ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ (SPC)

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ (SPC) 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ NOOTΡΟΠ 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά: Piracetam (Πιρακετάµη) Ενέσιµο διάλυµα: 3g/15ml amp Ενέσιµο διάλυµα για έγχυση: 12g/60ml vial ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο: 1200mg/δισκίο Πόσιµο διάλυµα: 1000mg/5ml Κοκκία για πόσιµο διάλυµα: 2400 mg/φακελλίσκο 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ : Ενέσιµο διάλυµα Ενέσιµο διάλυµα για έγχυση ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο ιάλυµα, πόσιµο Κοκκία για πόσιµο διάλυµα 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις Πιθανόν να βοηθά στην αντιµετώπιση των συµπτωµάτων των ακολούθων καταστάσεων: - Αγγειακή άννοια - Μυοκλονίες φλοιϊκής προέλευσης ως συµπλήρωµα της ήδη χορηγούµενης αντιµυοκλονικής αγωγής, εφόσον αυτή δεν επαρκεί. 4.2. οσολογία και τρόπος χορήγησης Τρόπος χορήγησης : ανάλογα µε τη µορφή, απο του στόµατος ή παρεντερική. οσολογία Ενήλικες: - Eπί αγγειακής άνοιας: 2,4g ηµερησίως, σε διηρηµένες δόσεις - Επι Μυοκλονιών: Mόνο σε άτοµα µεγαλύτερα των 16 ετών Συνήθης δόση 7,2g ηµερησίως µε προοδευτική προσθήκη 4,8g ηµερησίως κάθε 4 ηµέρες µέχρι την µέγιστη δόση των 20g ηµερησίως, σε 2-3 ηµερήσιες λήψεις. Οι συνιστώµενες δόσεις µπορούν να χορηγούνται µε ενδοφλέβια ένεση ή έγχυση είτε από του στόµατος. οσολογία σε ηλικωµένα άτοµα και σε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια: Στα ηλικιωµένα άτοµα η ηµιπερίοδος ζωής της πιρακετάµης παρατείνεται σε αναλογία µε την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. 1

Ετσι η δοσολογία πρέπει να προσαρµόζεται σύµφωνα µε το ακόλουθο σχήµα, εάν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι κάτω από 60mg/1min ή τα επίπεδα κρεατινίνης ορού µεγαλύτερα από 1,25mg/100ml, σε ασθενείς πάνω από 65 ετών: Kάθαρση κρεατινίνης Κρεατινίνη ορού οσολογία 60-40 ml/1 min 1,25mg-1,7mg/100ml ½ από τη συνήθη δόση 40-20ml/1 min 1,7mg-3mg/100ml ¼ από τη συνήθη δόση Οµοίως πρέπει να µειώνονται οι δόσεις και σε περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας. Παιδιά Επειδή οι συγκεκριµένες ενδείξεις του φαρµάκου αναφέρονται σε ενήλικες, η εµπειρία από την αναγραφή της πιρακετάµης σε παιδιά είναι περιορισµένη. Ωστόσο, η παιδική ηλικία δεν αποτελεί αντένδειξη για την πιρακετάµη 4.3. Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στην πιρακετάµη και γενικά στα παράγωγα της πυρρολιδόνης ή σε έκδοχα του προϊόντος. Βαριά νεφρική ανεπάρκεια (νεφρική κάθαρση < 20ml/min) Aσθενείς µε εγκεφαλική αιµορραγία. Κύηση, Γαλουχία. 