναστολέα crizotinib (περίληψη 3007). Συνολικά 56 ασθενείς συμμετείχαν στη μελέτη, η οποία είχε στόχο την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανοχής και τον καθορισμό της δραστικότητας του φαρμάκου σε ασθενείς με ALK μεταλλάξεις. Η διάμεση ηλικία ήταν 53 (εύρος: 22 έως 78) και το 66% των ασθενών ήταν γυναίκες. Οι ασθενείς έπασχαν, κατά κύριο λόγο, από μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (89%), αλλά και από καρκίνο του μαστού (7%) και από άλλους τύπους καρκίνου (4%), ενώ η πλειονότητα (66%) είχε προηγουμένως λάβει θεραπεία με crizotinib. Οι περισσότεροι ασθενείς (83%) έλαβαν τουλάχιστον 400 mg, δόση που πιστεύεται ότι απαιτείται για εμφανή κλινική δραστικότητα. Η μέγιστη ανεκτή δόση ήταν 750 mg ημερησίως, αν και εμφανίσθηκε δοσοπεριοριστική τοξικότητα στους ασθενείς που λάμβαναν περισσότερο από 400 mg ημερησίως. Στις συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται: ναυτία (59%), έμετος (54%), διάρροια (48%), κόπωση (21%) και δύσπνοια (16%), όλες αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Τα ευρήματα αυτά εγείρουν μια σειρά από νέα ερωτήματα σχετικά με τη χρήση των αναστολέων της ALK, όπως η ταυτοποίηση των μεταλλάξεων που προκαλούν αντίσταση ή οι μηχανισμοί δράσης του LDK378, η βέλτιστη σειρά στις ALK-στοχεύουσες θεραπείες, οι μηχανισμοί της πρωτογενούς αντίστασης, η δραστικότητα σε εγκεφαλικές μεταστάσεις και ο ρόλος της συνδυασμένης θεραπείας με πολλαπλούς στοχεύοντες παράγοντες. Tα τελευταία 10 χρόνια, παράγοντες εναντίον του VEGF, όπως το bevacizumab, έχουν ενσωματωθεί στη θεραπεία διαφόρων τύπων νεοπλασμάτων. Η βελτιστοποίηση του θεραπευτικού αποτελέσματος αυτών των παραγόντων, οδήγησε στη σύσταση συνέχισης της αντι-vegf θεραπείας, ιδίως του bevacizumab, μέχρι την εξέλιξη της νόσου

28 συνεδριο Ένας νέος στοχεύων παράγοντας το regorafenib, φιλοδοξεί να καλύψει το κενό στη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους (GIST), που είναι ανθεκτικοί στις μέχρι στιγμής υπάρχουσες θεραπείες Καρκίνος του Παχέος Εντέρου Tα τελευταία 10 χρόνια, παράγοντες εναντίον του VEGF, όπως το bevacizumab, έχουν ενσωματωθεί στη θεραπεία διαφόρων τύπων νεοπλασμάτων. Η βελτιστοποίηση του θεραπευτικού αποτελέσματος της εν λόγω κατηγορίας παραγόντων, οδήγησε στη σύσταση συνέχισης της αντι-vegf θεραπείας, ιδίως του bevacizumab, μέχρι την εξέλιξη της νόσου. Επιπλέον, προκλινικά αποτελέσματα και οι έμμεσες ενδείξεις από μελέτες παρατήρησης επισήμαναν ότι οι ασθενείς θα μπορούσαν να ωφεληθούν από τη συνέχιση του bevacizumab ακόμα και μετά την τεκμηριωμένη επιδείνωση της νόσου. Η υπόθεση αυτή φαίνεται πλέον να επιβεβαιώνεται σε μια προοπτική μελέτη φάσης ΙΙΙ, στην οποία τεκμηριώνεται στατιστικά σημαντικό όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, όταν το bevacizumab συνεχίστηκε μετά την πρώτη και στη δεύτερη γραμμή θεραπείας. Ενώ το μέγεθος του οφέλους επιβίωσης ενδεχομένως απογοήτευσε κάποιους πιστούς οπαδούς της έννοιας «bevacizumab μετά την εξέλιξη της νόσου (BBP)» τα αποτελέσματα παρέχουν νέες πληροφορίες σχετικά με τη βιολογία του όγκου και την κατανόηση της αντίστασης στη θεραπεία. Στην TML18147, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσεως ΙΙΙ, σε 820 ασθενείς με ανεγχείρητο καρκίνο του παχέος εντέρου, μετά την πρόοδο της νόσου έπειτα από χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής σε συνδυασμό με bevacizumab, έλαβαν χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής χωρίς