Παθοφυσιολογία ΧΑΠ Θεόδωρος Βασιλακόπουλος Πνευμονολόγος Αναπληρωτής Καθηγητής Α Κλινική Εντατικής Θεραπείας Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστημίο Αθηνών Νοσοκομείο «ο Ευαγγελισμός»
ΧΑΠ - Επιδημιολογικά Στοιχεία Ποσοστιαία μεταβολή στην κατά ηλικία ετήσια θνησιμότητα από διάφορες αιτίες στις Η.Π.Α κατά την περίοδο 1965-1998 Αναλόγια σε σύγκριση με το 1965 Στεφανιαία νόσος Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο Άλλα Καρδ/γειακά νοσήματα ΧΑΠ Όλες οι άλλες αιτίες
Τι προβλέπει τη θνητότητά; N Engl J Med 2004;350:1005-12
Τι προβλέπει τη θνητότητά;
Τι προβλέπει τη θνητότητά; O δείκτης BODE N Engl J Med 2004;350:1005-12
Τι προβλέπει τη θνητότητά; BODE 1-2 3-4 5-6 5-6 7-10 N Engl J Med 2004;350:1005-12
BODE: Obstruction
Rennard, S. I. N Engl J Med 2004;350:965-966
Χρόνια βρογχίτιδα Παραγωγικός βήχας Για περισσότερο από 3 μήνες Για περισσότερο από 2 διαδοχικά έτη Η χρόνια βρογχίτιδα αντικατοπτρίζει υπερέκκριση βλέννης Kλινικός ορισμός
Εμφύσημα διεύρυνση των αεραγωγών και καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος απώλεια της ελαστικότητας των πνευμόνων Παθολογοανατομικός ορισμός
Νέος Ορισμός Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι μια νοσολογική οντότητα, που μπορεί να προληφθεί και να θεραπευθεί, η οποία χαρακτηρίζεται από απόφραξη των αεραγωγών που δεν είναι πλήρως αναστρέψιμη. Η απόφραξη συνήθως εμφανίζει προοδευτική επιδείνωση και σχετίζεται με μια παθολογική φλεγμονώδη απάντηση των πνευμόνων σε βλαπτικά σωματίδια ή αέρια, η οποία προκαλείται κατά κύριο λόγο από το κάπνισμα. Η ΧΑΠ έχει επίσης συστηματικές συνέπειες. ATS/ERS 2004
Παθογένεια
Barnes, P. J. N Engl J Med 2000;343:269-280
Barnes, P. J. N Engl J Med 2000;343:269-280
Mηχανισμοί απόφραξης Barnes, P. J. N Engl J Med 2000;343:269-280
Barnes, P. J. N Engl J Med 2004;350:2635-7
Υπερτροφία βλεννογόνου φυσιολογικός ΧΑΠ
Υπερπαραγωγή βλέννης
Βλεννοκροσσωτή Κάθαρση Καταστροφή των Κροσσών σε ΧΑΠ 1 2 1. Scanning electron micrograph showing a sheet of mucus being moved along by the cilia 2. Scanning electron micrograph showing cilial and epithelial damage induced by bacteria
Εκλυτικοί παράγοντες ΗΥπόθεση του Φαύλου Κύκλου Καταστροφή κροσσών Μειωμένη βλεννοκροσσωτή κάθαρση Αποικισμός μικροβίων Εξάρσεις Επιδείνωση κατάστασης υγείας Sethi S, Murphy TF. Clin Microbiol Rev 2001; 14 (2): 336-363
Υγιείς Εμφύσημα
Στους περισσότερους ασθενείς με ΧΑΠ συνυπάρχουν και οι τρεις παθολογικοί μηχανισμοί: χρόνια αποφρακτική βρογχιολίτιδα, εμφύσημα και βύσματα βλέννας δεδομένου ότι όλοι προκαλούνται από το κάπνισμα. Αυτό, που μπορεί να διαφέρει είναι το ποσοστό του εμφυσήματος και της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας.
