ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

Transcript

1 ΒΑΣΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΣΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Κασαράκης Δηµήτριος Επιµελητής Α Επιστηµονικά Υπεύθυνος του ογκολογικού τµήµατος Νοσοκοµείου Καβάλας

2 Παράγοντες που επηρεάζουν την θεραπευτική προσέγγιση και το είδος της αγωγής Η ηλικία του ασθενούς Η γενική κατάσταση της υγείας του και οι συνοδοί νόσοι. Ο ιστολογικός τύπος του καρκίνου. Τα µοριακά χαρακτηριστικά του όγκου.

3 Θεραπευτική αντιµετώπιση Χειρουργική εξαίρεση του πρωτοπαθούς Χειρουργική εξαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου, εφόσον η ηλικία του ασθενή, η καρδιακή και αναπνευστική του κατάσταση του επιτρέπει να ανεχθεί το χειρουργείο. Πολλοί όµως ασθενείς παρά την πλήρη εκτοµή υποτροπίαζαν και πέθαιναν στα εκτοµή υποτροπίαζαν και πέθαιναν στα

4 ! Αρχικά έδειξαν ότι δεν υπήρχε βελτίωση λόγω ανεπαρκούς χηµειοθεραπείας και κακού λόγω ανεπαρκούς σχεδιασµού χηµειοθεραπείας των µελετών. και κακού Ακολούθησαν σχεδιασµού 3 τυχαιοποιηµένες των µελετών. µελέτες. Η Ακολούθησαν International 3 τυχαιοποιηµένες adjuvant Lung Trial µελέτες. (IALT) η οποία έδειξε απόλυτο όφελος στην (IALT) επιβίωση η οποία 4-5% έδειξε απόλυτο όφελος στην επιβίωση 4-5%

5 Θεραπευτική αντιµετώπιση του σταδίου Ι και ΙΙ (3)! Τα αποτελέσµατα επιβεβαιώθηκαν από µια αµερικανική µελέτη την JBR-10, και µια ευρωπαϊκή µελέτη την ANITA. Οι µελέτες αυτές χρησιµοποίησαν cisplatin + vinorelbine, και έδειξαν 10% απόλυτη µείωση της θνησιµότητας. Στο στάδιο ΙΙa και ΙΙb απαιτείται συµπληρωµατική χηµειοθεραπεία µε πλατινούχο συνδυασµό

6 Θεραπευτική αντιµετώπιση του σταδίου Ι και ΙΙ (4)! Στο στάδιο ΙΒ η θεραπεία είναι πεδίο αντιπαράθεσης Οπισθοδροµικές αναλύσεις έδειξαν σε όγκους µεγαλύτερους των 4 εκ, όφελος συγκρίσιµο µε το στάδιο ΙΙ, αλλά αυτό δεν έχει αποδειχθεί. Μόνο µια µελέτη έδειξε όφελος επιβίωσης αλλά όχι στατιστικά σηµαντικό Συνιστάται εφόσον ο ασθενής είναι ικανός για συµπληρωµατική θεραπεία αυτή να γίνει. Το στάδιο ΙΑ δεν χρειάζεται συµπληρωµατική χµθ.

7 Ο ρόλος της ακτινοθεραπείας στο στάδιο Ι και ΙΙ (1) Δεν απαιτείται ακτινοθεραπεία στα στάδια Ι και ΙΙ εφόσον ο όγκος έχει αφαιρεθεί πλήρως και τα χειρουργικά όρια είναι αρνητικά. Ακτινοθεραπεία θα χρειασθεί στους ασθενείς που δεν µπορούν να χειρουργηθούν λόγω κακής αναπνευστικής λειτουργίας, η άλλων συνοδών παθήσεων.

