b. tratament de linia a doua, după ce alte tratamente nu au avut rezultat

AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 8402/2015/01-02-03-04 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Carboplatin Cipla 10 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 1 ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine carboplatină 10 mg. Fiecare flacon de 5 ml conţine carboplatină 50 mg. Fiecare flacon de 15 ml conţine carboplatină 150 mg. Fiecare flacon de 45 ml conţine carboplatină 450 mg. Fiecare flacon de 60 ml conţine carboplatină 600 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Concentrat pentru soluţie perfuzabilă Soluţie limpede, incoloră, fără conţinut vizibil de particule. ph: 5,00-7,00 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Carboplatin Cipla este indicat pentru tratamentul: 1. carcinomului ovarian de origine epitelială în stadiu avansat, ca: a. tratament de primă linie b. tratament de linia a doua, după ce alte tratamente nu au avut rezultat 2. carcinomului pulmonar cu celule mici 4.2 Doze şi mod de administrare Doze şi mod de administrare: 1

Carboplatina trebuie administrată numai pe cale intravenoasă. Doza recomandată de carboplatină pentru pacienţii adulţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament şi care au funcţie renală normală, adică clearance-ul creatininei > 60 ml/min, este de 400 mg/m², administrată în doză unică prin intermediul unei perfuzii i.v cu durata de 15-60 minute. Alternativ, se poate utiliza formula Calvert prezentată mai jos, pentru determinarea dozei: Doza (mg) = ASC ţintă (mg/ml şi min) x [RFG ml/min + 25] ASC ţintă Chimioterapie planificată Statusul tratamentului pacientului 5-7 mg/ml şi min carboplatină monoterapie netratat anterior 4-6 mg/ml şi min carboplatină monoterapie tratat anterior 4-6mg/ml şi min carboplatină plus ciclofosfamidă netratat anterior Notă: folosind formula Calvert, doza totală de carboplatină este calculată în mg, nu în mg/m². Formula Calvert nu trebuie utilizată în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat anterior tratament extins**. ** Se consideră că pacienţilor li s-a administrat anterior tratament extins agresiv dacă au utilizat oricare dintre următoarele medicamente: Mitomicină C Nitrozuree Tratament care asociază doxorubicină/ciclofosfamidă/cisplatină Tratament care asociază 5 sau mai multe medicamente Radioterapie 4500 rad, concentrată pe o suprafaţă de 20 x 20 cm sau pe mai multe suprafeţe de terapie Terapia cu carboplatină trebuie întreruptă în cazul unei tumori care nu răspunde la tratament, unei afecțiuni progresive şi/sau apariţiei reacţiilor adverse intolerabile. Terapia nu trebuie repetată decât după patru săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină şi/sau atunci când numărul de neutrofile este de minimum 2000 celule/mm³ iar numărul de trombocite este de minimum 100000 celule/mm³. În cazul pacienţilor care prezintă factori de risc, cum sunt tratament mielosupresiv anterior şi status de performanţă mic (ECOG-Zubrod 2-4 sau Karnofsky sub 80) se recomandă reducerea dozei iniţiale cu 20-25%. Pentru ajustarea dozelor utilizate în ciclurile terapeutice ulterioare, se recomandă determinarea celor mai mici valori ale parametrilor hematologici prin evaluarea săptămânală a numărului de celule sanguine pe perioada ciclurilor iniţiale de tratament cu carboplatină. Acele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conțin aluminiu și care pot intra în contact cu carboplatina nu trebuie utilizate pentru pregătire sau administrare. Aluminiul reacționează cu carboplatina determinând formarea de precipitate și/sau pierderea eficacității. Măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase trebuie respectate atunci când se efectuează prepararea şi administrarea acestora. 2

