REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 6447/2006/01-02-04-04; 6448/2006/01-02-03-04 Anexa 2 6449/2006/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI SIMVASTATIN 10 mg SIMVASTATIN 20 mg SIMVASTATIN 40 mg 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA Un comprimat filmat contine simvastatina 10 mg. Un comprimat filmat contine simvastatina 20 mg. Un comprimat filmat contine simvastatina 40 mg. 3. FORMA FARMACEUTICA Comprimate filmate Simvastatina 10 mg se prezinta sub forma de comprimate filmate de culoarea piersicii, ovale, biconvexe, marcate pe o fata cu o linie mediana. Simvastatina 20 mg se prezinta sub forma de comprimate filmate de culoare cafeniu rosiatica, ovale, biconvexe, marcate pe o fata cu o linie mediana. Simvastatina 40 mg se prezinta sub forma de comprimate filmate de culoare caramizie, ovale, biconvexe. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicatii terapeutice Hipercolesterolemia Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca o terapie asociata la dieta, atunci cand raspunsul la dieta sau la alte tratamente nemedicamentoase (exercitii fizice, reducerea greutatii) este inadecvat. Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca o terapie asociata la dieta sau la alte tratamente hipolipemiante (de ex. LDL afereza) sau daca aceste tratamente nu sunt potrivite. Preventia cardiovasculara Reducerea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare la pacienti cu ateroscleroza manifesta clinic sau cu diabet zaharat, cu nivele normale sau crescute de colesterol, ca o terapie asociata la corectia altor factori de risc sau a altei terapii cardioprotective (vezi pct. 5.1). 4.2 Doze si mod de administrare Doza uzuala variaza intre 5-80 mg simvastatina pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara. Ajustarea dozelor, daca este necesara, trebui efectuata la intervale mai mari de 4 saptamani, pana la o doza maxima de 80 mg simvastatina pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara. Doza de 80 mg este recomandata numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc mare pentru complicatii cardiovasculare. 1

Hipercolesterolemia Pacientii trebuie sa urmeze o dieta standard hipocolesterolemianta, care trebuie continuata si in timpul tratamentului cu simvastatina. Doza initiala uzuala este de 10-20 mg simvastatina pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara. Pacientii ce necesita o reducere mai mare a LDL-C (mai mult de 45%) pot incepe cu 20-40 mg pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara.. Daca este necesara, ajustarea dozelor trebuie efectuata cum este mentionat mai sus. Hipercolesterolemia familiala homozigota Bazat pe rezultatele din studiile clinice controlate, dozele recomandate sunt 40 mg simvastatina pe zi administrata seara sau 80 mg simvastatina pe zi divizata astfel: 20 mg dimineata, 20 mg la amiaza si 40 mg seara. La acesti pacienti simvastatina trebuie utilizata ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de ex. LDL afereza) sau atunci cand asemenea tratamente nu sunt disponibile. Preventia cardiovasculara Doza uzuala este de 20 pana la 40 mg simvastatina pe zi, administrata oral intr-o singura priza seara la pacientii cu risc mare de boala coronariana (cu sau fara hiperlipidemie). Tratamentul medicamentos poate fi initiat simultan cu dieta si cu exercitiul fizic. Daca este necesara, ajustarea dozelor trebuie efectuata cum este mentionat mai sus. Terapie concomitenta Simvastatina este eficienta in monoterapie sau in asociere cu sechestranti de acizi biliari. Doza de simvastatina trebuie administrata inainte cu 2 ore sau la 4 ore dupa administrarea de sechestrant de acid biliar. La pacientii care primesc ciclosporina, gemfibrozil, alti fibrati (exceptie fenofibrat) sau doze hipolipemiante de niacin ( 1 g pe zi) concomitent cu simvastatina, doza maxima de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi. La pacientii care iau amiodarona sau verapamil in asociere cu simvastatina, doza maxima de simvastatina nu trebui sa depaseasca 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si 4.5). Doze in insuficienta renala La pacientii cu insuficienta renala moderata nu este necesara modificarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) trebuie reconsiderate dozele peste 10 mg simvastatina pe zi si, daca totusi se considera ca asemenea doze sunt necesare, administrarea trebuie facuta cu prudenta. Utilizarea la copii si adolescenti Nu a fost stabilita eficacitatea si siguranta utilizarii simvastatinei la copii. Simvastatina nu este recomandata pentru administrare la copii. Varstnici Nu este necesara ajustarea dozelor. 