Κυτταρα ζυμομύκητα αποκρίνονται σε σήμα ζευγαρώματος

Κυτταρα ζυμομύκητα αποκρίνονται σε σήμα ζευγαρώματος

Στους πολυκύτταρους οργανισμούς οι θεμελιώδεις κυτταρικές λειτουργίες εξαρτώνται από σύνθετα σηματοδοτικά μονοπάτια

Κυτταρική επικοινωνία Τύποι επικοινωνίας Τα σήματοδοτικά μόρια και οι υποδοχείς τους Οι τελεστές (effectors) Οι αγγελιοφόροι Μηχανισμοί - Παραδείγματα

Τα σήματοδοτικά μόρια και οι υποδοχείς τους

Τύποι διακυτταρικής σηματοδότησης + Αυτοκρινής

Μονοπατι διαφοροποίησης - Notch Ορμόνες (οιστρογόνο) Νευροδιαβιβαστες - Σύναψη Αυξητικός παράγοντας στα Τ-λεμφοκύτταρα

Μετάδοση σήματος ενδοκυττάρια Σήμα Υποδοχέας Τελεστής/ες Αγγελιοφόροι Στόχος/οι Αποτέλεσμα/τα

Κατηγορίες σηματοδοτικών μορίων Στεροειδείς ορμόνες Οξείδιο του αζώτου (NO), Μονοξείδιο του άνθρακα (CO) Νευροδιαβιβαστές Πεπτιδικές ορμόνες Αναπτυξιακοί παράγοντες (Growth Factors) Λιπίδια

Σηματοδοτικά μόρια που ενεργοποιούν πυρηνικούς υποδοχείς Υδρόφοβα σήματα που διαπερνουν την πλασματική μεμβράνη έχουν ενδοκυτταρικούς υποδοχείς (στο κυτταρόπλασμα ή στον πυρήνα)

Στεροειδείς Ορμόνες: Τεστοστερόνη (Όρχεις), Οιστραδιόλη (Ωοθήκες), Προγεστερόνη, Κορτικοστεροειδή (Επινεφρίδια): Γλυκο-κορτικοειδή (παραγωγή γλυκόζης), Μεταλλο-κορτικοειδή (ισορροπία ιόντων στους νεφρούς) Θυρεοειδική ορμόνη (Θυρεοειδής Αδένας): Ρύθμιση μεταβολισμού Βιταμίνη D3 (Ca2+ μεταβολισμός, αύξηση οστών) Ρετινοικό οξύ (Ανάπτυξη κατά την εμβρυογένεση)

Δομές των στεροειδών ορμονών, της θυρεοειδούς ορμόνης, της βιταμίνης D3 και του ρετινοϊκού οξέος. Οι στεροειδείς ορμόνες συμπεριλαμβανομένων των φυλετικών ορμονών, των γλυκοκορτικοειδων και μεταλλοκορτικοειδών συντίθενται από χοληστερόλη. Η θυρεοειδής ορμόνη συντίθεται από τυροσίνη. Το ρετινοικό οξύ από βιταμίνη Α 12

Δράση των γλυκοκορτικοειδών HAT: Histone acetylase 13

Γονιδιακή ρύθμιση από τον υποδοχέα της θυρεοειδούς ορμόνης HDAC: Histone deacetylase καταστολη HAT: Histone acetylase ενεργοποίηση

Σύνθεση του οξειδίου του αζώτου - NO Το ένζυμο συνθάση του οξειδίου του αζώτου (NOS) καταλύει τη σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου από αργινίνη. 15

Το οξείδιο του αζώτου NO Παρακρινικός μηχανισμός νευρικού, ανοσολογικού, καρδιαγγειακού Ενεργοποιεί την Γουανυλική κυκλάση κυκλικό GMP Επαγωγή της διαστολής αιμοφόρων αγγείων Νιτρογλυκερίνη

