Πληθυσμιακή Γενετική Στόχος: Πληθυσμοί, φυλές, oμάδες, ποίμνια κά Μελέτη: Γενετικής δομής και δυναμικής των γονιδίων σε πληθυσμούς

Πληθυσμιακή Γενετική Στόχος: Πληθυσμοί, φυλές, oμάδες, ποίμνια κά Μελέτη: Γενετικής δομής και δυναμικής των γονιδίων σε πληθυσμούς

Πληθυσμιακή Γενετική Έννοιες: Πληθυσμός Φαινοτυπικές και γονοτυπικές συχνότητες Παμμειξία Νόμος των Hardy-Weinberg (ΗW) Απόκλιση από την ισορροπία HW

Πληθυσμός: - Υποσύνολο (υποδιαίρεση) του είδους - Σύνολο ατόμων (συνήθως σε ένα τόπο) μεταξύ των οποίων λαμβάνουν χώρα συζεύξεις - Κοινή γονιδιακή δεξαμενή

Ιδρυτές: Sewall Green Wright (1889-1988) John Burdon Sanderson Haldane (1892-1964) Sir Ronald Aylmer Fisher, (1890-1962)

Νεότεροι σημαντικοί Motoo Kimura (1924-1994) Richard Charles Lewontin (1929, -) Luigi Luca Cavalli-Sforza (1922, -) John Maynard Smith (1920-2004) William Donald Hamilton (1936-2000)

Γονότυπος: Η γενετική σύσταση ενός ατόμου Φαινότυπος: Η έκφραση ενός γονοτύπου

Φαινοτυπική συχνότητα: το ποσοστό των ατόμων ενός πληθυσμού μ ένα συγκεκρινένο φαινότυπο (πχ. κέρατα, χρώμα τριχώματος, ματιών, ασθένεια, κά) Γονοτυπική συχνότητα: Το ποσοστό των ατόμων ενός πληθυσμού που έχουν ένα συγκεκριμένο γονότυπο (πχ.ομάδα αίματος, γενετικός πολυμορφισμός κά)

Τυχαίες συζεύξεις (παμμειξία): Κάθε άτομο του πληθυσμού έχει την ίδια πιθανότητα να συζευχθεί με οποιοδήποτε άλλο. Ισχύει: για μερικά γονίδια (πχ. ομάδες αίματος) Δεν ισχύει: ύψος, χρώμα δέρματος, ευφυία, κτλ.

Εκτίμηση γονιδιακών και γονοτυπικών συχνοτήτων (παράδειγμα, Shorthorn) RR rr Rr

60 ερυθρά, 80 ερυθρόλευκα και 10 λευκά Shorthorns Γονότυπος Αρ. Ατόμων R r RR 60 120 Rr 80 80 80 rr 10 20 Σύνολο 150 200 100 Φαινοτυπική συχνότητα Συχν. ερυθρών = 60/150 = 0,400 Συχν ερυθρόλ. = 80/150 = 0,533 Συχν λευκών = 10/150 = 0,067 Γονοτυπική συχνότητα Συχν. RR = 60/150 = 0,400 Συχν. Rr = 80/150 = 0,533 Συχν. rr = 10/150 = 0,067

Συχνότητα αλληλομόρφων: Συχν. R = p R = Αρ. R αλληλ. = 200 = 0,667 Σύνολο αρ. αλληλ. 300 Συχνότητα r = q r = Αρ. r αλληλ. = 100 = 0,333 Σύν. Αρ. Αλληλ. 300 ή εκτίμηση από τις γονοτυπικές συχνότητες: Συχν. R = p R = συχν. RR + 0,5(συχν.Rr) = 0,400 + 0,5(0,533) = 0,667 Συχν. r = q r = συχν. rr + 0,5(συχν. Rr) = 0,067 + 0,5 (0,533) = 0,333

Godfrey Harold Hardy (1877-1947) Άγγλος μαθηματικός G.H. Hardy (1908). Mendelian proportions in a mixed population. Science 28:49-50.