8 στάδιο Ι και ΙΙ (2)!! body radiation (SBRT) therapy, παρά µε οριστική ακτινοθεραπεία Σε µεγαλύτερους όγκους προτείνεται οριστική ακτινοθεραπεία. Η ολική επιβίωση στην πενταετία είναι όγκους κυµαίνεται από 25-50%. 20%, και η πλήρης καταστροφή σε µικρούς όγκους κυµαίνεται από 25-50%.

9 Ειδική αντιµετώπιση οι όγκοι Pancoast Οι όγκοι Pancoast (κορυφής του πνεύµονα) σταδίου ΙΙΒ (Τ3 Ν0 Μ0) δηλαδή αυτοί που διηθούν το θωρακικό τοίχωµα, αντιµετωπίζονται µε προεγχειρητική χηµειοακτινοθεραπεία και εν συνεχεία χειρουργική εξαίρεση. Ώριµα δεδοµένα έδειξαν 37 µήνες µέση επιβίωση και 42% επιβίωση στην πενταετία.

10 Θεραπευτική αντιµετώπιση του σταδίου ΙΙΙ. (1) διασαφηνιστεί Το στάδιο ΙΙΙ και περιλαµβάνει εξαρτάται από ασθενείς πολλούς µε παράγοντες. µεγάλη ετερογένεια Το στάδιο που ΙΙΙ οφείλεται περιλαµβάνει στην ασθενείς έκταση και µε την µεγάλη εντόπιση της νόσου. εξωπνευµονική Ιστορικά το στάδιο επέκταση ΙΙΙ της χαρακτηρίζεται νόσου στις παρακείµενες από δοµές, εξωπνευµονική ή προσβολή επέκταση Ν2 ή Ν3 της λεµφαδένων, νόσου στις παρακείµενες χωρίς παρουσία δοµές, ή προσβολή αποµακρυσµένων Ν2 ή Ν3 µεταστάσεων λεµφαδένων,. χωρίς Επίσης µε την αναθεώρηση της σταδιοποίησης του 2009 προστέθηκαν οι όγκοι διαµέτρου > 7εκ., και 2 όγκοι στο ίδιο προστέθηκαν λοβό (Τ3). οι όγκοι διαµέτρου > 7εκ., και 2 όγκοι στο ίδιο λοβό (Τ3).

11 Θεραπευτική αντιµετώπιση του σταδίου ΙΙΙ. (2)! Α) µε περιορισµένη προσβολή (nonbulky) Β) µε µεγαλύτερη και πιο εκτεταµένη προσβολή (bulky) µικρότερων λεµφαδένων σε περισσότερους από 2 σταθµούς. Ο διαχωρισµός βοηθά στην επιλογή των ασθενών που πιθανόν θα χειρουργηθούν µετά από neo adjuvant θεραπεία. σταθµούς. Ο διαχωρισµός βοηθά στην επιλογή των ασθενών που πιθανόν θα χειρουργηθούν µετά από neo adjuvant θεραπεία.

12 Θεραπευτική αντιµετώπιση του σταδίου ΙΙΙ. (3)! Δυνητικά χειρουργήσιµους όγκους Μη χειρουργήσιµους όγκους

13 Δυνητικά χειρουργήσιµοι όγκοι σταδίου ΙΙΙ (1) Α) Ασθενείς µε κλινικό στάδιο Ι και ΙΙ στους οποίους βρέθηκε µετά το χειρουργείο προσβολή λεµφαδένων Ν2, προτείνεται συµπληρωµατική χµθ και ακτινοθεραπεία Β) Ασθενείς µε νόσο Τ3 στο θωρακικό τοίχωµα, ή στον κύριο βρόγχο σε απόσταση µικρότερη των 2 εκ από την τρόπιδα, ή όγκοι > των 7 εκ, και µε Ν1 νόσο µετά από αρνητική εκτίµηση για ύπαρξη Ν2, Ν3 λεµφαδένων, προτείνεται χειρουργείο και σε R0 εκτοµή συµπληρωµατική χµθ. Αν η νόσος Τ3 Ν1 είναι µη χειρουργήσιµη προτείνεται ταυτόχρονη χηµειοακτινοθεραπεία.!