4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Επειδή η πιρακετάµη επιδρά στο µηχανισµό συσσωµάτωσης των αιµοπεταλίων (βλ. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες) συνιστάται προσοχή σε άτοµα µε υποκείµενες διαταραχές αιµόστασης, σε ασθενείς που έχουν υποστεί µεγάλες χειρουργικές επεµβάσεις ή εµφανίζουν αιµορραγία. Οι ασθενείς πρέπει να επανεκτιµώνται ανά τρίµηνο και εφόσον δεν υπάρχει βελτίωση ή διατήρηση του αποτελέσµατος να διακόπτεται η χορήγηση της Πιρακετάµης. Επειδή η πιρακετάµη αποβάλλεται σχεδόν αποκλειστικά από τους νεφρούς, επιβάλλεται να χορηγείται µε προσοχή σε άτοµα µε γνωστή νεφρική ανεπάρκεια, οπότε συνιστάται ο τακτικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας. Η δοσολογία της πιρακετάµης πρέπει να ελαττώνεται σε ασθενείς µε νεφρική κάθαρση µικρότερη από 60ml/1 min. Να αποφεύγεται η αιφνίδια διακοπή της χορηγήσεώς της, ιδίως όταν χορηγείται σε µεγάλες δόσεις. 4.5. Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Εχουν αναφερθεί ψυχοκινητική διέγερση, σύγχυση και αϋπνία σε ταυτόχρονη χορήγηση πιρακετάµης και σκευασµάτων θυροειδικών ορµονών. Γι αυτό η πιρακετάµη πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε περιπτώσεις υπερθυρεοειδισµού και θεραπείας υποκατάστασης µε σκευάσµατα θυρεοειδικών ορµονών. Σε δηµοσιευµένη απλή τυφλή µελέτη επί ασθενών µε σοβαρή υποτροπιάζουσα φλεβική θρόµβωση, η πιρακετάµη σε δόση 9,8g ηµερησίως δεν επέβαλε τροποποίηση της δόσης του από στόµατος αντιπηκτικού acenocumarol που απαιτείτο για να επιτευχθεί INR 2.5 µέχρι 3,5. Αλλά σε σύγκριση µε τη δράση µόνου του 2

acenocoumarol η προσθήκη της πιρακετάµης σε δόση 9,6g/ηµέρα µείωσε σε στατιστικώς σηµαντικό βαθµό τη συσσωµάτωση των αιµοπεταλίων, την απελευθέρωση της β-θροµβοσφαιρίνης, τα επίπεδα ινωδογόνου και παραγόντων von Willebrand (VIII : C, VIII : vw :Ag, VIII : uw : Rco) καθώς και την γλοιότητα του αίµατος και του πλάσµατος. Η δυνατότητα της αλληλεπίδρασης µε άλλα φάρµακα να επηρεάσει τη φαρµακοκινητική της πιρακετάµης αναµένεται να είναι περιορισµένη, εφόσον περίπου 90% της δόσης της πιρακετάµης αποβάλλεται στα ούρα αµετάβλητη. H πιρακετάµη in vitro δεν αναστέλλει τις κυριότερες ισοµορφές του ηπατικού κυτοχρώµατος Ρ450 στον άνθρωπο, σε συγκεντρώσεις 142, 426 και 1422µg/ml. Eποµένως η αλληλεπίδραση της πιρακετάµης µε άλλα φάρµακα είναι απίθανη. Ηµερήσια δόση πιρακετάµης 20g επί 4 εβδοµάδες δεν µετέβαλε τις ανώτατες και τις χαµηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό του αίµατος αντιεπιπληπτικών φαρµάκων (καρβαµαζεπίνη, φαινυτοίνη, φαινοβαρβιτάλη, βαλπροικό), όταν χορηγήθηκε σε επιληπτικούς ασθενείς, οι οποίοι ελάµβαναν σταθερές δόσεις αυτών των αντιεπιληπτικών σκευασµάτων. Ταυτόχρονη χορήγηση οινοπνεύµατος δεν επηρέασε τα επίπεδα της πιρακετάµης στον ορό του αίµατος, ενώ από του στόµατος δόση πιρακετάµης 1,6g δεν µετέβαλε τις συγκεντρώσεις οινοπνεύµατος. 