Νευροδιαβιβαστές Μικρά υδρόφιλα μόρια που διαβιβάζουν σήματα μεταξύ νευρώνων ή από νευρώνες προς άλλους κυτταρικούς τύπους Ακετυλοχολίνη (Νευρικές απολήξεις)- Υποδοχείς Ντοπαμίνη Επινεφρίνη (ή αδρεναλίνη) - Επινεφρίδια: νευροδιαβιβαστής+νευρο-ορμονη (καταβολισμός γλυκαγόνου στο ήπαρ+ μυικά κύτταρα) Σεροτονίνη Ισταμίνη - Σιτευτικά κύτταρα Γλυκίνη Γλουταμικό Γ-αμινοβουτυρικό (GABA) -(Νευρικές απολήξεις) Δρούν μέσω μεμβρανικών υποδοχέων Ορισμένοι δρούν ως ορμόνες (επινεφρίνη) Σε πολλές περιπτώσεις οι υποδοχείς τους είναι ρυθμιζόμενοι ιοντικοί δίαυλοι ή υποδοχείς της οικογένειας πρωτεινών G

Πεπτιδιακές ορμόνες: Ινσουλίνη, προλακτίνη, FSH, αναπτυξιακή ορμόνη Νευροπεπτίδια/Νευροορμόνες: Εγκεφαλίνες, ενδορφίνες Αυξητικοί παράγοντες: EGF, NGF, PDGF, κυτταροκίνες

20

Πολυπεπτιδικές ορμόνες, νευροπεπτίδια και αυξητικοί παράγοντες

Πρωτοταγής δομή του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF) Ο EGF είναι μια μονή πολυπεπτιδική αλυσίδα 53 αμινοξέων. Εδώ απεικονίζονται οι δισουλφιδικοί δεσμοί μεταξύ κυστεϊνών. (Από τη δημοσίευση των G. Carpenter και S. Cohen, 1979. Ann. Rev. Biochem. 48: 193.)

25

Λειτουργίες των υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας

Μεμβρανικοί Υποδοχείς

Υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας

Τύποι Υποδοχέων της Κυτταρικής επιφάνειας Α) Υποδοχείς που ενεργοποιούν διαύλους Β) Υποδοχείς συνδεόμενοι με πρωτείνες G Τριμερείς G Μονομερείς/Μικρές G Γ) Πρωτεινικοί υποδοχείς συνδεόμενοι με ένζυμικές δράσεις Κινάση Τυροσίνης Κινάση Σερίνης/Θρεονίνης Φωσφατάση

Σηματοδοτικοί διακόπτες-πρωτείνες: Ενεργοποίηση σηματοδότησης μέσω φωσφορυλίωσης ή ενεργοποίησης πρωτεινών συνδεόμενων με GTP

Δομή υποδοχέα που συνδέεται με τριμερείς πρωτεΐνες G Οι υποδοχείς που συνδέονται με τριμερείς πρωτεΐνες G φέρουν επτά χαρακτηριστικές διαμεμβρανικές περιοχές που έχουν δομή α-έλικας. 32

Ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης μέσω ορμόνης έχει αποτέλεσμα την παραγωγή camp

Οι τριμερείς G πρωτείνες ενεργοποιούν ταυτόχρονα δύο ξεχωριστές σηματοδοτικές οδούς

Ρύθμιση της ενεργότητας των τριμερών G πρωτεϊνών

Ρύθμιση των πρωτεϊνών G 36

Τοξίνη της χολέρας: Ενεργοποιεί συνεχώς μια Gs (stimuratory) η οποία διεγείρει διαρκώς την αδενυλική κυκλάση Αυτό στα εντερικά κύτταρα προκαλεί συνεχή εκροή Clκαι νερού προς τον αυλό του εντέρου διαρροιες, βαριά αφυδάτωση