Wilhelm Weinberg (1862-1937). Γερμανός ιατρός Weinberg, W., 1908, Uber Vererbungsgesetze beim Menschen. Zeitschrift fur induktive Abstammungsund Vererbungslehre 1: 377-392 und 440-460. Αρχή ή νόμος της παμμειξίας ή ισορροπία Hardy-Weinberg (1908) Chetverikov (1926) -Hardy-Weinberg principle

Ισορροπία Hardy-Weinberg: Σε έναν μεγάλο πληθυσμό στον οποίο πραγματοποιούνται τυχαίες συζεύξεις, χωρίς μετανάστευση, επιλογή ή μεταλλαγή οι γονιδιακές και γονοτυπικές συχνότητες παραμένουν σταθερές ίδιες από γενεά σε γενεά. Οι γονοτυπικές συχνότητες εκτιμώνται από τις γονιδιακές ως ακολούθως: p + q = 1 (p + q) 2 = p 2 AA + 2pq Aa + q 2 aa

Ισορροπία Hardy-Weinberg Παραδοχές: ιπλοειδής, σεξ. αναπ/γή Τρόπος μεταβίβασης γονιδίων Συνδυασμός αλληλ/φων σε γονότυπους Μη επιλογή Μη μετάλλαξη ΑΝ: Οι παραδοχές αυτές ισχύουν: Μη μετανάστευση TΟΤΕ: Μη γεν. παρέκκλιση ΕΝ παρατηρείται Τυχαίες συζεύξεις μεταβολή στις γονοτυπικές συχνότητες και στις συχνότητες των αλληλομόρφων

Iδανικός πληθυσμός Οι αρχικές υποθέσεις για την ισορροπία Hardy- Weinberg (ΗWE) ήταν ότι ο μελετούμενος πληθυσμός είναι ιδανικός: Μεγάλο μέγεθος Φυλετικά αναπαραγόμενος τυχαίες συζεύξεις διπλοειδής οργανισμός Και ακολούθως: Δεν έχουμε επιλογή Δεν έχουμε μετάλλαξη Δεν έχουμε μετανάστευση Ίσες συχνότητες αλληλ/φων στα 2 φύλα

Ισορροπία Hardy-Weinberg - Σημασία: Δείχνοντας πότε δε μεταβάλλονται, μας βοηθά να καταλάβουμε πότε και πώς μεταβάλλονται οι συχνότητες των αλληλομόρφων, Ένας πληθυσμός σε ισορροπία είναι γενετικά σταθερός, δεν εξελίσσεται. Οι γονοτυπικές και αλληλομορφικές συχνότητες παραμένουν σταθερές από γενεά σε γενεά, Εκτίμηση γονοτυπικών συχνοτήτων από τις αλληλ/κές (μία πηγή πληροφορίας αρκεί!), Από τις συχνότητες των γονέων εκτιμώνται οι γονοτυπικές/αλληλομορφικές συχνότητες των τέκνων κτλ.

Ισορροπία Hardy-Weinberg (αριθμητικό παράδειγμα)

Ισορροπία Hardy-Weinberg (αριθμητικό παράδειγμα) ΚΑΜΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΗ στις συχνότητες των αλληλ/φων

Ιδιότητες πληθυσμών σε ισορροπία HW (1) - Μέγιστη ετεροζυγωτία

Ιδιότητες πληθυσμών σε ισορροπία HW (2) - Ελεγχος ισορροπίας (2pq)(2pq)=4p 2 q 2 Άν p 2 =P, q 2 =Q και 2pq=H Τότε Η 2 =4PQ ή Η=2/ PQ ή Η/ PQ=2

Ιδιότητες πληθυσμών σε ισορροπία HW (3) - Φορείς σπανίων αλληλομόρφων Παράδειγμα: Νανισμός στις αγελάδες της φυλής Dexter (ήπιας έως οξείας μορφής)

Παράδειγμα (συνέχεια): 4 γεννηθέντες μόσχοι από 100 είναι νάνοι (dd). Ο πληθυσμός είναι σε ισορροπία ΗW. Πόσοι μόσχοι είναι φορείς; Συχν. dd = q 2 = 0,04 Επομένως: q d = 0,04 = 0,2 Εάν q d = 0,2 τότε p D = 0,8 (p + q = 1) Πόσοι είναι φορείς; H = 2pq = 2*0,2*0,8=0,32 = 0,32*100 = 32 άτομα!