4.6. Κύηση και γαλουχία Χρήση κατά την κύηση : Η πιρακετάµη δεν χορηγείται κατά την κύηση µολονότι µελέτες σε πολλά είδη πειραµατοζώων δεν απέδειξαν τερατογόνες ιδιότητες της πιρακετάµης, ή επίδραση της στη γονιµότητα. Χρήση κατά τη γαλουχία : Η πιρακετάµη δεν χορηγείται κατά τη γαλουχία. 4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων. Επειδή µπορεί να προκαλέσει ζάλη και ψυχοκινητικές διαταραχές χρειάζεται προσοχή και αποφυγή οδήγησης ή χειρισµού µηχανηµάτων από άτοµα που εµφανίζουν τέτοιου είδους συµπτώµατα. 4.8. Ανεπιθύµητες ενέργειες ιπλά τυφλές ελεγχόµενες µε placebo κλινικές µελέτες ή µελέτες κλινικής φαρµακολογίας, των οποίων διατίθενται ποσοτικά δεδοµένα ασφάλειας, περιέλαβαν περισσότερα από 3000 άτοµα, στα οποία χορηγήθηκε πιρακετάµη ασχέτως ενδείξεως, φαρµακοτεχνικής µορφής, ηµερήσιας δόσης ή χαρακτηριστικών του πληθυσµού κάθε µελέτης. Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες αναφέρθηκαν για την πιρακετάµη µε στατιστικώς σηµαντικά µεγαλύτερη συχνότητα σε σύγκριση µε εικονικό φάρµακο : Aνεπιθύµητη Ενέργεια Yπερκινησία Αύξηση βάρους Νευρικότης Πιρακετάµη (Ν = 3017) 1,72% 1,29% 1,13% Εικονικό φάρµακο (N = 2850) 0,42% 0,39% 0,25% 3

Υπνηλία Κατάθλιψη Αδυναµία 0,96% 0,83% 0,23% 0,25% 0,21% 0,00% Από τα δεδοµένα παρακολούθησης στη διάρκεια της κυκλοφορίας του φαρµάκου, (φαρµακοεπαγρύπνηση) οι παρακάτω ανεπιθύµητες αντιδράσεις έχουν αναφέρθει : ιαταραχές ώτων και λαβυρίνθου : Iλιγγος Γαστρεντερικές διαταραχές : κοιλιακή άλγη, επιγαστραλγία,, διάρροια, ναυτία, έµετος ιαταραχές του ανοσοποιητικού : αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, αντιδράσεις υπερευαισθησίας ιαταραχές νευρικού συστήµατος : αταξία, διαταραχές της ισορροπίας, επιδείνωση της επιληψίας, κεφαλαλγία, αϋπνία, υπνηλία Ψυχιατρικές διαταραχές : διέγερση, άγχος, σύγχυση, παραισθησίες ιαταραχές δέρµατος και υποδόριου ιστού : αγγειοίδηµα, δερµατίτις, κνησµός, κνίδωση Σπάνιες περιπτώσεις πόνου στο σηµείο της ένεσης, θροµβοφλεβίτιδος, πυρεξίας ή υποτάσεως έχουν αναφερθεί έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση. 4.9. Υπερδοσολογία Συµπτώµατα Μία περίπτωση διάρροιας µε αιµατηρές κενώσεις και κοιλιακά άλγη έπειτα από λήψη απο τους στόµατος 75g πιρακετάµης ηµερησίως, οφειλόταν κατά πάσαν πιθανότητα στην υψηλότατη δόση σορβίτου που περιεχόταν στη σύνθεση του πόσιµου διαλύµατος. εν έχει αναφερθεί άλλη περίπτωση, που να