14 Δυνητικά χειρουργήσιµοι όγκοι σταδίου ΙΙΙ (2)! Γ) ασθενείς µε ξεχωριστούς όζους στον ίδιο λοβό (Τ3), η όζους σε διαφορετικούς λοβούς στον ίδιο πνεύµονα (Τ4) και χωρίς νόσο στο µεσοθωράκιο είναι υποψήφιοι για χειρουργική αφαίρεση. Προτείνεται συµπληρωµατική χµθ Τα δεδοµένα σε αυτή την κατηγορία των ασθενών είναι περιορισµένα.

15 Δυνητικά χειρουργήσιµοι όγκοι σταδίου ΙΙΙ (3)! Ιστορικά οι Τ4 όγκοι θεωρούνταν ανεγχείρητοι Με την πρόοδο της χειρουργικής τεχνικής, ασθενείς µε προσβολή της τρόπιδας, της άνω κοίλης, ή και προσβολή σπονδύλων µε Ν1 νόσο, δηλαδή χωρίς προσβολή των λεµφαδένων του µεσοθωρακίου, Ίσως δυνητικά να ωφεληθούν από το χειρουργείο (µόνο σε εξειδικευµένα κέντρα) µετά από εισαγωγική χµθ, η εισαγωγική χηµειοακτινοθεραπεία. Τ4 όγκοι και Ν2 νόσος Θεωρείται ανεγχείρητη.

16 Θεραπεία!!σταδίου!ΙΙΙ!με!γνωστή!Ν2!η!Ν3!νόσο.! Ένας αριθµός επιλογών έχει διερευνηθεί και εφαρµόζεται. Α) Οριστική χµθ και Α/Θ, 1. άλλοτε σε διαδοχική σειρά, χµθ ακολουθούµενη από Α/Θ, ή το αντίστροφο, 2. ή ταυτόχρονη χηµειοακτινοθεραπεία, 3. ή έναρξη µε εισαγωγική χµθ πριν την χηµειοακτινοθεραπεία. Β)Προεγχειρητική εισαγωγική θεραπεία, στους ασθενείς µε non bulky disease 1. που µπορεί να είναι µόνο χµθ, 2. ή µόνο Α/Θ, 3. ή χηµειοακτινοθεραπεία. ακολουθεί χειρουργική εξαίρεση.

17 Στο στάδιο ΙΙΙ µε γνωστή Ν2, Ν3 νόσο, ποιά από τις παραπάνω επιλογές πλεονεκτεί; (1) Η σταθερή προσέγγιση για την θεραπεία είναι οι συνδυασµένες θεραπείες. Η ταυτόχρονη χηµειοακτινοθεραπεία, µε χµθ από πλατινούχο συνδυασµό εξασφαλίζει ένα όφελος επιβίωσης σε σύγκριση µε την διαδοχική χορήγηση χµθ και εν συνεχεία α/θ, ή σε σύγκριση µε µόνο α/θ. Και παρά την αυξηµένη τοξικότητα της αποτελεί την προτεινόµενη θεραπεία σε ασθενείς µε καλή γενική κατάσταση υγείας, αλλά ακόµη και µε χειρότερη κατάσταση υγείας και για ασθενείς ηλικιωµένους > των 70 ετών.

18 Η!ταυτόχρονη!χημειοακτινοθεραπεία!! εφαρμόζεται!με!2!τρόπους.!(1)!! Α) Συστηµατική πλήρης δόση χµθ και ταυτόχρονα α/θ, Β) Άκτινο ευαισθητοποιός δόση χµθ, ταυτόχρονα µε α/θ ακολουθούµενη από σταθεροποιητική (consolidative) χµθ. Δεν είναι γνωστό ποιο είναι το καλλίτερο χηµειοθεραπευτικό σχήµα, που πρέπει να δίδεται και αυτό οφείλεται στις πολύ λίγες τυχαιοποιηµένες µελέτες που υπάρχουν για αυτό το θέµα στο στάδιο ΙΙΙ. Τα πλέον ώριµα δεδοµένα για την πρώτη περίπτωση υποστηρίζουν την χρησιµοποίηση cisplatin 50 mg/m2 τις ηµέρες 1,8,29,36 και etoposide 50 mg/m2 ηµέρα 1-5 και µαζί µε α/θ σε δόση 61 Gy.

