Άσθμα και ιογενείς λοιμώξεις Μύθοι και πραγματικότητα Παρασκευή Ξεπαπαδάκη Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, ΒΠΠΚ
Μύθοι Η έκθεση σε αλλεργιογόνα προκαλεί συχνά εξάρσεις άσθματος Οι ιογενείς λοιμώξεις επάγουν κρίσεις άσθματος σε μικρά παιδιά.. Όλες οι ιογενείς λοιμώξεις αναπνευστικού είναι ίδιες.. H RSV βρογχιολίτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για άσθμα Οι ρινοιοί προσβάλλουν κυρίως το ανώτερο αναπνευστικό.. Δεν είναι πάντα απαραίτητο να γίνεται έλεγχος ατοπίας Η θεραπεία ενωρίς προλαμβάνει την εμφάνιση άσθματος
www.predicta.eu Athens London Vienna SIAF BRF Athens Lodz Ghent Marburg Turku Erlangen NG Papadopoulos SL Johnston R Valenta M Akdis V Andreakos, D Thanos M Kowalski C Bachert H Renz T Jartti, TVuorinen S Finotto Supported by an FP7 European Commission Grant
Η υπόθεση PreDicta Infection (Atopy & other risk factors) Infection Asthma Possibly bronchiolitis Predisposition Reperated episodes Persistent bronchial hyperresponsiveness www.predicta.eu
Η έκθεση σε αλλεργιογόνα προκαλεί συχνά εξάρσεις άσθματος Οι ιογενείς λοιμώξεις επάγουν κρίσεις άσθματος κυρίως σε μικρά παιδιά
Επιδημιολογία των ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού
παιδιά Ενήλικές παιδιά Ενήλικές Οι ιογενείς λοιμώξεις επάγουν την πλειονότητα των ασθματικών παροξυσμών 15% 85% 60% 40% Johnston et al. BMJ (1995) 310:1225 Nicholson et al. BMJ (1993) 307:982 5% 24% 95% 76% Ruuskanen et al. (2006) Wark et al. ERJ (2002) 19:68
«Η επιδημία των κρίσεων του Σεπτεμβρίου» Johnston NW et al. (2005) JACI 115:132
Παρουσία ιού, καταγράφεται υψηλότερο score βήχα σε ενήλικες
15/09/2008 22/09/2008 29/09/2008 06/10/2008 13/10/2008 20/10/2008 27/10/2008 03/11/2008 10/11/2008 17/11/2008 24/11/2008 01/12/2008 08/12/2008 20/11/2008 27/11/2008 04/12/2008 11/12/2008 18/12/2008 25/12/2008 01/01/2009 08/01/2009 15/01/2009 22/01/2009 29/01/2009 05/02/2009 12/02/2009 04/02/2009 11/02/2009 18/02/2009 25/02/2009 04/03/2009 11/03/2009 Lower respiratory score Lower respiratory Score Lower respiratory score 24/11/2008 01/12/2008 08/12/2008 15/12/2008 22/12/2008 29/12/2008 05/01/2009 12/01/2009 19/01/2009 26/01/2009 02/02/2009 09/02/2009 27/03/2009 28/03/2009 29/03/2009 30/03/2009 31/03/2009 01/04/2009 02/04/2009 03/04/2009 04/04/2009 05/04/2009 06/04/2009 07/04/2009 08/04/2009 09/04/2009 10/04/2009 11/04/2009 12/04/2009 13/04/2009 14/04/2009 15/04/2009 16/04/2009 17/04/2009 18/04/2009 19/04/2009 Lower respiratory score Lower respiratory score 17/10/2008 24/10/2008 31/10/2008 07/11/2008 14/11/2008 21/11/2008 28/11/2008 04/12/2008 11/12/2008 18/12/2008 25/12/2008 01/01/2009 08/01/2009 15/01/2009 18/10/2008 25/10/2008 01/11/2008 08/11/2008 15/11/2008 22/11/2008 29/11/2008 06/12/2008 13/12/2008 20/12/2008 27/12/2008 03/01/2009 10/01/2009 17/01/2009 Lower respiratory score Lower respiratory Score Η μελέτη DARE ημερολόγιο συμπτωμάτων ES-02 GR-12 8 8 6 6 4 4 2 0 2 0 Time Time 8 7 6 5 4 3 2 1 0 GE-04 8 6 4 2 0 TR-05 Time Time 8 ES_10 8 GE-09 6 4 6 4 2 2 GR-07 0 0 8 6 Time Time 4 2 0 n=33 ενήλικες, 40 παιδιά Time Papadopoulos, Xepapadaki et al. unpublished