περιγράφει επιπλέον ανεπιθύµητα συµβάµατα, ειδικώς σχετιζόµενα µε υπερδοσολογία. Αντιµετώπιση Σε οξεία, σηµαντικού βαθµού υπερδοσολογία συνιστάται κένωση του στοµάχου µε πλύσεις ή πρόκληση εµέτου. εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για τη δηλητηρίαση µε πιρακετάµη. Η αντιµετώπιση της υπερδοσολογίας είναι συµπτωµατική και µπορεί να περιλαµβάνει αιµοκάθαρση. Το διάλυµα αιµοδιύλισης έχει την ικανότητα να αφαιρεί κλάσµα 50-60% της ποσότητας πιρακετάµης. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: Ν06ΒΧ03 5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Η πιρακετάµη επηρεάζει θετικά το βιοενεργειακό µεταβολισµό του εγκεφάλου και διατηρεί ή αποκαθιστά τη σχέση ΑΤΡ/ADP στον υποξικό εγκεφαλικό ιστό του πειραµατόζωου. Η πιρακετάµη αναστέλλει τη νουκλεοτιδο-φωσφατάση προάγοντας έτσι τη σύνθεση πρωτεϊνών και ενεργοποιεί την αδενυλο-κινάση του εγκεφάλου. Ετσι εξηγείται η αυξηµένη αντίσταση των νευρώνων στην υποξία κάτω από την επίδραση της πιρακετάµης. 4

Η πιρακετάµη ασκεί ρυθµιστική δράση σε ορισµένα συστήµατα νευροµεταβιβαστών (ακετυλοχολίνη, νοραδρεναλίνη, δοπαµίνη). Πειραµατικές µελέτες έχουν αποδείξει τη θετική δράση της πιρακετάµης στο ακετυλοχολινεργικό σύστηµα του ιπποκάµπου, κατεχολαµινεργικό σύστηµα, ιδιαίτερα στην ανάνηψη από υποξία και το σεροτονενιεργικό σύστηµα, ιδιαίτερα σε γερασµένα πειραµατόζωα. Τέλος, κάτω από ορισµένες συνθήκες η πιρακετάµη αναστέλλει την απελευθέρωση προλίνης ( η οποία θεωρείται αναστολέας των νευροµεταβιβάσεων) στο φλοιό του εγκεφάλου. H πιρακετάµη ασκεί την αιµορρεολογική της δράση στα αιµοπετάλια, τα ερυθροκύτταρα και τα τοιχώµατα των αγγείων, αυξάνοντας την ερυθροκυτταρική παραµορφωσιµότητα ελαττώνοντας τη συσσωµάτωση των αιµοπεταλίων και την προσκόλληση των ερυθροκυττάρων στο αγγειακό ενδοθήλιο. ράση στα ερυθροκύτταρα : Σε ασθενείς µε δρεπανοκυτταρική νόσο η πιρακετάµη βελτιώνει την ερυθροκυτταρική παραµορφωσιµότητα, ελαττώνει τη γλοιότητα του αίµατος και παρεµποδίζει το σχηµατισµό στηλών (rouleaux). ράση στα αιµοπετάλια : Σε ανοικτές µελέτες επί υγιών εθελοντών και ασθενών µε φαινόµενο Raynaud, αυξανόµενες δόσεις πιρακετάµης µέχρι 12g σχετίζονται µε δοσοεξαρτώµενη ελάττωση των αιµοπεταλιακών λειτουργιών σε σύγκριση µε τις προ θεραπείας τιµές (δοκιµασίες συσσωµάτωσης που προκαλείται από ADP, κολλαγόνο, επινεφρίνη και απελευθερώνει BTG Β- Θροµβοσφαιρίνης), χωρίς σηµαντική µεταβολή στον αριθµό των αιµοπεταλίων. Σ αυτές τις µελέτες η πιρακετάµη παρέτεινε το χρόνο ροής του αίµατος. ράση στα αγγεία : Σε µελέτες επί πειραµατοζώων η πιρακετάµη ανέστειλε τον αγγειοσπασµό και ανταγωνίστηκε τη δράση διαφόρων σπασµογόνων