Δράση ακετυλοχολίνης Άφιξη δυναμικού ενέργειας στη νευρωνική σύναψη απελευθέρωση ακετυλοχολίνης Διαφορετικές δράσεις ανάλογα με τον κυτταρικό τύπο Ενεργοποίηση διαφορετικών μονοπατιών σε κάθε είδους κύτταρο Υποδοχέας (μυοκαρδιακό, σιελογόνος αδένας) Δίαυλοι ιόντων (νευρικά κύτταρα, γραμμωτός μυς)

Έμμεση ρύθμιση διαύλων ιόντων απο πρωτείνες G Το παράδειγμα του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης στα καρδιομυοκύτταρα Η ενεργοποιημένη α-υπομονάδα αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση (Gi) Ενώ Το σύμπλοκο βγ επιφέρει το άνοιγμα των διαύλων Κ+ Οδηγεί στην επιβράδυνση της συστολής του καρδιακού μυός

Δομή των υποδοχέων-πρωτεϊνικών κινασών τυροσίνης 40

Διμερισμός και αυτοφωσφορυλίωση των υποδοχέων-πρωτεϊνικών κινασών τυροσίνης. Η πρόσδεση του αυξητικού παράγοντα επάγει τον διμερισμό του υποδοχέα. Ο διμερισμός προκαλεί την αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα καθώς η μία πολυπεπτιδική αλυσίδα 41

Καθοδικά σηματοδοτικά μόρια των υποδοχέων με ενεργότητα κινάσης τυροσίνης Οι επικράτειες SH2 των καθοδικών σηματοδοτικών παραγόντων αναγνωρίζουν και προσδένονται ειδικά σε πεπτίδια των ενεργοποιημένων υποδοχέων τα οποία περιέχουν φωσφοτυροσίνες. 42

Σύμπλοκο μιας επικράτειας SH2 με ένα πεπτίδιο που περιέχει φωσφοτυροσίνες Η πολυπεπτιδική αλυσίδα της επικράτειας SH2 της πρωτεΐνης Src απεικονίζεται με το κόκκινο πλέγμα και η επιφάνειά της με πράσινες κουκκίδες. Οι μοβ σφαίρες απεικονίζουν μια αύλακα στην επιφάνεια της Src. Τα τρία αμινοξέα που αλληλεπιδρούν με τη φωσφοτυροσίνη είναι χρωματισμένα μπλε. Το πεπτίδιο που περιέχει τη φωσφοτυροσίνη απεικονίζεται ως χωροπληρωτικό μοντέλο. Οι κίτρινες και οι λευκές σφαίρες απεικονίζουν τα άτομα της ραχοκοκαλιάς και των πλευρικών 43 ομάδων αντίστοιχα. Η φωσφορική ομάδα φαίνεται με κόκκινο χρώμα.

Σηματοδότηση από υποδοχείς κυτταροκινών. Η δέσμευση προσδέτη επάγει τον διμερισμό του υποδοχέα και προκαλεί την ενεργοποίηση μιας συνδεδεμένης με αυτόν πρωτεϊνικής κινάσης τυροσίνης που δεν είναι υποδοχέας. Η ενεργοποίηση των κινασών οφείλεται στην αλληλοφωσφορυλίωσή τους. Οι ενεργοποιημένες κινάσες στη συνέχεια φωσφορυλιώνουν τυροσίνες του υποδοχέα, σχηματίζοντας έτσι μοτίβα που περιέχουν φωσφοτυροσίνη. Τα μοτίβα αυτά αποτελούν θέσεις πρόσδεσης άλλων καθοδικών σηματοδοτικών μορίων Οι υποδοχείς συνδέονται με: JAK κινάσες Src κινάσες 44

Υποδοχείς συνδεδεμένοι με άλλες ενζυμικές ενεργότητες Υποδοχείς με ενεργότητα φωσφατάσης τυροσίνης Υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα TGFb: Κυτταροπλασματική επικράτεια με ενεργότητα κινάσης σερίνης/θρεονίνης Υποδοχείς με ενεργότητα γουανυλικής κυκλάσης TNF: οι υποδοχείς συνδέονται και ενεργοποιούν πρωτεάσες