18/10/2008 25/10/2008 01/11/2008 08/11/2008 15/11/2008 22/11/2008 29/11/2008 06/12/2008 13/12/2008 20/12/2008 27/12/2008 03/01/2009 10/01/2009 17/01/2009 Lower respiratory Score 04/02/2009 11/02/2009 18/02/2009 25/02/2009 04/03/2009 11/03/2009 Lower respiratory score 20/11/2008 27/11/2008 04/12/2008 11/12/2008 18/12/2008 25/12/2008 01/01/2009 08/01/2009 15/01/2009 22/01/2009 29/01/2009 05/02/2009 12/02/2009 Lower respiratory Score ES_10 8 6 4 2 Συνεχή 0 Time GE-09 8 6 4 Υποτροπιάζοντα 2 0 Time GR-12 8 6 4 2 Επεισοδιακά 0 Time Papadopoulos, Xepapadaki et al. unpublished
Κατανομή ρυθμού συμπτωμάτων σε ενήλικες και παιδιά Continuous Relapsing Episodic Continuous Relapsing Episodic Papadopoulos, Xepapadaki et al. unpublished
Ιοί στην εποχική αλλεργία 60 παιδιά με τυπική εποχική αλλεργία (αλλεργική ρινίτιδα και/ή άσθμα) Προοπτική παρακολούθηση συμπτωμάτων Συλλογή δειγμάτων για ιούς και εξάρσεις - μηνιαία No virus With virus RV Other Papadopoulos, Xepapadaki et al. submitted
Εξάρσεις Allergen exposure Virus Temperature O 3 RR p RR. p RR p RR p Total 4.53 NS 2.25 0.034 0.84 0.036 1.02 NS Lower 2.09 NS 2.39 0.034 0.81 0.009 1.01 NS Upper 2.75 NS 3.17 0.011 0.82 0.011 1.04 0.031 Controlled for sex, age, BMI, use of bronchodilators and antihistamines
Όλες οι ιογενείς λοιμώξεις αναπνευστικού είναι ίδιες..
Συνήθεις ύποπτοι.. Ρινοιός HRV-A HRV-B Ανακαλύφθηκε το 1956 Καλλιεργείται Ανήκει στην οικογένεια Picornaviridae Μονή έλικα RNA Υποδοχέας Μεταπνευμονοιός Μείζον: ICAM (intracellular adhesion molecule) Ελάσσονα: LDL (low density protein) Ιός Παραγρίπης Ιός Boca HRV-C Ανακαλύφθηκε το 2006 με PCR Δεν καλλιεργείται Cadherin-related family member 3 (CDHR3) Ιός Γρίπης Αναπνευστικός συγκυτιακός ιός
Επιδημιολογία ιών σε εξάρσεις άσθματος παιδικής ηλικίας Xepapadaki P, ERS Pediatric Series 2012
Οι ρινοιοί επικρατούν.. 100% 80% 60% 40% 20% 0% Παιδιά Ενήλικες Ρινοιοί Corona Γρίπης Παραγρίπης RSV Άλλοι Johnston et al. BMJ (1995) 310:1225 Nicholson et al. BMJ (1993) 307:982
RV vs Flu ως εκλυτικά αίτια άσθματος 3 ετη προοπτική μελέτη σε 1387 νοσηλευόμενα παιδιά με λοίμωξη αναπνευστικού ή πυρετό >5 years 2-5 years 0.5-2 years Pneumonia; 8,7 Other; 19,6 Fever; 49,3 Asthma; 11,9 Bronchiolitis; 6,5 Croup; 5,2 Papadopoulos et al 2013
RV/Flu RV vs Flu: συσχέτιση με ιώσεις 12 8 Όλο το έτος Εποχή γρίπης 4 0 Οπιοδήποτε Πυρετός Άσθμα Διάγνωση κατά την εισαγωγή Papadopoulos et al; 2013
Ο ρόλος του RV-C Συχνότερος Λίγο βαρύτερη κλινική εικόνα Cadherin-related family member 3 (CDHR3) Bizzintino et al. ERJ 2011;37:1037 Bochkow YA, Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Apr 28
Η RSV βρογχιολίτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για άσθμα
H σοβαρή RSV βρογχιολίτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για άσθμα Sigurs N, Thorax 2010:65
Η μη-rsv βρογχιολίτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για μετέπειτα εμφάνιση άσθματος Koponen P, ERJ 2012:39
Οι λοιμώξεις με ρινοιό, σχετίζονται με μειωμένη πνευμονική λειτουργία στη σχολική ηλικία 248 παιδιά, προοπτική παρακολούθηση έως την ηλικία των 8 ετών Guilbert T, JACI 2011:128:3
12 μήνες μετά: Επιμονή (>= 2 επιπλέον επεισόδια συριγμού) 64 Bronchiolitis cases Papadopoulos et al. unpublished 35 RSV (+) 24 RV (+) 5 RSV-RV(+) Controls: 5/52 (9.6%) 3/5 were RV(+) 15 (42%) Relapses 21 (87%) Relapses 5 (100%) Relapses
Επιμονή συριγμού 6 και 11 χρόνια μετά απο οξεία βρογχιολίτιδα Age 6-7 60 50 40 30 20 Other RV+RSV RSV RV 10 0 Persisting Not persisting Papadopoulos et al. unpublished
Οι ρινοιοί προσβάλλουν κυρίως το ανώτερο αναπνευστικό..