ΧΑΠ PT # 1 58 y FEV1: 28 % 1 2 3 4 PT # 3 69 y FEV1: 35% PT # 2 62 y FEV1: 33% PT # 4 72 y FEV1: 34% FEV1 < 35%
ΧΑΠ Ποιές είναι οι παθοφυσιολογικές συνέπειες;
Static hyperinflation
Μείωση elastic recoil Τελοεισπνευστικός όγκος
Φυσιολογικό άδειασμα κυψελίδων
Άδειασμα κυψελίδων στη ΧΑΠ Στη ΧΑΠ, η ροή αέρα περιορίζεται επειδή οι κυψελίδες χάνουν την ελαστικότητα τους, χάνονται οι στηρικτικές δομές, και στενεύουν οι μικροί αεραγωγοί
animation
Όγκος Αναπνεόμενου Αέρα σε κατάσταση ηρεμίας Εισπνοή IRV V T Συχνότητα αναπνοής σε κατάσταση ηρεμίας: 12 15/λεπτό EILV Υγιές άτομο Ήπια ΧΑΠ Σοβαρή ΧΑΠ κπνοή ERV =4 δευτ. Υγιή άτομα: χρόνος αναπνοής σε κατάσταση ηρεμίας Ασθενείς ΧΑΠ: λιγότερος χρόνος αναπνοής σε κατάσταση ηρεμίας EELV
Όγκος Αναπνεόμενου Αέρα σε κατάσταση ηρεμίας IRV IRV V T V T Υγιές άτομο Σοβαρή ΧΑΠ ERV ERV Παγιδευμένος αέρας σε κατάσταση ηρεμίας
Στατική Υπερδιάταση Φυσιολογική κατάσταση Στατική Υπερδιάταση TLC IC FRC IRV V T ERV RV EILV EELV Παγίδευση αέρα σε κατάσταση ηρεμίας Έτη-Δεκαετίες
Reduced expiratory flow rate, destruction of alveoli, and short exhalation time lead to Hyperinflation Low, Flattened Diaphragm Increased A-P A P Diameter Air Trapping
Υπερδιάταση πνευμόνων στην ΧΑΠ IC IC VC IRV VC TV IRV TV TLC ERV TLC ERV FRC RV FRC RV Normal COPD Τροποποιημένα από Ν. Τζανάκη
ΚΑΜΠΥΛΗ ΡΟΗΣ-ΟΓΚΟΥ ΟΓΚΟΥ ΒΙΑΙΗ ΕΙΣΠΝΟΗ ΚΑΙ ΕΚΠΝΟΗ
ΚΑΜΠΥΛΗ ΡΟΗΣ-ΟΓΚΟΥ ΟΓΚΟΥ
Περιορισμός ροής Υπερδιάταση
TLC FRC Δυναμική Υπερδιάταση Φυσιολογική κατάσταση Στατική Υπερδιάταση Δυναμική Υπερδιάταση IC IRV V T ERV RV Παγίδευση αέρα σε κατάσταση ηρεμίας «Έτη-Δεκαετίες» Παγίδευση αέρα λόγω άσκησης «Δευτερόλεπτα Λεπτά»
Υπερδιάταση πνευμόνων στην ΧΑΠ κατά την άσκηση ή την παρόξυνση Αρχή IC Μέση IC Τέλος IC VC IRV IC TLC TV ERV RV FRC Τροποποιημένα από Ν. Τζανάκη
Φυσιολογική αναπνοή
Αναπνοή στη ΧΑΠ
Συνέπειες υπερδιάτασης
Συνέπειες υπερδιάτασης
Μειωμένη ζώνη απόθεσης Εισολκή κατωτέρων πλευρών
Υπερδιάταση = αδυναμία διαφράγματος Σχέση αρχικού μήκους-τάσης
HUMAN DIAPHRAGM DOWN TO SARCOMERE
Δομή ινιδίου μυοσίνης
Δομή σαρκομεριδίου
Σχέση αρχικού μήκους-τάσης
Υπερδιάταση = αδυναμία διαφράγματος Σχέση αρχικού μήκους-τάσης
Συνέπειες υπερδιάτασης Ατελής έκπτυξη θώρακα Αδυναμία αναπνευστικών μυών
600 ml 600 ml
Breath from increased end-expiratory lung volume due to the presence of dynamic hyperinflation in COPD PEEPi Dynamic Hyperinflation Relaxation Volume Vassilakopoulos T Intensive Care Med 2008;34:1336-9
ΒΟDE: Dyspnea
Δύσπνοια
Δύσπνοια ΧΑΠ Controls
animation
Ασθενείς με ΧΑΠ αναπτύσσουν οξειδωτικό stress στο διάφραγμα Barreiro et al Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1307-8
Το αυξημένο φορτίο προκαλεί βλάβη στο διάφραγμα Oroszo-Levi Am J Respir Crit Care Med 164: 1734-1739
Το αυξημένο φορτίο οδηγεί σε παραγωγή κυτταροκινών από τους αναπνευστικούς μύες αρουραίοι διάφραγμα Ribonuclease Protection Assay mrnas κυτταροκινών Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2004;170:154-61
