1 Ενδεικτικά Στάδια Ανάπτυξης Φαρµάκων (>10 έτη, >1 δισ. ) εντοπισµός αρχικών βιοδραστικών δοµών (hit compounds), π.χ. pic 50 = log(1/ic 50 ) ~ 5-6 µετάβαση σε ενώσεις οδηγούς (lead compounds), π.χ. pic 50 = log(1/ic 50 ) ~ 7 δοµική βελτιστοποίηση των ενώσεων οδηγών προς νέες χηµικές οντότητες (new chemical entities, CEs): π.χ. διαλυτότητα, λιποφιλία, διαπερατότητα, in-vitro µεταβολισµός και τοξικότητα (AMES, herg channels, phospolipidosis), προ-κλινικές µελέτες CEs (in-vivo αποτελεσµατικότητα σε πειραµατόζωα) κλινικές µελέτες CEs (Phase I-III), οδηγούν σε κυκλοφορία (launch) νέου φαρµάκου [στη βιβλιογραφία αναφέρεται και ως new medical/molecular entity (ME) ή active pharmaceutical ingredient (API)] post-launch (Phase IV)
2 Σηµειώνεται ότι στο παραπάνω σχήµα δεν περιλαµβάνονται τα χηµειοθεραπευτικά µε χρήση στην αντιµετώπιση λοιµώξεων. Εάν συµπεριληφθούν και αυτά, τότε το ποσοστό διακοπής της ανάπτυξης των CEs για φαρµακοκινητικούς λόγους αγγίζει το 40%. Ο χηµικός χώρος (chemical space) ενώσεων µικρού µοριακού βάρους (<500 Da) που θα µπορούσαν να έχουν κάποια βιολογική/φαρµακολογική δράση είναι σχεδόν άπειρος. Ανεξερεύνητος Γνωστά µόρια ~100 εκατοµµύρια (10 8 ) @ CAS
3 Στερεοχηµικοί Παράγοντες και Βιολογική ράση 2 ατροπίνη 9-αµινοακριδίνη νικοτίνη Bασικές Θεωρήσεις οµικό Υπόβαθρο αρωµατικοί, κυκλοπεντανικός, ριβόζη, κυκλοπεντενικός ~ επίπεδοι κυκλοβουτανικός, κυκλοεξενικός, κυκλοεξανικός πτυχωµένοι (puckered) 2 2 2 2 αµφεταµίνη S P logp 2,4 25,54 1,35 4,0 15,49 1,19 12,2 7,76 0,89 S: διαλυτότητα στο νερό, g/100ml P: συντελεστής µερισµού στο σύστηµα οκτανόλης/νερού Λιποφιλία = Υδροφοβία Πολικότητα
4 Στερεοχηµική Παρεµπόδιση εστεροποίηση σερίνο-β-λακταµάσες βιολογική δράση µεθικιλλίνη S λιδοκαΐνη διαµόρφωση??? Br βρετύλιο + I I 2 I I 2 I τριιωδοθυρονίνη I I θυροξίνη
5 Οπτικής Ισοµέρεια Tαυτόσηµη Βιολογική ράση (ΣΠΑΝΙΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ) in vitro & in-vivo α) δεν υπάρχει ειδικός υποδοχέας, ή β) το ασύµµετρο άτοµο του φαρµακοµορίου δεν συµµετέχει στην αλληλεπίδραση µε τον υποδοχέα, ή γ) η αλληλεπίδραση φαρµάκου-υποδοχέα γίνεται µόνο µε δύο σηµεία, R 1 R 2 5 δοµή βαρβιτουρικών Cl χλωροκίνη S προµεθαζίνη κοκαΐνη in vivo ή δ) γίνεται εκλεκτική in vivo µετατροπή του αδρανούς εναντιοµερούς στο δραστικό εναντιοµερές. ιµπουπροφαίνη
6 ιστιδάση Ανταγωνιστική Βιολογική ράση (ΣΠΑΝΙΟ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ) ντοπαµινεργική 2 ιστιδίνη αποµορφίνη ιαφορετικό Μέγεθος Βιολογικής ράσης (δηλ. Ευτοµερές και υστοµερές) (ΣΥΝΗΘΕΣ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟ) + * * ακετυλο-β-µεθυλοχολίνη ισοπρεναλίνη * λεβορφανόλη νικοτίνη 2 * * * προπρανολόλη λαβετόλη
7 δεσοξυεπινεφρίνη (επινίνη) δόµηση οπτικής ισοµέρειας Cl * Cl Cl α-(2,4,5)-τριχλωροφαινοξυπροπιονικό οξύ
8 Βιοµετατροπές α) Ρυθµός * * προπρανολόλη εξοβαρβιτάλη β) Τρόπος 4 (+)-εναντιοµερές * (-)-εναντιοµερές γλουτεθιµίδη C3 * R(+)-εναντιοµερές R,S(-)-αλκοόλη 7 S(-)-εναντιοµερές βαρφαρίνη 7-υδροξυβαρφαρίνη ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ιάβαση Βιοµεµρανών µε Ενεργή Μεταφορά/Αποβολή -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
9 Πάντως, πρέπει να τονισθεί ότι η πλέον σηµαντική και πιθανή περιοχή εµφάνισης εναντιοεκλεκτικότητας είναι οι ειδικοί υποδοχείς/ένζυµα των φαρµακοµορίων. Γεωµετρική Ισοµέρεια στ 130 ο C, ευδιάλυτο pk a 1 = 1,9 pk a 2 = 6,2 µηλεϊνικό οξύ στ 287 ο C, δυσδιάλυτο pk a 1 = 3,0 pk a 2 = 4,5 φουµαρικό οξύ οιστραδιόλη διαιθυλοστιλβεστερόλη -: 1,099 nm -: 1,185 nm -: 0,711 nm
