Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία

ISSN 1105-7688 Περίοδος Β Τόμος 2 Τεύχος 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΑΠΡΙΛΙΟΣ 2009 Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία Επίσημο Όργανο Ελληνικής Εταιρείας Αλλεργιολογίας & Κλινικής Ανοσολογίας Η μέτρηση του μονοξειδίου του αζώτου (NO) στον εκπνεόμενο αέρα: Πόσο χρήσιμη μέθοδος είναι στην καθημερινή κλινική πράξη σε ασθενείς με άσθμα και άλλα νοσήματα του αναπνευστικού συστήματος. Μέρος II Το GA²LEN (Global Allergy and Asthma European Network) απαντά στην επιδημία αλλεργίας και άσθματος: Η ελληνική εμπειρία Αντι-IgE θεραπεία (Omalizumab): Για το άσθμα και όχι μόνο... Συχνότητα και επίδραση του καπνίσματος στους ασθενείς με άσθμα Ιαιμία από ρινοϊό σε παιδιά με λοιμώξεις αναπνευστικού Hellenic Allergology & Clinical Immunology Official Publication of the Hellenic Society of Allergology & Clinical Immunology

Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία ΤΕΤΡΑΜΗΝΙΑΙΑ ΕΚΔΟΣΗ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ (EEAKA) Hellenic Allergology & Clinical Immunology PUBLISHED EVERY FOUR MONTHS BY THE HELLENIC SOCIETY OF ALLERGOLOGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY (HSACI) Ιδιοκτήτης Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία Εκδότης Χρήστος Γρηγορέας ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ Πρόεδρος Καλλιόπη Κόντου-Φίλη Αντιπρόεδρος Ιωάννης Σιδηρόπουλος Γραμματέας Ζωή Δεμέστιχα Ειδικός Γραμματέας Διονύσιος Γιαννακόπουλος Ταμίας Δημήτριος Βούρδας Μέλη Χριστίνα-Τατιάνα Κοίλια Εμμανουήλ Μανουσάκης ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Διευθυντής Σύνταξης Χρήστος Γρηγορέας Μέλη Δημήτριος Βούρδας Μιχαήλ Μακρής Νίκος Παπαδόπουλος Δημήτριος Παπαϊωάννου Ιωάννης Παρασκευόπουλος Κωνσταντίνος Πίτσιος Ιωάννης Σιδηρόπουλος Owner Hellenic Allergology & Clinical Immunology Publisher Christos Grigoreas EXECUTIVE COMMITTEE President Kalliopi Kontou-Fili Vice President Ioannis Sidiropoulos Secretary Zoi Demesticha Special Secretary D. Giannakopoulos Treasurer Dimitrios Vourdas Members H. Kilia E. Manoussakis EDITORIAL BOARD Editor Christos Grigoreas Members Dimitrios Vourdas Michail Makris Nikos Papadopoulos Dimitrios Papaioannou Ioannis Paraskevopoulos Constantinos Pitsios Ioannis Sidiropoulos ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΕΚΔΟΣΗΣ-ΔΙΑΦΗΜΙΣΕΙΣ EDITING-ADVERTISING Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.gr EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου Αδριανείου 3 115 25 Αθήνα Τηλ. 210-67 14 340 ΔΙΑΝΕΜΕΤΑΙ ΔΩΡΕΑΝ ΓΙΑ ΤΟ ΤΡΕΧΟΝ ΕΤΟΣ 3 Adrianiou street, GR-115 25 Αthens, Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop:www.betamedarts.gr EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3 Adrianiou street GR-115 25 Athens Tel. (+30)210-67 14 340 FREE DISTRIBUTION DURING THE CURRENT YEAR Λεωφ. Κηφισίας 39, 115 23 Αθήνα, Τηλ. & Fax: 210-69 11 682 E-mail: pitsios@yahoo.com, www.allergy.org.gr 39 Kifissias Ave., GR-115 23 Athens, Greece Τel. & Fax: (+30)210-69 11 682 E-mail: pitsios@yahoo.com, www.allergy.org.gr

Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία Περίοδος Β Τόμος 2 Τεύχος 1 Ιανουάριος Απρίλιος 2009 Hellenic Allergology & Clinical Immunology Series Β Volume 2 No 1 January April 2009 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ANAΣΚΟΠΗΣΗ Η μέτρηση του μονοξειδίου του αζώτου (NO) στον εκπνεόμενο αέρα: Πόσο χρήσιμη μέθοδος είναι στην καθημερινή κλινική πράξη σε ασθενείς με άσθμα και άλλα νοσήματα του αναπνευστικού συστήματος Μέρος II. Χρ. Γρηγορέας, Δ. Βούρδας... 11 ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗΣ Το GA²LEN (Global Allergy and Asthma European Network) απαντά στην επιδημία αλλεργίας και άσθματος: Η ελληνική εμπειρία Ν.Γ. Παπαδόπουλος, Σ. Βακάλη, Α. Βασιλοπούλου, Σ. Γιαβή, Χ. Γκράτζιου, Μ. Γκάγκα, Ν. Δουλαδίρης, Ε. Εμμανουήλ, Β. Ζησάκη, Κ. Ζαννίκος, Γ.Ν. Κωνσταντίνου, Γ. Λούρμπας, Ε. Μανουσάκης, Π. Ξεπαπαδάκη, Δ. Παπαθανασίου, Ε. Ρουμπεδάκη, Φ. Σαξώνη-Παπαγεωργίου, Α. Σακελλαρίου, Χ.Λ. Σκευάκη, Ε.Σ. Σπυριδάκη, Γ. Σταυρουλάκης, Ε. Στεργίου, Μ. Χατζηψάλτη, Ι. Χριστοδούλου, Σ. Ψαρράς, Ν. Σιαφάκας, P. Burney, T. Zuberbier, P. Van Cauwenberge, J. Bousquet... 27 ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ Αντι-IgE θεραπεία (Omalizumab): Για το άσθμα και όχι μόνο... Χρ. Γρηγορέας, Δ. Βούρδας, Κ. Πεταλάς... 38 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Συχνότητα και επίδραση του καπνίσματος στους ασθενείς με άσθμα. M. Κουρή, B. Βoβόλης, B. Βεσλεμέ, N. Μήκος, Σ. Γαβριλιάδης... 49 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ιαιμία από ρινοϊό σε παιδιά με λοιμώξεις αναπνευστικού M. Χατζηψάλτη, Σ. Κιράνα, Μ. Τσολιά, Σ. Ψαράς, Α. Μπόσιος, V. Laza-Stanca, S.L. Johnston, Ν.Γ. Παπαδόπουλος... 53 ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ... 59 CONTENTS REVIEW Measurement of exhaled nitric oxide: How useful this test is in every day clinical practice in patients with asthma and other respiratory diseases? Part II. Ch. Grigoreas, D. Vourdas... 11 EDITORIAL REVIEW GA 2 LEN (Global Allergy and Asthma European Network) address the allergy and asthma "Epidemic": The Greek experience N.G. Papadopoulos, S. Vakali, E. Vassilopoulou S. Giavi, C. Gratziou, M. Gaga, N. Douladiris, E. Emmanouil, V. Zisaki, K. Zannikos, G.N. Konstantinou, G. Lourbas, E. Manoussakis, P. Xepapadaki, D. Papathanassiou, E. Roubedaki, P. Saxoni-Papageorgiou, A. Sakellariou, C.L. Skevaki, I.S. Spyridaki, G. Stavroulakis, E. Stergiou, M. Hatzipsalti, I. Christodoulou, S. Psarras, N. Siafakas, P. Burney, T. Zuberbier, P. Van Cauwenberge, J. Bousquet... 27 CONTINUED MEDICAL EDUCATION Anti-IgE therapy (Omalizumab): For asthma and not only Ch. Grigoreas, D. Vourdas, K. Petalas... 38 CASE REPORT Frequency and effect of smoking in patients with asthma M. Kouri, V. Vovolis, V. Vesleme, N. Mikos, S. Gavriliadis... 49 ORIGINAL ARTICLE Viremia due to rhinovirus in children with respiratory infections M. Hatzipsalti, S. Kyrana, M. Tsolia, S. Psaras, A. Bossios, V. Laza-Stanca, S.L. Johnston, N.G. Papadopoulos... 53 INSTRUCTIONS TO AUTHORS... 59

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία Περίοδος Β 2(1):11 26 Η μέτρηση του μονοξειδίου του αζώτου (NO) στον εκπνεόμενο αέρα: Πόσο χρήσιμη μέθοδος είναι στην καθημερινή κλινική πράξη σε ασθενείς με άσθμα και άλλα νοσήματα του αναπνευστικού συστήματος Μέρος II Χρ. Γρηγορέας, Δ. Βούρδας Αλλεργιολογικό Τμήμα, 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας, Αθήνα R E V I E W Hellenic Allergology & Clinical Immunology Series Β 2(1):11 26 Measurement of exhaled nitric oxide: How useful this test is in every day clinical practice in patients with asthma and other respiratory diseases? Part II Ch. Grigoreas, D. Vourdas Department of Allergology, 251 Air Force Hospital, Athens, Greece ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι ασθματικοί ασθενείς παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα του κλάσματος του μονοξειδίου του αzώτου (ΝΟ) στον εκπνεόμενο αέρα (fraction of NO in exhaled air, F E NO) με αποτέλεσμα τα τελευταία χρόνια να χρησιμοποιείται ως δείκτης φλεγμονής στο άσθμα. Η μέθοδος μέτρησης του F E NO είναι μη επεμβατική, είναι απόλυτα ανεκτή από τους ασθενείς (σχετικά απλή και εύκολη ως διαδικασία), έχει τυποποιηθεί σε ικανοποιητικό βαθμό, εξασφαλίζει άμεσα και αξιόπιστα αποτελέσματα, χωρίς να απαιτείται η υποστήριξη άλλου οργανωμένου εργαστηρίου. Μία σειρά από παράγοντες μπορεί να επηρεάζουν τα αποτελέσματά του F E NO και αυτό πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων. Η μέτρηση του F E NO συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών, η οποία συνήθως ανταποκρίνεται ικανοποιητικά στη χορήγηση στεροειδών. Όπως έχει διαπιστωθεί, η αγωγή με εισπνεόμενα στεροειδή (Inhaled Corticosteroids, ICS) στο άσθμα έχει ως αποτέλεσμα την ελάττωση των επιπέδων του F E NO. Έτσι, τα αυξημένα επίπεδα F E NO αποτελούν σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για την ικανοποιητική ανταπόκριση στη χορήγηση ICS, τόσο σε ασθματικούς ασθε- ABSTRACT Patients with asthma routinely exhibit elevated levels of the fraction of nitric oxide in exhaled air (F E NO) and this observation has led to studies invastigating F E NO as a potential marker of airway inflammation. Given the strong correlations between F E NO and broncial biopsy and induced sputum eosinophilia, as well as airway hyperresponsiveness, F E NO may now be advocated as a surrogate for these tests in certain circumstanses. F E NO measurements are highly correlated with eosinophilic airway inflammation. We know that eosinophilic airway inflammation is associated with a positive response to steroid treatment. Raised F E NO levels predict steroid responsiveness in patients with asthma and non-specific respiratory symptoms. The use of inhaled corticosteroids (ICS) treatment in asthma results in a fall in F E NO and there is a dosedependent relationship between ICS and F E NO. F E NO measurement is a noninvasive, well-tolerated, standardized, and reproducible test, used as a surrogate measure of airway eosinophilic inflammation in patients with asthma. F E NO has been shown to enhance the diagnosis of asthma, to aid in evaluating responses to asthma Χρ. Γρηγορέας Λεωφ. Π. Κανελλοπούλου (Κατεχάκη) 3, 115 25 Αθήνα Ch. Grigoreas 3 P. Kanellopoulou (Katechaki) Ave, GR-115 25 Athens, Greece