διακοπή του αντι-vegf παράγοντα. Στη μελέτη αυτή φάνηκε όφελος 1,4 μηνών στη συνολική επιβίωση και όφελος 1,6 μηνών στην επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής μόνο. Αναλυτικότερα, ο πρωτεύων στόχος της μελέτης (η διάμεση επιβίωση) ήταν 11,2 μήνες για την ομάδα των ασθενών που έλαβε bevacizumab, σε σχέση με 9,8 μήνες της ομάδας που έλαβε μόνο χημειοθεραπεία (HR: 0,81, p = 0,0062), ενώ η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου ήταν 5,7 και 4,1 μήνες αντίστοιχα (HR: 0,68, p < 0,0001). Τα συνολικά ποσοστά ανταποκρίσεων, όμως, ήταν 5,4% για την ομάδα του bevacizumab και 3,9% για την ομάδα της χημειοθεραπείας, μια διαφορά που δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η τοξικότητα του bevacizumab στη δεύτερη γραμμή ήταν παρόμοια με την τοξικότητα που παρατηρείται στη θεραπεία πρώτης ή δεύτερης γραμμής. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι οι μηχανισμοί αντίστασης που αναπτύσσονται σε κυτταροτοξικούς παράγοντες είναι διαφορετικοί από τους μηχανισμούς αντίστασης που αναπτύσσονται στις αντιαγγειογενετικές θεραπείες, γεγονός που θα μπορούσε να εξηγήσει το πρόσθετο όφελος το οποίο παρατηρήθηκε με τη συνέχιση του bevacizumab μετά την επιδείνωση της νόσου. Καρκίνος των Ωοθηκών Τα αποτελέσματα δύο μελετών φάσεως ΙΙΙ που παρουσιάστηκαν φέτος στο Σικάγο, προσφέρουν νέες κατευθύνσεις για τη βέλτιστη θεραπεία των γυναικών με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών. Στην πρώτη, γνωστή και ως AURELIA, παρουσιάσθηκαν τα αποτελέσματα του συνδυασμού του bevacizumab με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με πλατινοανθεκτικό καρκίνο των ωοθηκών, οι οποίες είχαν υποτροπιάσει σε λιγότερο από 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 4 κύκλων χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα και χωρίς ιστορικό επιπλοκών από το έντερο (περίληψη LBA5002). Η επιλογή του χημειοθεραπευτικού σχήματος βασιζόταν στην προγενέστερη έκθεση κάθε ασθενούς στα φάρμακα, και οι επιλογές περιελάμβαναν την πεγκυλιωμένη λιποσωμιακή δοξορουβικίνη, την topotecan ή το paclitaxel σε εβδομαδιαία χορήγηση. Συνολικώς 361 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε χημειοθεραπεία μόνη είτε σε συνδυασμό με bevacizumab μέχρι την πρόοδο νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 13,9 μήνες για τις γυναίκες που λάμβαναν χημειοθεραπεία μόνο και 13 μήνες για την ομάδα του bevacizumab, ενώ η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου (PFS) ήταν 3,4 και 6,7 μήνες αντίστοιχα (λόγος κινδύνου [HR]: 0,48, 95% CI: 0,38-0,60], p < 0,001). Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι η προσθήκη του bevacizumab στη συνήθη χημειοθεραπεία βελτίωσε την επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου, ανεξάρτητα από την ηλικία, το διάστημα ελεύθερο υποτροπής, την έκταση της νόσου και την παρουσία ασκίτη ή το είδος της χημειοθεραπείας που συγχορηγήθηκε. Το ποσοστό ανταποκρίσεων του 12,6% στην ομάδα της χημειοθεραπείας ήταν περίπου το αναμενόμενο για αυτόν τον πληθυσμό των ασθενών, ενώ το ποσοστό ανταποκρίσεως στην ομάδα του bevacizumab βελτιώθηκε σημαντικά, σύμφωνα με RECIST κριτήρια ή από τα επίπεδα του CA-125 (p= 0,001 σε RECIST, p < 0,001 στην CA-125). Το προφίλ ασφάλειας του bevacizumab ήταν ανάλογο με την προηγούμενη κλινική