4.3 Contraindicatii Hipersensibilitate la simvastatinaa si la oricare dintre componentele medicamentului. Afectiuni hepatice active sau cresteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice. Sarcina si alaptare (vezi punctul 4.6). 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare 2

Miopatie/rabdomioliza Simvastatina ca si alti inhibitori de HMG-CoA reductaza determina ocazional miopatie care se manifesta prin dureri, sensibilitate sau slabiciune musculara asociate cu cresterea importanta a creatinkinazei (CK) (>10 ori limita superioara a normalului [LSN]). Miopatia a luat uneori aspect de rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei si rareori a fost letala. Riscul de miopatie este mai mare la concentratii crescute ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza în plasma. Riscul de miopatie/rabdomioliza este legat de doza. In studii clinice, in care pacientii au fost atent monitorizati si unele dintre medicamentelele care interactioneaza cu simvastatina au fost excluse, incidenta a fost de aproximativ 0,03% la doza de 20 mg, 0,08% la doza de 40 mg si 0,4% la doza de 80 mg. Masurarea creatin kinazei Creatin kinaza (CK) nu trebuie masurata dupa exercitii fizice sau in prezenta oricarei cauze plauzibile de crestere a CK pentru ca valorile sa nu fie dificil de interpretat. Daca nivelul de CK este semnificativ crescut la momentul initial (de peste 5 ori limita superioara a normalului - LSN), trebuie repetata determinarea valorilor CK la 5-7 zile pentru confirmarea rezultatelor. Inainte de tratament Toti pacientii care incep tratamentul cu simvastatina, sau cei la care a fost crescuta doza de simvastatina, trebuie atentionati asupra riscului de miopatie si trebuie atentionati sa comunice prompt orice durere, sensibilitate si slabiciune musculara neexplicata. Trebuie avuta o grija deosebita la pacientii cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. In ideea de a stabili o valoare initiala de referinta pentru nivelul de CK, acesta trebuie masurat inainte de tratament in urmatoarele situatii: - Varstnici ( > 70 de ani) - Insuficienta renala - Hipotiroidism necontrolat - Antecedente familiale sau personal patologice de afectiuni musculare ereditare - Antecedente de toxicitate musculara cu statine sau fibrati - Abuz de alcool In asemenea situatii riscul tratamentului ar trebui considerat in relatie cu posibilele beneficii si se recomanda monitorizare clinica. Daca un pacient a prezentat anterior o afectare musculara la fibrati sau statine, tratamentul cu un alt membru diferit al clasei trebuie initiat cu precautie. Daca nivelul CK este semnificativ crescut la momentul initial (de peste 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie inceput. In timpul tratamentului Daca apar durere, sensibilitate si slabiciune musculara la un pacient care primeste tratament cu statine, trebui masurat nivelul de CK. Daca aceste valori sunt gasite crescute semnificativ fata de momentul initial (de peste 5 ori LSN ) in absenta exercitiilor fizice, tratamentul trebuie oprit. Daca simptomele musculare sunt severe si determina zilnic discomfort, chiar daca nivelul de CK este mai mic de 5 ori LSN, tratamentul trebuie intrerupt. Daca se suspecteaza miopatia dintr-un oricare alt motiv, tratamentul trebuie intrerupt. Daca simptomele se remit si valorile CK revin la normal, atunci se reintroduce statina sau se reconsidera o alta statina la dozele cele mai mici cu atenta monitorizare. Tratamentul cu simvastatina trebuie oprit temporar pentru cateva zile inainte de o interventie chirurgicala majora sau cand survin orice alte suferinte majore medicale sau chirurgicale. Masuri de a reduce riscul miopatiei determinate de interactiuni medicamentoase (vezi si pct. 4.5) Riscul de miopatie si rabdomioliza este semnificativ crescut in cazul utilizarii concomitente de simvastatina cu un puternic inhibitor de CYP3A4 (ex. itraconazol, ketoconazol, inhibitori de HIV 3