παραγόντων. εν εµφάνισε οποιαδήποτε αγγεοδιασταλτική δράση και δεν προκάλεσε φαινόµενο υποκλοπής ή υπόταση. Σε υγιείες εθελοντές η πιρακετάµη ελάττωσε την προσκόλληση των ερυθροκυττάρων στο αγγειακό ενδοθήλιο και προκάλεσε διέγερση της σύνθεσης προστακυκλίνης από το υγιές ενδοθήλιο. ράση στους παράγοντες πήξης : Σε υγιείς εθελοντές, σε σύγκριση µε τις προ θεραπείας τιµές, η πιρακετάµη σε δόση µέχρι 9,6g ελάττωσε τα επίπεδα ινωδογόνου και παραγόντος von Willebrand στο πλάσµα κατά 30% µέχρι 40% αυξάνοντας το χρόνο ροής του αίµατος. Σε ασθενείς που εµφάνιζαν πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές φαινόµενο Raynaud, σε σύγκριση µε τις προ θεραπείας τιµές, η πιρακετάµη σε ηµερήσια δόση 8g επί 6 µήνες, ελάττωσε τα επίπεδα ινωδογόνου και παράγοντος von Willebrand στο πλάσµα κατά 30% µέχρι 40%, ελάττωσε τη γλοιότητα του πλάσµατος και αύξησε το χρόνο ροής του αίµατος. 5.2. Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η πιρακετάµη σε µορφή δισκίων ή πόσιµου διαλύµατος απορροφάται πλήρως και ταχύτατα από τον πεπτικό σωλήνα. Εφάπαξ δόση 2 g δίνει ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσµα 40 έως 60 µg/ml µετά 30 λεπτά, ενώ οι ανώτατες στάθµες στο ΕΝΥ επιτυγχάνονται µετά 2 έως 8 ώρες. Η ηµιπερίοδος ζωής της πιρακετάµης στο αίµα είναι 4 έως 5 ώρες, ενώ στο ΕΝΥ είναι 6 έως 8 ώρες. Η πιρακετάµη δεν δεσµεύεται από τις πρωτεϊνες του πλάσµατος. 5

Αποβάλλεται αµετάβλητη, κυρίως από τους νεφρούς. Ποσοστό >95% από τη δόση της πιρακετάµης έχει κιόλας αποβληθεί στα ούρα 30 ώρες µετά τη λήψη. Η ηµιπερίοδος ζωής της πιρακετάµης στο πλάσµα παρατείνεται σε νεφρική ανεπάρκεια. Η πιρακετάµη διαπερνά τις µεµβράνες του τεχνητού νεφρού. Η πιρακετάµη συγκεντρώνεται µε ευχέρεια σε όλους τους ιστούς και περνά τον ηθµό αίµατοςεγκεφάλου και τον πλακούντα. Επιπλέον το φάρµακο δεν µεταβολίζεται σε κανένα είδος ζώου αλλά δρα ως έχει. Οι συγκεντρώσεις της πιρακετάµης στο αίµα και στα διάφορα όργανα είναι ανάλογες µε τη δόση που έχει χορηγηθεί. 5.3. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια (τοξικολογικά στοιχεία). Τα προκλινικά στοιχεία για την πιρακετάµη έδειξαν ότι απορροφάται καλά και αποµακρύνεται πλήρως µετά την από του στόµατος χορήγηση. Είναι πολύ καλά ανεκτή όταν δίνεται σύµφωνα µε τις οδηγίες σε εφάπαξ χορήγηση ή σε επαναλαµβανόµενες δόσεις, σχεδόν για όλη τη διάρκεια ζωής των τρωκτικών και για 1 χρόνο σε σκύλους. εν προκαλεί παρενέργειες στο σύστηµα αναπαραγωγής και δεν προκαλεί εµβρυοτοξικότητα ή καρκινογένεση και γι αυτό είναι απίθανο να προκαλεί σοβαρό κίνδυνο γεννητικής τοξικότητας στον άνθρωπο. Τα ανευρεθέντα κατάλληλα χαµηλότερα επίπεδα δόσης που δεν