19 Η!ταυτόχρονη!χημειοακτινοθεραπεία! εφαρμόζεται!με!2!τρόπους:!(2)! Και για την δεύτερη επιλογή εβδοµαδιαία carboplatin AUC 2 + paclitaxel 45 mg/m2. µε α/θ σε δόση 61 Gy, και µετά το πέρας της α/θ ακολουθούν 2 κύκλοι χµθ µε carboplatin AUC 6 + paclitaxel 200mg/m2. Πολλά ογκολογικά κέντρα δίνουν σαν άκτινο - ευαισθητοποιό δόση χµθ εβδοµαδιαία, µόνο cisplatin σε δόση 40 mg/m2, ή carboplatin AUC 2, ιδιαίτερα σε άτοµα ηλικιωµένα και µε µέτρια ή κακή κατάσταση γενικής υγείας, που αποτελεί µια αποδεκτή επιλογή.

20 Ποιος ο ρόλος της εισαγωγικής χµθ που ακολουθείται από ταυτόχρονη χηµειοακτινοθεραπεία στο στάδιο ΙΙΙ µε γνωστή Ν2, Ν3 νόσο;! Σχετίζεται µε αυξηµένη τοξικότητα και χωρίς σηµαντικό όφελος στην επιβίωση, σύµφωνα µε µελέτη φάσης ΙΙΙ της CALGB. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εισαγωγική χµθ, µε 2 κύκλους carboplatin + paclitaxel και ακολούθως ταυτόχρονη χηµειοακτινοθεραπεία και άλλοι µόνο ταυτόχρονη χηµειοακτινοθεραπεία. Ο µέσος όρος επιβίωσης ήταν 14 και 12 µήνες αντίστοιχα και δεν ήταν στατιστικά σηµαντικός. Η εισαγωγική χµθ έχει θέση σε ασθενείς µε προχωρηµένη νόσο που δεν µπορεί να περιληφθεί σε ένα ασφαλές λογικό ακτινολογικό πεδίο. Εδώ υπάρχει αυξηµένος κίνδυνος πνευµονίτιδας που δεν είναι αποδεκτός.

21 Ο ρόλος της χειρουργικής εξαίρεσης στο στάδιο ΙΙΙ µε γνωστή Ν2, Ν3 νόσο, µετά από εισαγωγική χηµειοακτινοθεραπεία, ή µόνο χµθ ή µόνο α/θ.! Αποτελεί πεδίο επιστηµονικής αντιπαράθεσης. Μπορεί να είναι η πιο κατάλληλη επιλογή σε ασθενείς µε καλή κατάσταση υγείας µε περιορισµένη (nonbulky) νόσο στο µεσοθωράκιο, ιδιαίτερα αν η νόσος µπορεί να αφαιρεθεί µε λοβεκτοµή. Σε ασθενείς που απαιτείται ολική πνευµονεκτοµή, η επιλογή είναι αµφισβητούµενη λόγω αυξηµένης θνησιµότητας. Πρέπει να γίνεται σε εξειδικευµένα κέντρα που έχουν εµπειρία στο θέµα αυτό.

22 Θεραπευτική αντιµετώπιση του µεταστατικού καρκίνου (1) Ενώ στο στάδιο Ι,ΙΙ, και ΙΙΙ χρησιµοποιούµε συνδυασµένες θεραπείες µε σκοπό την πλήρη ίαση, στον µεταστατικό η θεραπεία είναι κυρίως ανακουφιστική. Επίσης ανακουφιστική θεραπεία χρησιµοποιούµε στους ασθενείς που υποτροπίασαν και έχουν προχωρηµένη νόσο.