proteaza, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone), ca si gemfibrozil si ciclosporina (vezi pct. 4.2). Riscul de miopatie si rabdomioliza este de asemenea crescut de utilizarea concomitenta de alti fibrati, de niacin in doze hipolipemiante ( 1 g pe zi) sau de utilizarea concomitenta de amiodarona sau verapamil cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5). de asemenea exista un risc la utilizarea de diltiazem cu simvastatina 80 mg. In consecinta, privitor la inhibitorii de CYP3A4, utilizarea simvastatinaei concomitent cu itraconazol, ketoconazol, inhibitori de HIV proteaza, eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodone este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.5). Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina sau telitromicina este imposibil de evitat, atunci tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt. Mai mult, simvastatina trebuie asociata cu precautie cu anumiti inhibitori mai putin puternici ai CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem ( vezi pct. 4.2 si 4.5). Trebuie evitata asocierea de suc de gref cu simvastatina. Doza de simvastatina nu trebui sa depaseasca 10 mg pe zi la pacientii care primesc tratament concomitent cu ciclosporina, gemfibrozil sau niacina in doze hipolipemiante ( 1 g pe zi). Asocierea simvastatinaei cu gemfibrozil trebui evitata, doar daca beneficiul tratamentului depaseste riscul determinat de asocierea medicamentelor. Beneficiile utilizarii combinate de 10 mg simvastatina cu alti fibrati (exceptie fenofibrat), niacina sau ciclosporina trebuie atent evaluate fata de potentialul risc determinat de aceasta asociere (vezi pct. 4.2 si 4.5). Se recomanda prudenta atunci cand se prescrie fenofibrat cu simvastatina, ca si in cazul altor medicamentecare pot determina miopatie administrate singure. Asocierea simvastatinaei la doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodarona sau verapamilul ar trebui evitata, doar daca beneficiul tratamentului depaseste riscul de miopatie ( vezi pct. 4.2 si 4.5). Efecte hepatice În studii clinice, la câtiva pacienti care au primit simvastatinaa au aparut cresteri persistente ale transaminazelor serice (de peste 3 ori LSN). Când tratamentul a fost întrerupt, nivelurile transaminazelor au revenit progresiv la cele de dinaintea începerii lui. Pentru toti pacientii, se recomanda evaluarea (TFH) înainte de initierea terapiei cu simvastatinaa si efectuarea lor periodic, conform necesitatilor clinice. Evaluarea TFH trebuie facuta înainte de cresterea dozei la 80 mg la pacientii la care necesita aceasta crestere a dozei, la trei luni dupa cresterea dozei si apoi periodic (de ex., de doua ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor care prezinta valori crescute ale nivelurilor transaminazelor; la acesti pacienti evaluarile de laborator trebuie efectuate mai frecvent. În cazul în care nivelurile transaminazelor dovedesc progresie, mai ales daca ele cresc pâna la de 3 ori LSN si persista, administrarea medicamentului trebuie intrerupta. Medicamentul trebuie folosit cu precautie la pacientii care consuma alcool. Ca si în cazul altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatinaa s-au raportat cresteri moderate (mai putin de 3 ori LSN) ale transaminazelor serice. Aceste modificari, care au aparut la scurt timp dupa initierea terapiei cu simvastatinaa, au fost de obicei tranzitorii si nu au fost însotite de nici un simptom, nefiind necesara întreruperea tratamentului. Excipienti Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu intoleranta ereditara la galactoza, cu deficit de lactaza, precum si cei cu sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune Interactiuni farmacodinamice 4