12 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας νείς, όσο και σε ασθενείς με μη ειδικά συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα. Η μέτρηση του F E NO μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ικανοποιητικά αποτελέσματα στη διάγνωση του άσθματος και στην εκτίμηση της ανταπόκρισης-επιλογής της φαρμακευτικής αντιφλεγμονώδους αγωγής σε ασθματικούς ασθενείς. Επίσης η μέτρηση του F E NO φαίνεται ότι μπορεί να χρησιμεύσει στην παρακολούθηση-χειρισμό του ασθενούς με χρόνιο άσθμα και συγκεκριμένα στην πρόβλεψη των ασθματικών παροξυσμών, στην πρόβλεψη της έκβασης της νόσου με τη διακοπή των ICS και πιθανόν στη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνται στους ασθματικούς ασθενείς για τον επαρκή έλεγχο του άσθματος. Τα αποτελέσματα των μετρήσεων του F E NO απαιτούν προσεκτική εκτίμηση από τον ιατρό για την αξιολόγησή τους στην κλινική πράξη και πρέπει πάντοτε να συσχετίζονται με άλλες παραμέτρους, π.χ. τα συμπτώματα, την αναπνευστική λειτουργία, την ανάγκη χρήσης βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων κ.λπ. Ιδιαίτερα αξιολογούνται οι υψηλές και οι χαμηλές τιμές F E NO (>50 ppb και <25 ppb, αντίστοιχα). Η μέτρηση του F E NO στο άσθμα παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα, πλην όμως δεν απουσιάζουν και τα μειονεκτήματα. Η μέτρηση του F E NO συγκεντρώνει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον και υπάρχουν αρκετές μελλοντικές προοπτικές για τη χρήση του, όχι μόνο στο άσθμα αλλά και σε άλλα νοσήματα του αναπνευστικού. Η μέτρηση του ρινικού ΝΟ φαίνεται ότι μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη για την εκτίμηση τουλάχιστον ορισμένων νοσημάτων του ανώτερου αναπνευστικού, πλην όμως απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την επαρκή αξιολόγηση και ερμηνεία των αποτελεσμάτων. controller therapy and in the selection of therapeutic agents, to serve as a predictor of asthma flare and to confirm an apparent clinical remission, to monitor patient adherence to treatment regimens and to titrate the dose of ICS in patients with asthma to achieve or maintain control. F E NO results require careful reference to clinical context. F E NO as a market has advantages but also disadvantages. F E NO measurements are unreliable in current smokers and when used diagnostically, in patients who have been taking ICS or oral steroids recently. Further studies are needed to understand the scope and potential impact of this method in the diagnosis and management of asthma. The possible use of nasal NO measurements in the diagnosis and treatment of allergic rhinitis still needs to be further evaluated. (Συνέχεια από το προηγούμενο τεύχος) 8.6. Ο ρόλος του F E NO στην πρόβλεψη της έκβασης του ελεγχόμενου-σταθερού άσθματος μετά τη διακοπή της χορήγησης των ICS Χωρίς αμφιβολία θα ήταν ιδιαίτερα χρήσιμο για ένα δείκτη φλεγμονής, όπως είναι το F E NO, να επιβεβαιώνει την ύφεση του άσθματος και να αποτελεί έναν προγνωστικό παράγοντα για την πρόβλεψη μιας επιτυχημένης έκβασης μετά την ελάττωση της δόσης ή ακόμη περισσότερο μετά τη διακοπή της αγωγής με ICS. Οι Zacharasiewicz et al 138 μελέτησαν 40 παιδιά με σταθερό σε ύφεση άσθμα, στα οποία ήταν δυνατόν να ελαττωθεί η δόση των ICS. Οι ερευνητές μείωσαν τη δόση των ICS κατά το ήμισυ κάθε 8 εβδομάδες και διαπίστωσαν ότι η επιτυχημένη έκβαση του παραπάνω θεραπευτικού χειρισμού μπορούσε να προβλεφθεί και η αρνητική προγνωστική αξία για το F E NO ήταν 92% (τιμή διαχωρισμού F E NO τα 22 ppb). Σύμφωνα με τους συγγραφείς η μέτρηση του F E NO (όπως και τα ηωσινόφιλα των πτυέλων) αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την πρόβλεψη της επιδείνωσης του άσθματος, μετά από ελάττωση κατά το ήμισυ της δόσης των ICS σε ασθματικά παιδιά. 138 Οι Pijnenburg et al 139 μελέτησαν 40 παιδιά με άσθμα, χωρίς συμπτώματα, τουλάχιστον για 6 μήνες. Στα παιδιά αυτά σταμάτησε τελείως η χορήγηση ICS και τέθηκαν υπό παρακολούθηση για τις επόμενες 24 εβδομάδες. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα παιδιά που εκδήλωσαν υποτροπή του άσθματος, συγκριτικά με εκείνα στα οποία δεν υποτροπίασε η νόσος, παρουσίαζαν σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης του F E NO τη 2η εβδομάδα παρακολούθησης (35,3 ppb έναντι 15,7 ppb, αντίστοιχα) και την 4η εβδομάδα παρακολούθησης (40,8 ppb έναντι 15,9 ppb, αντίστοιχα). Η τιμή διαχωρισμού του F E NO που εξασφαλίζει με μεγαλύτερη ακρίβεια την πρόβλεψη υποτροπής του άσθματος ήταν τα 49 ppb (αυτό σημαίνει ότι συγκέντρωση F E NO μεγαλύτερη από

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 13 την παραπάνω τιμή προέβλεπε με αρκετά μεγάλη πιθανότητα την υποτροπή του άσθματος). 139 Σύμφωνα με τους Taylor et al 15 φαίνεται ότι η υψηλή συγκέντρωση F E NO (>50 ppb) είναι πολύ πιθανόν να προβλέπει επιδείνωση (υποτροπή) του άσθματος, ενώ η χαμηλή συγκέντρωση F E NΟ (<20 ppd στα παιδιά, <25 ppb στους ενήλικες) είναι πολύ πιθανόν να προβλέπει συγκέντρωση ικανοποιητικά σταθερή έκβαση της νόσου, όταν το F E NO μετρηθεί τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την ελάττωση της δόσης των ICS ή ακόμη και την πλήρη διακοπή των ICS σε ασυμπτωματικούς ασθματικούς ασθενείς. Οι ενδιάμεσες τιμές F E NO (20 50 ppb) καθιστούν την οποιαδήποτε έκβαση της νόσου μάλλον αβέβαιη. 15 8.7. Ο ρόλος του F E NO στη ρύθμιση της δόσης των ICS Εκτός από τη χρήση των κλασικών παραμέτρων, όπως είναι η βαθμολογία των συμπτωμάτων, η χρήση βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων και η εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας (PEF, FEV 1 ), για τη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνται στον ασθματικό ασθενή είναι εμφανής η ανάγκη να έχουμε στη διάθεσή μας και κάποιο άλλο δείκτη, ο οποίος να αφορά τη φλεγμονή των αεραγωγών και να διαδραματίζει το ρόλο του «φλεγμονόμετρου» στο χειρισμό της αντιφλεγμονώδους αγωγής (ICS), που χορηγείται στους ασθενείς με χρόνιο άσθμα. Η τακτική μέτρηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας 140 και των ηωσινοφίλων στα πτύελα 6,141 φαίνεται ότι μπορεί να χρησιμεύσουν για το συγκεκριμένο ρόλο, πλην όμως χωρίς αμφιβολία αποτελούν μεθόδους οι οποίες στερούνται πρακτικότητας στην καθημερινή κλινική πράξη. Έτσι, ένα ενδιαφέρον ερώτημα το οποίο προκύπτει είναι το κατά πόσον η μέτρηση του F E NO θα μπορούσε να αποτελέσει ένα χρήσιμο οδηγό για τη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνται στους χρόνιους ασθματικούς ασθενείς. Στο θέμα αυτό προσπάθησαν να δώσουν απάντηση 3 εργασίες, από τις οποίες οι 2 αφορούν ασθματικά παιδιά 137,142 και η άλλη ενήλικες με άσθμα. 143 Οι Fritsch et al 137 μελέτησαν 47 παιδιά με άσθμα, από τα οποία σε μια ομάδα από αυτά η ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγήθηκαν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τα συμπτώματα, τη χρήση β-αγωνιστών και την αναπνευστική λειτουργία (ομάδα ελέγχου), ενώ στα υπόλοιπα παιδιά στις παραπάνω παραμέτρους ελέγχου προστέθηκε και η μέτρηση του F E NO (ομάδα F E NO). Μετά από 5 επισκέψεις στη διάρκεια των 6 μηνών της μελέτης οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η ομάδα των παιδιών που χρησιμοποιήθηκε το F E NO παρουσίασε περισσότερο βελτιωμένη αναπνευστική λειτουργία, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, πλην όμως αυτό είχε ως αποτέλεσμα τελικά να χορηγηθούν υψηλότερες δόσεις ICS στην ομάδα του F E NO 137 Οι Pijnenburg et al 142 μελέτησαν 85 παιδιά με αλλεργικό άσθμα, υπό αγωγή με ICS, τα οποία παρακολούθησαν για 1 έτος (επισκέψεις κάθε 3 μήνες). Σε μια ομάδα παιδιών η ρύθμιση της δόσης των ICS πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τα συμπτώματα και τη μέτρηση του F E NO, ενώ στην άλλη ομάδα μόνο με τα συμπτώματα. Στην έναρξη και στο τέλος της μελέτης εκτιμήθηκε η αναπνευστική λειτουργία και η βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Η τιμή διαχωρισμού για το F E NO ήταν τα 30 ppb (σε συνδυασμό με την παρουσία ή απουσία συμπτωμάτων σε τιμή F E NO>30 ppb αυξήθηκε η δόση των ICS, ενώ σε τιμή F E NO<30 ppb ελαττώθηκε η δόση των ICS). Οι ερευνητές διαπίστωσαν υπεροχή της αγωγής που καθοδηγήθηκε σύμφωνα με τη μέτρηση του F E NO και την εκτίμηση των συμπτωμάτων, συγκριτικά με την αγωγή η οποία βασίσθηκε μόνο στα συμπτώματα, όσον αφορά τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα (σημαντική ελάττωση της σοβαρότητας της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας). Ταυτόχρονα η ομάδα του F E NO, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, παρουσίασε βελτιωμένη αναπνευστική λειτουργία και μικρότερο αριθμό σοβαρών ασθματικών παροξυσμών (για τους οποίους απαιτήθηκε η χορήγηση πρεδνιζόνης από το στόμα), πλην όμως η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν ότι η συνολική δόση των ICS δεν ήταν διαφορετική ανάμεσα στις 2 ομάδες ασθματικών παιδιών και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι σε παιδιά με άσθμα η ρύθμιση της δόσης των ICS σύμφωνα με τις μετρήσεις του F E NO είχε ως αποτέλεσμα να μην χορηγηθεί αυξημένη δόση ICS ενώ ταυτόχρονα βελτιώθηκε η βρογχική υπεραντιδραστικότητα και ελαττώθηκε η φλεγμονή των αεραγωγών. 142 Στην άλλη μελέτη με ενήλικες, οι Smith et al 143 μελέτησαν 97 ασθματικούς ασθενείς, υπό αγωγή με ICS, τους οποίους παρακολούθησαν για 1 έτος. Στη μια ομάδα ασθενών η θεραπευτική αγωγή (ICS) ρυθμίσθηκε σύμφωνα με τις μετρήσεις του F E NO (ομάδα F E NO), ενώ στην άλλη ομάδα (ομάδα ελέγχου) σύμφωνα με τις συμβατικές μεθόδους (βαθμολογία συμπτωμάτων, χρήση βρογχοδιασταλτικών, εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας). Η τιμή διαχωρισμού για το F E NO ήταν τα 35 ppb (σε τιμή F E NO>35 ppb αυξήθηκε η δόση των ICS, ενώ σε τιμή F E NO<35 ppb ελαττώθηκε η δόση των ICS). Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι στην ομάδα του F E NO ο αριθμός των ασθματικών παροξυσμών ήταν μειωμένος κατά 46%, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου, πλην όμως η διαφορά αυτή κρίθηκε ότι δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Όμως διαπίστωσαν σημαντική διαφορά στη μέση ημερήσια δόση του ICS (φλουτικαζόνη) που χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια των 12 μηνών της μελέτης, ανάμεσα στις 2 ομάδες ασθενών: 370 μg/ημέρα για την ομάδα F E NO, έναντι