Ιδιότητες πληθυσμών σε ισορροπία HW (4) Φορείς σπανίων αλληλομόρφων 40 H=2q(1-q)/q 35 30 25 20 15 10 5 0 Όσο πιο σπάνιο είναι ένα αλληλόμορφο σ ένα παμμεικτικό πληθυσμό, τόσο περισσότερα από τα αλληλόμορφα αυτά βρίσκονται στα ετεροζυγωτά άτομα του πληθυσμού 0,00 0,02 0,06 0,12 0,20 0,30 0,42 0,56 0,72 0,90 Q=q2

Απόκλιση από την ισορροπία HW (αίτια) - Σφάλμα γονοτύπησης (genotyping errors) - Περίσσεια ετεροζυγωτών: επιλογή γονιδίων με υπερκυριαρχία ή/και ετερομειξία - Περίσσεια ομοζυγωτών: - επιλογή - ύπαρξη μηδενικών αλληλομόρφων (μεταλλαγή χωρίς ενίσχυση) - ομομειξία - υποδιαίρεση πληθυσμού (Wahlunds' effect) Λύση: - Επανάληψη γονοτυπήσεων - Ανάλυση γενεαλογικών δένδρων - μεγάλος αριθμός γονιδιακών τόπων (απλότυποι)

Ισορροπία HW: διαφορές στις γονιδιακές συχνότητες μεταξύ των δύο φύλων (π.χ. εισαγωγή γενετικού υλικού: σπέρμα, αρσενικά ζώα) Ειδικές περιπτώσεις: αυτοσωματικός γονιδιακός τόπος φυλοσύνδετος γονιδιακός τόπος δύο ή περισσότεροι ανεξάρτητοι ή συνδεδεμένοι γονιδιακοί τόποι

Φυλοσύνδετος γονιδιακός τόπος (1)

Φυλοσύνδετος γονιδιακός τόπος (2) - προσέγγιση συχνότητας ισορροπίας p (t) = 1/3p α(t) + 2/3p θ(t)

ύο γονιδιακοί τόποι (1) - ανεξάρτητοι Μείωση απόκλισης κατά 50% (λ=0,5) ανά γενεά D = D (1 λ) t t 0 P AB = p A p B, D = p ab p AB - p Ab p ab

ύο γονιδιακοί τόποι (2) - συνδεδεμένοι Μείωση απόκλισης κατά λ% ανά γενεά (ανισορροπία σύνδεσης) D = D (1 λ) t t 0 P AB p A p B,

Παράγοντες μεταβολής της γενετικής δομής (1) μετάλλαξη μετανάστευση φυσική επιλογή γενετική παρέκκλιση (μη τυχαίες συζεύξεις)

Παράγοντες μεταβολής της γενετικής δομής (2) μετάλλαξη μετανάστευση Αυτογενής αλλαγή του DNA δημιουργεί νέους αλληλ/φους γενεσιουργός πηγή γενετικής παραλλακτικότητας φυσική επιλογή γενετική παρέκκλιση μη τυχαίες συζεύξεις

Παράγοντες μεταβολής της γενετικής δομής (3) μετάλλαξη μετανάστευση φυσική επιλογή Μετακίνηση ατόμων ροή αλληλ/φων γενετική παρέκκλιση μη τυχαίες συζεύξεις

Παράγοντες μεταβολής της γενετικής δομής (4) μετάλλαξη μετανάστευση φυσική επιλογή γενετική παρέκκλιση Ορισμένοι γονότυποι παράγουν περισσότερους απογόνους διαφορές στο ρυθμό επιβίωσης ή αναπ/γής προσαρμοστικότητα μη τυχαίες συζεύξεις

Παράγοντες μεταβολής της γενετικής δομής (5) μεταλλαγή μετανάστευση φυσική επιλογή γενετική παρέκκλιση μη τυχαίες συζεύξεις Τυχαία γενετική αλλαγή δειγματοληπτικό σφάλμα μικροί πληθυσμοί

Παράγοντες μεταβολήςτης γενετικής δομής (6) μετάλλαξη μετανάστευση φυσική επιλογή γενετική παρέκκλιση μη τυχαίες συζεύξεις Σύζευξη: συνδυασμός αλληλ/φων σε γονότυπους μη τυχαίες συζεύξεις μη τυχαίοι συνδυασμοί αλληλομόρφων

Τυχαίες συζεύξεις (φαινοτυπικά ή γενετικά) Μη τυχαίες συζεύξεις

Μεταλλαγή χημική αλλαγή ενός γονιδίου αλλαγή στην αλληλουχία βάσεων (συνήθως προβληματική πχ. δρεπ/κή αναιμία)

Μεταλλαγή (1) - Ρυθμός μεταβολής συχνότητας Δp = -up + v(1-p) Δp = μεταβολή συχνότητας u = ρυθμός μετάλλαξης από A to a v = ρυθμός μετάλλαξης από a to A p = αρχική συχνότητα του A