Interactiunile cu medicamentele hipolipemiante care pot determina miopatie atunci cand sunt administrate singure. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este in crestere in timpul administrarii concomitente cu fibrati si niacina (acid nicotinic) (( 1 g/zi). In plus, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozil avand drept rezultat cresterea nivelelor plasmatice de simvastatina (vezi interactiuni farmacocinetice de mai jos si pct. 4.2 si 4.4). Cand simvastatina si fenofibratul se administreaza concomitent nu exista dovezi care sa demonstreze ca riscul creste fata de suma riscurilor individuale ale fiecarui medicament. Nu sunt disponibile date adecvate de farmacovigilenta si date de farmacocinetica pentru alti fibrati. Interactiuni farmacocinatice Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinaei: Interactiuni ce implica CYP3A4 Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de miopatie si de rabdomioliza prin cresterea concentratiei de inhibitori de HMG-CoA reductaza in plasma in timpul tratamentului cu simvastatina. Asemenea inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de proteaza HIV si nefazodona. Administrarea concomitenta de itraconazol creste de mai mult de 10 ori expunerea simvastatinei acid (un metabolit activ beta-hidroxiacid). Telitromicina determina o crestere de 11 ori a expunerii simvastatinei acid. De aceea, asocierile cu itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de proteaza HIV si nefazodona sunt contraindicate. Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina sau telitromicina este imposibil de evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt. Precautie se recomanda si la combinarea simvastatina cu alti inhibitori mai putin puternici ai CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.4). Ciclosporina Riscul de miopatie/rabdomioliza este crescut la administrarea concomitenta de ciclosporina in special cu doze mari de simvastatina ( vezi pct. 4.2 si 4.4). De aceea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi la pacientii care primesc si tratament concomitent cu ciclosporina. Desi mecanismele nu sunt pe deplin intelese, ciclosporina creste ASC (aria de sub curba concentratie/timp) a simvastatinei acid prin inhibarea CYP3A4. Gemfibrozil Gemfibrozil determina cresterea ASC a simvastatinei acid de 1,9 ori probabil prin inhibarea caii metabolice de glucuronidare (vezi pct. 4.2 si 4.4). Amiodarona si verapamil Riscul de miopatie si de rabdomioliza este crescut prin administrarea concomitenta de amiodarona sau verapamil cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic, miopatia a fost raportata la 6% din pacientii care au primit 80 mg simvastatina si amiodarona. O analiza a studiilor clinice disponibile a aratat o incidenta de aproximativ 1% a miopatiei la pacienti care au primit 40 sau 80 mg simvastatina si verapamil. Intr-un studiu farmacocinetic administrarea de verapamil a dus la cresterea de 2,3 ori a expunerii simvastatinei acid probabil datorita inhibitiei CYP3A4. De aceea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi la pacientii care primesc medicatie concomitenta cu amiodarona sau verapamil, doar daca beneficiile clinice depasesc riscul crescut de miopatie si rabdomioliza. Diltiazem 5