Prepararea medicamentului trebuie efectuată de personal instruit în utilizarea în condiţii de siguranţă şi dotat cu mănuşi de protecţie, mască şi haine de protecţie. Insuficienţa renală Pacienţii cu valori ale clearance-ului creatininei mai mici de 60 ml/min prezintă risc crescut de apariţie a mielosupresiei. Frecvența leucopeniei severe, neutropeniei sau trombocitopeniei s-a menținut în jurul valorii de 25%, cu următoarele recomandări de administrare a dozelor: Clearance al creatininei la momentul iniţial Doza inițială (ziua 1) 41-59 ml/min 250 mg/m 2 i.v. 16-40 ml/min 200 mg/m 2 i.v. Există date insuficiente privind utilizarea carboplatinei injectabile în cazul pacienților cu clearance al creatininei de 15 ml/min sau mai mic pentru a permite o recomandare pentru tratament. Toate recomandările de doze de mai sus se aplică în cadrul ciclului iniţial de tratament. Dozele ulterioare trebuie ajustate în conformitate cu toleranța pacientului și până la nivelul acceptat de mielosupresie. Terapia asociată: Doza optimă de carboplatină utilizată în asociere cu alte medicamente mielosupresive necesită ajustarea dozei în conformitate cu regimul și programul care trebuie adoptat. Copii şi adolescenţi: Nu sunt disponibile date suficiente pentru a recomanda o anumită doză copiilor și adolescenților. Pacienţii vârstnici: La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani este necesară ajustarea dozei de carboplatină în funcţie de starea generală, în timpul primului ciclu de tratament şi al ciclurilor ulterioare. Diluare şi reconstituire: Medicamentul trebuie diluat înainte de perfuzare, vezi pct. 6.6. 4.3 Contraindicaţii Carboplatina este contraindicată la pacienţi cu: - hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la alţi compuşi care conţin platină - alăptare (vezi pct. 4.6) - administrare concomitentă cu vaccinul pentru febra galbenă - mielosupresie severă - tumori care sângerează - insuficienţă renală severă pre-existentă (clearance-ul creatininei 30 ml/min), cu excepția cazurilor în care, din punctul de vedere al medicului sau al pacientului, beneficiile posibile ale tratamentului depășesc riscurile acestuia 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 3

Carboplatina trebuie utilizată numai de către medici cu experiență în ceea ce priveşte medicamentele chimioterapice anticanceroase. Trebuie efectuate în mod regulat hemoleucograma precum şi teste ale funcţiei renale şi hepatice, iar administrarea medicamentului trebuie întreruptă în cazul în care se observă o supresie anormală a măduvei osoase sau o modificare anormală a funcţiei renale sau hepatice. Toxicitate hematologică Leucopenia, neutropenia şi trombocitopenia sunt dependente de doză şi limitează doza. Hemograma sângelui periferic trebuie monitorizată în mod frecvent pe parcursul tratamentului cu carboplatină și, în caz de toxicitate, până la recuperare. Ziua mediană în care se atinge valoarea minimă este ziua 21 pentru pacienții cărora li se administrează carboplatină injectabilă în monoterapie și ziua 15 pentru pacienții cărora li se administrează carboplatină injectabilă în asociere cu alte medicamente chimioterapice. În general, curele intermitente unice cu carboplatină injectabilă nu trebuie repetate până în momentul în care numărul leucocitelor, neutrofilelor și trombocitelor ajunge la normal. Tratamentul nu trebuie repetat înainte de patru săptămâni de la administrarea anterioară de carboplatină injectabilă și/sau înainte ca numărul neutrofilelor să fie de cel puțin 2000 celule/mm 3 și al trombocitelor de cel puțin 100000 celule/mm 3. Anemia este frecventă și cumulativă, necesitând foarte rar o transfuzie. Severitatea mielosupresiei este crescută în cazul pacienților care au urmat tratament anterior (în special cu cisplatină) și/sau cu insuficiență renală. Dozele inițiale cu carboplatină injectabilă în cadrul acestor grupuri de pacienți trebuie reduse corespunzător (vezi pct. 4.2) și trebuie monitorizate cu atenție efectele prin determinarea frecventă a hemogramei între ciclurile de tratament. Tratamentul cu carboplatină injectabilă în asociere cu alte tratamente mielosupresive trebuie planificat cu atenție în ceea ce privește dozele și timpul de administrare, pentru a minimiza efectele adiționale. Toxicitate asupra funcţiei renale şi hepatice Tratamentul cu carboplatină poate cauza insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică. Administrarea de doze foarte mari de carboplatină ( 5 ori doza recomandată în monoterapie) a determinat disfuncţie hepatică şi/sau renală severă. Nu este clar dacă un program adecvat de hidratare poate preveni efectele asupra funcţiei renale. Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului este necesară în cazul în care valorile testelor pentru funcţia renală sau hepatică indică disfuncţii moderate până la severe. (Vezi pct. 4.8). Incidenţa şi severitatea nefrotoxicităţii poate fi crescută la pacienţii care au prezentat insuficiență renală înainte de tratamentul cu carboplatină. Insuficienţa renală este, de asemenea, mai probabil să apară la pacienţii care au prezentat anterior nefrotoxicitate indusă de tratamentul cu cisplatină. La pacienţii cu insuficienţă renală, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, efectul carboplatinei asupra sistemului hematopoietic este mai pronunţat iar timpul de acţiune este prelungit. În acest grup de risc, tratamentul cu carboplatină trebuie efectuat cu deosebită atenţie (vezi pct. 4.2). Deşi nu există dovezi clinice adunate privind cumularea nefrotoxicităţii, se recomandă să se evite combinarea carboplatinei cu aminoglicozide sau alte medicamente nefrotoxice. Reacţii alergice Similar altor medicamente pe bază de platină, reacțiile alergice pot să apară, cel mai frecvent, în timpul perfuzării și pot necesita întreruperea administrării perfuziei și un tratament simptomatic adecvat. Au fost raportate rare reacţii alergice la carboplatină, de exemplu erupţie cutanată eritematoasă, febră fără nicio cauză aparentă sau prurit. Rareori, au apărut anafilaxie, angioedem şi reacţii anafilactoide, inclusiv bronhospasm, urticarie şi edem facial. Aceste reacţii sunt similare cu cele observate după administrarea altor medicamente cu conţinut de platină şi pot apărea în decurs de câteva minute. Incidenţa reacţiilor alergice poate fi mai mare în cazul existenţei unei expuneri anterioare la 4

tratamentul cu platină, dar au fost observate reacţii alergice cu ocazia expunerii iniţiale la carboplatină. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru posibilele reacţii alergice şi trebuie să li se administreze tratament de susţinere adecvat, inclusiv antihistaminice, adrenalină şi/sau glucocorticoizi. Au fost raportate reacţii încrucişate, uneori letale, la toţi compuşii cu platină (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.8). Toxicitate neurologică Deși toxicitatea neurologică periferică este, în general, frecventă și uşoară, limitată la parestezii și reducerea reflexelor osteotendinoase, frecvența acesteia este crescută în cazul pacienților cu vârsta peste 65 ani și/sau pacienților care au urmat tratament anterior cu cisplatină. Trebuie efectuată monitorizare și examinări neurologice la intervale regulate de timp. La pacienții cu insuficiență renală au fost raportate tulburări vizuale, incluzând pierderea vederii, după utilizarea carboplatinei injectabile în doze mai mari decât cele recomandate. Vederea se poate recupera în totalitate sau într-o măsură semnificativă după câteva săptămâni de la oprirea administrării acestor doze mari. Utilizarea la vârstnici În studiile care implică terapie asociată cu carboplatină și ciclofosfamidă, pacienții vârstnici tratați cu carboplatină au fost mai predispuși în a dezvolta trombocitopenie severă, în comparație cu pacienții mai tineri. Deoarece funcția renală este, de cele mai multe ori, redusă în cazul pacienților vârstnici, trebuie luată în considerare funcția renală în momentul determinării dozei (vezi pct. 4.2). Altele În timpul tratamentului cu carboplatină au fost raportate tulburări auditive. Ototoxicitatea poate fi mai pronunțată la copii. Au fost raportate cazuri de pierdere a auzului cu instalare întârziată la copii și adolescenți. Se recomandă urmărirea audiometrică pe termen lung la acest grup de pacienți. Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate la pacienții imunocompromişi prin utilizare de medicamente chimioterapice, inclusiv carboplatină, poate determina infecții grave sau letale. Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în cazul pacienților care utilizează carboplatină. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactive; totuși, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat. Potenţialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat dar compuşi cu mecanism de acţiune şi profil mutagenic similar s-au dovedit a fi carcinogenici (vezi pct. 5.3). Siguranţa şi eficacitatea administrării carboplatinei la copii nu este dovedită. Echipamentele care conţin aluminiu nu trebuie utilizate în timpul preparării şi administrării carboplatinei (vezi pct. 6.2). 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul, formând un precipitat de culoare neagră. Acele, seringile, cateterele şi seturile de administrare i.v. care conţin părţi din aluminiu ce pot intra în contact cu carboplatina nu trebuie să fie utilizate la prepararea sau administrarea medicamentului. Datorită creșterii riscului trombotic în cazul afecțiunilor tumorale, utilizarea tratamentului anticoagulant are loc frecvent. Variabilitatea individuală înaltă a coagulabilităţii pe parcursul afecțiunii, precum și posibilitatea interacțiunii dintre anticoagulantele orale și chimioterapicele antitumorale necesită, dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale, creșterea frecvenței monitorizării INR. 5