23 Θεραπευτική αντιµετώπιση του µεταστατικού καρκίνου (2)! Η χηµειοθεραπεία (χµθ) ιδιαίτερα µε τα νέα σχήµατα βρέθηκε ότι αυξάνει την επιβίωση µε µέσο όρο 9-10 µήνες, και µε το 30-40% των ασθενών να ζουν στο πρώτο έτος, και χωρίς σηµαντική χειροτέρευση της ποιότητας ζωής. Οι εξελίξεις στο τοµέα της µοριακής βιολογίας είναι θεαµατικές και τα τελευταία χρόνια εµφανίσθηκαν στοχευτικές θεραπείες µε νέα φάρµακα.!

24 Αρχική διαγνωστική προσέγγιση σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς µε µεταστατικό µη µικροκυτταρικό καρκίνο.! Ζητούµε να γίνει σε εργαστήριο γενετικής µοριακός έλεγχος Α) για µεταλλάξεις στον EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) Β) για EML4/ALK translocations

25 Ο ρόλος των EGFR µεταλλάξεων (mutation) Βρέθηκε ότι οι µεταλλάξεις στον EGFR σχετίζονται µε καλλίτερη πρόγνωση και επίσης προβλέπουν όφελος από anti EGFR θεραπείες, και ιδιαίτερα από τους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης. TKIs (tyrosine Kinase Inhibitors) Ήδη κυκλοφορούν δυο φάρµακα TKIs. Η Erlotinib (Tarceva ), και Gefitinib (Iressa) Πολυάριθµες ανωµαλίες στον EGFR που προβλέπουν όφελος από τα παραπάνω φάρµακα εντοπίζονται κυρίως στα εξώνια Υπάρχουν όµως και µεταλλάξεις που προβλέπουν αντίσταση στα παραπάνω φάρµακα όπως η Τ790Μ στο εξώνιο 20.

26 Ένα δισκίο την ηµέρα

27 Ένα δισκίο την ηµέρα!

28 Ο ρόλος της συνένωσης EML4/ ALK Παρατηρήθηκε σε µικρό ποσοστό καρκινικών κυττάρων του πνεύµονα, στο βραχύ σκέλος του χρωµοσώµατος 2, µια αντιστροφή µιας γενετικής περιοχής που είχε σαν αποτέλεσµα να παρατεθούν κοντά το γονίδιο EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) µε το γονίδιο ALK (anaplastic lymphoma kinase) µε αποτέλεσµα να συνενωθούν και να προκύψει ένα νέο ογκογονίδιο EML4/ ALK που κωδικοποιεί και ενεργοποιεί µια τυροσινική Κινάση που προάγει την καρκινογένεση. προσδιορίζεται µε fish test.(fluorescence in situ hybridization) και βρίσκεται στο 4% κυρίως νέων ασθενών που δεν κάπνισαν. Ένα νέο φάρµακο σε αυτή την κατάσταση η crizotinib (Xalkori) µπορεί να προκαλέσει ταχεία και παρατεταµένη ύφεση της νόσου στο 65% των ασθενών.