O analiza a studiilor clinice disponibile a aratat o incidenta de 1% a miopatiei la pacienti care au primit 80 mg simvastatina si diltiazem. La pacienti care au primit 40 mg simvastatina riscul de miopatie nu a fost crescut la administrarea concomitenta de diltiazem (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic administrarea concomitenta de diltiazem a determinat cresterea de 2,7 ori a expunerii simvastatinei acid probabil datorita inhibitiei CYP3A4. De aceea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg pe zi la pacientii care primesc medicatie concomitenta cu diltiazem, doar daca beneficiile clinice depasesc riscul crescut de miopatie si rabdomioliza. Sucul de gref Sucul de gref inhiba citocromul P450 3A4. Concomitent ingerarea unei mari cantitati de suc de gref (peste 1 litru zilnic) cu simvastatina a dus la cresterea de 7 ori a expunerii la simvastatina acid. Administrarea a 240 ml suc de gref dimineata si simvastatina seara a dus la cresterea expunerii de 1,9 ori. Administrarea de suc de gref in timpul tratamentului cu simvastatina trebuie, de aceea, evitata. Anticoagulante orale In doua studii clinice, unul pe voluntari sanatosi si altul pe pacienti cu hipercolesterolemie, administrarea de simvastatina 20-40 mg/zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de protrombina raportat ca International Normalized Ratio (INR), a crescut de la momentul initial de la 1,7 pana la 1,8 si de la 2,6 pana la 3,4 in studiile efectuate la voluntari si, respectiv la pacienti. Au fost raportate foarte rar cazuri cu INR crescut. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina si de asemenea, frecvent in timpul perioadei de initiere a tratamentului, pentru a fi siguri ca nu apare nici o modificare semnificativa a sa. Dupa ce timpul de protrombina atinge valori stabile, el va fi monitorizat la intervalele recomandate uzual la pacientii care primesc anticoagulante cumarinice. Daca doza de simvastatina este modificata sau se intrerupe tratamentul, este necesara repetarea aceleiasi proceduri. La pacientii care nu au primit anticoagulante, tratamentul cu simvastatina nu a fost asociat cu hemoragii sau modificari ale timpului de protrombina. Efectele simvastatinei in farmacocinetica altor medicamente Simvastatina nu are efect inhibitor pe citocromul P450 3A4. De aceea, nu afecteaza concentratia plasmatica a substantelor ce sunt metabolizate via citocrom P450 3A4. 4.6 Sarcina si alaptarea Sarcina Simvastatina este contraindicata în timpul sarcinii. Siguranta la gravide nu a fost stabilita. Nu au fost facute studii clinice controlate cu administrare de simvastatinaa la gravide. Rareori au fost primite rapoarte asupra malformatiilor congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductaza. În orice caz, o analiza a aproximativ 200 de sarcini expuse în primul trimestru la simvastatinaa sau alti inhibitori de HMG-CoA reductaza înruditi, urmarite prospectiv, a aratat o incidenta comparabila a malformatiilor congenitale cu populatia generala. Numarul sarcinilor a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o crestere de 2,5 ori sau mai mult a malformatiilor congenitale în baza incidentei calculate. Cu toate ca nu exista dovezi ca incidenta malformatiilor congenitale la urmasii pacientilor care au luat simvastatinaa sau un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza similar difera de cea observata la populatia generala, tratamentul mamei cu ZOCOR poate reduce nivelul mevalonatului care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii nu ar trebui sa aiba impact mare asupra riscului de lunga durata asociat hipercolesterolemiei. Din aceste motive simvastatinaa nu trebuie administrat la gravide, la femei care încearca sa ramâna gravide sau la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu simvastatinaa trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau pâna la decelarea clara a unei posibile sarcini (vezi punctul 4.3). Alaptare 6

Nu se stie daca simvastatinaa sau metabolitii sai se excreta în laptele uman. Deoarece multe medicamente se excreta în laptele uman si datorita potentialului ridicat de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile tratate cu simvastatinaa nu trebuie sa-si alapteze copiii (vezi punctul 4.3). 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Simvastatin nu are sau are o influenta neglijabila asupra abilitatii de a conduce sau de a folosi utilaje. Totusi, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie avut in vedere ca ameteala a fost rar raportata in experienta post-marketing. 