14 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας 641 μg/ημέρα για την ομάδα ελέγχου. Η διαφορά αυτή των 270 μg/ημέρα φλουτικαζόνης (95% C.I. 112 430, P=0,003) ήταν στατιστικά σημαντική. Η κατανομή των δόσεων της φλουτικαζόνης που απαιτήθηκαν για τον έλεγχο του άσθματος ανάμεσα στις 2 ομάδες ασθενών φαίνεται στην εικόνα 4. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η μέτρηση των F E NO αποβαίνει χρήσιμη για τον επαρκή έλεγχο του άσθματος, που επιτυγχάνεται με μικρότερη δόση ICS. 143 Παρά το γεγονός ότι οι παραπάνω μελέτες 137,142,143 διαφέρουν όσον αφορά το σχεδιασμό τους, τους ασθενείς που χρησιμοποίησαν και τα αποτελέσματά τους, φαίνεται να ενισχύεται η άποψη ότι η μέτρηση του F E NO μπορεί να διαδραματίσει το ρόλο ενός «φλεγμονόμετρου» (μετρητή της φλεγμονής) των αεραγωγών, και σε συνδυασμό με άλλες συμβατικές παραμέτρους, να βοηθήσει τον κλινικό ιατρό στη ρύθμιση της δόσης των ICS που απαιτείται για τον περισσότερο αποτελεσματικό χειρισμό του ασθενούς με χρόνιο επίμονο άσθμα. Τα αποτελέσματα κυρίως της εργασίας των Smith et al 143 είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά στο θέμα αυτό, πλην όμως δεν υπάρχει αμφιβολία ότι απαιτούνται περισσότερες προοπτικές μελέτες κατάλληλα σχεδιασμένες, προκει- μένου να καταλήξουμε σε ασφαλέστερα συμπεράσματα. Προς το παρόν τουλάχιστον, η άποψη των Taylor et al 15 είναι ότι η δόση των ICS μπορεί να μειωθεί, όταν η συγκέντρωση του F E NO ανευρίσκεται χαμηλή (<25 ppb). Σε περίπτωση ανεπαρκούς ελέγχου του άσθματος, και εφόσον αποκλεισθούν άλλα προβλήματα (π.χ. πτωχή συμμόρφωση των ασθενών στην αντιασθματική αγωγή, λανθασμένη τεχνική στη λήψη εισπνοών) θα μπορούσε η υψηλή συγκέντρωση του F E NO να οδηγήσει τον ιατρό προς την κατεύθυνση της αύξησης της δόσης των ICS στον ασθματικό ασθενή. 15 8.8. Ο ρόλος του F E NO στη συμμόρφωση του ασθενούς με τη φαρμακευτική αντιασθματική αγωγή Ο ανεπαρκής έλεγχος του άσθματος συχνά οφείλεται στο φαινόμενο της μη ικανοποιητικής συμμόρφωσης του ασθματικού ασθενούς στις οδηγίες του ιατρού, όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή. 16,19 Η συγκέντρωση του F E NO αυξάνεται γρήγορα μετά τη διακοπή των στεροειδών και αυτό θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση των ασθενών που δεν συμμορφώνονται με τη θεραπεία. Σε 2 μελέτες διαπιστώθηκε στενή συσχέτιση ανάμεσα στις τιμές του F E NO και στη συμμόρφωση των ασθματικών ασθενών με τη θεραπευτική αγωγή που περιλαμβάνει ICS 119,144 Οι Beck-Ripp et al 119 διαπίστωσαν ότι η συγκέντρωση του F E NO ελαττώνεται σε συσχέτιση με τη βελτίωση της επιβεβαιωμένης συμμόρφωσης στην αντιφλεγμονώδη αγωγή (ICS). Παρόμοια θεωρούνται και τα αποτελέσματα της άλλης μελέτης. 144 Σύμφωνα με τα παραπάνω φαίνεται ότι η μέτρηση του F E NO μπορεί να αποβεί χρήσιμη στην αναγνώριση των ασθματικών ασθενών οι οποίοι δεν επιδεικνύουν την απαιτούμενη συμμόρφωση στη χορήγηση της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής (ICS). 8.9. O ρόλος του F E NO σε διάφορους φαινότυπους άσθματος Εικόνα 4. Κατανομή των μέσων δόσεων ICS (φλουτικαζόνη) που χορηγήθηκε για 12 μήνες σε 2 ομάδες ασθματικών ασθενών. Στη μια ομάδα χρησιμοποιήθηκε η μέτρηση του F E NΟ για τη ρύθμιση της δόσης του ICS (F E NΟ group) και στην άλλη ομάδα οι συμβατικές μέθοδοι αντίστοιχα (conventional group). 143 8.9.1. Επίμονο σοβαρό άσθμα. Οι μετρήσεις του F E NO φαίνεται ότι μπορεί να αποτελέσουν μια χρήσιμη και πρακτική μέθοδο για την αναγνώριση των ασθενών με επίμονη και ανθεκτική στη θεραπεία ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών. 145,146 Η συγκέντρωση του F E NO συσχετίζεται με τον αριθμό των ηωσινοφίλων στα πτύελα και στις βρογχικές βιοψίες ακόμη και σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται υψηλές δόσεις στεροειδών. 146 Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας μελέτης, οι ασθενείς με περισσότερο σοβαρό άσθμα στους οποίους χορηγούνται στεροειδή από το στόμα παρουσιάζουν συγκέντρωση F E NO σχεδόν 3 φορές υψηλότερη από την αντίστοιχη, σε ασθενείς που χορηγούνται μόνο ICS. 147

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 15 Δεν αποκλείεται ότι το ΝΟ ή τα μόρια που συσχετίζονται με το ΝΟ μπορεί να συντελούν στην παθογένεια του επίμονου σοβαρού άσθματος. Πρόσφατα οι Sugiura et al 148 διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με επίμονο σοβαρό και ανθεκτικό στη θεραπεία άσθμα εκδηλώνουν μεγαλύτερου βαθμού νιτρική «αντίδραση» των αεραγωγών συγκριτικά με ασθματικούς των οποίων το άσθμα ελέγχεται ικανοποιητικά. Μέχρι σήμερα επικρατούσε η άποψη ότι η επίμονη ηωσινοφιλική φλεγμονή είναι παρούσα μόνο σε ένα σχετικά μικρό ποσοστό ασθενών με μέτριο-σοβαρό άσθμα, πλην όμως οι Berry et al 149 διαπίστωσαν, με τη μέτρηση του κυψελιδικού ΝΟ, ότι το ποσοστό αυτό φαίνεται τελικά να είναι πολύ μεγαλύτερο, πιθανόν διότι η φλεγμονή είναι παρούσα σε αεραγωγούς από τα περιφερικά τμήματα των πνευμόνων, που δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί με τις συμβατικές μεθόδους. Σύμφωνα με τους Machut et al 150 τόσο η φλεγμονή όσο και η αναδόμηση (remodeling) των αεραγωγών σαφώς επηρεάζουν τις τιμές του F E NO στο ανθεκτικό στη θεραπεία σοβαρό άσθμα. Οι Fitzpatrick et al 151 σε μια πολύ ενδιαφέρουσα εργασία με ασθματικά παιδιά διαπίστωσαν ότι το σοβαρό άσθμα χαρακτηρίζεται από πτωχό έλεγχο των συμπτωμάτων παρά τη χορήγηση υψηλών δόσεων ICS, και μπορεί να διαφοροποιηθεί από το ήπιο-μέτριο άσθμα με την εκτίμηση της αναπνευστικής λειτουργίας και τη μέτρηση του F E NO. Τα παιδιά με σοβαρό άσθμα παρουσιάζουν πάντοτε υψηλότερες τιμές F E NO συγκριτικά με τα παιδιά που έχουν λιγότερο σοβαρό άσθμα. Οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι ο κλινικός Ιατρός πρέπει να υποπτεύεται το σοβαρό άσθμα σε παιδιά με πτωχή ανταπόκριση στα ICS, με απόφραξη των αεραγωγών και με υψηλές τιμές F E NO. 151 Θα είχε ιδιαίτερο ενδιαφέρον να γνωρίζαμε περισσότερα για το ρόλο του F E NO στο χειρισμό και στη ρύθμιση της φαρμακευτικής αγωγής (ICS) σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα. 8.9.2. Άσθμα από άσκηση. Ο βρογχόσπασμος που προκαλείται από την άσκηση αποτελεί ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του άσθματος και ιδιαίτερα του παιδικού άσθματος. Η παρουσία βρογχόσπασμου από άσκηση συνήθως αντανακλά μια μη ελεγχόμενη επαρκώς νόσο και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης για την επιλογή της κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής. 152 Ο βρογχόσπασμος από άσκηση διαγιγνώσκεται με τη δοκιμασία άσκησης, η οποία ως μέθοδος δεν είναι απλή, απαιτείται ο κατάλληλος εξοπλισμός και είναι σχετικά χρονοβόρα, με αποτέλεσμα να μην εφαρμόζεται τουλάχιστον στην καθημερινή κλινική πράξη. Οι Buchvald et al 153 μελέτησαν τη χρησιμότητα της μέτρησης του F E NO σε ασθματικά παιδιά και τη συνέκριναν με τη δοκιμασία άσκησης, προκειμένου να αποκλεισθεί η πιθανότητα παρουσίας βρογχόσπασμου από άσκηση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα ο βρογχόσπασμος από άσκηση μπορεί να αποκλεισθεί με αρκετά μεγάλη πιθανότητα (η αρνητική προγνωστική αξία ανέρχεται περίπου στο 90%) σε ασθματικά παιδιά, στα οποία δεν χορηγούνται ICS με συγκέντρωση F E NO<20 ppb, ενώ σε εκείνα που χορηγούνται ICS με συγκέντρωση F E NO<12 ppb, αντίστοιχα. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η μέτρηση του F E NO μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δοκιμασία επιλογής των παιδιών, που είναι μάλλον απίθανο να εκδηλώνουν βρογχόσπασμο από άσκηση, με αποτέλεσμα να ελαττώνεται η ανάγκη χρήσης της δοκιμασίας άσκησης και να διευκολύνεται η αναγνώριση των ασθματικών παιδιών για τα οποία απαιτείται προ-θεραπεία πριν από την άσκηση. 153 8.9.3. Εποχικό αλλεργικό άσθμα. Η φυσική έκθεση στα αλλεργιογόνα γύρεων σε ασθματικά παιδιά με αλλεργική ευαισθητοποίηση σε γύρεις αγρωστωδών συσχετίζεται με την αύξηση των επιπέδων του F E NO, ακόμη και σε απουσία σημαντικών μεταβολών της αναπνευστικής λειτουργίας, με αποτέλεσμα η μέτρηση του F E NO φαίνεται ότι μπορεί να αποτελέσει έναν ευαίσθητο δείκτη της δραστηριότητας του άσθματος, σε αυτό το μοντέλο της εποχικής μορφής της νόσου. 154 Οι Roberts et al 74 διαπίστωσαν ότι σε παιδιά με εποχικό αλλεργικό άσθμα, που οφείλεται σε γύρεις αγρωστωδών, η επαναλαμβανόμενη μέτρηση του F E NO κατά τη διάρκεια της εποχής γυρεοφορίας συσχετίζεται ικανοποιητικά με την έκθεση στο αλλεργιογόνο και τον έλεγχο του άσθματος. Επίσης οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι στην περίπτωση αυτή σε έναν ασθενή είναι προτιμότερο οι τιμές του F E NO να συγκριθούν με την αντίστοιχη αρχική τιμή πριν από την εποχή της γυρεοφορίας παρά με εκείνη που προκύπτει από τις λεγόμενες «φυσιολογικές» τιμές. 74 Σε άλλη εργασία φαίνεται ότι η μέτρηση του F E NO μπορεί να αποτελέσει ένα δείκτη ανταπόκρισης στη φαρμακευτική αγωγή σε ασθενείς με εποχικό αλλεργικό άσθμα. 155 Σε μια εξαιρετικά ενδιαφέρουσα μελέτη οι VahLkvist et al 156 μέτρησαν καθημερινά στο σπίτι το F E NO, με τη χρήση ειδικής μικρού μεγέθους φορητής συσκευής, κατά τη διάρκεια της εποχής γυρεοφορίας, σε παιδιά με αλλεργία στη γύρη της σημύδας και ιστορικό εποχικής ρινοεπιπεφυκίτιδας ήπιου άσθματος, συγκριτικά με μη ατοπικά φυσιολογικά παιδιά (μάρτυρες). Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η συγκέντρωση του F E NO αυξάνεται σημαντικά στα αλλεργικά παιδιά, συγκριτικά με τους μάρτυρες, κατά τη διάρκεια της εποχής γυρεοφορίας, ακόμη και όταν οι ασθενείς παρουσιάζουν μόνο μικρού βαθμού συμπτώματα άσθματος, χωρίς να έχει επηρεασθεί η αναπνευστική λειτουργία (PEF, FEV 1 ). Παρά το γεγονός ότι η παραπάνω μέθοδος (καθημερινή ή τακτική μέτρηση του F E NO από τον ίδιο του ασθενή, εκτός νοσοκομείου) δεν μπορεί να εφαρμοσθεί προς το παρόν τουλάχιστον στην κλινική πράξη, αφήνει αρκετές