Utilizare concomitentă contraindicată Vaccinul febrei galbene: risc de afecțiune generalizată letală cauzată de vaccin (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepția febrei galbene): risc de afecțiune sistemică, posibil letală. Acest risc este crescut în cazul pacienților care au primit anterior tratament imunosupresor pentru afecțiunea de fond. A se utiliza un vaccin cu virus inactivat, dacă acesta există (poliomielită). Fenitoină, fosfenitoină: risc de exacerbare a convulsiilor, rezultat ca urmare a scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei din cauza administrării medicamentului citotoxic sau risc de toxicitate crescută sau pierderea eficacităţii medicamentului citotoxic din cauza creşterii metabolizării hepatice, determinată de fenitoină. Administrarea concomitentă a carboplatinei cu agenți chelatori trebuie evitată deoarece poate conduce, teoretic, la scăderea efectului antineoplazic al carboplatinei. Totuşi, efectul antineoplazic al carboplatinei nu a fost influenţat de dietil-ditiocarbamat, în cadrul experimentelor efectuate la animale sau în studiile clinice. Utilizare concomitentă care trebuie luată în considerare Ciclosporină (prin extrapolare și tacrolimus și sirolimus): imunosupresie severă, cu risc de limfoproliferare Aminoglicozide: utilizarea concomitentă de carboplatină şi antibiotice aminoglicozidice trebuie luată în considerare din cauza nefrotoxicităţii cumulative şi a ototoxicităţii, în special la pacienţii cu insuficienţă renală. Diuretice de ansă: utilizarea concomitentă de carboplatină și diuretice de ansă trebuie luată în considerare datorită nefrotoxicității cumulate și a toxicității auditive. Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice sau ototoxice, de exemplu aminoglicozide, vancomicină, capreomicină şi diuretice nu este recomandat deoarece poate conduce la creșterea sau exacerbarea toxicității carboplatinei, prin modificarea de către aceasta a eliminării renale a acestor substanțe. În cazul în care carboplatina este administrată în asociere cu alte medicamente mielosupresive, efectul mielosupresiv al carboplatinei şi/sau al celorlalte medicamente poate fi mai pronunţat. Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice sunt susceptibili să prezinte mielotoxicitate mai gravă şi prelungită, din cauza unui clearance renal scăzut al carboplatinei. Sarcina 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Carboplatina poate cauza afectare fetală atunci când este administrată la femeile gravide. S-a constatat că există un efect embriotoxic şi teratogen al carboplatinei la şobolan, în cazul administrării în perioada de organogeneză. Nu au fost efectuate studii controlate la femei gravide. În cazul în care se utilizează acest medicament în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării medicamentului, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potenţial asupra fătului. Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să evite sarcina. 6

Alăptarea: Nu se cunoaşte dacă carboplatina se excretă în laptele uman Dacă tratamentul devine necesar în timpul perioadei de alăptare, alăptarea trebuie oprită. Fertilitatea Supresia gonadelor, având ca rezultat amenoree sau azospermie, poate apărea la pacienţii cărora li se administrează tratament antineoplazic. Aceste efecte par a fi dependente de doză şi de durata tratamentului şi pot fi ireversibile. Anticiparea gradului de afectare a funcţiei testiculare sau ovariene complicată de utilizarea frecventă a asocierilor de mai multe medicamente antineoplazice, de aceea este dificilă evaluarea efectelor fiecărui medicament în parte. Bărbaţilor aflaţi la vârsta de maturitate sexuală, trataţi cu carboplatină, li se recomandă să nu conceapă un copil în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încheierea tratamentului şi să solicite consiliere cu privire la conservarea spermei înainte de începerea tratamentului, deoarece există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile, ca urmare a tratamentului cu carboplatină. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, carboplatina poate provoca greaţă, vărsături, tulburări ale vederii şi ototoxicitate, prin urmare, pacienţii trebuie avertizaţi asupra potenţialelor efecte ale acestor reacţii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Frecvența reacțiilor adverse raportate se bazează pe o bază de date cumulativă constând în 1893 pacienți care utilizează carboplatină injectabilă în monoterapie și pe datele de după punerea pe piață. Lista este prezentată în funcție de aparate, sisteme și organe, termenul agreat MedDRA și frecvență, utilizând următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă (nu se poate estima din datele disponibile). Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe Neoplasme, benigne şi maligne (inclusiv chişti şi polipi) Frecvenţă Termen MedDRA Tumori maligne secundare, legate de tratament Infecţii şi infestări Infecţii* Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, anemie Hemoragie* Insuficienţă a măduvei osoase, neutropenie febrilă, sindrom hemolitic uremic Tulburări ale sistemului 7 Hipersensibilitate, reacţii de tip anafilactoid

imunitar Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Tulburări oculare Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări vasculare Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastrointestinale Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Deshidratare, anorexie, hiponatremie Neuropatie periferică, parestezie, diminuarea reflexelor osteotendinoase, tulburări senzoriale, disgeuzie Accident vascular cerebral* Tulburări de vedere, cazuri rare de pierdere a vederii Ototoxicitate Tulburări cardiovasculare* Insuficienţă cardiacă* Embolism*, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, boală pulmonară interstiţială, bronhospasm Vărsături, greaţă, durere abdominală Diaree, constipaţie, afecţiuni ale mucoaselor Stomatită Alopecie, afectare cutanată Urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, eritem, prurit Tulburări musculo-scheletice Tulburări urogenitale Astenie Necroză la locul de perfuzare, reacţie la nivelul locului de perfuzare, extravazare la nivelul locului de perfuzare, eritem la nivelul locului de perfuzare, stare generală de rău 8

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Clearance renal scăzut al creatininei, concentraţie serică crescută a ureei, concentraţie serică crescută a alcalinfosfatazei, concentraţie serică crescută a aspartat aminotrasferazei, anomalii ale testelor funcţiei hepatice, concentraţie serică scăzută a sodiului, concentraţie serică scăzută a potasiului, concentraţie serică scăzută a calciului, concentraţie serică scăzută a magneziului Concentraţie serică crescută a bilirubinei, concentraţie serică crescută a creatininei, concentraţie serică crescută a acidului uric * Letale în 1%, evenimente cardiovasculare letale în 1%, inclusiv insuficienţă cardiacă și accident cerebrovascular combinat Descrierea anumitor reacţii adverse Hematologice: Mielosupresia reprezintă toxicitatea care limitează doza pentru carboplatina injectabilă. La pacienții cu valori inițiale normale, trombocitopenie cu numărul trombocitelor sub 50000/mm 3 apare la 25% dintre pacienți, neutropenia cu numărul granulocitelor sub 1000/mm 3 la 18% dintre pacienți iar leucopenia cu numărul celulelor albe sub 2000/mm 3 la 14% dintre pacienți. Valoarea minimă este atinsă, de obicei, în ziua 21. Mielosupresia poate fi agravată prin asocierea de carboplatină injectabilă cu alte medicamente mielosupresoare sau alte forme de tratament. Mielotoxicitatea este mai severă în cazul pacienților tratați anterior, în special în cazul pacienților tratați anterior cu cisplatină și în cazul pacienților cu insuficiență a funcției renale. Pacienții cu indicele de performanță scăzut au prezentat, de asemenea, leucopenie și trombocitopenie. Aceste efecte, deși, de obicei au fost reversibile, au determinat infecții și complicații hemoragice la 4%, respectiv 5% dintre pacienții care au primit carboplatină injectabil. Aceste complicații au determinat decese la mai puțin de 1% dintre pacienți. S-a observat anemie cu valori ale hemoglobinei sub 8 g/dl la 15% dintre