4.8 Reactii adverse Frecventa urmatoarelor reactii adverse, care au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau postmarketing, s-au bazat pe evaluarea incidentei din studiile clinice pe termen lung, controlate placebo din Heart Protection Study (HPS) si Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) care au inclus 20536 pacienti si, respectiv 4444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru HPS, numai reactiile adverse grave au fost inregistrate ca mialgia, cresterea transaminazelor serice si CK. Pentru 4S, toate reactiile adverse listate au fost inregistrate. Daca valoarea incidentei pentru simvastatina a fost mai mica sau similara cu cea pentru placebo in aceste studii, aceste reactii adverse au fost considerate ca fiind rare. In HPS (vezi pct. 5.1) au fost inregistrati 20536 de pacienti tratati cu 40 mg de simvastatina (n = 10269) sau placebo (n = 10267), profilul de siguranta a fost comparat intre pacientii tratati cu simvastatin 40 mg si cei tratati placebo pe durata celor 5 ani ai studiului. Rata reactiilor adverse a fost comparata (4,8% la pacientii tratati cu 40 mg de simvastatina fata de 5,1% la pacientii tratati cu placebo). Incidenta miopatiei a fost mai mica de 0,1% la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg. Cresterea transaminazelor serice (de peste 3 ori LSN confirmata prin teste repetate) a aparut la 0,21 % (n = 21) dintre pacienti tratati cu simvastatina 40 mg, fata de 0,09% (n=9) pentru pacientii tratati cu placebo. Frecventa reactiilor adverse au fost evaluate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100, < 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10,000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10,000) inclusiv rapoartarile izolate. Tulburari ale sangelui si sistemul limfatic: Rare: anemie. Tulburari ale sistemului nervos: Rare: cefalee, parestezii, ameteli, neuropatie periferica. Tulburari gastrointestinale: Rare: constipatie, dureri abdominale, flatulenta, dispepsie, diaree, greturi, varsaturi, pancreatita. Tulburari hepato-biliare: Rare: hepatita/icter. Tulburari ale tegumentului si a tesuturilor subcutanate: Rare: rash, prurit, alopecie. Tulburari musculoscheletale, ale oaselor si articulatiilor: Rare: miopatie, rabdomioliza ( vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare. Tulburari generale: Rare: astenie. A fost raportat rar un sindrom aparent de hipersensibilitate, care a inclus urmatoarele caracteristici: angioedem, sindrom lupus-like, polimialgie reumatica, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie, eozinofilie, cresterea ESR, artrita si artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febra, roseata, dispnee si stare generala alterata. Investigatii: 7

Rare: cresterea transaminazelor serice (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), cresterea fosfatazei alkaline, cresterea CK serice ( vezi pct. 4.4). 4.9 Supradozaj Au fost raportate cateva cazuri de supradozare; doza maxima ingerata a fost de 3,6 g. Nici un pacient nu a prezentat simptome specifice si toti si-au revenit fara sechele. In eventualitatea unui supradozaj nu exista tratament specific. In caz de supradozare se vor adopta masuri generale simptomatice si suportive. 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietati farmacodinamice Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Cod ATC: C10A A01. Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata in ficat intr-un betahidroxiacid. Acesta este un metabolit principal, fiind un inhibitor al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductazei. Aceasta enzima catalizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat, o etapa precoce a biosintezei de colesterol. Simvastatin a aratat ca reduce concentratiile normale si crescute de LDL-C. LDL este o forma derivata din VLDL (lipoproteine cu densitate foarte joasa) si este catabolizat predominant datorita afinitatii mari a receptorului de LDL. Mecanismul simvastatina de reducere a concentratiei de VLDL-C si inducerea receptorului de LDL duce la reducerea productiei si creste catabolismul LDL-C. De asemenea, scade in timpul tratamentului cu