16 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας υποσχέσεις ότι πιθανόν στο μέλλον να μπορεί να αποτελέσει μια διαδικασία για την εκτίμηση-παρακολούθηση της υποκείμενης φλεγμονής των αεραγωγών σε ασθματικούς ασθενείς. 156 8.10. Ο ρόλος του F E NO σε παιδιά προσχολικής ηλικίας με συμπτώματα από το αναπνευστικό (συρίττουσα αναπνοή) Στα παιδιά προσχολικής ηλικίας τα αναπνευστικά συμπτώματα, με κυρίαρχο το φαινότυπο της Συρίττουσας Αναπνοής (ΣΑ)-wheezing, αποτελούν ένα εξαιρετικά συχνό φαινόμενο, με ένα ευρύ φάσμα διαφορικής διάγνωσης. Τα περισσότερα παιδιά με ΣΑ παρουσιάζουν ικανοποιητική πρόγνωση και απαλλάσσονται στην πορεία από τα συμπτώματά τους, τα οποία συσχετίζονται περισσότερο με μειωμένη λειτουργικότητα των αεραγωγών. Επίσης, τα παιδιά αυτά έχουν πολύ μικρότερη πιθανότητα να ανταποκριθούν ικανοποιητικά στην αγωγή με ICS. 157,158 Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι μια μέθοδος η οποία θα βοηθούσε στην αναγνώριση των παιδιών που πρόκειται να ανταποκριθούν ικανοποιητικά στη χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή θα ήταν ιδιαίτερη χρήσιμη στην κλινική πράξη. Αρκετοί συγγραφείς επισημαίνουν ότι η μέτρηση του F E NO μπορεί να αποβεί χρήσιμη στη διάκριση των βρεφών-μικρών παιδιών με λιγότερα ή περισσότερα επεισόδια ΣΑ, συγκριτικά με υγιή παιδιά, παρόμοιας ηλικίας. 46,159,160 Οι Baraldi et al 161 μελέτησαν μια ομάδα μικρών παιδιών με συχνά επεισόδια ΣΑ και συνέκριναν τις τιμές του F E NO με εκείνες από παιδιά που παρουσίασαν μόνο ένα (πρώτο) επεισόδιο ΣΑ και από υγιή παιδιά. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η συγκέντρωση του F E NO, κατά τη διάρκεια ενός οξέος επεισοδίου ΣΑ, ήταν σημαντικά υψηλότερη στα παιδιά με τα συχνά-υποτροπιάζοντα επεισόδια ΣΑ, συγκριτικά με την αντίστοιχη στα υγιή παιδιά, ενώ στα παιδιά που παρουσίασαν το πρώτο επεισόδιο ΣΑ, η συγκέντρωση του F E NO δεν ήταν διαφορετική από εκείνη των υγιών παιδιών. Τα αποτελέσματα της παραπάνω εργασίας επιβεβαιώθηκαν και από άλλη ερευνητική ομάδα. 162 Η αγωγή με ICS σε βρέφη-μικρά παιδιά με υποτροπιάζοντα επεισόδια ΣΑ και αυξημένες τιμές F E NO διαπιστώθηκε ότι ελαττώνει τις τιμές αυτές σε φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά επίπεδα 161,163 Επίσης, η μοντελουκάστη ελαττώνει τις τιμές του F E NO σε μικρά παιδιά με πρώιμη έναρξη συμπτωμάτων άσθματος, που εκδηλώνεται με υποτροπιάζοντα επεισόδια ΣΑ. 124,125 Οι Moeller et al 164 διαπίστωσαν ότι σε παιδιά 3 47 μηνών η συγκέντρωση του F E NO ήταν σαφώς υψηλότερη σε εκείνα με υποτροπιάζοντα επεισόδια ΣΑ, και υψηλό δείκτη για το κίνδυνο εμφάνισης άσθματος στη σχολική ηλικία, συγκριτικά με παιδιά που παρουσιάζουν ΣΑ αλλά ο δείκτης για τον κίνδυνο εμφάνισης άσθματος στη σχολική ηλικία είναι χαμηλός και συγκριτικά με παιδιά που παρουσιάζουν μόνο βήχα και όχι ΣΑ. Σύμφωνα με τους συγγραφείς η μέτρηση του F E NO μπορεί να αποτελέσει μια επιπρόσθετη παράμετρο, εκτός από αυτές που ήδη έχουν καθορισθεί, 165 για τη διάκριση-αναγνώριση των φαινότυπων σε μικρά παιδιά προσχολικής ηλικίας με συμπτώματα από το αναπνευστικό (ΣΑ), όσον αφορά τον κίνδυνο εκδήλωσης άσθματος σε μεγαλύτερη ηλικία. 164 Οι Latzin et al 166 διαπίστωσαν ότι η αυξημένη συγκέντρωση F E NO σε νεογνά από ατοπικές ή/και καπνίστριες μητέρες (παιδιά υψηλού κινδύνου για εκδήλωση αναπνευστικών συμπτωμάτων) συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση ΣΑ κατά τη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα βρέφη από ατοπικές μητέρες και μητέρες που καπνίζουν παρουσιάζουν μεταβολές στο μεταβολισμό του ΝΟ πριν από την έναρξη της ΣΑ και η μέτρηση του F E NO μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση των βρεφών υψηλού κινδύνου για εκδήλωση συμπτωμάτων από το αναπνευστικό (ΣΑ). 166 Συμπερασματικά, ο ρόλος του F E NO σε μικρά παιδιά προσχολικής ηλικίας παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, πλην όμως η τυποποίηση της μεθόδου μέτρησης του F E NO σε αυτά τα παιδιά είναι λιγότερο καθορισμένη συγκριτικά με τα μεγαλύτερα παιδιά και φυσικά τους ενήλικες, ενώ απουσιάζουν και οι κλινικές μελέτες όσον αφορά το όφελος που θα προκύψει από τη μέτρηση του F E NO στη διάγνωση και τους θεραπευτικούς χειρισμούς σε παιδιά μικρής ηλικίας. 23,167,168 9. Αξιολόγηση των τιμών- Ερμηνεία των αποτελεσμάτων του F E NO Οι Taylor et al 15 προτείνουν ότι σύμφωνα με τα υπάρχοντα δεδομένα το ανώτερο όριο της φυσιολογικής τιμής για το F E NO σε υγιείς ενήλικες θα μπορούσε να αποτελέσει η τιμή των 33 ppb και αντίστοιχα σε παιδιά σχολικής ηλικίας η τιμή των 25 ppb. Στις μελέτες των Smith et al 105 καθώς και των Deykin et al 107 η κατάλληλη τιμή F E NO για τη διάκριση των ασθματικών ασθενών από τους μη ασθματικούς, ήταν τα 20 και 30 ppb αντίστοιχα. Οι Kharitonov et al 169 διαπίστωσαν ότι το ανώτερο όριο της λεγόμενης «φυσιολογικής» τιμής (2 σταθερές αποκλίσεις άνω της μέσης τιμής) σε υγιείς ενήλικες ήταν τα 33 ppb. Οι Smith & Taylor 21 στην ανασκόπησή τους, λαμβάνοντας υπόψιν τις παραπάνω εργασίες 105,107,169 προτείνουν ότι η τιμή F E NO 35 ppb σε ένα άτομο με συμπτώματα από το αναπνευστικό μπορεί να αξιολογηθεί ως σημαντική στην κλινική πράξη. Σε ασθενείς με χρόνιο άσθμα το ενδιαφέρον εστιάζεται στην αξιολόγηση των επαναλαμβανόμενων κατά διαστήματα μετρήσεων του F E NO και των μεταβολών τις οποίες τυχόν παρουσιάζουν, προκειμένου να εξα-

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 17 σφαλίσουμε τον επαρκή έλεγχο της νόσου και να επιτύχουμε την κατάλληλη ρύθμιση της δόσης των χορηγούμενων ICS. Ίσως είναι απαραίτητο στον ασθματικό ασθενή η μέτρηση του F E NO, να πραγματοποιείται όταν το άσθμα ελέγχεται ικανοποιητικά και η νόσος ευρίσκεται σε ύφεση, προκειμένου η τιμή η οποία θα προκύψει να αποτελέσει τη λεγόμενη τιμή αναφοράς και να χρησιμεύει ως μέτρο σύγκρισης για τις επόμενες μετρήσεις στο συγκεκριμένο ασθενή. 15 Ένα ενδιαφέρον ερώτημα είναι ποια μεταβολή στις τιμές του F E NO θα αξιολογήσουμε ως κλινικά σημαντική σε ασθματικούς ασθενείς. Στη μελέτη των Kharitonov et al 169 η μεταβολή της τιμής του F E NO 4 ppb ή εναλλακτικά 10% εκτιμήθηκε ότι αντανακλά σημαντικές αλλαγές στη φλεγμονή των αεραγωγών. Οι Pedroletti et al 170 αναφέρουν ως σημαντική τη μεταβολή της τιμής του F E NO>26%. Στη μελέτη των Jones et al 12 η αύξηση της τιμής του F E NO>60% από τη σταθερή-βασική τιμή είχε ικανοποιητική προγνωστική αξία (80 90%) για την πρόβλεψη της απώλειας ελέγχου του άσθματος μετά τη διακοπή των ICS. Είναι γεγονός ότι, προς το παρόν τουλάχιστον, δεν υπάρχουν στην διάθεσή μας επαρκή δεδομένα, όσον αφορά την κατάλληλη τιμή του F E NO για τη ρύθμιση της δόσης των ICS (αύξηση ή ελάττωση) στο άσθμα. Σύμφωνα με τους Smith & Taylor 21 για αυτό το ρόλο στην καθημερινή κλινική πράξη μπορεί να χρησιμοποιηθεί η τιμή F E NO, η οποία είναι τα 35 ppb (λαμβάνοντας υπ' όψιν και άλλες παραμέτρους π.χ. συμπτώματα του άσθματος και βαθμός ελέγχου της νόσου, σε τιμή F E NO>35 ppb είναι πιθανόν να απαιτηθεί αύξηση της δόσης των ICS, ενώ σε τιμή F E NO<35 ppb δεν αποκλείεται ότι είναι εφικτό να μειωθεί η δόση των ICS, όπως αυτή χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη των Smith et al, 143 με επιτυχία σε ενήλικες ασθματικούς ασθενείς. Οι Taylor et al 15 στη σχετικά πρόσφατη ανασκόπησή τους, και αφού έλαβαν υπόψιν τους όλα τα υπάρχοντα δεδομένα, προτείνουν τη χρήση 2 αλγορίθμων για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων από τη μέτρηση του F E NO σε ενήλικες αλλά και παιδιά στην καθημερινή κλινική πράξη (πίνακες 6, 7). Ο πίνακας 6 χρησιμεύει για την εκτίμηση της συγκέντρωσης του F E NO στη διάγνωση των ασθενών με χρόνια συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα. Ο πίνακας 7 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για το χειρισμό των ασθενών με χρόνιο άσθμα και να Πίνακας 6. Συγκέντρωση F E NO και η ερμηνεία της ως βοήθεια για τη διάγνωση των ασθενών με χρόνια συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα. 15 F E NO (ppb) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Υψηλότερη συγκέντρωση Διακύμανση τιμών Χ αμηλή (<20 ppb για παιδιά ηλικίας <12 ετών, <25 ppb για ενήλικες) Ενδιάμεση Υψηλή Ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών Μη πιθανή Π αρούσα αλλά ήπιου βαθμού Σ ημαντικού βαθμού Ερμηνεία των αποτελεσμάτων στη διάγνωση χρόνιων συμπτωμάτων από το αναπνευστικό σύστημα Ενήλικες Παιδιά Ουδετεροφιλικός φαινότυπος Επεισόδια συρίττουσας αναπνοής άσθματος («ασθματική», βρογχίτιδα) Άγχος-υπεραερισμός Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Δυσλειτουργία φωνητικών χορδών Νοσήματα από το ανώτερο αναπνευστικό Ρινοπαραρρινοκολπίτιδα Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Καρδιακή νόσος Η ερμηνεία γίνεται σύμφωνα με την κλινική εικόνα (συμπτώματα) Κυστική ίνωση Πρωτοπαθής δυσκινησία των κροσσών (F E NO <5 ppb, έλεγχος ρινικού ΝΟ) Συγγενείς ανωμαλίες (π.χ. τραχειομαλακία) Ανοσοανεπάρκειες Η ερμηνεία γίνεται σύμφωνα με την κλινική εικόνα (συμπτώματα) Αλλεργικό άσθμα Εφόσον συνδυάζεται με αντικειμενικά ευρήματα αναστρέψιμης Ηωσινοφιλική βρογχίτιδα Σύνδρομο Churg-Strauss απόφραξης των αεραγωγών το Η ευνοϊκή ανταπόκριση στη χορήγηση στεροειδών (ICS από το στό- Η ευνοϊκή ανταπόκριση στη χο- άσθμα είναι πολύ πιθανό μα) είναι πολύ πιθανή. Το ίδιο ισχύει ρήγηση στεροειδών (ICS από το και για πρώην καπνιστές με χρόνια στόμα) είναι πολύ πιθανή αποφρακτική πνευμονοπάθεια

