ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. Ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος Spiropent 2. Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση Δραστική ουσία: 4-amino-alpha-[(tert.-butylamino)-methyl] -3,5-dichlorobenzyl alcohol hydrochloride (=clenbuterol hydrochloride) 5 ml σιρόπι για παιδιά περιέχουν 5 mcg 3. Φαρμακευτική μορφή Σιρόπι για παιδιά 4. Κλινικά χαρακτηριστικά 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Βρογχοδιασταλτικό. Για την προφύλαξη και θεραπεία άσθματος και άλλων καταστάσεων με αναστρέψιμη απόφραξη των αεροφόρων οδών, όπως π.χ. χρόνια αποφρακτική βρογχίτιδα. Σε ασθενείς με άσθμα και/ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, με ανταπόκριση στη θεραπεία με στεροειδή, πρέπει να συγχορηγούνται αντιφλεγμονώδη. 4.2 Δοσολογία και μέθοδος χορήγησης Δόση και χορήγηση Το σιρόπι μπορεί να δοθεί από το στόμα με το δοσιμετρικό κυπελλάκι που συνοδεύει τη συσκευασία. Σαν ημερήσια δόση χορηγούνται 1.2 mcg Spiropent ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους, με διακύμανση 0.8-1.5 mcg/kg. Την παραπάνω οδηγία προσεγγίζει με σχετική ακρίβεια το παρακάτω δοσολογικό σχήμα : Νήπια έως 8 μηνών (4-6 kg): 2,5 ml (2,5 mcg) 2 φορές ημερησίως Νήπια 8-24 μηνών (8-12 kg): 5 ml (5 mcg) 2 φορές ημερησίως Παιδιά 2-4 ετών (12-16 kg): Παιδιά 4-6 ετών (16-22 kg) : Παιδιά 6-12 ετών (22-35 kg): 7,5 ml (7,5 mcg) 2 φορές ημερησίως 10 ml (10 mcg) 2 φορές ημερησίως 15 ml (15 mcg) 2 φορές ημερησίως Η χορήγηση του φαρμάκου περίπου ανά 12/ωρο (πρωί και βράδυ) επιτρέπει τη διατήρηση επαρκών θεραπευτικών επιπέδων στο αίμα. Η διάρκεια της θεραπείας ρυθμίζεται ανάλογα με τα συμπτώματα. Δεν υπάρχουν κίνδυνοι κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. 4.3 Αντενδείξεις Υπερτροφική συμφορητική μυοκαρδιοπάθεια, ταχυαρρυθμία. Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική κλενβουτερόλη ή σε άλλο συστατικό του προϊόντος. Υψηλή αρτηριακή πίεση, στεφανιαία νόσος,

θυρεοτοξίκωση, ιδιοπαθής υποβαλβιδική στένωση της αορτής, ταχυκαρδία αναισθησία με αλοθάνη ή κυκλοπροπάνιο. Σε περιπτώσεις σπάνιων κληρονομικών καταστάσεων που μπορεί να είναι ασύμβατες με κάποιο από τα έκδοχα του προϊόντος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση) αντενδείκνυται η χρήση του προϊόντος. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Αν χορηγούνται μαζί με το Spiropent άλλα συμπαθητικομιμητικά βρογχοδιασταλτικά απαιτείται αυστηρή ιατρική παρακολούθηση. Οι από του στόματος μορφές του Spiropent δεν ενδείκνυνται για ανακούφιση των οξέων ασθματικών προσβολών. Στις ακόλουθες καταστάσεις, ανεπαρκώς ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, σοβαρή καρδιοπάθεια ή αγγειοπάθεια, φαιοχρωμοκύτωμα, υπερθυρεοειδισμός, ανεύρυσμα, υπέρταση, το Spiropent πρέπει να χορηγείται μετά από προσεκτική εκτίμηση της ωφέλειας του αρρώστου έναντι ενός ενδεχομένου κινδύνου, ιδιαίτερα όταν χορηγούνται υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις. Καρδιαγγειακές επιδράσεις μπορούν να παρατηρηθούν από συμπαθητικομιμητικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου του Spiropent. Υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία από δεδομένα προερχόμενα μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και δημοσιευμένη βιβλιογραφία σπάνιων περιπτώσεων μυοκαρδιακής ισχαιμίας συσχετιζόμενα με βήτα-αγωνιστές. Ασθενείς με υποκείμενη σοβαρή καρδιακή νόσο (π.