προκαλούν βλαπτική επίδραση σε πειραµατόζωα, βασιζόµενοι σε πρόσφατα στοιχεία, είναι 2g/kg/ηµέρα για αρουραίους και 3g/kg/ηµέρα για σκύλους, τα οποία είναι συγκρίσιµα µε µία συνήθη µέγιστη θεραπευτική δόση για τον άνθρωπο των 100mg/kg (ενίσχυση µνήµης) και 400mg/kg/ηµέρα (µυοκλονίες). Γι αυτό το λόγο υπάρχει ένα µεγάλο εύρος ασφαλείας όταν η πιρακετάµη χορηγείται στον άνθρωπο σύµφωνα µε τη δοσολογία που αναφέρεται στο φύλλο οδηγιών. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1. Κατάλογος εκδόχων: Ενέσιµο διάλυµα: Sodium acetate, acetic acid, water for injection. Ενέσιµο διάλυµα για έγχυση: Sodium acetate, Sodium chloride, Acetic acid, Water for injection. ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο: Macrogol 6000, Aerosil 200, Magnesium stearate, Sodium croscarmellose, Methocel E5 Premium, Titanium dioxide E171, Macrogol 400, Methocel E50. Πόσιµο διάλυµα: Glycerol 85%, Saccharin Sodium, Apricot flavour 52247A (Firmenich), Caramel flavour 52939A (Firmenich), Methylparaben Ε218, Propylparaben Ε216, Sodium acetate, Acetic acid glacial, purified water. Κοκκία για πόσιµο διάλυµα: Mannitol, Aspartam, Anhydrouos Citric acid, Orange flavour, Lemon flavour 6.2. Ασυµβατότητες Καµµία γνωστή. 6.3. ιάρκεια ζωής: 60 µήνες, πλήν της µορφής κοκκία για πόσιµο διάλυµα, όπου η διάρκεια ζωής είναι 36 µήνες 6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος 6

Θερµοκρασία περιβάλλοντος 6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη Ενέσιµο διάλυµα: 12 φύσιγγες των 15ml. Ενέσιµο διάλυµα για έγχυση: 1 φιαλίδιο των 60 ml διαλύµατος. ισκία επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο: 30 δισκία, σε συσκευασία blister. ιάλυµα πόσιµο: 1 φιαλίδιο των 150 ml διαλύµατος. Κοκκία για πόσιµο διάλυµα: 28 ή 30 ή 60 φακελλίσκοι, από χαρτί/aluminium/polyethylene 6.6. Οδηγίες χρήσης/χειρισµού: εν είναι απαραίτητες 6.7. Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας UCB A.E., Λεωφ. Βουλιαγµένης 580-16452 ΑΡΓΥΡΟΥΠΟΛΗ τηλ: 210 99.74.000 7. ΑΡΙΘΜΟΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ενέσιµο διάλυµα: 6918/2-2-2006 Ενέσιµο διάλυµα για έγχυση: 6918/2-2-2006 ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο: 6918/2-2-2006 ιάλυµα πόσιµο: 6918/2-2-2006 Κοκκία για πόσιµο διάλυµα 2400mg: 6918/2-2-2006 8. ΗΜΕΡ/ΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑ Α Ενέσιµο διάλυµα: 5-1-90 Ενέσιµο διάλυµα για έγχυση: 9-10-90 ισκία επικαλυµµένα µε υµένιο: 25-6-91 ιάλυµα πόσιµο: 7-6-1980 Κοκκία για πόσιµο διάλυµα: 13-2-03 9. ΗΜΕΡ/ΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΕΩΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ : 5-6-2003 7