29 Μια κάψουλα δυο φορές την ηµέρα

30 Θεραπευτική αντιµετώπιση σε αποτελέσµατα θετικά για την χορήγηση στοχευτικών θεραπειών Εφόσον ο EGFR παρουσιάζει µεταλλάξεις προτείνεται σαν 1 η γραµµή θεραπείας, η χορήγηση της erlotinib 150 mg (Tarceva), ή της gefitinib 250 mg (Iressa) από το στόµα. Εάν βρεθεί η EML4/ALK µετατόπιση τότε προτείνεται η χορήγηση crizotinib σαν πρώτη γραµµή θεραπείας. Επίσης βρέθηκε ότι η crizotinib είναι αποτελεσµατική και στους ασθενείς που φέρουν την µετάλλαξη ROS1

31 Θεραπευτική αντιµετώπιση σε αποτελέσµατα αρνητικά για την χορήγηση στοχευτικών θεραπειών! Η!χημειοθεραπεία!αποτελεί!την!βάση!της! θεραπείας!λαμβάνοντας!υπόψη!,! τον!ιστολογικό!τύπο,!! την!ηλικία! το!performance!status,! και!τις!συνοδούς!παθήσεις.!! Η!χμθ!μπορεί!να!συνδυασθεί!υπό!ορισμένες! προϋποθέσεις!σε!συνδυασμό!με!bevacizumab!!ή! με!cetuximab.!

32 Βασικές αρχές 1 ης γραµµής χηµειοθεραπείας (1) Προτιµάται ο συνδυασµός 2 φαρµάκων εκ των οποίων το ένα είναι cisplatin η carboplatin Συνδέεται µε αυξηµένη απάντηση και µέτρια αύξηση της επιβίωσης, σε σχέση µε την µονοθεραπεία. Η προσθήκη 3 ου φαρµάκου δεν αυξάνει στατιστικά σηµαντικά την επιβίωση, ενώ αυξάνει πολύ την τοξικότητα. το δεύτερο φάρµακο µπορεί να είναι : Vinorelbine Paclitaxel, Docetaxel Gemcitabine Pemetraxed (δεν χορηγείται στα πλακώδη, χαµηλή τοξικότητα) Etoposide irinotecan!

33

34 Βασικές αρχές 1 ης γραµµής χηµειοθεραπείας (2)! Εναλλακτικά µπορεί να χρησιµοποιηθεί µη πλατινούχος συνδυασµός Αν και αποτελεσµατικότητα τους σε σχέση µε τον πλατινούχο συνδυασµό είναι συγκρίσιµη, οι περισσότεροι συµφωνούν µε τις οδηγίες του American Society of Clinical Oncology (ASCO) οι οποίες προτείνουν σαν 1 η γραµµή χµθ πλατινούχο συνδυασµό.

35

36 Πλατίνα ή καρµποπλατίνα Οι συνδυασµοί µε πλατίνα έχουν ελαφρώς πιο αυξηµένη συχνότητα απάντησης και µια µη στατιστικά σηµαντική αύξηση της επιβίωσης, αν και σε συνδυασµό µε paclitaxel, docitaxel, gemcitabine σε µη πλακώδη τύπο µελέτες αναφέρουν στατιστικά σηµαντική αύξηση της επιβίωσης. Η πλατίνα εµφανίζει µεγαλύτερη νεφροτοξικότητα, ναυτία έµετο, ενώ η καρµποπλατίνα µεγαλύτερη αιµατολογική τοξικότητα. Προτείνεται στον µεταστατικό καρκίνο χορήγηση καρµποπλατίνας διότι πετυχαίνεται καλλίτερη ποιότητα ζωής, ενώ ή πλατίνα προτείνεται στην συµπληρωµατική χµθ, και στο δυνητικά θεραπεύσιµο στάδιο ΙΙΙ

37 Χηµειοθεραπεία 1 ης γραµµής και bevacizumab (Avastin)! Το Avastin είναι ένα µονοκλωνικό αντίσωµα έναντι της αγγειογένεσης του ενδοθηλίου των αγγείων. Αντενδείκνυται σε ασθενείς, µε αιµόπτυση, µε κοιλοτικές βλάβες, µε πρόσφατες εγκεφαλικές µεταστάσεις, µε πλακώδη ιστολογικό τύπο, µε αιµοραγικές, θροµβωτικές και σοβαρές καρδιαγγειακές νόσους, Η χορήγηση του, µε carboplatin + paclitacel έδειξε αύξηση της µέσης ολικής επιβίωσης 12,3 µήνες έναντι 10,3 µήνες. Μειονέκτηµα αυξηµένη τοξικότητα ιδίως στους ηλικιωµένους και το κόστος. Σε συνδυασµό µε cisplatin + gemcitabine χωρίς όφελος στην επιβίωση. Σε συνδυασµό µε carboplatin + pemetrexid τα πρώτα δεδοµένα δεν έδειξαν όφελος στην επιβίωση.