simvastatina si apolipoproteina B. Simvastatina creste moderat concentratia plasmatica a lipoproteinelor cu densitate inalta (colesterolul-hdl) si o reduce pe cea a trigliceridelor. Risc mare pentru afectiuni coronariene sau existenta bolii coronariene In studiul HPS (the Heart Protection Study) efectele tratamentului cu simvastatina au fost evaluate la 20536 de pacienti ( cu varsta 40-80 ani) cu si fara hiperlipidemie si cu afectiuni coronariene acute, alta boala ocluziva arteriala sau diabet zaharat. In acest studiu, 10269 de pacienti au fost tratati cu 40 mg pe zi de simvastatina si 10.267 pacienti au fost tratati cu placebo pentru o durata de 5 ani. La momentul initial, 6793 pacienti (33%) au avut nivelul de LDL-C de 116 mg/dl; 5063 pacienti (25%) au avut intre 116 mg/dl si 135 mg/dl; si 8680 pacienti (42%) au avut un nivel mai mare de 135 mg/dl. Tratamentul cu simvastatina 40 mg pe zi comparat cu placebo a redus semnificativ riscul tuturor cauzelor de mortalitate (1328 [12,9%] pentru pacienti tratati cu simvastatin fata de 1507 [14,7%] pentru pacienti tratati placebo; p = 0,0003) realizand o reducere de 189% a ratei mortii coronariene (587 [5,7%] versus 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortatitatii nevasculare nu a avut semnificatie statistica. Simvastatina a redus de asemenea riscul de evenimente majore coronariene (infarct miocardic IM non fatal sau moarte de cauza coronariana) cu 27% ( p < 0,0001). Simvastatina a redus riscul determinat de procedurile de revascularizare miocardica (bypass coronarian si angioplastie coronariana transluminala percutanata) si a procedurilor de revascularizare periferica si non coronariene cu 30% (p < 0,0001) si respectiv 16% (p = 0,006). Simvastatina a redus riscul de accident vascular cerebral AVC de 25% (p < 0,0001) realizand o reducere de 30% a atacului ischemic (p < 0,0001). Mai mult, la subgrupele de pacienti cu diabet, simvastatina a redus riscul dezvoltarii complicatiilor macrovasculare, inclusiv procedurile de revascularizare periferica (chirurgie sau angioplastie), amputatia de membru inferior sau ulcere venoase cu 21% ( p = 0,0293). Reducerea ratei evenimentelor a fost similara in fiecare subgrup de pacienti studiati, inclusiv la cei fara boala coronariana dar care aveau afectiuni arteriale periferice sau cerebrovasculare, barbati si femei, cu varsta de sub dar si peste 70 de ani la intrarea in studiu, prezenta sau absenta hipertensiunii si cu LDL-colesterol de 3 mmol/l la intrarea in studiu. 8

In Scandinavian Simvastatina Survival Study (4S) efectul simvastatinaei asupra mortalitatii globale a fost evaluat la 4444 pacienti cu cardiopatie ischemica (CI) si valoare initiala a colesterolemiei totale de 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacienti cu angina pectorala sau infarct miocardic (MI) in antecedente au fost tratati cu tratamentul standard, incluzind dieta si simvastatina 20-40 mg pe zi (n=2221) sau cu placebo (n=2223) pe o perioada medie de 5,4 ani. Pe parcursul studiului, tratamentul cu simvastatina a condus la o reducere medie a colesterolemiei totale, a LDL-colesterolului si trigliceridelor cu 25%, 3%, respectiv 10% si la o crestere medie a HDL-colesterolului cu 8%. Simvastatina a redus semnificativ riscul de mortalitate cu 30%, p=0,0003 (182 decese in grupul cu simvastatina fata de 256 decese in grupul placebo). Riscul de mortalitate prin CI a fost semnificativ redus cu 42%, p=0,00001 (111 fata de 189). De asemenea, simvastatina a scazut riscul de a prezenta evenimente coronariene majore (mortalitate prin CI plus IM non-letal nedureros verificat medical) cu 34%, p<0,00001 (431 pacienti fata de 622 pacienti cu unul sau mai multe evenimente). Riscul de a avea un IM non-letal verificat medical a fost redus cu 37%. Simvastatina a redus riscul de a suferi proceduri de revascularizare miocardica (bypass coronarian sau angioplastie coronariana transluminala percutanata) cu 37%, p<0, 00001 (252 pacienti fata de 383 pacienti). In plus, simvastatina a redus riscul de evenimente cerebrovasculare