Αρχές Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP) Δημήτρης Πανίδης

Αρχές Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP) Δημήτρης Πανίδης Κλινικός Φαρμακοποιός, MSc, PhD. Επιθεωρητής Κλινικών Δοκιμών Ε.Ο.Φ

Δήλωση Οι απόψεις που θα ακουστούν σε αυτή την παρουσίαση είναι αποκλειστικά του ομιλητή και δεν εκπροσωπούν ούτε δεσμεύουν σε καμία περίπτωση τον Εθνικό ή τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων ή οποιοδήποτε άλλο Οργανισμό.

Νομοθετικό πλαίσιο διεξαγωγής Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα

Οι κλινικές δοκιμές στην Ευρώπη πριν την εφαρμογή των Ευρωπαϊκών Οδηγιών

Ευρωπαϊκό ρυθμιστικό πλαίσιο περί κλινικών δοκιμών 2001 EU Clinical Trials Directive 2001/20/EC 2005 EU Good Clinical Practice Directive 2005/28/EC EudraLex - Volume 10 Clinical trials guidelines Note for Guidance on Good Clinical Practice, 1996 (CPMP/ICH/135/95) 2014 EU Clinical Trials Regulation

Ελληνικό ρυθμιστικό πλαίσιο περί κλινικών δοκιμών Υπουργική Απόφαση Α6/10983/1/1984 (ΦΕΚ 886Β/1984) Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3/89292/2003 (ΦΕΚ 1973Β/2003) (εναρμόνιση με την Ευρωπαϊκή Οδηγία 2001/20/EC) Υπουργική Απόφαση ΔΥΓ3α/79602/2007 (ΦΕΚ 64Β/2007) (εναρμόνιση με την Ευρωπαϊκή Οδηγία 2005/28/EC) - Εγκύκλιος ΕΟΦ Α.Π. 88148 / 23.12.2010 «Λεπτομερείς οδηγίες για τη χορήγηση άδειας διεξαγωγής παρεμβατικής κλινικής δοκιμής και διαδικασίες για τη γνωστοποίηση ουσιώδους τροποποίησης και τη δήλωση περάτωσης κλινικής δοκιμής» - Εγκύκλιος ΕΟΦ Α.Π. 10301 / 11.2.2010 «Υποχρεώσεις των υπευθύνων κατά τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών φαρμάκων σύμφωνα με τους κανόνες GCP»

GCP Επιθεωρήσεις Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα Υπ. απόφαση ΔΥΓ3/89292/2003 (ΦΕΚ 1973Β/31.12.03) Άρθρο 1 Ορθή Κλινική Πρακτική (GCP) Σύνολο διεθνώς αναγνωρισμένων ποιοτικών απαιτήσεων δεοντολογικού και επιστημονικού χαρακτήρα, που πρέπει να τηρούνται κατά το σχεδιασμό, τη διεξαγωγή, την καταγραφή των δεδομένων και τη δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών. Η τήρηση της Ορθής Κλινικής Πρακτικής διασφαλίζει την προστασία των δικαιωμάτων, της ασφάλειας και της ακεραιότητας των υποκειμένων, καθώς και την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων των μελετών.

GCP Επιθεωρήσεις Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα Υπ. απόφαση ΔΥΓ3/89292/2003 (ΦΕΚ 1973Β/31.12.03) Άρθρο 2 Επιθεώρηση Ο επίσημος έλεγχος από τον ΕΟΦ των εγγράφων, εγκαταστάσεων, μητρώων, συστημάτων διασφάλισης ποιότητας, και οποιουδήποτε άλλου στοιχείου σχετιζόμενου κατά τη γνώμη του ΕΟΦ με την κλινική μελέτη που μπορεί να υπάρχει στο κέντρο διεξαγωγής της μελέτης, στις εγκαταστάσεις του χορηγού και/ή του συμβεβλημένου οργανισμού ή σε οποιαδήποτε άλλη εγκατάσταση, που ο ΕΟΦ κρίνει ότι πρέπει να επιθεωρήσει.

Βασικά στάδια διεξαγωγής κλινικών δοκιμών στην Ελλάδα Αίτηση χορηγού προς τις αρμόδιες αρχές (Ε.Ο.Φ Ε.Ε.Δ) Λήψη σχετικής έγκρισης Διεξαγωγή Επιτήρηση (monitoring) Εσωτερικός έλεγχος (audit) από το χορηγό Επιθεώρηση GCP από την αρμόδια κρατική αρχή (Ε.Ο.Φ) Περάτωση Συγγραφή τελικής έκθεσης & ανακοίνωση των αποτελεσμάτων