χ. ισχαιμική καρδιοπάθεια, αρρυθμία ή σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια) που λαμβάνουν Spiropent, πρέπει να προειδοποιούνται να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν εμφανίσουν πόνο στο στήθος ή άλλα συμπτώματα επιδείνωσης καρδιακής νόσου. Προσοχή θα πρέπει να δοθεί στην εκτίμηση των συμπτωμάτων όπως δύσπνοια και πόνος στο στήθος, καθώς μπορεί να είναι είτε αναπνευστικής είτε καρδιακής προέλευσης. Σε περίπτωση οξείας, γρήγορα επιδεινούμενης δύσπνοιας (δυσκολία στην αναπνοή) πρέπει να ζητήσετε αμέσως ιατρική συμβουλή. Σε περίπτωση παρατεταμένης χορήγησης, ο ασθενής πρέπει να επαναξιολογηθεί ως προς τη δυνατότητα προσθήκης ή αύξησης της αντιφλεγμονώδους θεραπείας (π.χ. εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή) για να προληφθεί χρόνια βλάβη των αεροφόρων οδών. Εάν η βρογχική απόφραξη επιδεινωθεί, δεν είναι ενδεδειγμένο και πιθανώς είναι επικίνδυνο να αυξάνουμε απλά την χρήση β-αγωνιστών, όπως το Spiropent, πέρα από τη συνιστώμενη δοσολογία και για μακρά διαστήματα. Η ανάγκη χρήσης μεγάλων δόσεων β-αγωνιστών σε μόνιμη βάση για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της βρογχικής απόφραξης μπορεί να αποτελεί σημείο ελαττωμένου ελέγχου της νόσου. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να αναθεωρηθεί το θεραπευτικό σχήμα του αρρώστου και ιδιαίτερα η επάρκεια της αντιφλεγμονώδους θεραπείας, για να αποφευχθεί πιθανώς απειλητική για τη ζωή επιδείνωση της νόσου. Η θεραπεία με β2-αγωνιστές μπορεί να προκαλέσει σοβαρή υποκαλιαιμία. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή στο βαρύ άσθμα, επειδή η υποκαλιαιμία ενδεχόμενα είναι δυνατόν να ενισχυθεί από ταυτόχρονη χορήγηση ξανθινο-παραγώγων (θεοφυλλίνη), κορτικοστεροειδών και διουρητικών. Η υποξία είναι δυνατόν να επιδεινώσει την επίδραση της υποκαλιαιμίας στον καρδιακό ρυθμό. Σ αυτές τις περιπτώσεις συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου στον ορό. Στο σιρόπι 0,005 mg/ml περιέχονται 14,7g σορβιτόλης ανά μέγιστη προτεινόμενη ημερήσια δόση. Ασθενείς με τη σπάνια κληρονομική κατάσταση δυσανεξίας στη φρουκτόζη δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Μπορεί επίσης να έχει ήπια υπακτική δράση. Η χρήση της κλενβουτερόλης οδηγεί σε θετικά αποτελέσματα σε ελέγχους για την κατάχρηση μη κλινικών ουσιών π.χ. αύξηση της απόδοσης των αθλητών. Για επιπρόσθετους κινδύνους που σχετίζονται με την υπερδοσολογία κλενβουτερόλης, βλ.παράγραφο 4.9 Υπερδοσολογία. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Τα β-αδρενεργικά, τα αντιχολινεργικά, τα ξανθινοπαράγωγα (θεοφυλλίνη) και τα κορτικοστεροειδή μπορούν να ενισχύσουν τη δράση του Spiropent.