Οι ρινοιοί προκαλούν λοίμωξη στο κατώτερο αναπνευστικό In-situ υβριδισμός σε βιοψίες εθελοντών που μολύνθηκαν πειραματικά NG Papadopoulos. J Inf Dis (2000) 181:1875
% actin Οι RVs επάγουν φλεγμονή Επαγωγή RANTES & ICAM-1 120 80 Control RV RANTES 40 0 6h 24h 48h Hours after infection Papadopoulos et al. Clin Exp Allergy (2001) 31:1060 Grunberg et al. Clin Exp Allergy (2000) 30:1015
RV λοίμωξη καθυστερεί την επούλωση του επιθηλίου Baseline 24h-Control 24h-RV infected Bossios Α. Respir Res 2005;6:114
Λοίμωξη με ρινοϊό επάγει αυξητικούς παράγοντες αναδόμησης του επιθηλίου VEGF FGF-b TGF-b In-vitro 600 500 VEGF (pg/ml) 400 300 200 100 0 0 24 48 72 96 time (hours) In-vivo 800 600 VEGF (pg/ml) 400 200 0 baseline exacerbation Xatzipsalti et al., 2007; CΕΑ, 38, 466 47 Skevaki et al. Clin Trans Allergy 2012, 2:14 Psarras et al., JACI 2006;117:291
R 5Hz before bronchodilator (kpa / lt / sec) FeNΟ & FEV0.5 μεταβάλλονται για ~ 10 ημέρες σε επεισόδιο μεταλοιμώδους άσθματος 2 p=0.0008 40 p=0.0001 p=0.0009 1.5 1 R5 Hz FENO (ppb) 30 20 eno 0.5 10 0 p=0.0025 p=0.500 0 p=0.078 Baseline Day 0 Day 10 Day 30 Baseline Day 0 Day 10 Day 30 Konstantinou G, Xepapadaki P, JACI 2013:131;87
Μηχανισμοί RV-επαγώμενων εξάρσεων άσθματος Xepapadaki P, ERJ 2010:36
Απάντηση σε υγιείς και ασθματικούς σε POLY I:C (μιμητής ιογενών λοιμώξεων) Υγιείς Ασθματικοί
Απάντηση σε υγιείς και ασθματικούς σε POLY I:C
Απάντηση σε υγιείς και ασθματικούς σε POLY I:C Healthy Asthma A protein-protein interaction network that includes the 22 targets.
Th2 response
Δεν είναι πάντα απαραίτητο να γίνεται έλεγχος ατοπίας
Η έκβαση του άσθματος είναι διαφορετική παρουσία ατοπίας (μελέτη MAS) Illi S, Lancet. 2006;368(9537):763 770
Παιδιά με ατοπία και συχνές εξάρσεις άσθματος έχουν συχνότερα μειωμένη πνευμονική λειτουργία Belgrave DC, AJRCCM 2014
OR εισαγωγών για άσθμα Συνέργεια ιογενών λοιμώξεων και έκθεσης σε αλλεργιογόνα 6 5 4 3 2 1 0 Έκθεση - + - + Ιός - - + + ** OR 25 20 15 10 5 0 Green et al. BMJ (2002) 324:763 Murray et al. Thorax (2005)
Παρουσία ατοπίας παρατηρείται «αλλεργική» απάντηση σε RV Normal (-) Atopic (-) Normal + RV Atopic + RV 1200 1000 800 IFN-γ 1200 IFN-γ/IL-4 600 800 400 200 400 0 6h 24h 48h 0 Normal Atopic Papadopoulos NG, Thorax (2002) 57
Η φυσική ανοσία έναντι των ιογενών λοιμώξεων είναι μειωμένη στους ασθματικούς ατοπικούς Contoli et al, Nat Med 2006 Wark et al. JEM (2005) 201:937-47
Μειωμένη κάθαρση του ιού σε ατοπικούς ασθματικούς μετά από RV λοίμωξη Κύτταρα από ασθματικούς και φυσιολογικούς Έκθεση στον ιό in-vitro Αυξημένη κυτταροτοξικότητα και ιϊκό φορτίο, χαμηλότερη απόπτωση Wark et al. JEM (2005) 201:937-47
patients % Επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις σε ατοπικούς παρατείνουν τη βρογχική υπεραπαντητικότητα 1,0,8 Time to PC20 restoration Μη-ατοπικά ατοπικά,6,4 NOSOS,2 p=0.0068 2 2-censored 1 0,0 0 100 200 300 1-censored TIME (days) Xepapadaki P, JACI 2005;116
Θεραπεία ενωρίς μπορεί να προλάβει την εμφάνιση άσθματος
LABA & ICS αναστέλουν την επαγωγή VEGF & FGF μετά από ιογενή λοίμωξη Skevaki CL, Xepapadaki P, CEA 2009: Volonaki E, Xepapadaki P, CEA 2006