GCP Επιθεωρήσεις Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα Υπ. απόφαση ΔΥΓ3/89292/2003 (ΦΕΚ 1973Β/31.12.03) Άρθρο 14 Προκειμένου να ελέγχεται η τήρηση των διατάξεων σχετικών με την Ορθή Κλινική Πρακτική και τις Προδιαγραφές Καλής Παραγωγής, ο ΕΟΦ ορίζει επιθεωρητές επιφορτισμένους με την επιθεώρηση των χώρων κλινικής μελέτης και ειδικότερα: των κέντρων όπου διεξάγεται η μελέτη των χώρων παρασκευής του IMP κάθε εργαστηρίου αναλύσεων που χρησιμοποιείται για την κλινική μελέτη των χώρων του χορηγού

GCP Επιθεωρήσεις Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα Υπ. απόφαση ΔΥΓ3α/79602/2007 (ΦΕΚ 64Β/25.1.07) Άρθρο 23 Οι επιθεωρήσεις GCP μπορούν να πραγματοποιούνται: α) πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά τη διεξαγωγή των κλινικών μελετών β) στο πλαίσιο του ελέγχου των αιτήσεων για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας φαρμάκων γ) στο πλαίσιο της αξιολόγησης που έπεται της χορήγησης άδειας Οι επιθεωρήσεις GCP διεξάγονται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες επιθεωρήσεων που έχουν εκπονηθεί για την υποστήριξη της αμοιβαίας αναγνώρισης των πορισμάτων των επιθεωρήσεων μέσα στην Κοινότητα.

EudraLex Volume 10 - Clinical trials guidelines Chapter I: Application and Application Form Chapter II: Monitoring and Pharmacovigilance Chapter III: Quality of the Investigational Medicinal Product Chapter IV: Inspections Chapter V: Additional Information Chapter VI: Legislation

ICH GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE The objective of this ICH GCP Guideline is to provide a unified standard for the European Union (EU), Japan and the United States to facilitate the mutual acceptance of clinical data by the regulatory authorities in these jurisdictions. The guideline was developed with consideration of the current good clinical practices of the European Union, Japan, and the United States, as well as those of Australia, Canada, the Nordic countries and the World Health Organization (WHO). This guideline should be followed when generating clinical trial data that are intended to be submitted to regulatory authorities.

2. THE PRINCIPLES OF ICH GCP ICH GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE 2.1 Clinical trials should be conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that are consistent with GCP and the applicable regulatory requirement(s). 2.2 Before a trial is initiated, foreseeable risks and inconveniences should be weighed against the anticipated benefit for the individual trial subject and society. A trial should be initiated and continued only if the anticipated benefits justify the risks. 2.3 The rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society. 2.4 The available nonclinical and clinical information on an investigational product should be adequate to support the proposed clinical trial. 2.5 Clinical trials should be scientifically sound, and described in a clear, detailed protocol. 2.6 A trial should be conducted in compliance with the protocol that has received prior institutional review board (IRB)/independent ethics committee (IEC) approval/favourable opinion. 2.7 The medical care given to, and medical decisions made on behalf of, subjects should always be the responsibility of a qualified physician or, when appropriate, of a qualified dentist. 2.8 Each individual involved in conducting a trial should be qualified by education, training, and experience to perform his or her respective task(s). 2.9 Freely given informed consent should be obtained from every subject prior to clinical trial participation. 2.10 All clinical trial information should be recorded, handled, and stored in a way that allows its accurate reporting, interpretation and verification. 2.11 The confidentiality of records that could identify subjects should be protected, respecting the privacy and confidentiality rules in accordance with the applicable regulatory requirement(s). 2.12 Investigational products should be manufactured, handled, and stored in accordance with applicable good manufacturing practice (GMP). They should be used in accordance with the approved protocol. 2.13 Systems with procedures that assure the quality of every aspect of the trial should be implemented.

ICH GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE 4. INVESTIGATOR 4.1 INVESTIGATOR'S QUALIFICATIONS AND AGREEMENTS 4.2 ADEQUATE RESOURCES 4.3 MEDICAL CARE OF TRIAL SUBJECTS 4.4 COMMUNICATION WITH IRB/IEC 4.5 COMPLIANCE WITH PROTOCOL 4.6 INVESTIGATIONAL PRODUCT(S 4.7 RANDOMIZATION PROCEDURES AND UNBLINDING 4.8 INFORMED CONSENT OF TRIAL SUBJECTS 4.9 RECORDS AND REPORTS 4.10 PROGRESS REPORTS 4.11 SAFETY REPORTING 4.12 PREMATURE TERMINATION OR SUSPENSION OF A TRIAL 4.13 FINAL REPORT(S) BY INVESTIGATOR