10 ιαµόρφωση & ιαµορφωµερή Θεωρίες Αλληλεπίδρασης
11 zipper RSMD = (Σx i ) 2 /n οµή µεθοτρεξάτης
12 induced feet
13 µοριακή προσοµοίωση ιαµορφωµερή κρύσταλλοι Br - + βρωµιούχος ακετυλοχολίνη 3 C + C 3 C 3 µορφή ηµι-δακτυλίου της βρωµιούχου ακετυλοχολίνης σε κρυσταλική κατάσταση
14 διάλυµα + αντί + πλάγια + διαβαθµισµένες διαµορφώσεις εκλειπτική διαµόρφωση (ηµι)δύσκαµπτα I - + I - + ιωδιούχο Ε(trans)-2-ακετοξυκυκλοπρόπυλο τριµεθυλαµµώνιο ιωδιούχο Z(cis)-2-ακετοξυκυκλοπρόπυλο τριµεθυλαµµώνιο διαµορφωµερή F R: R R ισηµερινό-οη αξονικό-οη 4-(4-υδροξυπιπεριδινο)-4-φθοροβοuτυροφαινόνη (ηµι)δύσκαµπτα R R ισηµερινό-οη αξονικό-οη
15 διαµορφωµερές (ηµι)δύσκαµπτο 2 2 ντοπαµίνη αντι-διαµόρφωση αποµορφίνη διαµορφωµερές (ηµι)δύσκαµπτο 2 2 σεροτονίνη αντι-διαµόρφωση (ηµι)δύσκαµπτο παράγωγο της σεροτονίνης
16 Ισοστέρεια Lagmuir (1919) ενώσεις ή οµάδες ατόµων µε ίδιο αριθµό ατόµων, ίδιο άθροισµα ηλεκτρονίων σθένους & ίδιο καθαρό φορτίο 2 & C (10 ηλεκτρόνια σθένους) 2 & C 2 (16 ηλεκτρόνια σθένους) - 3 & C - (16 ηλεκτρόνια σθένους) κετένιο (C 2 2 Ο, 2 C=C=, 16 ηλεκρόνια σθένους) & διαζωµεθάνιο (C 2 2, 2 C= + = -, 16 ηλεκτρόνια σθένους) ατόµων Grimm (1925) χηµικές οµάδες µε ίδιο συνολικό αριθµό ηλεκτρονίων σθένους αλλά όχι ίδιο αριθµό αρχή της εκτόπισης µε υδρίδιο (hydride displacement law) διαδοχική προσθήκη υδριδίου σε άτοµο οδηγεί σε «ψευδοάτοµο» (pseudoatom) µε ιδιότητες αντίστοιχες του ατόµου µε τον αµέσως επόµενο µεγαλύτερο ατοµικό αριθµό Grimm's ydride Displacement Law C F e C F C 2 2 2 C 3 3 C 4 τα άτοµα/«ψευδοάτοµα» κάθε στήλης παρουσιάζουν ταυτόσηµο άθροισµα ηλεκτρονίων σθένους (4, 5, 6, 7 και 8 αντίστοιχα)
17 Erlenmeyer (1932) άτοµα, ιόντα ή µόρια που η περιφερική στοιβάδα ηλεκτρονίων (K, L, M,, P, Q) µπορεί να θεωρηθεί ταυτόσηµη άτοµα ίδιας στήλης στον περιοδικό πίνακα S &, F & Cl, C & Si Cl & C ή SC Lagmuir + Grimm + Erlenmeyer κλασσικά ισοστερή
18 Βιοϊσοστέρεια κλασσικά βιοϊσοστερή Friedman (1951) άτοµα ή µόρια που ακολουθούν σε γενικές γραµµές την κλασσική ισοστέρεια και παρουσιάζουν επιπλέον παρόµοια βιολογική δράση, η οποία µπορεί να είναι και ανταγωνιστική µη-κλασσικά βιοϊσοστερή Thornber (1979) οµάδες ή µόρια που έχουν παρόµοιες φυσικοχηµικές ιδιότητες και προκαλούν σε γενικές γραµµές παρόµοια βιολογική δράση Burger (1991) ενώσεις ή οµάδες µε περίπου ίδιο µοριακό όγκο και σχήµα και την ίδια κατανοµή ηλεκτρονίων και τα οποία εµφανίζουν ανάλογες φυσικές ιδιότητες Meanwell (2011) οµοιότητα στη βιοχηµική δράση (biochemical mimicry) δοµικών υποβάθρων που µπορεί να διαφέρουν σηµαντικά σε ηλεκτρονικές, φυσικοχηµικές και στερεο-τοπολογικές ιδιότητες µη-κλασσικά βιοϊσοστερή οµοιότητα στη βιοχηµική δράση (biochemical mimicry) + οµοιότητα σε µια ή περισσότερες φυσικοχηµικές ιδιότητες => µέγεθος, µορφή, ηλεκτρονιακή κατανοµή, πολωσιµότητα, διπολική ροπή, πολικότητα, λιποφιλία και βαθµός ιονισµού. χρησιµότητα => αύξηση της βιοδραστικότητας, τη διεύρυνσης της εκλεκτικότητας, την τροποποίηση των συνολικών φυσικών ιδιοτήτων, την ανακατεύθυνσης του µεταβολισµού, την τροποποίηση των µοριακών τοξικοφόρων και την απόκτηση πνευµατικών δικαιωµάτων σηµαντικό => οµάδες βιοϊσοστερείς προς ένα βιολογικό στόχο για άλλον ίσως όχι
19