pacienții cu valori iniţiale normale. Incidența anemiei crește odată cu creșterea expunerii la carboplatină injectabilă. Gastro-intestinale: Vărsăturile apar la 65% dintre pacienți, o treime dintre cazuri fiind severe. Greața apare la un grup suplimentar de 15%. Pacienții tratați anterior (în special pacienții tratați anterior cu cisplatină) par să fie mai predispuși la vărsături. De obicei, aceste efecte dispar în 24 ore după tratament și sunt, în general, receptive la tratamentul cu medicație antiemetică sau prevenite prin aceasta. Există predispoziție la vărsături atunci când carboplatina injectabilă este administrată în asociere cu alte medicamente cu potențial emetogen. Celelalte afecțiuni gastro-intestinale sunt: durere, la 8% dintre pacienți, diaree și constipație, la 6% dintre pacienți. Neurologice: Neuropatia periferică (în special parestezie și scăderea reflexelor osteotendinoase) a apărut la 4% dintre pacienții cărora li s-a administrat carboplatină injectabilă. Pacienții cu vârsta peste 65 ani și 9

pacienții tratați anterior cu cisplatină, precum și cei care au primit tratament îndelungat cu carboplatină, par să fie expuși la un risc crescut. Tulburările senzoriale semnificative clinic (de exemplu tulburările vizuale și modificările gustative) au apărut la 1% dintre pacienți. Frecvența totală a reacțiilor adverse neurologice pare să fie crescută la pacienții care primesc carboplatină injectabilă în asociere. Aceasta poate fi legată şi de expunerea cumulată îndelungată. Ototoxicitate: Defectele auditive survenite în afara spectrului vorbirii, cu tulburări în intervalul de frecvență înaltă (4000-8000 Hz) au fost observate în testele audiometrice înseriate cu o frecvență de 15%. S-au raportat cazuri foarte rare de hipoacuzie. La pacienții cu funcția auditivă afectată anterior datorită cisplatinei, apare uneori agravarea deteriorării funcției auditive pe parcursul tratamentului cu carboplatină. Renale: În cazul administrării în doze normale, apariția tulburării funcției renale a fost mai puțin frecventă, deși carboplatina injectabilă a fost administrată fără a efectua hidratarea cu volume mari și/sau diureză forțată. Creșterea creatininei serice a apărut la 6% dintre pacienți, a uremiei la 14% și a acidului uric sanguin la 5% dintre pacienți. Acestea sunt, de obicei, ușoare și reversibile la aproximativ jumătate dintre pacienți. S-a determinat că clearance-ul creatininei este cel mai sensibil parametru de măsurare a funcției renale în cazul pacienților care primesc carboplatină injectabilă. 27% dintre pacienții care au valoarea iniţială de 60 ml/min sau mai mare au prezentat o scădere a clearance-ului creatininei pe parcursul administrării de carboplatină injectabilă. Electroliţi: Scăderi ale concentrațiilor plasmatice de sodiu, potasiu, calciu și magneziu au apărut la 29%, 20%, 22%, respectiv 29% dintre pacienți. Au fost raportate, în special, cazuri de hiponatremie în stadiu incipient. Pierderile de electroliți sunt minore și, de cele mai multe ori, nu se manifestă simptome clinice. Hepatice: A fost observată modificarea funcției hepatice la pacienții cu valori iniţiale normale, inclusiv creșterea bilirubinei totale la 5%, SGOT la 15% și a fosfatazei alcaline la 24% dintre pacienți. Aceste modificări au fost, în general, ușoare și reversibile la aproape jumătate dintre pacienți. La un număr limitat de pacienți care au primit doze foarte mari de carboplatină injectabilă și transplant autolog de măduvă osoasă, au apărut creșteri severe ale valorilor testelor funcției hepatice. După administrarea unor doze mari de carboplatină au apărut cazuri acute, fuminante, de necroză celulară hepatică. Reacţii alergice: Pot să apară reacții de tip anafilactic, uneori letale, la câteva minute după injectarea medicamentului: edem facial, dispnee, tahicardie, presiune arterială scăzută, urticarie, șoc anafilactic, bronhospasm. Alte reacţii adverse: Au fost raportate malignități acute secundare după terapii citostatice asociate care conțin carboplatină. 10