Εκφραση κυτταροκινών στους μεσοπλευρίους ασθενών με ΧΑΠ Barreiro ERJ 2007;30:701-7
Βλάβη μεσοπλευρίων ασθενών με ΧΑΠ Barreiro ERJ 2007;30:701-7
Εκφραση κυτταροκινών στο διάφραγμα ασθενών με ΧΑΠ IL-6 300,00 IL-6 copies/100 18S copies 250,00 200,00 150,00 100,00 50,00 0,00 Ctr COPD I-II COPD III-IV
Εκφραση κυτταροκινών στο διάφραγμα ασθενών με ΧΑΠ TNF-a 2,50 TNF-a copies/1000 18S copies 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Ctr COPD I-II COPD III-IV
Εκφραση κυτταροκινών στο διάφραγμα ασθενών με ΧΑΠ IL-6R 70,00 IL-6R copies/1000 18S copies 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 Ctr COPD I-II COPD III-IV
Εκφραση κυτταροκινών στο διάφραγμα ασθενών με ΧΑΠ TNF-RI 700,00 TNF-RI copies/1000 18S copies 600,00 500,00 400,00 300,00 200,00 100,00 0,00 Ctr COPD I-II COPD III-IV
Υπερδιάταση
Υπερδιάταση Βρογχοδιαστολή
Βρογχοδιασταλτικά Μείωση υπερδιάτασης βρογχοδιαστολή
IMPROVEMENT IN RESTING IC AND HYPERINFLATION WITH TIOTROPIUM IN COPD PATIENTS WITH INCREASED STATIC VOLUMES Βελτίωση σε όλες τις παραμέτρους υπέρ του τιοτροπίου (T P) την ημέρα 28 (ml) Διαφορά 600 400 200 0-200 -400-600 -800 ** ** FEV 1 Προ ** ** FVC Μετά ** IC ** * ** FRC Ροή Όγκοι *P<0.01, **P< P<0.001 versus placebo Celli et al. Chest 2003;124:1743-1748.
Mechanisms of improved exercise tolerance in COPD in response to tiotropium Χρόνος ανοχής στην άσκηση 11 Placebo (n=91) Tiotropium (n=96) ** Χρόνος ανοχής (sec) 10 9 * Δ=1 min 7 s (13.6%) Δ=1 min 45 s (21.4%) 8-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Baseline 8 min 12 s Ημέρα *P<0.05, **P< P<0.01 O Donnell et al. ERJ 2004
Τα βρογχοδιασταλτικά βελτιώνουν την παγίδευση αέρα, τη δύσπνοια και τη δυνατότητα άσκησης
Συμπεράσματα Περιορισμός εκπνευστικής ροής Παγίδευση αέρα Αύξηση φορτίου-μείωση δύναμης αναπνευστικών μυών Μειωμένη αντοχή άσκησης Δύσπνοια Πτωχή ποιότητα ζωής (σχετιζόμενης με την υγεία)
Προσαρμογή των αναπνευστικών και των περιφερικών σκελετικών μυών στη ΧΑΠ
Προσαρμογή ισομορφών μυοσίνης στη ΧΑΠ Levine, S. et al. N Engl J Med 1997;337:1799-1806
Aνοσοφθορισμός διαφράγματος (x270) φυσιολογικός ΧΑΠ ΧΑΠ Τype I fibers Type II fibers Levine, S. et al. N Engl J Med 1997;337:1799-1806
Levine et al AJRCCM 2003;168:706-13
Περιφερικοί μύες στη ΧΑΠ Maltais et al Eur Respir J 1999;13:850-4
Διαφορετικές ισομορφές μυοσίνης παράγουν διαφορετική δύναμη
Προσαρμογή μυών στη ΧΑΠ ΔΙΑΦΡΑΓΜΑ Τype II σε I Μείωση δύναμης Αύξηση αντοχής Αδυναμία αναπνευστικών μυών Δύσπνοια ΑΚΡΑ Τype I σε II Αύξηση δύναμης Μείωση αντοχής Εύκολη κόπωση Μειωμένη ικανότητα άσκησης
Aσθενείς με ΧΑΠ έχουν συστηματική φλεγμονή ΤΝF-α πλάσμα IL-6 πλάσμα Yasuda et al. Respir Med 1998; 92:993-999
Aσθενείς με ΧΑΠ έχουν συστηματική φλεγμονή: ΙL-6 7 6 5 4 3 IL-6 2 1 0 Normal Normal CRP Raised CRP Broekhuizen R et al. Thorax 2006;61:17-22
Aσθενείς με ΧΑΠ έχουν συστηματική φλεγμονή: CRP Gan et al, Thorax 2004;59:574-80