18 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας Πίνακας 7. Συγκέντρωση F E NO και η ερμηνεία της ως βοήθεια για το χειρισμό του άσθματος. 15 F E NO (ppb) Διακύμανση τιμών Ερμηνεία των αποτελεσμάτων στη διάγνωση χρόνιων συμπτωμάτων από το αναπνευστικό σύστημα Ηωσινοφιλική Ενήλικες Παιδιά φλεγμονή των αεραγωγών 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Υ ψηλότερη συγκέντρωση Χαμηλή Μη πιθανή Σε παρουσία συμπτωμάτων επανεκτίμηση της διάγνωσης: ουδετεροφιλικός φαινότυπος άσθματος, άγχος/υπεραερισμός, δυσλειτουργία φωνητικών χορδών, ρινοπαραρρινοκολπίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση Ενδιάμεση Υ ψηλή (ή αύξηση κατά >60% από τη προηγούμενη μέτρηση) Π αρούσα, αλλά ήπιου βαθμού Σ ημαντικού βαθμού Σε απουσία συμπτωμάτων, υπό χορήγηση ICS (υποδηλώνει καλή συμμόρφωση με τη θεραπεία): ελάττωση της δόσης ICS ή σε περίπτωση χαμηλής δόσης ICS ενδεχόμενο για διακοπή ICS Σε παρουσία συμπτωμάτων επανεκτίμηση της διάγνωσης (επεισόδια συρίττουσας αναπνοής/«ασθματική» βρογχίτιδα, κυστική ίνωση, συγγενείς ανωμαλίες π.χ. τραχειομαλακία, πρωτοπαθής δυσκινησία των κροσσών) Σε παρουσία συμπτωμάτων υπό χορήγηση ICS: όπως και στους ενήλικες Σε παρουσία συμπτωμάτων: λοίμωξη Σε παρουσία συμπτωμάτων ως παράγοντας επιδείνωσης, μεγάλου (εκτός από αυτά που ισχύουν βαθμού έκθεση στο αλλεργιογόνο. για τους ενήλικες): πιθανή Προσθήκη άλλου φαρμάκου στη ανεπαρκής θεραπεία μπορεί θεραπεία π.χ. β2-διεγέρτης παρατεταμένης δράσης ή εναλλακτικά αύξηση μόρφωσης και προβληματική να οφείλεται σε έλλειψη συμ- της δόσης ICS τεχνική στην αγωγή με ICS Σε απουσία συμπτωμάτων: μη μεταβολή στη δόση των ICS όπως και στους ενήλικες Σε απουσία συμπτωμάτων: Σε παρουσία συμπτωμάτων: Σε παρουσία συμπτωμάτων Ανεπαρκής αγωγή με ICS (έλλειψη όπως και στους ενήλικες: συμμόρφωσης, προβληματική τεχνική Σε απουσία συμπτωμάτων: εισπνοών, χαμηλή δόση ICS), λοίμωξη όπως και στους ενήλικες ως παράγοντας επιδείνωσης, μεγάλου βαθμού έκθεση σε αλλεργιογόνο. Πιθανά επικείμενος παροξυσμός ή επιδείνωση, ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν χορηγούνται ICS. Αντίσταση στα στεροειδή (σπάνιο) Σε απουσία συμπτωμάτων: μη μεταβολή στη δόση των ICS, εφόσον ο ασθενής είναι σταθερός περισσότερες, κατάλληλα σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες για να τεκμηριωθεί και να διευκρινισθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια ο ρόλος του F E NO στις περιπτώσεις που παρουσιάζονται αναλυτικά στον πίνακα 10. Η αξιοπιστία των μεθόδων και των συσκευών που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση του F E NO, παρά το γεγονός ότι σε αρκετές περιπτώσεις έχουν διαπιστωθεί ότι ευρίσκεται σε υψηλό επίπεδο δεν υπάρχει αμφιβολία ότι αποτελεί ένα θέμα το οποίο πρέπει να υπόκειται σε συνεχή αξιολόγηση. 15,23,172 Ενδιαφέρον συγκεντρώβοηθήσει στη ρύθμιση της δόσης των ICS. 15 Aντίστοιχα, οι Pijnenburg & De Jongste 23 έχουν προτείνει έναν παρόμοιο αλγόριθμο, που αφορά την αξιολόγηση των επιπέδων του F E NO μόνο σε ασθματικά παιδιά (πίνακας 8). 10. Μελλοντικές προοπτικές του F E NO Τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα του F E NO, ως δείκτη της ηωσινοφιλικής φλεγμονής των αεραγωγών, φαίνονται στον πίνακα 9. 19 Οπωσδήποτε απαιτούνται

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 19 Πίνακας 8. Συγκέντρωση F E NO και η ερμηνεία της ως βοήθεια για το χειρισμό του άσθματος σε παιδιά. 23 F E NO (ppb) Διακύμανση τιμών Ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών Ερμηνεία των αποτελεσμάτων για το χειρισμό του παιδικού άσθματος Χωρίς ICS Υπό ICS <5 Χαμηλή Μη πιθανή Σκέψη για: PCD, CF 5 25 Φυσιολογική Μη πιθανή Σ κέψη για: συρίττουσα αναπνοή (βρογχίτιδα), νοσήματα ανώτερου αναπνευστικού, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, ουδετεροφιλικός φαινότυπος άσθματος, συγγενείς ανωμαλίες, ανοσοανεπάρκειες, παραρρινοκολπίτιδα, δυσλειτουργία φωνητικών Σ ε παρουσία συμπτωμάτων αναθεώρηση της διάγνωσης (όπως στα παιδιά χωρίς ICS). Σε απουσία συμπτωμάτων: υποδηλώνει ικανοποιητική συμμόρφωση στη θεραπεία. Ελάττωση της δόσης των ICS ή σε περίπτωση χαμηλής δόσης ICS διακοπή των ICS χορδών, άγχος/υπεραερισμός 25 35 Ενδιάμεση Π αρούσα αλλά ήπιου βαθμού >35 Υψηλή Σ ημαντικού βαθμού Σ κέψη για: χορήγηση ICS, λοίμωξη ως παράγοντας επιδείνωσης Τ ο άσθμα είναι πολύ πιθανό. Πολύ πιθανή η ευνοϊκή ανταπόκριση στα ICS Σ ε παρουσία συμπτωμάτων σκέψη για λοίμωξη, συνεχής έκθεση στο αλλεργιογόνο, πτωχή συμμόρφωση, πτωχή τεχνική εισπνοών (MDI με αεροθάλαμο αντί για DPI), προσθήκη LTRA ή LABA. Σε απουσία συμπτωμάτων: διατήρηση της δόσης των ICS όταν ο ασθενής είναι σταθερός Σ ε παρουσία συμπτωμάτων, όπως στις ενδιάμεσες τιμές και επιπλέον: Επικείμενος παροξυσμός ή υποτροπή (F E NO>50 ppb), αντίσταση στα στεροειδή (σπάνιο). Σε απουσία συμπτωμάτων: διατήρηση της δόσης των ICS, όταν ο ασθενής είναι σταθερός PCD: Πρωτοπαθής δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίου, CF: κυστική ίνωση, ICS: εισπνεόμενα στεροειδή, MDI: δοσιμετρική συσκευή αεροζόλης (εισπνοών), DPI: συσκευή εισπνοών ξηράς κόνεως, LTRA: ανταγωνιστής του υποδοχέα των λευκοτριενίων, LABA: παρατεταμένης δράσης β 2 -διεγέρτης νει η συσχέτιση των τιμών του F E NO με την αποφυγή των αλλεργιογόνων, η οποία, όπως φαίνεται σε ορισμένες μελέτες, πρέπει να υφίσταται, πλην όμως αυτό επιβάλλεται να αξιοποιηθεί και σε κλινικό επίπεδο. 173,174 Επίσης ενδιαφέρον παρουσιάζει ο ρόλος του F E NO στην ατοπική δερματίτιδα (ατοπικό έκζεμα) 175,176 και πιθανόν στην τροφική αλλεργία. 177 Η μέτρηση του ρινικού ΝΟ είναι περισσότερο πολύπλοκη, συγκριτικά με το F E NO, και παρά το γεγονός ότι σήμερα έχουμε στη διάθεσή μας ορισμένες συστάσεις για τη μεθοδολογία και οδηγίες για τον καθορισμό της συγκέντρωσης-αξιολόγηση των αποτελεσμάτων, 32,34 δεν απουσιάζουν οι προβληματισμοί για την εκτεταμένη χρήση του στην κλινική πράξη. 15,17,178 Η μέτρηση του ρινικού ΝΟ φαίνεται ότι δεν αποβαίνει ιδιαίτερα χρήσιμη τόσο στην αλλεργική ρινίτιδα αλλά αξιολογείται κυρίως (με την ανεύρεση χαμηλής συγκέντρωσης) σε νοσήματα όπως οξεία και χρόνια παραρρινοκολπίτιδα, 179 182 ρινικούς πολύποδες, 183 κυστική ίνωση 184,185 και πρωτοπαθή δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίου. 112,117,186,187 Ιδιαίτερα στην τελευταία η μέτρηση του ρινικού ΝΟ μπορεί να αποτελέσει μια αξιόπιστη διαγνωστική εξέταση επιλογής (screening) για την αναγνώριση των ασθενών, που πιθανόν να παρουσιάζουν πρωτοπαθή δυσκινησία του κροσσωτού επιθηλίου, ανάμεσα σε αυτούς που δεν πάσχουν. 117

20 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας Πίνακας 9. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα του F E NO ως δείκτη φλεγμονής στο άσθμα. Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα 1. Μη επεμβατική μέθοδος 1. Η μέθοδος δεν έχει ακόμη χρησιμοποιηθεί ευρέως στη καθημερινή κλινική πράξη 2. Σχετικά απλή και εύκολη, άριστα ανεκτή από τον ασθενή θεωρείται ακόμη ακριβή ως μέθοδος 2. Το κόστος δεν είναι δυνατόν να υπολογισθεί πλην όμως 3. Αποδίδει άμεσα και γρήγορα αποτελέσματα 3. Η διαδικασία παρουσιάζει ορισμένες δυσκολίες ιδιαίτερα για τα παιδιά προσχολικής ηλικίας 4. Τυποποιημένη, αξιόπιστη και αναπαραγώγιμη μέθοδος 4. Πτωχή συσχέτιση με τα αποτελέσματα της αναπνευστικής λειτουργίας και της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας, μετά τη χρήση στεροειδών 5. Συσχετίζεται με την ηωσινοφιλική φλεγμονή των αεραγωγών και τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα (πριν από των αεραγωγών (ηωσινοφιλική φλεγμονή) 5. Το αποτέλεσμα αποδίδει μόνο ένα στοιχείο της φλεγμονής τη χρήση στεροειδών) 6. Χρησιμεύει στη διάγνωση του άσθματος και στη διαγνωστική εκτίμηση των ασθενών με χρόνια μη ειδικά 6. Δεν συσχετίζεται με τη βαρύτητα του άσθματος συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα 7. Ελαττώνεται γρήγορα μετά τη χορήγηση αντιφλεγμονώδους αγωγής (στεροειδή) και μπορεί να χρησιμεύσει στην εκτίμηση της ανταπόκρισης αλλά και στην επιλογή της φαρμακευτικής αντιφλεγμονώδους αγωγής στο άσθμα 7. Η συγκέντρωση επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες π.χ. κάπνισμα, ατοπία 8. Αυξάνεται κατά τη διάρκεια των ασθματικών παροξυσμών 8. Η μέτρηση δεν αποδίδει ρεαλιστικά αποτελέσματα όταν χρησιμοποιείται για διαγνωστικούς σκοπούς σε ενεργούς καπνιστές και σε ασθενείς που ήδη χορηγούνται στεροειδή 9. Ευρίσκεται σε υψηλή συγκέντρωση σε μη φανερή φλεγμονή των αεραγωγών ρουσιάζει γρήγορα επιπέδωση 9. Η ανταπόκριση στη δόση των ICS είναι απότομη και πα- (plateau) 10. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη επικείμενου ασθματικού παροξυσμού και για τη πρόβλεψη της έκβασης του άσθματος μετά τη διακοπή των ICS 11. Φαίνεται ότι μπορεί να χρησιμεύσει στη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνται στο άσθμα 12. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο της συμμόρφωσης των ασθματικών ασθενών 10. Προβληματισμός στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων που αφορούν τις λεγόμενες «ενδιάμεσες» τιμές F E NO 11. Δεν έχει μελετηθεί επαρκώς στους διάφορους φαινότυπους του άσθματος π.χ. σοβαρό άσθμα 12. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες προκειμένου να τεκμηριωθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια ο ρόλος του F E NO για διαγνωστικούς και θεραπευτικούς χειρισμούς στο άσθμα και γενικότερα στα νοσήματα του αναπνευστικού Πίνακας 10. Μελλοντικές προοπτικές του F E NO. H τεκμηρίωση της μεθοδολογίας και αξιοπιστία των συσκευών που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση του F E NO (ιδιαίτερα στα παιδιά μικρής ηλικίας) Η χρήση του F E NO ως δοκιμασία διαλογής (screening) στο άσθμα Η σημασία του F E NO σε παιδιά προσχολικής ηλικίας με επεισόδια συρίττουσας αναπνοής (wheezing) Η εξακρίβωση του ρόλου του F E NO στη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια Η δυνατότητα χρήσης συσκευής για καθημερινή ή τακτική μέτρηση του F E NO από τον ίδιο τον ασθενή στο περιβάλλον του (σπίτι) Η αξιολόγηση και ερμηνεία των λεγομένων ενδιάμεσων τιμών του F E NO H καθιέρωση των τιμών αναφοράς και των μεταβολών του F E NO οι οποίες χαρακτηρίζονται ως κλινικά σημαντικές Η ερμηνεία και κλινική αξιολόγηση των επίμονα υψηλών συγκεντρώσεων F E NO παρά τη χορήγηση ICS Η τεκμηρίωση του ρόλου του F E NO στην πρόβλεψη της ανταπόκρισης-επιλογής των αντιφλεγμονωδών αντιασθματικών φαρμάκων Η τεκμηρίωση του ρόλου του F E NO στη πρόβλεψη επικείμενου ασθματικού παροξυσμού συνεχίζεται