letale sau non-letale (accident vascular cerebral si atacuri ischemice tranzitorii) cu 28% (p=0,003, 75 fata de 102 pacienti). Nu au existat diferente semnificative intre cele doua grupuri in ceea ce priveste mortalitatea noncardiovasculara. Hipercolesterolemia primara si hiperlipidemia combinata In studiile ce compara eficienta si siguranta simvastatinei in doze de 10, 20, 40 si 80 mg pe zi la pacienti cu hipercolesterolemie, reducerea cea mai importanta LDL-C a fost de 30, 38, 41 si, respectiv 47%. In studiile la pacienti cu hiperlipidemie combinata (mixta) cu 40 mg si cu 80 mg simvastatina pe zi, reducerea trigliceridelor a fost de 28 si 33 % (placebo: 2%), respectiv cresterea de HDL-C a fost de 13 si, respectiv 16% (placebo: 3%). 5.2 Proprietati farmacocinetice Simvastatina este o lactona inactiva ce este hidrolizata in vivo la un corespondent beta-hidroxiacid, un inhibitor puternic a HMG-CoA reductazei. Hidroliza se produce in principal in ficat, rata hidrolizei in plasma umana fiind foarte mica. Absorbtie Simvastatina este bine absorbit si a prezentat o mare selectivitate pentru ficat, unde a atins concentratii mult mai mari decat in celelalte tesuturi. Simvastatina este retinuta masiv la prima trecere prin ficat, locul principal de actiune, fiind excretat ulterior in bila. Dupa administrarea orala de simvastatina, cantitatea regasita sub forma activa in circulatia sistemica este mai mica de 5% din doza administrata. Concentratiile maxime plasmatice ale inhibitorului activ sunt atinse la 1-2 ore dupa administrare. Ingestia concomitenta de alimente nu afecteaza absorbtia. Farmacocinetica unei doze unice sau multiple de simvastatin a aratat ca produsul nu se acumuleaza dupa administrare multipla. Distributia Forma activa a simvastatinei este mai mult de 95 % legata de proteinele plasmatice. Eliminarea Simvastatina este un substrat al CYP3A4 ( vezi 4.3 si 4.5). Metabolitii majori ai simvastatinei prezenti in plasma umana sunt beta-hidroxiacid si 4 metaboliti activi aditionali. Dupa o doza orala de simvastatina radioactiva, 13% din radioactivitate a fost eliminata prin urina si 60% prin fecale in 96 de ore. Prezenta in fecale reprezinta produsul excretat prin bila ca si produs neabsorbit. Dupa o injectie i.v. cu metabolitul beta-hidroxiacid, timpul de injumatatire plasmatica a fost de 1,9 ore. In medie, numai 0,3% din administrarea i.v. a fost excretata in urina ca inhibitor. 5.3 Date preclinice de siguranta Bazat pe date din studiile clinice de farmacodinamie la animale, cu doze repetate, privind toxicitatea, genotoxicitatea si carcinogenicitatea, s-a aratat ca nu exista un alt risc pentru pacienti ce poate fi realizat printr-un mecanism farmacologic. Dozele maxime tolerate de simvastatina la sobolan si iepure nu au 9

produs malformatii congenitale, nici nu au afectat fertilitatea, functiile reproductive sau dezvoltarea neonatala. 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipientilor Nucleu: lactoza monohidrat, celuloza microcristalina, amidon pregelatinizat 1500, butilhidroxianisol, acid ascorbic, acid citric, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, stearat de magneziu, etanol 96%. Film: hipromeloza (Pharmacoat 606), hipromeloza (Methocel E15 LV Premium,) oxid rosu de fer (E 172), oxid galben de fer (E 172), trietil citrat, dioxid de titan (E 171), talc, povidona K30. 6.2 Incompatibilitati Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precautii speciale de pastrare A se pastra la temperaturi sub 25 C, in ambalajul original. 6.5 Natura si continutul ambalajului Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/Al a 10 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fara cerinte speciale. 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca, România 8. NUMARUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA : 6447/2006/01-02-03-04 10

: 6448/2006/01-02-03-04 : 6449/2006/01-02-03-04 9. DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI Autorizare Mai 2006 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Mai 2006 11