H ταυτόχρονη χορήγηση άλλων β-συμπαθομιμητικών, αντιχολινεργικών και ξανθινοπαραγώγων που απορροφούνται μπορεί να αυξήσει τις παρενέργειες. Οι αναστολείς των β-υποδοχέων ανταγωνίζονται την ενέργεια του Spiropent. Oι β-αδρενεργικοί αγωνιστές πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς που κάνουν θεραπεία με αναστολείς της μονοαμινοοξειδάσης (ΙΜΑΟ) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά γιατί ενισχύουν τη δράση των αδρενεργικών αγωνιστών. Τα αλογονωμένα παράγωγα που χρησιμοποιούνται ως γενικά αναισθητικά, όπως το αλοθάνιο, το τριαιθυλένιο και το ενφλουράνιο, μπορούν να ευαισθητοποιήσουν το μυοκάρδιο και έτσι οι βήτα-αγωνιστές να προκαλέσουν επικίνδυνη αρρυθμία. 4.6 Κύηση και γαλουχία Δεν εφαρμόζεται διότι χορηγείται σε παιδιά, ωστόσο είναι διαθέσιμες οι κάτωθι πληροφορίες: Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του Spiropent σε εγκύους. Η ανασταλτική δράση του Spiropent στη σύσπαση της μήτρας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ιδιαίτερα πριν τον τοκετό. Σχετικά με την τοξικότητα στην αναπαραγωγή, μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιπτώσεις εκτός αν η Μέγιστη Συνιστώμενη Ημερήσια Δόση σε Άνθρωπο υπερβεί κατά 1000 φορές (δείτε παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας). Προκλινικές μελέτες έδειξαν ότι η κλενβουτερόλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα εάν η θεραπεία με Spiropent ενδείκνυται, το βρέφος θα πρέπει να απογαλακτιστεί. Δεν διεξήχθησαν μελέτες για την επίδραση της ανθρώπινης γονιμότητας. Οι μελέτες σε πειραματόζωα δεν έδειξαν άμεσες ή έμμεσες βλαβερές επιπτώσεις σχετικά με τη γονιμότητα (δείτε παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Spiropent κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων Το προϊόν προορίζεται για παιδιατρική χρήση, ωστόσο είναι διαθέσιμες οι κάτωθι πληροφορίες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες στην επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανημάτων. Παρόλ αυτά, οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται ότι μπορεί να εκδηλώσουν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ζάλη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Spiropent. Επομένως, προσοχή συνιστάται κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων. Εάν οι ασθενείς εκδηλώσουν ζάλη θα πρέπει να αποφύγουν δυνητικώς επικίνδυνες εργασίες όπως οδήγηση ή χειρισμό μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σε αναλογία με άλλους αγωνιστές των β-υποδοχέων, το Spiropent μπορεί να προκαλέσει τις παρακάτω αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω της β- αγωνιστικής του δράσης περιλαμβανομένης και της σοβαρής υποκαλιαιμίας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν ταξινομηθεί σε κατηγορίες συχνότητας βάσει των ακόλουθων κανόνων: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Μη γνωστή: Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του νευρικού συστήματος Καρδιακές διαταραχές Μη γνωστές: Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Σπάνιες: Διαταραχές του γαστρεντερικού Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Υπερευαισθησία Υποκαλιαιμία Ανησυχία Νευρικότητα Κεφαλαλγία, τρόμος Ζάλη Αίσθημα παλμών Αρρυθμία, ταχυκαρδία Μυοκαρδιακή ισχαιμία Παράδοξος βρογχόσπασμος, ερεθισμός του φάρυγγα, Βήχας Ναυτία Μυϊκός πόνος, μυαλγία 4.9 Υπερδοσολογία Συμπτώματα: Τα αναμενόμενα συμπτώματα με υπερδοσολογία είναι εκείνα της υπερδιεγέρσεως των αδρενεργικών β- υποδοχέων, δηλαδή όλα τα συμπτώματα που αναφέρονται στην παράγραφο των ανεπιθύμητων