Au fost observate, ocazional, alopecie, febră și frisoane, mucozită, astenie, stare de rău, precum și disgeuzie. În cazuri izolate a apărut sindromul hemolitic-uremic. Au fost raportate cazuri izolate de incidente cardiovasculare (insuficiență cardiacă, embolism), precum și cazuri izolate de accidente cerebrovasculare. Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială. Reacţii locale: Au fost raportate reacții la nivelul locului de injectare (arsuri, durere, roșeață, umflături, urticarie, necroză în asociere cu extravazare). Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 4.9 Supradozaj Simptome Carboplatina a fost administrată în unele studii de fază I în doze de până la 1600 mg/m 2 i.v. per cură de tratament. La aceste doze, au fost observate reacţii adverse hematologice care prezintă risc vital, cu granulocitopenie, trombocitopenie şi anemie. Valorile minime ale numărului granulocitelor, trombocitelor şi ale hemoglobinei au fost observate între zilele 9-25 (valoare mediană: zilele 12-17). Numărul granulocitelor a atins valori 500/μl după 8-14 zile (valoare mediană: ziua 11) şi numărul trombocitelor a atins valori 25000/μl după 3-8 zile (valoare mediană: ziua 7). S-au produs, de asemenea, şi următoarele reacţii adverse non-hematologice: tulburări la nivelul funcţiei renale, cu o scădere de 50% a ratei de filtrare glomerulară, neuropatie, ototoxicitate, cecitate, hiperbilirubinemie, mucozită, diaree, greaţă şi vărsături cu cefalee, alopecie, eritem şi infecţie severă. În majoritatea cazurilor, tulburările auditive au fost tranzitorii şi reversibile. Abordare terapeutică Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu carboplatină. Complicaţiile anticipate ale supradozajului sunt corelate cu mielosupresia precum şi cu afectarea funcţiilor hepatică, renală şi auditivă. Transplantul de măduvă osoasă şi transfuziile (trombocite, sânge) pot fi măsuri eficace pentru a gestiona reacţiile adverse hematologice. Utilizarea unor doze de carboplatină injectabilă mai mari decât cele recomandate a fost asociată cu pierderea vederii (vezi pct. 4.4). 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, compuşi ai platinei Codul ATC: L01X A02 11

Carboplatina este un antineoplazic. Acţiunea sa a fost demonstrată pe mai multe linii celulare murine şi umane. Carboplatina a demonstrat o activitate comparabilă cu cisplatina împotriva unei game largi de tumori, indiferent de locul de apariţie. Tehnicile de eluţie alcalină şi studiile de legare de ADN au demonstrat moduri de acţiune similare din punct de vedere calitativ ale carboplatinei şi cisplatinei. Carboplatina, ca şi cisplatina, induce modificări la nivelul structurii suprahelicale a ADN-ului, ceea ce este echivalent cu un efect de scurtare al ADN. Copii şi adolescenţi: siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea de carboplatină la om, există o corelaţie liniară între doză şi concentraţiile plasmatice de platină totală şi platină liberă, ultrafiltrabilă. De asemenea, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru platina totală arată o corelaţie liniară cu doza atunci când clearance-ul creatininei 60 ml/min. Administrarea de doze repetate pe parcursul a patru zile consecutive nu a produs o acumulare de platină în plasmă. După perfuzia intravenoasă (20-520 mg/m 2 ) cu durata de o oră, concentraţiile plasmatice de platină totală şi platină liberă (ultrafiltrabilă) scad bifazic conform unei cinetici de ordin 1. Pentru forma liberă de platină, timpul de înjumătăţire în faza iniţială (t alfa) este de aproximativ 90 de minute şi timpul de înjumătăţire în faza tardivă (t beta) este de aproximativ 6 ore. Întreaga cantitate de platină liberă este sub formă de carboplatină în primele 4 ore după administrare. Carboplatina se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 85-89% la 24 ore de la administrare, deşi în primele 4 ore doar un procent de maximum 29% din doză se leagă de proteinele plasmatice. Carboplatina se excretă în principal în urină, cu o rată de recuperare de aproximativ 65% din platina administrată întrun interval de 24 de ore. Majoritatea medicamentului este excretată în primele 6 ore. Aproximativ 32% dintr-o doză dată de carboplatină este excretată în stare nemodificată. Cleareance-ul total şi renal al platinei ultrafiltrabile libere este în corelare cu rata filtrării glomerulare, dar nu şi cu secreţia tubulară. Pacienţii cu funcţie renală precară pot necesita ajustări ale dozei datorită farmacocineticii alterate a carboplatinei. Conform raportărilor, clearance-ul carboplatinei la copii şi adolescenţi variază de 3 până la 4 ori. În ceea ce priveşte pacienţii adulţi, datele din literatura de specialitate sugerează faptul că funcţia renală poate contribui la modificarea clearance-ului carboplatinei. 5.3 Date preclinice de siguranţă Carboplatina s-a dovedit a fi embriotoxică şi teratogenă la iepure. Aceasta este mutagenă in vivo şi in vitro şi, deşi potenţialul carcinogen al carboplatinei nu a fost studiat, carcinogenitatea a fost raportată pentru compuşi cu mecanisme de acţiune şi grad de mutagenitate similare. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Apă pentru preparate injectabile 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6,6. 12