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 21 Πίνακας 10. Μελλοντικές προοπτικές του F E NO (συνέχεια). Η τεκμηρίωση του ρόλου του F E NO στη ρύθμιση της δόσης των χορηγούμενων ICS στο άσθμα Η επίδραση του F E NO στη ποιότητα ζωής των ασθματικών ασθενών Η επίδραση του F E NO στις επισκέψεις στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών και τις εισαγωγές στα νοσοκομεία των ασθματικών ασθενών καθώς και στη θνητότητα από άσθμα Η αξιολόγηση της σχέσης κόστος/αποτελεσματικότητα του F E NO στο άσθμα Η εξακρίβωση του ρόλου του F E NO στους διάφορους φαινότυπους άσθματος Η χρήση του F E NO ως απαραίτητη μέθοδος στο διαγνωστικό έλεγχο του άσθματος και στο χειρισμό-παρακολούθηση του ασθματικού ασθενούς 11. Συμπεράσματα Η μέτρηση του F E NO χωρίς αμφιβολία αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προόδου στην εκτίμηση των νοσημάτων του αναπνευστικού συστήματος και ιδιαίτερα του άσθματος. Η μέθοδος μέτρησης του F E NO έχει τυποποιηθεί σε ικανοποιητικό βαθμό, είναι μη επεμβατική, είναι απόλυτα ανεκτή από τους ασθενείς (η διαδικασία είναι σχετικά απλή και εύκολη) και εξασφαλίζει αξιόπιστα και άμεσα αποτελέσματα, χωρίς να απαιτείται η υποστήριξη άλλου οργανωμένου εργαστηρίου. Η συγκέντρωση του F E NO αντανακλά την παρουσία και το βαθμό της ηωσινοφιλικής φλεγμονής των αεραγωγών σε ασθενείς με άσθμα. Τα αποτελέσματα των μετρήσεων του F E NO απαιτούν προσεκτική εκτίμηση για την αξιολόγησή τους στην κλινική πράξη, διότι υπάρχουν αρκετοί παράγοντες οι οποίοι τα επηρεάζουν (π.χ. κάπνισμα κ.λπ.). Η μέτρηση του F E NO μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση του άσθματος, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις κατά τις οποίες ο έλεγχος της αναπνευστικής λειτουργίας ευρίσκεται εντός των φυσιολογικών ορίων και φαίνεται ότι μπορεί να αποβεί χρήσιμη για την εκτίμηση της ανταπόκρισης των ασθενών με συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα στη χορήγηση στεροειδών. Σε ασθενείς με άσθμα η μέτρηση του F E NO μπορεί να αποβεί χρήσιμη στην πρόβλεψη της έκβασης της νόσου, η οποία ευρίσκεται σε ύφεση και εξετάζεται η περίπτωση διακοπής χορήγησης των ICS. Επίσης η συγκέντρωση του F E NO δεν αποκλείεται να αποτελέσει ένα δείκτη, ο οποίος να χρησιμεύσει στη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνται σε ασθενείς με χρόνιο άσθμα. Η μέτρηση του F E NO στο άσθμα παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα, χωρίς όμως να απουσιάζουν και τα μειονεκτήματα. Οι μελλοντικές προοπτικές της μέτρησης του F E NO στο άσθμα είναι πολλές και ενδιαφέρουσες (π.χ. η εκτίμηση του F E NO σε διάφορους φαινότυπους άσθματος και ιδιαίτερα στο σοβαρό άσθμα, η επιβεβαίωση του ρόλου του F E NO στη ρύθμιση της δόσης των ICS που χορηγούνται σε χρόνιους ασθματικούς ασθενείς, η σημασία του F E NO σε παιδιά προσχολικής ηλικίας με υποτροπιάζοντα επεισόδια ΣΑ). Βιβλιογραφία 1. Expert Panel Report 3 (EPR-3). Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Summary report 2007. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:S94 S138 2. Louis R, Lau LC, Bron AD et al. The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161:9 16 3. Spergel JM, Fogg MI, Bokszczanin-Knosala A. Correlation of exhaled nitric oxide, spirometry and asthma symptoms. J Asthma 2005, 42:879 893 4. Deykin A. Biomarker-driven care in asthma: Are we there? J Allergy Clin Immunol 2006, 118:565 568 5. Currie GP, Jackson CM, Lippworth BJ. Does bronchial hyperresponsiveness in asthma matter? J Asthma 2004, 41:247 258 6. Green RH, Brightling CE, McKeena S et al. Asthma exacerbation and sputum posinophil counts: A randomised controlled trial. Lancet 2002, 360:1715 1721 7. Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled markers of pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001, 163:1693 1722 8. Jatakanon A, Lim S, Kharitonov SA, Chung Kf, Barnes PJ. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils and methacholine responsiveness in patients with mild asthma. Thorax 1998, 53:91 95 9. Warke TJ, Fitch PS, Brown V et al. Exhaled nitric oxide correlates with airway eosinophils in childhood asthma. Thorax 2002, 57:383 387 10. Payne DNR, Adcock IM, Wilson NM, Oates T, Scallan M, Bush A. Relationship between exhaled nitric oxide and mucosal eosinophilic inflammation in children with difficult asthma, after treatment with oral prednisolone. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:1376 1381 11. Strunk RC, Szefler SJ, Phillips BR et al. Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children. J Allergy Clin Immunol 2003, 112:883 892 12. Jones SL, Kittelson J, Cowan JO et al. The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:738 743 13. Kharitonov SA, Donelly LE, Montuschi P, Corradi M, Collins JV, Barnes PJ. Dose-dependent onset and cessation of action of inhaled budesonide on exhaled nitric oxide and symptoms in mild asthma. Thorax 2002, 57:889 896 14. Kharitonov SA, Yates DH, Chung KF, Barnes PJ. Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients. Eur Respir J 1996, 9:196 201

22 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας 15. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax 2006, 61:817 827 16. Zitt M. Clinical applications of exhaled nitric oxide for the diagnosis and management of asthma: A consensus report. Clin Ther 2005, 27:1238 1250 17. Silkoff PE, Robbins RA, Gaston B, Lundberg JON, Townley RG. Endogenous nitric oxide in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol 2000, 105:438 448 18. Ricciardolo FLM. Multiple roles of nitric oxide in the airways. Thorax 2003, 58:175 182 19. Bates CA, Silkoff PE. Exhaled nitric oxide in asthma: From bench to beside. J Allergy Clin Immunol 2003, 111:256 262 20. Silkof PE, Carlson M, Bourke T, Katial R, Örgen E, Szefler SJ. The Aerocrine exhaled nitric oxide monitoring system NIOX is cleared by the US Food and Drug Administration for monitoring therapy in asthma. J Allergy Clin Immunol 2004, 114:1241 1256 21. Smith AD, Taylor DR. Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005, 5:49 56 22. Taylor DR. Nitric oxide as a clinical guide for asthma management. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:259 262 23. Pijnenburg MWH, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide in childhood asthma: A review. Clin Exp Allergy 2007, 38:246 259 24. Χατζημιχαήλ Α, Λάϊος Π. Η παρακολούθηση του άσθματος. Κλινική και εργαστηριακή προσέγγιση. Ν Παιδιατρ Χρον 2006, 6:99 104 25. Χατζηαγόρου Ε, Τσανάκας Ι. Εκπνεόμενο μονοξείδιο του αζώτου. Στο: Ανθρακόπουλος Μ, Πρίφτης Κ, Συρογιαννόπουλος Γ (Συντ.) Ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις νοσημάτων αναπνευστικού. 17η Διημερίδα Παιδιατρικών Αναπνευστικών Παθήσεων. Αθήνα, 2008:190 201 26. Culotta E, Koshland DE Jr. NO news is good news. Science 1992, 258:1862 1865 27. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987, 327:524 526 28. Palacios M, Knowles RG, Palmer RM, Moncada S. Nitric oxide from L-arginine stimulates the soluble guanylate cyclase in adrenal glands. Biochem Biophys Res Commun 1989, 165:802 809 29. Gustafsson LE, Leone AM, Persson MG, Wiklund NP, Moncada S. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun 1991, 181:852 857 30. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993, 6:1368 1370 31. Kharitonov SA, Yates DH, Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of athmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153:454 457 32. Kharitonov SA, Alving K, Barnes PJ, for the European Respiratory Society Task Force. Exhaled and nasal nitric oxide measurements: Recommendations. Eur Respir J 1997, 10:1683 1693 33. American Thoracic Society. Recommendations for standardised procedures for the on-line and off-line measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide in adults and children - 1999. Am J Respr Crit Care Med 1999, 160:2104 2117 34. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the on-line and off-line measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:912 930 35. Baraldi E, de Jongste JC, on behalf of the Task Force. Measurement of exhaled nitric oxide in children, 2001. Eur Respir J 2002, 20:223 237 36. Struben VMD, Wieringa MH, Feenstra, de Jongte JC. Nasal nitric oxide and nasal allergy. Allergy 2006, 61:665 670 37. Gaston B, Drazen JM, Loscalzo J, Stamler JS. The biology of nitrogen oxides in the airways. Am J Respir Crit Care Med 1994, 149:538 551 38. Forstermann U, Schmidt HH, Pollock JS et al. Characterization and purification from different cell types. Biochem Pharmacol 1991, 42:1849 1857 39. Morris SM Jr, Billiar TR. New insights into the regulation of inducible nitric oxide synthesis. Am J Physiol 1994, 266:E829 E839 40. Di Rosa M, Randomski M, Carmuccio R, Moncada S. Glucocorticosteroids inhibit the induction of nitric oxide synthase in macrophages. Biochem Biophys Res Commun 1990, 172:1246 41. George SC, Hogman M, Permutt S, Silkoff PE. Modeling pulmonary nitric oxide exchage. J Appl Physiol 2004, 96:831 839 42. Gelb AF, Taylor CF, Nuusbaum E et al. Alveolar and airway sites of nitric oxide inflammation in treated asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004, 170:737 741 43. Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saarelainen S et al. Extended exhaled NO measurement differentiates between alveolar and bronchial inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001, 163:1557 1561 44. Baraldi E, Scollo M, Zaramella C, Zonconato S, Zacchelo F. A simple flow-driven method for online measurement of exhaled NO starting at the age of 4 to 5 years. Am J Respir Crit Care Med 2000, 162:1828 1832 45. Buchvald F, Bisgaard H. F Ε NO measured at fixed exhalation flow rate during controlled tidal breathing in children from the age of 2 yr. Am J Respir Crit Care Med 2001, 163:699 704 46. Avital A, Uwyyed K, Berkman N, Godfrey S, Bar-Yishay E, Springer C. Exhaled nitric oxide and asthma in young children. Pediatr Pulmonol 2001, 32:308 313 47. Daniel PF, Klug B, Valerius NH. Measurement of exhaled nitric oxide in young children during tidal breathing through a facemask. Pediatr Allergy Immunol 2005, 16:248 253 48. Franklin PJ, Turner SW, Mutch RC, Stick SM. Comparison of singe-breath and tidal breathing exhaled nitric oxide levels in infants. Eur Respir J 2004, 23:369 372 49. Kharitonov SA, Robbins RA, Yates D, Keating V, Barnes PJ. Acute and chronic effects of cigarette smoking on exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 1995, 152:609 612 50. Olin AC, Aldenbratt A, Ekman A et al. Increased nitric oxide in exhaled air after intake of a nitrate-rich meal. Respir Med 2001, 95:153 158 51. Yates DH, Kharitonov SA, Robbins RA, Thomas PS, Barnes PJ. The effect of alcohol ingestion on exhaled nitric oxide. Eur Respir J 1996, 9:1130 1133 52. Gabriele C, Pijneburg MW, Monti F et al. The effect of spirometry and exercise on exhaled nitric oxide in asthmatic children. Pediatr Allergy Immunol 2005, 16:243 247 53. Piacentini GL, Bodini A, Costella S et al. Exhaled nitric oxide is reduced after sputum induction in asthmatic children. Pediatr Pulmonol 2000, 29:430 433 54. Piacentini GL, Bodini A, Peroni DG et al. Reduction in exhaled nitric oxide immediately after methacholine challenge in asthmatic children. Thorax 2002, 57:771 773