ICH GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICE 5. SPONSOR 5.1 QUALITY ASSURANCE AND QUALITY CONTROL 5.2 CONTRACT RESEARCH ORGANIZATION (CRO) 5.3 MEDICAL EXPERTISE 5.4 TRIAL DESIGN 5.5 TRIAL MANAGEMENT, DATA HANDLING, AND RECORD KEEPING 5.6 INVESTIGATOR SELECTION 5.7 ALLOCATION OF RESPONSIBILITIES 5.8 COMPENSATION TO SUBJECTS AND INVESTIGATORS 5.9 FINANCING 5.10 NOTIFICATION/SUBMISSION TO REGULATORY AUTHORITY(IES) 5.11 CONFIRMATION OF REVIEW BY IRB/IEC 5.12 INFORMATION ON INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) 5.13 MANUFACTURING, PACKAGING, LABELLING, AND CODING IMPs 5.14 SUPPLYING AND HANDLING INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) 5.15 RECORD ACCESS 5.16 SAFETY INFORMATION 5.17 ADVERSE DRUG REACTION REPORTING 5.18 MONITORING 5.19 AUDIT 5.20 NONCOMPLIANCE 5.21 PREMATURE TERMINATION OR SUSPENSION OF A TRIAL 5.22 CLINICAL TRIAL/STUDY REPORTS 5.23 MULTICENTRE TRIALS

GCP Επιθεωρήσεις Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα Βασικά πεδία ελέγχου κατά την επιθεώρηση ερευνητικού κέντρου - Κύριος φάκελος της μελέτης (TMF) Βασικά έγγραφα (essential documents) - Αρχεία ασθενών Έντυπα συγκατάθεσης Source documents source data Ιατρικές σημειώσεις - Εγκαταστάσεις Χώροι Ιατρικά όργανα - συσκευές

GCP Επιθεωρήσεις Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα Υπ. απόφαση ΔΥΓ3α/79602/2007 (ΦΕΚ 64Β/25.1.07) Άρθρο 16 Ο «κύριος φάκελος της μελέτης» αποτελεί την τεκμηρίωση της κλινικής μελέτης και τη βάση για τη διενέργεια ελέγχων από την ανεξάρτητη ελεγκτική υπηρεσία του χορηγού και επιθεωρήσεων από τον Ε.Ο.Φ. Αποτελείται από βασικά έγγραφα (essential documents) τα οποία: α) επιτρέπουν τη διεξαγωγή μιας κλινικής μελέτης και την αξιολόγηση της ποιότητας των στοιχείων που προκύπτουν β) αποδεικνύουν τη συμμόρφωση του ερευνητή και του χορηγού προς τις αρχές και τις κατευθυντήριες γραμμές των GCP και προς τις εφαρμοστέες διατάξεις.

ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL (CPMP/ICH/135/95) 8.2 Before the clinical phase of the trial commences Title of Document Purpose 8.2.1 INVESTIGATOR S BROCHURE To document that relevant and current scientific information about the investigational product has been provided to the investigator 8.2.2 SIGNED PROTOCOL AND AMENDMENTS AND SAMPLE CRF To document investigator and sponsor agreement to the protocol/amendment(s) and CRF 8.2.3 INFORMATION GIVEN TO TRIAL SUBJECT a) ICF b) Any other written information c) Advertisement for subject recruitment a)to document the informed consent b) To document that subjects will be given appropriate written information (content & wording) to support their ability to give fully informed consent c) To document that recruitment measures are appropriate and not coercive 8.2.4 FINANCIAL ASPECTS OF THE TRIAL To document the financial agreement between the investigator/institution and the sponsor for the trial 8.2.5 INSURANCE STATEMENT To document that compensation to subject(s) for trialrelated injury will be available

ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL (CPMP/ICH/135/95) Title of Document 8.2.6 SIGNED AGREEMENT BETWEEN INVOLVED PARTIES e.g: - Investigator Sponsor - Investigator CRO - Sponsor CRO 8.2.7 DATED, DOCUMENTED APPROVAL/FAVOURABLE OPINION OF IRB/IEC OF THE FOLLOWING: protocol & ammendments, CRF, ICF, e.t.c. To document agreements Purpose To document that the trial has been subject to IRB/IEC review and given approval/favourable opinion. To identify the version number and date of the document(s) 8.2.8 IRB/IEC composition To document that the IRB/IEC is constituted in agreement with GCP 8.2.9 REGULATORY AUTHORITY AUTHORISATION/APPROVAL/ NOTIFICATION OF PROTOCOL To document appropriate authorisation / approval / notification by the regulatory authority has been obtained prior to initiation of the trial in compliance with the applicable regulatory requirements 8.2.10 CV AND/OR OTHER RELEVANT DOCUMENTS EVIDENCING QUALIFICATIONS OF INVESTIGATOR(S) AND SUB-INVESTIGATOR(S) To document qualifications and eligibility to conduct trial and/or provide medical supervision of subjects

ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL (CPMP/ICH/135/95) Title of Document 8.2.11 NORMAL VALUES / RANGES FOR MEDICAL / LABORATORY / TECHNICAL PROCEDURES AND / OR TESTS INCLUDED IN THE PROTOCOL 8.2.12 MEDICAL / LABORATORY / TECHNICAL PROCEDURES / TESTS Purpose To document normal values and/or ranges of the tests To document competence of facility to perform required tests, and support reliability of results 8.2.13 SAMPLE OF LABELS ATTACHED TO INVESTIGATIONAL PRODUCT CONTAINERS 8.2.14 INSTRUCTIONS FOR HANDLING OF INVESTIGATIONAL PRODUCTS AND TRIAL-RELATED MATERIALS 8.2.15 SHIPPING RECORDS FOR INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) AND TRIAL-RELATED MATERIALS 8.2.16 CERTIFICATE(S) OF ANALYSIS OF INVESTIGATIONAL PRODUCT(S) SHIPPED To document compliance with applicable labelling regulations and appropriateness of instructions provided to the subjects To document instructions needed to ensure proper storage, packaging, dispensing and disposition of investigational products and trial-related materials To document shipment dates, batch numbers and method of shipment of investigational product(s) and trial-related materials. Allows tracking of product batch, review of shipping conditions, and accountability To document identity, purity, and strength of investigational product(s) to be used in the trial

ESSENTIAL DOCUMENTS FOR THE CONDUCT OF A CLINICAL TRIAL (CPMP/ICH/135/95) Title of Document 8.2.17 DECODING PROCEDURES FOR BLINDED TRIALS Purpose To document how, in case of an emergency, identity of blinded investigational product can be revealed without breaking the blind for the remaining subjects' treatment 8.2.18 MASTER RANDOMISATION LIST To document method for randomisation of trial population 8.2.19 PRE-TRIAL MONITORING REPORT To document that the site is suitable for the trial (may be combined with 8.2.20) 8.2.20 TRIAL INITIATION MONITORING REPORT To document that trial procedures were reviewed with the investigator and the investigatorís trial staff ( may be combined with 8.2.19)

GCP Επιθεωρήσεις Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα Υπ. απόφαση ΔΥΓ3α/79602/2007 (ΦΕΚ 64Β/25.1.07) Άρθρο 17 Ο χορηγός και ο ερευνητής φυλάσσουν τα βασικά έγγραφα που σχετίζονται με την κλινική μελέτη επί πέντε τουλάχιστον έτη μετά την ολοκλήρωσή της, εκτός εάν ορίζεται μεγαλύτερος χρόνος από άλλες διατάξεις ή από συμφωνία μεταξύ του χορηγού και του ερευνητή. Τα βασικά έγγραφα αρχειοθετούνται κατά τρόπον ώστε να είναι αμέσως διαθέσιμα στον Ε.Ο.Φ. ή στις αρμόδιες αρχές των λοιπών κρατών μελών, εφόσον ζητηθούν. Ο ιατρικός φάκελος του ατόμου που υποβάλλεται σε μελέτη φυλάσσεται σύμφωνα με την ισχύουσα νομοθεσία και για το μέγιστο χρονικό διάστημα που επιτρέπει το νοσοκομείο, το ίδρυμα ή το ιδιωτικό ιατρείο. ICH-GCP 5.5.12: The sponsor should inform the investigator(s)/institution(s) in writing of the need for record retention and should notify the investigator(s)/institution(s) in writing when the trial related records are no longer needed.

ΣΥΝΗΘΗ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΕΞΑΓΩΓΗ GCP ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΕΩΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΟΦ Βασική κατηγοριοποίηση ευρημάτων 1. Προσωπικό και οργάνωση του ερευνητικού κέντρου 2. Επικοινωνία με τις ρυθμιστικές αρχές (Ε.Ο.Φ Ε.Ε.Δ) 3. Δήλωση συγκατάθεσης 4. Διεξαγωγή της κλινικής δοκιμής 5. Source data - Source documents 6. Διαχείριση των ερευνητικών φαρμάκων 7. Επιτήρηση (monitoring)

GCP Επιθεωρήσεις Κλινικών Δοκιμών στην Ελλάδα Η συμμόρφωση με τις αρχές GCP παρέχει δημόσια διασφάλιση ότι: προστατεύονται τα δικαιώματα, η ασφάλεια και η καλή κατάσταση της υγείας των συμμετεχόντων στην κλινική δοκιμή τα δεδομένα της κλινικής δοκιμής είναι αξιόπιστα εφαρμόζονται οι προβλεπόμενοι νόμοι και κανονισμοί Η επιβεβαίωση των παραπάνω αποτελούν το βασικό στόχο κάθε επιθεώρησης GCP