38 Χορήγηση Cetuximab (Erbitux) µε την 1 η γραµµή θεραπείας!μελέτη φάσης ΙΙΙ η FLEX συνέκρινε την χορήγηση cisplatin + vinorelbine µε η χωρίς cetuximab σε ασθενείς µε προχωρηµένο NSCLC καρκίνο του πνεύµονα, οι περισσότεροι µε στάδιο IV νόσου στην 1 η γραµµή θεραπείας, Η προσθήκη της cetuximab αύξησε την ολική επιβίωση (11,4 µήνες έναντι 10,1 µήνες p=0,04) Στην µελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς µε εγκεφαλικές µεταστάσεις.!!

39 Ο ρόλος ιστολογικού τύπου στην επιλογή της χµθ! Σε µεγάλη φάσης ΙΙΙ µελέτη µε ασθενείς σταδίου ΙΙΙΒ και IV όπου µελετήθηκαν 2 χηµειοθεραπευτικά σχήµατα βρέθηκε ότι : στον πλακώδη ιστολογικό τύπο συνδυασµός cisplatin + gemcitabine ήταν ανώτερος ως προς την επιβίωση σε σχέση µε τον συνδυασµό cisplatin + pemeterxed Ενώ αντίστροφα ο συνδυασµός cisplatin + pemeterxed ήταν ανώτερος στα αδενοκαρκινώµατα σε σχέση µε την cisplatin +gemcitabine, λόγω των χαµηλότερων επιπέδων θυµιδιλιδικής συνθετάσης στα αδενοκαρκινώµατα.

40 Εβδοµαδιαία χορήγηση µε µικρότερη δόση Μελέτη φάσης ΙΙΙ έδειξε ότι η εβδοµαδιαία χορήγηση σε χαµηλότερη δόση έχει χαµηλότερη τοξικότητα και τη ίδια αποτελεσµατικότητα. Η µελέτη έγινε µε paclitaxel + carboplatin που χορηγήθηκε εβδοµαδιαία και ανά 3 βδοµάδες Η εβδοµαδιαία χορήγηση έδειξε µειωµένη νευροτοξικότητα 4.4% έναντι 9.9 % Αλλά αυξηµένη διάρροια grade % 1.1 %

41 Διάρκεια της 1 ης γραµµής χηµειοθεραπείας! Οι κατευθυντήριες οδηγίες από το ASCO συνιστούν η αρχική θεραπεία στον µεταστατικό καρκίνο του πνεύµονα να κυµαίνεται από 4-6 κύκλους. Η συνέχιση της χµθ πέραν των 6 κύκλων αυξάνει το PFS (progression free survival) υπάρχει όµως µέτριο αποτέλεσµα στην ολική επιβίωση µη στατιστικά σηµαντικό µε αντίτιµο την αυξηµένη τοξικότητα και δε συνιστάται από το ASCO. Προτείνεται όµως στους ασθενείς που εµφάνισαν βελτίωση ή σταθερή νόσο µε την χορήγηση της αρχικής χµθ, συνέχιση µε θεραπεία διατήρησης µε ένα φάρµακο. Η θεραπεία διατήρησης βρέθηκε ότι αυξάνει το PFS και έχει θετική επίπτωση στην ολική επιβίωση.