ενεργειών, υπεργλυκαιμία, υπέρταση, υπόταση, αύξηση της συστολικής πίεσης, στηθαγχικό πόνο και αρρυθμία. Παρατηρήθηκαν απειλητικές για τη ζωή και θανατηφόρες εκβάσεις ιδιαίτερα όταν η υπερδοσολογία κλενβουτερόλης σχετιζόταν με μη ενδεδειγμένη χρήση του φαρμάκου. Αντιμετώπιση: Η αντιμετώπιση έγκειται στην διακοπή του Spiropent μαζί με κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία όπως χορήγηση κατευναστικών, ηρεμιστικών και σε βαριές περιπτώσεις εντατική θεραπεία. Οι μη εκλεκτικοί αναστολείς των β-αδρενεργικών υποδοχέων, όπως η προπρανολόλη, είναι κατάλληλοι ως ειδικό αντίδοτο. Εντούτοις, πρέπει να ληφθεί υπόψη πιθανή ενίσχυση της απόφραξης των βρόγχων και γι αυτό η δόση με β-αναστολείς πρέπει να ρυθμιστεί προσεκτικά σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα. Πρέπει να αναφερθεί ότι η δράση του Spiropent μπορεί να διαρκέσει περισσότερο από εκείνη με το αντίδοτο. Γι αυτό το λόγο μπορεί να χρειασθεί να επαναληφθεί η χορήγηση β-αναστολέων. 5. Φαρμακολογικές ιδιότητες 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Το Spiropent είναι ένα δραστικό βρογχοδιασταλτικό για χρήση σε άσθμα και σε άλλες περιπτώσεις με αναστρέψιμη απόφραξη των αεροφόρων οδών. Δρά με εκλεκτική διέγερση των β-2 υποδοχέων. Επιπροσθέτως, το Spiropent είναι μερικός αγωνιστής. Αυτές οι ιδιότητες συμβάλλουν σε μειωμένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών των β-αγωνιστών. Το Spiropent διαφέρει από τα άλλα β-2 ειδικά συμπαθομιμητικά λόγω της ταχείας και πλήρους απορρόφησης μετά από του στόματος ή δι εισπνοής χορήγηση, χαμηλής δραστικής δόσεως, παρατεταμένου

βιολογικού χρόνου ημίσειας ζωής και μικρού μεταβολικού εύρους. Υστερα από του στόματος χορήγηση, η δράση του Spiropent αρχίζει μέσα σε 5-20 λεπτά με διάρκεια δράσης έως 14 ώρες. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η απορρόφηση ύστερα από την από του στόματος και την δια εισπνοής χορήγηση είναι γρήγορη και πλήρης. Ύστερα από μία δόση των 20mcg ή 40mcg υδροχλωρικής κλενβουτερόλης, μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος περίπου 0.1ng/ml και 0.2ng/ml αντίστοιχα, επιτυγχάνονται μετά από 120 ή 180 λεπτά. Η συγκέντρωση πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση αντιστοιχεί σε 0.2-0.3ng/ml μετά από 4 ημέρες θεραπείας από του στόματος με τη συνιστώμενη δόση. Με υψηλότερες αρχικές δόσεις, οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση μπορεί να επιτευχθούν γρηγορότερα. Η γραμμική φαρμακοκινητική δόσης υπάρχει για πολλαπλές δόσεις του Spiropent στο εύρος της θεραπευτικής δόσης. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι 45-68%. Ο όγκος κατανομής της κλενβουτερόλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 272.5 L, καθορισμένος από ανάλυση με μοντέλο διαμερισμάτων. Η κλενβουτερόλη απεκκρίνεται κυρίως ως αμετάβλητη ουσία. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω των ούρων (87% μέσα σε 168 ώρες μετά τη δόση). Η κλενβουτερόλη έχει συνολική κάθαρση 110.5ml/min και νεφρική κάθαρση 50.9ml/min. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της αποβολής από το πλάσμα εκτιμήθηκε στις 34 ώρες με ένα μοντέλο διαμερισμάτων. 