Κεφάλαιο 12 (Ιατρική Γενετική) Μοριακή, Βιοχημική και κυτταρική βάση γενετικών νοσημάτων
Ποικιλομορφία κλινικού φαινοτύπου -ετερογένεια αλληλόμορφου (αλληλόμορφα που σχετίζονται με εναπομένουσα λειτουργία αφορούν ηπιότερες μορφές) -ετερογένεια γενετικού τύπου (ύπαρξη περισσότερων του 1 γενετικών τόπων που σχετίζονται με ένα κλινικό φαινότυπο) υπερφαινυλαλανιναιμία (5 γονίδια) -περιβαλλοντικοί παράγοντες -τροποποιητικά γονίδια -η εν λόγω πρωτεΐνη συμμετέχει σε περισσότερες από μια βιολογικές διαδικασίες
Nucleotide Excision Repair (NER) - Mouse mutants HHR23B XPC global genome NER M M DDB2 XPE M NER-deficient syndromes a.o. XP, CS, TTD??? UV UV RNA pol II damage recognition CSA RPA TFIIH TFIIH XPG RPA XPA M XPB M TTDA M M XPA M XPD ATP XAB2 UVS M CSA M CSB helix-unwinding + damage verification transcriptioncoupled NER ERCC1/XPF M ERCC1/XPF XPG M XPG excision mouse mutants DNA pol / PCNA, RFC DNA ligase DNA synthesis + ligation
Ενζυμοπάθειες Αμινοξεοπάθειες -υπερφαινυλαλανιναιμίες (αύξηση των επιπέδων της φαινυλαλανίνης) -Φαινυλκετονουρία (διαταραχή στο καταβολισμό της φαινυλαλανίνης) -ανωμαλίες στο μεταβολισμό της τετραυδροβιοπτερίνης Νοσήματα Λυσοσωματικής εναποθήκευσης -Νόσος Tay-Sachs (αδυναμία αποικοδόμησης ενός σφιγγολιπιδίου) λόγω σοβαρής ανεπάρκειας του ενζύμου εξοζαμινιδάση (HexA) HexA 3 γονίδια (HEXA, HEXB και ένας ενεργοποιητής)
Βλάβες σε πρωτεϊνικούς υποδοχείς Οικογενής υπερχοληστερολαιμία Μεταλλάξεις σε 4 γονίδια που αφορούν τον ίδιο τον υποδοχέα ή 3 άλλα γονίδια που αφορούν την αφθονία ή τη λειτουργία του υποδοχέα.
Βλάβες σε πρωτεϊνικούς υποδοχείς Οικογενής υπερχοληστερολαιμία 6 κατηγορίες μεταλλάξεων του υποδοχέα LDL 700 διαφορετικές μεταλλάξεις έχουν ταυτοποιηθεί στο γονίδιο του υποδοχέα της LDL
Βλάβες σε πρωτεϊνικούς υποδοχείς Οικογενή υπερχοληστερολαιμία Οι 5 δομικές περιοχές του υποδοχέα LDL και οι 700 διαφορετικές μεταλλάξεις
Βλάβες διαμεμβρανικής μεταφοράς Ινοκυστική νόσος Αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος. Μεταλλαγές στο γονίδιο CFTR (αφορά ένα ρυθμιζόμενο κανάλι χλωρίου στη κορυφή των επιθηλιακών κυττάρων)
Διαταραχές δομικών πρωτεϊνών Μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD) Διαταραχή συνδεδεμένη με το Χ. Μεταλλαγές στο γονίδιο της δυστροφίνης. -Τα προσβεβλημένα αγόρια (1/3300) είναι φυσιολογικά στα πρώτα 2 χρόνια της ζωής -Μυϊκή αδυναμία >3 ετών -καθήλωση σε αναπηρική καρέκλα ~12 ετών -θάνατος από καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια Μυϊκή δυστροφία Becker Μεταλλαγές στο γονίδιο της δυστροφίνης αλλά με πιο ήπιο φαινότυπο -γενετική ποικιλομορφία -συχνά διατήρηση της κινητικότητας για πολλά χρόνια -αναπαραγωγική αρμοστικότητα (όχι στην DMD)
Το γονίδιο της δυστροφίνης -Τεράστιο γονίδιο 2300kb μέγεθος (1.5% του χρωμοσώματος Χ) -Υψηλός ρυθμός μεταλλαξιγένεσης εξαιτίας μεγέθους -Δομή: 79 εξόνια, 7 ιστοειδικούς υποκινητές, εναλλακτική συναρμογή με ιστοειδικές ισομορφές 470 kd. -Δομική πρωτεΐνη που συνδέει τη κυτταρική μεμβράνη με πολυπρωτεϊνικά σύμπλοκα που σχετίζονται με μυϊκές δυστροφίες. Το σύμπλοκο είναι σημαντικό για: -την ακεραιότητα της μεμβράνης των μυών -την ταξιθέτηση πρωτεϊνών εντός του συμπλόκου -τα κανάλια ιόντων και μόρια σηματοδότησης που περιέχει
Το γονίδιο της δυστροφίνης
Η πρωτεΐνη της δυστροφίνης και συγγενείς μυϊκές δυστροφίες -συνδέει την εξωκυττάρια ουσία λαμινίνη με το κυτταροσκελετό της ακτίνης -αλληλοεπιδρά με ένα σύμπλοκο που αποτελείται από δυστρογλυκάνες (DG), σαρκογλυκάνες, συντροφίνες και τη δυστρομπρεβίνη
Ατελής οστεογένεση: μεταλλάξεις στα δομικά γονίδια του κολλαγόνου Ομάδα κληρονομούμενων διαταραχών που προδιαθέτουν για σκελετικές ανωμαλίες και κατάγματα. Το 90% των προσβεβλημένων ατόμων φέρουν μεταλλαγές σε 2 γονίδια COL1A1 και COL1A2. COL1A1 και COL1A2 κωδικοποιούν τις αλυσίδες του κολλαγόνου τύπου I η κύρια πρωτεΐνη των οστών. Κλινική ετερογένεια λόγω ετερογένειας αλληλομόρφων και ετερογένεια γενετικού τύπου
Η δομή του προκολλαγόνου τύπου Ι COL1A1: 2x προα1 COL1A2 :1x προα2 >800 μεταλλαγές που επηρεάζουν τη σύνθεση ή τη δομή του κολλαγόνου
Νευροεκφυλιστικές διαταραχές Νόσος Alzheimer: -όψιμη νευροεκφυλιστική νόσος 6 η 9 η δεκαετία -1 ου βαθμού συγγενείς 30% συνολικό κίνδυνο εκδήλωσης -Μέχρι τώρα έχουν ταυτοποιηθεί 4 γονίδια 1. πρεσενιλίνη 1, 2. πρεσενιλίνη 2, 3. πρόδρομη πρωτεΐνη αμυλοειδούς 4. απολιπρωτεΐνη Ε
Νοσήματα που σχετίζονται με το μιτοχονδριακό DNA -Μεταβίβαση τυχαία στα θυγατρικά κύτταρα μετά την αντιγραφή -Ομοιοπλασμία: όταν ένα κύτταρο φέρει μόνο τα φυσιολογικά ή τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα -Ετεροπλασμία: : όταν ένα κύτταρο φέρει τα φυσιολογικά και τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα -Κληρονόμηση μητρικής προέλευσης
Νοσήματα που σχετίζονται με το μιτοχονδριακό DNA
Νοσήματα που σχετίζονται με το μιτοχονδριακό DNA