42 Θεραπεία διατήρησης Για τους ασθενείς που η αρχική θεραπεία τους περιελάµβανε Avastin ή cetuximab προτείνεται η συνέχιση της µε το Avastin, ή το cetuximab χωρίς την προσθήκη χµθ, ή ενός EGFR TKI. Για τους ασθενείς µε µη πλακώδη ιστολογικό τύπο προτείνεται θεραπεία διατήρησης µε pemetrexed εναλλακτικά µπορούµε να χορηγήσουµε docetaxel ή gemcitabine, ή εναλλακτικά σε ασθενείς που δεν ανέχονται την τοξικότητα της χµθ, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (erlotinib) Για τους ασθενείς µε πλακώδη ιστολογικό τύπο προτείνεται gemcitabine, ή docetaxel.(κατηγορία 2Β)

43 2 η γραµµή θεραπείας Παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή της θεραπείας περιλαµβάνουν το είδος της προηγούµενης θεραπείας που πήρε, την παρουσία η απουσία µοριακών µεταλλάξεων την ηλικία, και η γενική κατάσταση της υγείας του ασθενούς. Προτείνεται µονοθεραπεία µε docetaxel ή pemetrexed σε µη πλακώδη ιστολογία παρά συνδυασµός 2 φαρµάκων διότι επιτυγχάνεται ισοδύναµη επιβίωση µε µειωµένη τοξικότητα. Αν η γενική κατάσταση δεν επιτρέπει χορήγηση χµθ προτείνεται erlotinib. Σε ασθενείς µε µοριακές µεταλλάξεις και χορήγηση αρχικά erlotinib ή gefitinib η crizotinib και υποτροπή χορηγούµε χµθ µε 2 φάρµακα

44 3 η γραµµή θεραπείας Μόνο η erlotinib έχει επίσηµη ένδειξη ως τρίτη γραµµή θεραπείας, εφόσον δεν χορηγήθηκε προηγουµένως. Σε αναδροµική µελέτη 700 ατόµων βρέθηκε ότι απάντηση στην θεραπεία και η επιβίωση ελαττώνεται, σε σχέση µε τις προηγούµενες θεραπείες. Συνήθως µπορεί να χορηγηθεί σε άτοµα µε καλή κατάσταση υγείας και που επιθυµούν να συνεχίσουν µε θεραπεία. Σε άτοµα µε performance status 3, προτείνεται συντηρητική αγωγή εφόσον προηγήθηκε χορήγηση erlotinib.

45 Στάδιο IV µε µονήρη µεταστατική εστία στον εγκέφαλο.!εκτοµή της εγκεφαλικής βλάβης + α/θ όλου του εγκεφάλου ή Στερεοτακτική ακτινοχειρουργική (radiosurgery) ± α/θ όλου του εγκεφάλου Και εάν στον πνεύµονα Τ1-2, Ν0-1 νόσος ή Τ3, Ν0 νόσος, τότε χειρουργική εκτοµή (κατηγορία 2Β) χµθ Εάν στάδιο ΙΙΙ όπως η αντιµετώπιση του σταδίου ΙΙΙ. Άλλοι προτείνουν µόνο χµθ.

46 Μετάσταση στα επινεφρίδια σαν µοναδική αποµακρυσµένη µετάσταση Αν βρεθεί προεγχειρητικά πρέπει να γίνει βιοψία για να αποκλεισθεί το αδένωµα. Εφόσον η βλάβη στον πνεύµονα είναι θεραπεύσιµος, η εκτοµή προκαλεί σε µερικούς ασθενείς µακρά επιβίωση. Η εκτοµή γενικά προκαλεί µεγάλη διαφωνία στους ειδικούς. Ορισµένοι την συνιστούν µόνο εφόσον η νόσος στον πνεύµονα είναι χειρουργήσιµη στάδιο Ι και ίσως στάδιο ΙΙ. Μια άλλη γνώµη είναι η συστηµατική ΧΜΘ

47 Ελπίζω να µε παρακολουθήσατε προσεκτικά όπως αυτές οι 2 γάτες