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 23 55. van Amsterdam JG, Verlaan BP, van Loveren H et al. Air pollution is associated with increased level of exhaled nitric oxide in nonsmoking healthy subjects. Arch Environ Health 1999, 54:331 335 56. Fischer PH, Steerenberg PA, Snelder JD et al. Association between exhaled nitric oxide, ambient air pollution and respiratory health in school children. Int Arch Occup Environ Health 2002, 75:348 353 57. Kharitonov SA, Yates D, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of normal human subjects with upper respiratory tract infections. Eur Respir J 1995, 8:295 297 58. de Gouw HW, Grunberg K, Schot R et al. Relationship between exhaled nitric oxide and airway hyperresponsiveness following experimental rhinovirus infections in athmatic subjects. Eur Respir J 1998, 11:126 132 59. Kissoon N, Duckworth LJ, Blake KV et al. Effect of beta 2-agonist treatment and spirometry on exhaled nitric oxide in healthy children and children with asthma. Pediatr Pulmonol 2002, 34:203 208 60. Franklin PJ, Taplin R, Stick SM. A community study of exhaled nitric oxide in healthy children. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:69 73 61. Avital A, Unyyed K, Berkman N et al. Exhaled nitric oxide is agedependent in asthma. Pediatr Pulmonol 2003, 36:433 438 62. Buchvald F, Baraldi E, Carraso S et al. Measurement of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years. J Allergy Clin Immunol 2005, 155:1130 1136 63. Wong GW, Liu EK, Leung TF et al. High levels and gender difference of exhaled nitric oxide in Chinese schoolchildren. Clin Exp Allergy 2005, 35:889 893 64. Tsang KW, Ip SK, Leung R et al. Exhaled nitric oxide: the effects of age, gender and body size. Lung 2001, 179:83 91 65. Travers J, Marsh S, Aldington S et al. Reference ranges for exhaled nitric oxide derived from a random community survey of adults. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176:238 242 66. Levesque MC, Hauswirth DW, Mervin-Blake S et al. Determinants of exhaled nitric oxide levels in healthy, nonsmoking African American adults. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:396 402 67. Olin AC, Rosengren A, Thelle DS, Lissner L, Bake B, Toren K. Height, age and atopy are associated with fraction of exhaled nitric oxide in a large adult general population sample. Chest 2006, 130:1319 1325 68. Hatziagorou E, Sarafidou S, Kirvassilis F, Emboriadou M, Aivazis V, Tsanakas J. Reference values of exhaled nitric oxide for healthy children 5 to 14 years old. Am J Respir Crit Care Med 2007, 175:153A 69. Guo FH, Comhair SA, Zheng S et al. Molecular mechanisms of increased nitric oxide (NO) in asthma: Evidence for transcriptional and post-translational regulation of NO synthesis. J Immunol 2000, 164:5970 5980 70. Rytila P, Metso T, Heikkinen K, Saarelainen P, Helenius I, Haahtela T. Airway inflammation in patients with symptoms suggestive of asthma but with normal lung function. Eur Respir J 2000, 16:824 830 71. Toom LM, Prins J, Overbeek SE et al. Airway inflammation is present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:2107 2113 72. Stirling RG, Kharitonov SA, Gampbell D et al. Increase in exhaled nitric oxide levels in patients with difficult asthma and correlation with symptoms and disease severity despite treatment with oral and inhaled corticosteroids. Asthma and Allergy Group. Thorax 1998, 53:1030 1034 73. Artlich A, Busch T, Lewandowski K et al. Childhood asthma: Exhaled nitric oxide in relation to clinical symptoms. Eur Respir J 1999, 13:1396 1401 74. Roberts G, Hurley C, Bush A, Lack G. Longitudinal study of grass pollen exposure, symptoms and exhaled nitric oxide in childhood seasonal allergic asthma. Thorax 2004, 59:752 756 75. Franklin PJ, Turner SW, Le Sonef PN, Stick SM. Exhaled nitric oxide and athma: Complex interactions between atopy, airway responsiveness and symptoms in a community population of children. Thorax 2003, 58:1048 1052 76. Warke TJ, Mairs V, Fitch PS et al. Exhaled nitric oxide in relation to the clinical features of childhood asthma. J Asthma 2004, 41:751 757 77. Nordvall SL, Janson C, Kalm-Stephens P et al. Exhaled nitric oxide in a population-based study of asthma and allergy in schoolchildren. Allergy 2005, 60:469 475 78. Rosias PP, Dompeling E, Dentener MA et al. Childhood asthma: Exhaled markers of airway inflammation, asthma control score and lung function tests. Pediatr Pulmonol 2004, 38:107 114 79. Steerenberg PA, Janssen NA, de Meer G et al. Relationship between exhaled NO, respiratory symptoms, lung function, bronchial hyperresponsiveness and blood eosinophilia in schoolchildren. Thorax 2003, 58:242 245 80. Langley SJ, Goldthorpe S, Custovic A, Woodcock A. Relationship among pulmonary function, broncial reactivity and exhaled nitric oxide in a large group of asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2003, 91:398 404 81. Piacentini GL, Bodini A, Costella S et al. Exhaled nitric oxide, serum ECP and airway responsiveness in mild asthmatic children. Eur Respir J 2000, 15:839 843 82. del Guidice MM, Brunese FP, Piacentini GL et al. Fractional exhaled nitric oxide (FENO), lung function and airway hyperresponsiveness in naive atopic asthmatic children. J Asthma 2004, 41:759 765 83. Silvestri M, Sabatini F, Sale R et al. Correlations between exhaled nitric oxide levels, blood eosinophilia and airway reversibility in childhood asthma are detectable only in atopic individuals. Pediatr Pulmonol 2003, 35:358 363 84. Henriksen AH, Lingaas-Holmen T, Sue-Chu M et al. Combined use of exhaled nitric oxide and airway hyperresponsiveness in characterizing asthma in a large population survey. Eur Respir J 2000, 15:849 855 85. de Meer G, van Amsterdam JGC, Janssen NAH, Meijer E, Steerenberg PA, Brunekreef B. Exhaled nitric oxide predicts airway hyper-responsiveness to hypertonic saline in children that wheeze. Allergy 2005, 60:1499 1504 86. Rouhos A, Ekroos H, Karjalaimen J, Sarna S, Sovijarvi ARA. Exhaled nitric oxide and exercise-induced bronchoconstriction in young male conscripts: Association only in atopics. Allergy 2005, 60:1493 1498 87. Silvestri M, Sabatini E, Spallarossa D et al. Exhaled nitric oxide levels in non-allergic and allergic mono- or polysensitised children with asthma. Thorax 2001, 56:857 862 88. van den Toorn LM, Overbeek SE, de Jongste JC et al. Airway inflammation is present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164:2107 2113 89. Leupi JD, Downs SH, Downie SR et al. Exhaled nitric oxide levels in atopic children: relation to specific allergic sensitization, AHR and respiratory symptoms. Thorax 2002, 57:518 523

24 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας 90. Gratziou C, Lignos M, Dassiou M et al. Influence of atopy on exhaled nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis. Eur Respir J 1999, 14:897 901 91. Frank TL, Adisesh A, Pickering AC et al. Relationship between exhaled nitric oxide and childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998, 158:1032 1036 92. Saito J, Inoke K, Sugawara A et al. Exhaled nitric oxide as a marker of airway inflammation for an epidemiologic study in schoolchildren. J Allergy Clin Immunol 2004, 114:512 516 93. Brusse JE, Smit HA, Kerkhof M et al. Exhaled nitric oxide in 4- year-old children: relationship with asthma and atopy. Eur Respir J 2005, 25:455 461 94. Jouaville LF, Annesi-Maesano I, Nguyen LT et al. Interrelationships among asthma, atopy, rhinitis and exhaled nitric oxide in a population-based sample of children. Clin Exp Allergy 2003, 33:1506 1511 95. Van Amsterdam JG, Janssen NA, de Meer G et al. The relationship between exhaled nitric oxide and allergic sensitization in a random sample of school children. Clin Exp Allergy 2003, 33:187 191 96. Moody A, Fergusson W, Wells A et al. Increased nitric oxide production in the respiratory tract in asymptomatic Pasific Islanders: An association with skin prick reactivity to house dust mite. J Allergy Clin Immunol 2000, 105:895 899 97. Cardinale F, de Benedictis FM, Muggeo V et al. Exhaled nitric oxide, total serum IgE and allergic sensitization in childhood asthma and allergic rhinitis. Pediatr Allergy Immunol 2005, 16:236 242 98. Barreto M, Villa MP, Martella S et al. Exhaled nitric oxide in asthmatic and non-asthmatic children: influence of type of allergen sensitization and exposure to tobacco smoke. Pediatr Allergy Immunol 2001, 12:247 256 99. Henriksen AH, Sue-Chu M, Lingaas Holmen T, Langhammer A, Bjermer L. Exhaled and nasal NO levels in allergic rhinitis: relation to sensitization, pollen season and bronchial hyperresponsiveness. Eur Respir J 1999, 13:301 306 100. Gratziou C, Rovina N, Lignos M, Vogiatzis I, Roussos C. Exhaled nitric oxide in seasonal allergic rhinitis: Influence of pollen season and therapy. Clin Exp Allergy 2001, 31:409 416 101. Craig TJ, King TS, Lemanske RF Jr et al. Aeroallergen sensitization with PC 20 and exhaled nitric oxide in subjects with mild-tomoderate asthma. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:671 677 102. Barreto M, Villa MP, Monti F et al. Additive effect of eosinophilia and atopy on exhaled nitric oxide levels in children with or without a history of respiratory symptoms. Pediatr Allergy Immunol 2005, 16:52 58 103. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006, 368:804 813 104. Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest 2003, 123:751 756 105. Smith AD, Cowan JO, Filsell S et al. Diagnosing asthma: Comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004, 169:473 478 106. Berkman N, Avital A, Breuer R, Bardach E, Springer C, Godfrey S. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma: Comparison with bronchial provocation tests. Thorax 2005, 60:383 388 107. Deykin A, Massaro AF, Drazen JM, Israel E. Exhaled nitric oxide as a diagnostic test for asthma. On-line versus off-line techniques and effect of flow rate. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165:1597 1601 108. Arora R, Thornblade CE, Dauby P, Hagan LL. Exhaled nitric oxide (eno) as a tool for asthma screening in military recruits. J Allergy Clin Immunol 2005, 115(Suppl 1):S268 109. Prasad A, Langford B, Stradling JR, Ho LP. Exhaled nitric oxide as screening tool for asthma in school children. Respir Med 2006, 100:167 173 110. Thomas PS, Gibson PG, Wang H, Shah S, Henry RL. The relationship of exhaled nitric oxide to airway inflammation and responsiveness in children. J Asthma 2005, 42:291 295 111. Malmberg LP, Pelkonen AS, Haahtela T, Turpeinen M. Exhaled nitric oxide rather lung function distinguishes preschool children with probable asthma. Thorax 2003, 58:494 499 112. Narang I, Ersu R, Wilson NM, Bush A. Nitric oxide in chronic airway inflammation in children: diagnostic use and pathophysiological significance. Thorax 2002, 57:586 589 113. Maziak W, Loukides C, Culpitt S et al. Exhaled nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998, 157:998 1002 114. Brindicci C, Ito K, Resta O et al. Exhaled nitric oxide from lung periphery is increased in COPD. Eur Respir J 2005, 26:52 59 115. Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L et al. Difference in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003, 167:418 424 116. Zietkowski Z, Kucharewicz I, Bodzenta-Lukaszyk A. The influence of inhaled corticosteroids on exhaled nitric oxide in stable chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2005, 99:816 824 117. Corbelli R, Bringolf-Isler B, Amacher A et al. Nasal nitric oxide measurements to screen children for primary ciliary dyskinesia. Chest 2004, 126:1054 1059 118. Baraldi E, Azzolin NM, Zanconato S, Dario C, Zacchello F. Corticosteroids decrease exhaled nitric oxide in children with acute asthma. J Pediatr 1997, 131:381 385 119. Beck-Ripp J, Griese M, Arenz S et al. Changes of exhaled nitric oxide during steroid treatment of childhood asthma. Eur Respir J 2002, 19:1015 1019 120. Jones SL, Herbison P, Cousan JO et al. Exhaled NO and assessment of anti-inflammatory effects of inhaled steroid: doseresponse relationship. Eur Respir J 2002, 20:601 608 121. Kelly MM, Leigh R, Tayaram L et al. Eosinophilic bronchitis in asthma: A model for establishing dose-response and relative potency of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:989 994 122. Silkof PE, McClean P, Spino M et al. Dose-response relationship and reproducibility of the fall in exhaled beclomethasone dipropionate in asthma patients. Chest 2001, 119:1322 1328 123. Jatakanon A, Kharitonov S, Lim S, Barnes PJ. Effect of differing doses of inhaled budesonide on markers of airway inflammation in patients with mild asthma. Thorax 1999, 54:108 114 124. Straub DA, Moeller A, Minocchieri S et al. The effect of montelukast on lung function and exhaled nitric oxide in infants with early childhood asthma. Eur Respir J 2005, 25:289 294 125. Straub DA, Minocchieri S, Moeller A, Hamacher J, Wildhaber JH. The effect of montelukast on exhaled nitric oxide and lung function in asthmatic children 2 to 5 years old. Chest 2005, 127:509 514 126. Sorkness CA, Lemanske RF, Mauger D et al. Long-term comparison of 3 controller regimens for mild-moderate persistent

Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ (ΝΟ) ΣΤΟΝ ΕΚΠΝΕΟΜΕΝΟ ΑΕΡΑ 25 childhood asthma: the pediatric asthma controller trial. J Allergy Clin Immunol 2007, 119:64 72 127. Currie GP, Bates CE, Lee DK, Jackson CM, Lipworth BJ. Effects of fluticasone plus salmeterol versus twice the dose of fluticasone in asthmatic patients. Eur J Clin Pharmacol 2003, 59:11 15 128. Smith AD, Cowan JO, Brasselt KP et al. Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med 2005, 172:453 459 129. Little SA, Chalmers GW, Mac Leod KJ et al. Non-invasive markers of airway inflammation as predictors of oral steroid responsiveness in asthma. Thorax 2000, 55:232 234 130. Szefler SJ, Martin RJ, King TS et al, for the Asthma Clinical Research Network of the National Heart, Lung and Blood Institute. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002, 109:410 418 131. Buchvald F, Eiberg H, Bisgaard H. Heterogenicity of F E NO response to inhaled steroid in asthmatic children. Clin Exp Allergy 2003, 33:1735 1740 132. Szefler ST, Phillips BR, Martinez FD et al. Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2005, 115:233 242 133. Zeiger RS, Szefler SJ, Phillips BR et al. Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:45 52 134. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2000, 161:64 72 135. Prieto L, Bruno L, Gutierrez V et al. Airway responsiveness to adenosine 5 -monophosphate and exhaled nitric oxide measurements: predictive value as markers for reducing the dose of inhaled corticosteroids in asthmatic subjects. Chest 2003, 124:1325 1333 136. Harkins MS, Fiato KL, Iwamoto GK. Exhaled nitric oxide predicts asthma exacerbation. J Asthma 2004, 41:471 476 137. Fritsch M, Uxa S, Horak F Jr et al. Exhaled nitric oxide in the management of childhood asthma: A prospective 6-months study. Pediatr Pulmonol 2006, 41:855 862 138. Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C et al. Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:1077 1082 139. Pijnenburg MW, Hofhuis W, Hop WC et al. Exhaled nitric oxide predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission. Thorax 2005, 60:215 218 140. Sont JK, Willems LN, Bel EH et al. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:1043 1051 141. Jatayaram L, Pizzichini MM, Cook RJ et al. Determing asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbation. Eur Respir J 2006, 27:483 494 142. Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC et al. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2005, 172:831 836 143. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005, 352:2163 2173 144. Delgado-Corcoran C, Kisson N, Murphy SP, Duckworth LJ. Exhaled nitric oxide reflects asthma severity and asthma control. Pediatr Crit Care Med 2004, 5:48 52 145. Berry MA, Shaw DE, Green RH et al. The use of exhaled nitric oxide concentration to indentify eosinophilic airway inflammation: An observational study in adults with asthma. Clin Exp Allergy 2005, 35:1175 1179 146. Silkof PE, Lent AM, Busacker AA et al. Exhaled nitric oxide identifies the persistent eosinophilic phenotype in severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2005, 116:1249 1255 147. The ENFUMOSA Study Group. The ENFUMOSA crosssectio nal European multicentre study of the clinical phenotype of chronic refractory asthma. European Network for Understanding Mechanisms of Refractory Asthma. Eur Respir J 2003, 22:470 477 148. Sugiura H, Komaki Y, Koarai A, Ichinose M. Nitrative stress in refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:355 360 149. Berry M, Hargadon B, Morgan A et al. Alveolar nitric oxide in adults with asthma: evidence of distal lung inflammation in refractory asthma. Eur Respir J 2005, 25:986 991 150. Mahut B, Delclaux C, Tillie-Leblond I et al. Both inflammation and remodeling influence nitric oxide output in children with refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:252 256 151. Fitzpatrick AM, Gaston BM, Erzurum SC et al. Features of severe asthma in school-age children: Atopy and increased exhaled nitric oxide. J Allergy Clin Immuno 2006, 118:1218 1225 152. Price JF. Choices of therapy for exercise-induced asthma in children. Allergy 2001, 56:12 17 153. Buchvald F, Hermansen MN, Nielsen KG, Bisgaard H. Exhaled nitric oxide predicts exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic school children. Chest 2005, 128:1964 1967 154. Baraldi E, Cara S, Dario C et al. Effect of natural grass pollen exposure on exhaled nitric oxide in asthmatic children. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:262 266 155. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. A comparison of topical budesonide and oral montelukast in seasonal allergic rhinitis and asthma. Clin Exp Allergy 2001, 31:616 624 156. VahLkvist S, Sinding M, Skamstrue K, Bisgaard H. Daily home measurement of exhaled nitric oxide in asthmatic children during natural birch pollen exposure. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:1272 1276 157. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995, 332: 133 138 158. Boehmer AL, Merkus PJ. Asthma therapy for children under 5 years of age. Curr Opin Pulm Med 2006, 12:34 41 159. Meyts I. Proesmans M, Van Gerven V, Hoppenbrouwers K, De Boeck K. Tidal off-line exhaled nitric oxide measurements in a pre-school population. Eur J Pediatr 2003, 162:506 510 160. Gabriele C, Nieuwholf EM, Van der Wiel EC et al. Exhaled nitric oxide differentiates airway diseases in the first two years of life. Pediatr Res 2006, 60:461 465 161. Baraldi E, Dario C, Ongaro R et al. Exhaled nitric oxide concentrations during treatment of wheezing exacerbation in infants and young children. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159:1284 1288 162. Ratjen F, Kavuk I, Gartig S, Wisemann HG, Grasemann H. Airway nitric oxide in infants with acute wheezy bronchitis. Pediatr Allergy Immunol 2000, 11:230 235 163. Moeller A, Franklin P, Hall GL et al. Inhaled fluticasone dipropionate decreases levels of nitric oxide in recurrenty wheezy infants. Pediatr Pulmonol 2004, 38:250 255 164. Moeller A, Diefencacher C, Lehmann A et al. Exhaled nitric oxide distinguishes between subgroups of preschool chil-

26 Χρ. Γρηγορέας και Δ. Βούρδας dren with respiratory symptoms. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:705 709 165. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A Clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000, 162:1403 1406 166. Latzin P, Kuehni CE, Baldwin DN et al. Elevated exhaled nitric oxide in newborns of atopic mothers precedes respiratory symptoms. Am J Respir Crit Care Med 2006, 174:1292 1298 167. De Jongte JC. To wheeze or not to wheeze. Prospective F E NOtyping in early infancy. Am J Respir Crit Care Med 2006, 174: 1281 1282 168. Bacharier LB. Does exhaled nitric oxide measurement help distinguish between wheezing phenotypes in preschool children? J Allergy Clin Immunol 2008, 121:710 711 169. Kharitonov SA, Gonio F, Kelly C et al. Reproducibility of exhaled nitric oxide measurements in healthy and asthmatic adults and children. Eur Respir J 2003, 21:433 438 170. Pedroletti C, Zetterquist W, Nordall L, Alving K. Evaluation of exhaled nitric oxide in schoolchildren at different exhalation flow rates. Pediatr Res 2002, 52:393 398 171. Ekroos H, Karjalainen J, Sarna S et al. Short term variability of exhaled nitric oxide in young male patients with mild asthma and in healthy subjects. Respir Med 2002, 96:895 900 172. Khalili B, Boggs PB, Bahna SL. Reliability of a new-held device for the measurement of exhaled nitric oxide. Allergy 2007, 62:1171 1174 173. Piacentini GL, Bondini A, Costella S et al. Allergen avoidance is associated with a fall in exhaled nitric oxide in asthmatic children. J Allergy Clin Immunol 1999, 104:1323 1324 174. Huss-Marp J, Krämmer U, Eberlein B et al. Reduced exhaled nitric oxide values in children with asthma after inpatient rehabilitation at high altitude. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:471 472 175. Dinakar C, Craff M, Laskowski D. Infants and toddlers without asthma with eczema have elevated exhaled nitric oxide levels. J Allergy Clin Immunol 2006, 117:212 213 176. Linkosalo L, Lehtimäki L, Laitinen J, Kaila M, Holm K, Moilanen E. Increased bronchial NO output in severe atopic eczema in children and adolescents. Pediatr Allergy Immunol 2008, 19:426 432 177. Gabriele C, Hol J, Kerkhof E et al. Fractional exhaled nitric oxide in infants during cow's milk food challenge. Pediatr Allergy Immunol 2008, 19:420 425 178. Struben VMD, Wieringa MH, Feenstra K, de Jongste JC Nasal nitric oxide and nasal allergy. Allergy 2006, 61:665 670 179. Baraldi E, Azzolin NM, Biban P, Zacchello F. Effect of antibiotic therapy on nasal nitric oxide concentration in children with acute sinusitis. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155:1680 1683 180. Lindberg S, Cervin A, Runer T. Nitric oxide (NO) production in the upper airways is decreased in chronic sinusitis. Acta Otolaryngol 1997, 177:113 117 181. Ragab SM, Lund VJ, Saleh HA, Scadding G. Nasal nitric oxide in objectie evaluation of chronic rhinosinusitis. Allergy 2006, 61:717 724 182. Lanz MJ, Prendes S, Peyrou N, Todedo G, Ferrer CM. Nasal nitric oxide as a noninvasive marker in the antibiotic treatment of acute bacterial sinusitis. J Allergy Clin Immunol 2008, 121:530 531 183. Colantonio D, Brouillette L, Parikh A, Scadding GK. Paradoxical low nasal nitric oxide in nasal polyposis. Clin Exp Allergy 2002, 32:698 701 184. Balfour-Lynn IM, Laverty A, Dinwiddie R. Reduced upper airway nitric oxide in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1996, 75:319 322 185. Dotsch J, Demirakca S, Terbrack HG et al. Airway nitric oxide in asthmatic children and patients with cystic fibrosis. Eur Respir J 1996, 9:2537 2540 186. Arnal JF, Flores P, Rami J et al. Nasal nitric oxide concentration in paranasal sinus inflammatory diseases. Eur Respir J 1999, 13:307 312 187. Lundberg JO, Weitzberg E, Nordwall SL et al. Primarily nasal origing of exhaled nitric oxide and absence of Kartagener's syndrome. Eur Respir J 1994, 7:1501 1504

Ε Ι Δ Ι Κ Ο Α Ρ Θ Ρ Ο Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η Σ Ελληνική Αλλεργιολογία & Κλινική Ανοσολογία 2009 Περίοδος Β' 2(1):27 37 E D I T O R I A L R E V I E W Hellenic Allergology & Clinical Immunology 2009 Series Β' 2(1):27 37 Το GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) απαντά στην επιδημία αλλεργίας και άσθματος: Η Ελληνική εμπειρία Ν.Γ. Παπαδόπουλος, 1 Σ. Βακάλη, 1 Α. Βασιλοπούλου, 1 Σ. Γιαβή, 1 Χ. Γκράτζιου, 1 Μ. Γκάγκα, 1 Ν. Δουλαδίρης, 1 Ε. Εμμανουήλ, 1 Β. Ζησάκη, 1 Κ. Ζαννίκος, 1 Γ.Ν. Κωνσταντίνου, 1 Γ. Λούρμπας, 1 Ε. Μανουσάκης, 1 Π. Ξεπαπαδάκη, 1 Δ. Παπαθανασίου, 1 Ε. Ρουμπεδάκη, 1 Φ. Σαξώνη-Παπαγεωργίου, 1 Α. Σακελλαρίου, 1 Χ.Λ. Σκευάκη, 1 Ε.Σ. Σπυριδάκη, 1 Γ. Σταυρουλάκης, 1 Ε. Στεργίου, 1 Μ. Χατζηψάλτη, 1 Ι. Χριστοδούλου, 1 Σ. Ψαρράς, 1 Ν. Σιαφάκας, 2 P. Burney, 3 T. Zuberbier, 4 P. Van Cauwenberge, 5 J. Bousquet 6 1 Ομάδα GA 2 LEN Πανεπιστήμιο Αθηνών, 2 Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Κρήτης, 3 National Heart and Lung Institute, Imperial College, Respiratory Epidemiology and Public Health, London, UK, 4 Allergy Centre Charité, Charité- Universitätsmedizin Berlin, Germany, 5 Ghent University, Belgium, 6 University Hospital, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, and INSERM U780, France ΠΕΡIΛΗΨΗ Τα αλλεργικά νοσήματα αποτελούν σημαντικό πρόβλημα υγείας στην Ευρώπη, παρουσιάζοντας διαρκώς αυξανόμενο επιπολασμό, βαρύτητα και κόστος. Το 2005, στα πλαίσια του 6ου ευρωπαϊκού προγράμματος για την ανάπτυξη της έρευνας και της τεχνολογίας (FP 6), δημιουργήθηκε το Δίκτυο Αριστείας GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) φέρνοντας σε επικοινωνία ερευνητικά και κλινικά κέντρα απ όλη την Ευρώπη, με σκοπό να υιοθετηθεί μια ενιαία, συντονισμέ- GA 2 LEN (Global Allergy and Asthma European Network) addresses the allergy and asthma "Epidemic": The Greek experience N.G. Papadopoulos, 1 S. Vakali, 1 Ε. Vassilopoulou, 1 S. Giavi, 1 C. Gratziou, 1 M. Gaga, 1 N. Douladiris, 1 E. Emmanouil, 1 V. Zisaki, 1 K. Zannikos, 1 G.N. Konstantinou, 1 G. Lourbas, 1 E. Manoussakis, 1 P. Xepapadaki, 1 D. Papathanassiou, 1 E. Roubedaki, 1 P. Saxoni- Papageorgiou, 1 A. Sakellariou, 1 C.L. Skevaki, 1 I.S. Spyridaki, 1 G. Stavroulakis, 1 E. Stergiou, 1 M. Xatzipsalti, 1 I. Christodoulou, 1 S. Psarras, 1 N. Siafakas, 2 P. Burney, 3 T. Zuberbier, 4 P. Van Cauwenberge, 5 J. Bousquet 6 1 University of Athens, GA 2 LEN Group, 2 University of Crete, Medical School, 3 National Heart and Lung Institute, Imperial College, Respiratory Epidemiology and Public Health, London, UK, 4 Allergy Centre Charité, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Germany, 5 Ghent University, Belgium, 6 University Hospital, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, and INSERM U780, France ABSTRACT Allergic diseases represent a major health problem in Europe. They are increasing in prevalence, severity and costs. GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network), an FP6 network of excellence, was created in 2005 as a vehicle to ensure excellence in research bringing together research and clinical institutions to combat fragmentation in the European research area and to tackle allergy in its globality. GA2LEN benefited greatly from the voluntary efforts of researchers who N.Γ. Παπαδόπουλος Φειδιππίδου 41, 115 27 Γουδή, Αθήνα Ν.G. Papadopoulos 41 Fidippidou street, GR-115 27 Goudi, Athens, Greece