ΤΑ ΝΕΑ ΤΗΣ ΕΟΠΕ #16 * ΙΟΥΛ 2012 29 εμπειρία, με την υπέρταση και την πρωτεϊνουρία (βαθμού 2) να είναι συχνότερες στην ομάδα του bevacizumab (27% έναντι 8%, και 12% έναντι 1%, αντίστοιχα), ενώ η κόπωση, το κοιλιακό άλγος, ο έμετος και η δύσπνοια ήταν λιγότερο συχνά. Συνολικά, επτά γυναίκες που έλαβαν bevacizumab εμφάνισαν διάτρηση στον γαστρεντερικό σωλήνα και έξι εμφάνισαν συρίγγιο ή απόστημα. Η συχνότητα της περιφερικής νευροπάθειας και το σύνδρομο χειρών-ποδών (βαθμού 3 ή 4) ήταν υψηλότερη στο σκέλος των ασθενών που έλαβαν bevacizumab, ίσως γιατί η πλειονότητα των ασθενών ανταποκρίθηκαν και συνεπώς έλαβαν περισσότερους κύκλους χημειοθεραπείας. Με σκοπό τον καθορισμό του αποτελεσματικότερου δοσολογικού σχήματος στην κλασική κυτταροτοξική θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών, σχεδιάσθηκε μία μελέτη φάσεως ΙΙΙ, η JGOG 3016, τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της οποίας παρουσιάσθηκαν φέτος (περίληψη 5003). Ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών και στάδιο νόσου ΙΙ-ΙV τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν έξι κύκλους συμβατικής χημειοθεραπείας με carboplatin και paclitaxel ή θεραπεία με carboplatin στόχο AUC 6 την ημέρα 1 και paclitaxel 80 mg/m2 τις ημέρες 1, 8 και 15, κάθε 3 εβδομάδες, ενώ όσες ανταποκρίθηκαν έλαβαν 3 επιπλέον κύκλους. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης των 631 ασθενών, που εντάχθηκαν στη μελέτη, ήταν 6,4 έτη, και η επιβίωση χωρίς επιδείνωση εξακολουθεί να είναι πολύ καλύτερη για τις ασθενείς που έλαβαν το εβδομαδιαίο σχήμα (28,2 έναντι 17,5 μήνες, αντίστοιχα (HR: 0,76, 95% CI: 0,62-0,91], p = 0,0037). Η διάμεση επιβίωση δεν έχει ακόμη επιτευχθεί στο σκέλος του εβδομαδιαίου σχήματος, αλλά η συνολική επιβίωση στα 5 χρόνια ήταν καλύτερη σε σχέση με τη συμβατική θεραπεία, 58,7% έναντι 51,1% (HR: 0,79, 95% CI: 0,63-0,99, p = 0,0039). Επίσης, η διάμεση συνολική επιβίωση των γυναικών με υπολειμματική νόσο μικρότερη από 1 εκατοστόμετρο δεν έχει ακόμη επιτευχθεί, αλλά για τις γυναίκες με υπολειμματική νόσο μεγαλύτερη από 1 εκατοστόμετρο, το εβδομαδιαίο σχήμα αύξησε σημαντικά τη συνόλη επιβίωση (HR: 0,75, 95% CI: 0,57-0,97, p = 0,0267). Όσον αφορά στους ιστολογικούς υποτύπους του καρκίνου, η συνολική επιβίωση παρουσίασε βελτίωση με τον κατακερματισμό της δόσης στο ορώδες καρκίνωμα (HR: 0,76, 95% CI: 0,59-0,97], p = 0,0252), αν και κανένα σχήμα δεν ήταν δραστικό σε βλεννώδες ή διαυγοκυτταρικό καρκίνωμα. Όσον αφορά στην ασφάλεια, το εβδομαδιαίο σχήμα συσχετίστηκε με μεγαλύτερη αιματολογική τοξικότητα από την καθιερωμένη θεραπεία και λιγότερες ασθενείς (62% έναντι 73%, αντίστοιχα) μπόρεσαν να ολοκληρώσουν το πρωτόκολλο θεραπείας. Η διαφορά στην αποτελεσματικότητα των δύο θεραπευτικών σχημάτων είναι πιθανό να οφείλεται στις φαρμακοκινητικές διαφορές που προκύπτουν από τον διαφορετικό τρόπο χορήγησης του paclitaxel. Στρωματικοί Όγκοι του Γαστρεντερικού Συστήματος (GIST) Ένας νέος στοχεύων παράγοντας το regorafenib, φιλοδοξεί να καλύψει το κενό στη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους (GIST), που είναι ανθεκτικοί στις μέχρι στιγμής υπάρχουσες θεραπείες. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας διεθνούς μελέτης φάσης ΙΙΙ, το πειραματικό φάρμακο regorafenib, βελτίωσε την έκβαση στους ασθενείς οι οποίοι είχαν αναπτύξει αντίσταση στο imatinib και στο sunitinib. Σε ασθενείς με μεταστατικούς ή/και ανεγχείρητους όγκους, η επιβίωση χωρίς επιδείνωση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με το regorafenib, απ ό,τι με το εικονικό φάρμακο (4,8 έναντι 0,9 μηνες, λόγος κινδύνου, 0,27, p < 0,0001). Το regorafenib είναι ένα μικρό μόριο από του στόματος με αντιαγγειογενετική και αντινεοπλασματική δραστικότητα, που δεσμεύει και αναστέλλει τους υποδοχείς του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFRs) 2 και 3, και τις Ret, Kit, PDGFR και Raf κινάσες. Η εν λόγω μελέτη ήταν επακόλουθο προηγουμένης φάσεως ΙΙ δοκιμής σε ασθενείς με GIST, προθεραπευμένους τόσο με imatinib όσο και sunitinib, στην οποία το regorafenib είχε επιδείξει σημαντική δραστικότητα. Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του regorafenib σε 199 ασθενείς με μεταστατικό ή/και ανεγχείρητο GIST και επιδείνωση ύστερεα από θεραπεία με imatinib και sunitinib. Η τυχαιοποίηση έγινε με αναλογία 2:1, ανάμεσα στην ομάδα με βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα συν regorafenib 160 mg ημερησίως (επί 3 εβδομάδες σε κύκλους των 4 εβδομάδων) ή στην ομάδα με εικονικό φάρμακο. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς επιδείνωση και δευτερεύοντα σημεία ήταν η συνολική επιβίωση, οι ανταποκρίσεις, η διάρκεια των ανταποκρίσεων, η ασφάλεια, και γενοτυπική συσχέτιση. Το κύριο καταληκτικό σημείο της επιβίωσης χωρίς επιδείνωση επιτεύχθηκε. Στους 3 μήνες, η ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση ήταν 60% στην ομάδα του regorafenib και 11% στην ομάδα του placebo. Στους 6 μήνες, ήταν 38% και 0%, αντίστοιχα. Το ποσοστό ελέγχου της νόσου ήταν 53% και 9%, αντίστοιχα. Οι πιο συχνές βαθμού 3 ανεπιθύμητες ενέργειες στην ομάδα του regorafenib ήταν υπέρταση (28%), το σύνδρομο χειρών-ποδών, το δερματικό εξάνθημα (21%) και η διάρροια (8%). Καρκίνος του Νεφρού Μία τυχαιοποιημένη μελέτη που υλοποίησε μία καινοτόμο κλινική προσέγγιση, η PISCES (Patient-Reported Outcomes Indicate Pazopanib Preferred for Metastatic RCC), συνέκρινε την προτίμηση των ασθενών στην πρώτη γραμμή θεραπείας στον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού, ανάμεσα στο pazopanib και στο sunitinib (περίληψη CRA4502). Δεδομένης της πληθώρας των θεραπευτικών επιλογών στον καρκίνο του νεφρού, υπάρχει προβληματισμός στη λήψη αποφάσεων και η τοξικότητα θα μπορούσε να αποτελεί κύριο παράγοντα σε αυτή την επιλογή. Με στόχο την απάντηση αυτού του ερωτήματος, ο Escudier και συν. τυχαιοποίησαν τυφλά 169 ασθενείς με καρκίνο του νεφρού σε 800 mg pazopanib για 10 εβδομάδες, διακοπή 2 εβδομάδων 50 mg sunitinib άλλες 10 εβδομάδες ή το αντίστροφο. Αρχικά, εντάχθηκαν 54 ασθενείς ώστε να λάβουν πρώτα pazopanib και 60 ασθενείς για να λάβουν πρώτα sunitinib. Ανάμεσα σε αυτούς, το 70% ανέφερε ότι προτιμά τη θεραπεία με pazopanib, 22% τη θεραπεία με sunitinib, ενώ το 8% δεν είχε καμία προτίμηση (διαφορά 49,3% μεταξύ των δύο φαρμάκων, p < 0,001). Σε λιγότερους ασθενείς που έλαβαν pazopanib απαιτήθηκε μείωση της δόσης (13% έναντι 20%), πρόωρη διακοπή θεραπείας κατά την πρώτη περίοδο της μελέτης (14% έναντι 18%) ή πρόωρη διακοπή της θεραπείας κατά τη διάρκεια της δεύτερης περιόδου (15% έναντι 31%). Αν και η μελέτη δεν είχε σχεδιαστεί για να εξετάσει την αποτελεσματικότητα ανάμεσα στα δύο φάρμακα, ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν στο 22% των ασθενών που έλαβαν pazopanib, σε σύγκριση με το 24% εκείνων που έλαβαν sunitinib, αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η μελέτη θα πρέπει να θεωρηθεί συμπληρωματική της COMPARZ, η οποία σκοπό έχει να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα των εν λόγω φαρμάκων. Η κ. Γ. Λαμπροδήμου είναι Παθολόγος - Ογκολόγος