Μεταλλαγή (2) - Παράδειγμα Νανισμός στα βοοειδή: D_ = κανονικά dd = νάνοι p D = 0,99 u(d d) = 0,000001 q d = 0,01 v(d D) = 0,0000001 Δp = -0,000001(0,99) + 0,0000001(0,01) = -0,000000989

Mεταλλαγή (3) - Σημασία: Μη σημαντικός παράγοντας (σε επίπεδο γενεάς) Μη προβλέψιμη Γενετικές ανωμαλίες ή/και αποβολές στα αγροτικά ζώα

Μετανάστευση (1) Εισαγωγή ατόμων (ή σπέρματος ή εμβρύων) από διαφορετικούς πληθυσμούς, ποίμνια, ομάδες κτλ

Mετανάστευση (2) - Ρυθμός μεταβολής συχνότητας Δp = m( p m -p o ) Δp = αλλαγή γονιδιακής συχνότητας m = ρυθμός μετανάστευσης (ποσοστό εισερχόμενων ατόμων) p o = συχνότητα αλληλομόρφου στον ντόπιο πληθυσμό p m = συχνότητα αλληλομόρφου στα εισερχόμενα άτομα

Mετανάστευση (3) - Αποτελεσματικότητα: Οι συχνότητες μεταξύ των πληθυσμών πρέπει να διαφέρουν Απαιτείται ικανός αριθμός εισερχόμενων ατόμων Ταχεία μέθοδος γενετικής αλλαγής

Mετανάστευση (4) - παράδειγμα: Αγέλη 100 ερυθρών Angus (rr) Εισαγωγή 100 μαύρων Angus (RR). m = 0,5 p o = 0 p m = 1.0 Δp = 0,5(1,0-0) = 0,5 p 1 = p o + Δp = 0 + 0,5 = 0,5

Επιλογή (1) Διαφορικός ρυθμός αναπαραγωγής Κάποια άτομα έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα ή ικανότητα ν αναπαραχθούν Φυσική Τεχνητή (παραγωγός, βελτιωτής)

Φυσική επιλογή (1) Δύναμη εξέλιξης Διαφορική αναπ/κή ικανότητα Δρά σε φυσικούς και τεχνητούς πληθυσμούς Σημαντική (και) στα αγροτικά ζώα

Φυσική επιλογή (2) - Σημασία, αποτελεσματικότητα: Αποτελεσματικότερη η γαμετική επιλογή. Αποτελεσματικότερη όταν τα κυρίαρχα και τα υπολειπόμενα αλληλόμορφα έχουν ενδιάμεσες συχνότητες (Τα σπάνια αλληλόμορφα δεν εξαλείφονται εύκολα!!!) Στην επιλογή υπέρ των ετεροζυγωτών έχουμε σταθερή ισορροπία (διατήρηση και των 2 αλληλομόρφων στον πληθυσμό) Στην περίπτωση επιλογής εναντίον των ετεροζυγωτών έχουμε ασταθή ισορροπία (μονιμοποίηση ή εξάλειψη αλληλομόρφων!)

Τεχνητή επιλογή Επιβάλλεται από τον παραγωγό, το πρόγραμμα επιλογής κλπ Οι καλύτεροι ως γονείς Αποτελεσματική μέθοδος γενετικής βελτίωσης

Τυχαία γενετική παρέκκλιση (random genetic drift, Wright, 1955) Στοχαστική διαδικασία αλλαγής συχνοτήτων αλληλομόρφων Ποσοτική πρόβλεψη αλλαγής συχνοτήτων δυνατή Σημαντική σε μικρούς πληθυσμούς

Γενετική παρέκκλιση (1) Πριν: 8 RR 8 rr 0,50 R 0,50 r Μετά: 2 RR 6 rr 0,25 R 0,75 r

Γενετική παρέκκλιση (2) - μέγεθος πληθυσμού σ 2 qt = q(1-q)[1-(1-1/2n)] t lim[1-1/2n] t =0 σ 2 qt=max(σ 2 qt)=q(1-q) t Προσομοίωση γενετικής παρέκκλισης (PopG 3.0)

Γενετική παρέκκλιση (3) - Συνέπειες: Γενετική διαφοροποίηση μεταξύ των υποπληθυσμών Μείωση γενετικής διακύμανσης εντός των πληθυσμών Αύξηση oμοζυγωτίας, απώλεια αλληλομόρφων Προσομοίωση Γενετικής Ισορροπίας Παράγοντες ανισορροπίας