H CRP αυξάνεται όσο μειώνεται η FEV 1 Sin, D D et al. Thorax 2006;61:1-3
Aσθενείς με ΧΑΠ έχουν συστηματική φλεγμονή: TNF-α Gan et al, Thorax 2004;59:574-80
ΟΤΝF-α οδηγείσεκαχεξία Debigare et al Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1712-7
26S Proteasome
BODE: Body mass index ΒΜΙ= Βάρος / Υψος 2 Schols et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1791-7
Ο TNF-α μειώνει τη συσταλτικότητα των μυών TNF-α Reid M et al Am J Respir Crit Care Med 2002
BODE Exercise:Ασθενείς με ΧΑΠ αναπτύσσουν οξειδωτικό stress στους περιφερικούς μύες Barreiro Ε et al Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 29:771-778
BODE Exercise:Ασθενείς με ΧΑΠ αναπτύσσουν οξειδωτικό stress σε ήπια άσκηση Thiobarbituric Acid Reactive Substances Δείκτης Οξειδωτικού stress Couillard et al Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1664-9
Oι περιφερικοί σκελετικοί μύες έχουν αυξημένα επίπεδα ΤΝF-α στηνηρεμία Montes de Oca et al Eur Respir J 2005:26:390-97
BODE Exercise:Ασθενείς με ΧΑΠ έχουν μειωμένη ικανότητα για άσκηση
BODE Exercise:Ασθενείς με ΧΑΠ αναπτύσσουν κόπωση των μυών των άκρων Mador et al Chest 2003; 123:1104-1111
Από πού προέρχονται οι κυτταροκίνες του πλάσματος στη ΧΑΠ;
Oι κυτταροκίνες στο πλάσμα και στα πτύελα δεν σχετίζονται Vernooy et al. AJRCCM 2002:166:1218-24 Οι κυτταροκίνες δεν προέρχονται μόνο από τον πνεύμονα
BODE Exercise:Ασθενείς με ΧΑΠ παράγουν κυτταροκίνες σε ήπια άσκηση ΧΑΠ TNF-α πλάσμα Φυσιολογικοί Rabinovitch et al Eur Respir J 2003:21:789-94
BODE Exercise:Ασθενείς με ΧΑΠ υπερπαράγουν κυτταροκίνες σε ήπια άσκηση Jammes et al Clin Physiol Funct Imaging 2008:28:182-8
Oι περιφερικοί σκελετικοί μύες δενείναιηπηγήτουτνf-α στηνάσκηση RT PCR TNF-α mrna Rabinovitch et al Eur Respir J 2003:21:789-94
H εισπνοή μέσα από αντιστάσεις οδηγεί σε παραγωγή κυτταροκινών από τους αναπνευστικούς μύες αρουραίοι διάφραγμα Ribonuclease Protection Assay mrnas κυτταροκινών Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2004;170:154-61
H εισπνοή μέσα από αντιστάσεις οδηγεί σε παραγωγή κυτταροκινών από τους αναπνευστικούς μύες mrna κυτταροκινών στο διάφραγμα Αύξηση σε σχέση με την ήρεμη αναπνοή Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2004;170:154-161
Οι κυτταροκίνες αυξάνονται στο πλάσμα μετά από εισπνοή μέσα από αντιστάσεις TNF-α IL-1β IL-6 Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1307-8
Αντιοξειδωτικά μειώνουν τις κυτταροκίνες που επάγονται από την εργώδη αναπνοή TNF-α IL-1β IL-6 ANTIOXIDANTS: Vit A, Vit C, Vit E, Allopurinol, N-acetylcysteine Vassilakopoulos T et al Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1307-8
Aυξημένα επίπεδα ΙL-6 στο πλάσμα αυξάνουν τον κίνδυνο εμφράγματος Σχετικός Κίνδυνος Εμφράγματος ΙL-6 πλάσμα Μήνες παρακολούθησης Ridker et al, Circulation2000;101:1767-72
Η συστηματική φλεγμονή και η ΧΑΠ αυξάνουν τον κίνδυνο εμφράγματος Sin et al Circulation 2003;107:1514-9