Carboplatina poate interacţiona cu aluminiul, formând un precipitat de culoare neagră. Acele, seringile, cateterele şi seturile de administrare i.v. care conţin părţi din aluminiu ce pot intra în contact cu carboplatina nu trebuie să fie utilizate la prepararea sau administrarea carboplatinei. Precipitarea poate conduce la o reducere a activităţii antineoplazice. 6.3 Perioada de valabilitate Flacoane sigilate: 2 ani. După diluare Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată după diluarea cu lichidele pentru preparate perfuzabile descrise la pct. 6.6 pentru 24 ore la temperatura camerei (25 C) sau pentru 24 ore la frigider (2-8 C). Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele de depozitare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizarea medicamentului reconstituit sunt de responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la 2 8 C. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra flaconul în cutia exterioară, pentru a fi protejat de lumină. După diluare Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane transparente din sticlă de tip I, ambalate în cutii. Flacoanele sunt închise cu dop de cauciuc brombutilic cu fluoreşină laminată, cu un înveliş sertizat prevăzut cu capac tip flip-off din polipropilenă. Pachete cu 1 flacon conţinând carboplatină 50 mg/5 ml. (Capac detaşabil roşu) Pachete cu 1 flacon conţinând carboplatină 150 mg/15 ml. (Capac detaşabil verde închis) Pachete cu 1 flacon conţinând carboplatină 450 mg/45 ml. (Capac detaşabil albastru) Pachete cu 1 flacon conţinând carboplatină 600 mg/60 ml. (Capac detaşabil roşu) Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Acest medicament este numai pentru o singură utilizare. Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule. Eliminare: Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. Diluare: 13

Medicamentul trebuie dizolvat înainte de utilizare. Acesta trebuie diluat cu glucoză 5% soluţie pentru preparate perfuzabile, clorură de sodiu 0,9% soluţie pentru preparate perfuzabile, până la concentraţii cuprinse între 2,0 mg/ml şi 0,4 mg/ml (400 micrograme/ml). Ghid pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor antineoplazice: 1. Carboplatina trebuie pregătită pentru administrare numai de către personalul instruit în utilizarea în siguranţă a medicamentelor chimioterapice. 2. Această acţiune trebuie să se desfăşoare într-un spaţiu special destinat. 3. Trebuie purtate mănuşi de protecţie adecvate. 4. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental dintre medicament şi ochi. În caz de contact cu ochii, se spală cu apă şi/sau soluţie salină. 5. Preparatul citotoxic nu trebuie manipulat de gravide. 6. Trebuie acordată o îngrijire adecvată şi trebuie luate măsuri de precauţie la eliminarea obiectelor (seringi, ace, etc.) utilizate pentru reconstituirea medicamentelor citotoxice. Excesul de substanţă şi deşeurile umane pot fi eliminate prin plasarea în saci din polietilenă dublu sigilaţi 7. şi incinerarea la o temperatură de 1000 C. Deşeurile lichide pot fi spălate cu apă din abundenţă. 8. Suprafaţa de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă, plastifiată pe suprafaţa inferioară, de unică folosinţă. 9. A se utiliza fitinguri Luer-Lock pentru toate seringile şi seturile de administrare. Se recomandă acele de calibru mare, pentru a reduce la minimum presiunea şi posibilitatea formării de aerosoli. Posibilitatea formării de aerosoli poate fi redusă, de asemenea, prin utilizarea unui ac de ventilare. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Cipla Europe NV, Uitbreidingstraat 80, 2600 Antwerp, Belgia 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 8402/2015/01-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Autorizație - Noiembrie 2015 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie 2015 14