5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφαλείας Η κλενβουτερόλη είχε μέτρια έως υψηλή τοξικότητα. Οι από του στόματος τιμές LD 50 κυμαίνονταν από 176 mg/kg σε ποντίκια έως 800 mg/kg σε σκύλους. Για την ενδοφλέβια χορήγηση οι αντίστοιχες τιμές LD 50 κυμαίνονταν περίπου από 13 mg/kg σε κουνέλια έως 37,5-60 mg/kg σε σκύλους. Τα κύρια συμπτώματα τοξικής δράσεως είναι ο λήθαργος, η αταξία, οι σπασμοί, η ταχύπνοια και η δύσπνοια. Τα δεδομένα από τις μελέτες επαναλαμβανόμενης χορηγήσεως τοξικής δόσης με κλενβουτερόλη σε επίμυες και σκύλους έδειξαν μυοκαρδιακή νέκρωση εξαρτωμένη από την δοσολογία και/ή ουλές. Μετά από του στόματος χορήγηση βλάβες του μυοκαρδίου εμφανίσθηκαν σε επίμυες σε δόσεις από 1mg/kg/ημέρα και σε σκύλους δόσεις από 0,1 mg/kg/ημέρα και άνω. Στις μελέτες με εισπνοές δεν παρατηρήθηκε καρδιοτοξικότητα στους πιθήκους σε δόσεις έως 0,15 mg/kg/ημέρα και σε επίμυες έως 0,02 mg/kg/ημέρα. Oι βλάβες του μυοκαρδίου θεωρούνται ως τυπικές της επιδράσεως των β-συμπαθομιμητικών φαρμάκων κυρίως οφειλόμενες στην προκαλούμενη από την ταχυκαρδία μείωση της οξυγονώσεως του μυοκαρδίου. Μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε επίμυες και κουνέλια δεν έδειξαν τερατογένεση ή εμβρυοτοξικότητα σε από του στόματος δόσεις μέχρι 1 και 0,3 mg/kg/ημέρα αντίστοιχα. Οι από του στόματος δόσεις των 0,015 mg/kg/ημέρα δεν επηρέασαν την γονιμότητα στις δοκιμές αναπαραγωγής όπως επίσης και στην περιγενετική ανάπτυξη των επιμύων. Υπερβολικά υψηλές δόσεις 10mg/kg/ημέρα που υπερβαίνουν περισσότερο από 1000 φορές (με βάση δόσεις σε mg/m 2 σε πειραματόζωα και τον άνθρωπο) τη Μέγιστη Συνιστώμενη Ημερήσια Δόση των 0.06 mg που χορηγείται στον άνθρωπο, έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να είναι μητρο- έμβρυοτοξικές καθώς και τερατογόνες σε συγκεκριμένα στελέχη και των δύο ειδών. Αναφορικά με τις παρατηρούμενες τερατογόνες επιδράσεις σε αρουραίους και κόνικλους, τα πολλαπλάσια της δόσης του NOAELs έναντι του MRHDD είναι 135 και 270, αντίστοιχα (με βάση τις δόσεις σε mg/m 2 σε πειραματόζωα και τον άνθρωπο) Οι τερατογόνες δράσεις είναι χαρακτηριστικό όλης της ομάδας των β-συμπαθομιμητικών φαρμάκων. Η Κλενβουτερόλη δεν προκάλεσε μεταλλαξιογόνο δράση ή κλαστογόνο δράση in vitro ή in vivo. Η δοκιμασία Ames, λεμφώματος ποντικιού (κύτταρα L5178Y) και δοκιμές μικροπυρήνων ήταν αρνητικές. Η κλενβουτερόλη δεν προκάλεσε μεταλλάξεις λόγω έλλειψης HGPRT (V79) ή χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε καλλιέργεια κυττάρων κινεζικού χάμστερ. Στην έκθεση κυτταρογενετικής με ανθρώπινα λεμφοκύτταρα μόνο μερική οριακή δραστηριότητα για την πρόκληση εκτροπών δομικού χρωμοσώματος παρατηρήθηκε. Παρόλ αυτά, τα δεδομένα δεν πληρούσαν τα κριτήρια για ογκογένεση.

Μελέτες για καρκινογόνο δράση με κλενβουτερόλη σε επίμυες και ποντίκια δεν έδειξαν ογκογόνο ή καρκινογόνο δυνατότητα σε δόση από του στόματος έως 25 mg/kg/ημέρα εκτός από ανάπτυξη λειομυώματος σε Sprague-Dawley επίμυες. Η πιθανή ογκογόνος δράση βήτα-συμπαθομιμητικών φαρμάκων σε ορισμένα στελέχη πειραματοζώων, δεν μπορεί να δικαιολογήσει παρόμοια δράση στον άνθρωπο. 6. Φαρμακευτικά χαρακτηριστικά 6.1 Κατάλογος με τα έκδοχα Hydroxyethylcellulose, sorbitol, glycerol, propylene glycol, tartaric acid, sodium benzoate, aroma grenadine, purified water 6.2 Aσυμβατότητες Καμία γνωστή 6.3 Διάρκεια ζωής 60 μήνες 6.4 Ειδικές προφυλάξεις κατά την αποθήκευση Να μην φυλάσσεται σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25 C. 6.5 Φύση και περιεχόμενο του περιέκτη Σιρόπι άχρωμο, διαυγές, σε σκοτεινόχρωμο γυάλινο φιαλίδιο από γυαλί τύπου ΙΙΙ της Ε.Ρ. και πώμα ασφαλείας από αλουμίνιο με δίσκο πολυαιθυλενίου. 6.6 Οδηγίες χρήσης/χειρισμού Δεν εφαρμόζεται 6.7 Κάτοχος της Αδειας Κυκλοφορίας Boehringer Ingelheim Ελλάς Α.Ε Ελληνικού 2 16777 Ελληνικό (Αθήνα) 7.ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 3784/21-01-2005 8.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 20/06/1984 Ημερομηνία ανανέωσης: 21/01/2005 9.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 5-3-2012