Διαλείπουσα χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοειδών σε βρέφη με συριγμό (PAC study) Single randomized double-blind study N=411 βρέφη με ιστορικό συριγμού >3 ημερών Έλαβαν budesonide 400 µg/d ή placebo για 2 εβδομάδες Primary outcome: Αριθμός ημερών ελεύθερων συμπτωμάτων Αριθμός ημερών χωρίς ανάγκη λήψης ανακουφιστικής αγωγής Αριθμός επεισοδίων Bisgaard H. N Eng J Med. 2006;354(19):1998 2005
Η διαλείπουσα χορήγηση εισπνεόμενων κορτικοειδών δεν επηρέασε την τελική έκβαση Percentage of Children Withdrawn Because of Persistent Wheezing 50 40 30 20 10 Budesonide P=0.41 Placebo No. at Risk 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Ημέρες μετά την τυχαιοποίηση Budesonide 149 115 78 27 Placebo 145 114 92 27 Ποσοστό μετάβασης από διαλείπων σε επίμονο συριγμό. Δεν υπήρχαν διαφορές. Bisgaard H. N Eng J Med. 2006;354(19):1998 2005
Συνεχής χορήγηση ΕΙΣΚς σε παιδιά προσχολικής ηλικίας (PEAK study) Multicenter, double-blind, randomized placebo controlled study, Αν η θεραπεία με ΕΙΣΚς μπορεί να μεταβάλλει την έκβαση του άσθματος σε παιδιά υψηλού κινδύνου (+) API, 2 3 y, n=285, fluticasone 88 µg BID or placebo for 2 έτη και επιπλέον ένα έτος παρακολούθηση Primary outcome: Ποσοστό ημερών ελεύθερων συμπτωμάτων Guilbert TW. N Engl J Med. 2006;354(19):1985 1997
Proportion of Episode-free Days Η συνεχής χορήγηση ΕΙΣΚς δεν μεταβάλλει τη φυσική πορεία του άσθματος (PEAK study) 1.00 p=0.006 p=0.78 0.95 Fluticasone 0.90 Placebo 0.85 0.80 0.75 0.00 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Treatment Period Months Observation Period Η αύξηση του αριθμού ελεύθερων συμπτωμάτων στην ομάδα της «φλουτικαζόνης» χάθηκε στους 12 μήνες της περιόδου παρατήρησης. Guilbert TW. N Engl J Med. 2006;354(19):1985 1997
To palivizumab μειώνει τα επεισόδια συριγμού σε υγιή πρόωρα βρέφη Blanken MO, NEJM 2013:368
Θεραπεία RV λοιμώξεων με DNAzymes D. Potaczek, H. Renz Short single-stranded DNA oligonucleotides Specifically binding to RNA strands Subsequently cleaving RNA molecules Courtesy
Εμβόλιο εναντίον RV είναι δυνατόν; Niespodziana, Papadopoulos, Valenta et al. FASEB J 2012; 26(3): 1001-8 Megremis, Papadopoulos et al. Plos One 2012; 7(9):e44557
Νεότερες αντιϊκές θεραπείες: υπό διερεύνηση.. Dhariwal J, Curr Opin Phamr 2013:331
Συμπεράσματα..
Πραγματικότητες Οι ιογενείς λοιμώξεις είναι ο κύριος επαγωγέας κρίσεων άσθματος Όλες οι ιογενείς λοιμώξεις αναπνευστικού δεν είναι ίδιες.. Επεισόδια συριγμού από RV αποτελούν κύριο παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση άσθματος Οι επαναλαμβανόμενες RV σχετιζόμενες εξάρσεις άσθματος σχετίζονται με μόνιμες βλάβες Οι ατοπικοί ασθματικοί απαντούν μειονεκτικά στις ιογενείς λοιμώξεις Η μέχρι τώρα θεραπευτικές πρακτικές δε μεταβάλλουν τη φυσική πορεία του άσθματος
PreDicta team Μονάδα Αλλεργιολογίας
Άσθμα και ιογενείς λοιμώξεις Μύθοι και πραγματικότητα Παρασκευή Ξεπαπαδάκη Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής Αλλεργιολογίας Μονάδα Αλλεργιολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας, ΒΠΠΚ
Άσθμα στην παιδική ηλικία Lancet Respir Med 2014;2: 647 56