ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ NAVELBINE, ΕΝΕΣΙΜΟ ΔΙAΛΥΜΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Navelbine 10 mg/ml, ενέσιμο διάλυμα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ 10 mg/1 ml 40 mg/4 ml 50 mg/5 ml vinorelbine tartrate (mg) 13,85 55,40 69,25 αντιστοιχεί σε vinorelbine (INN) base (mg) 10,00 40,00 50,00 Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Ενέσιμο διάλυμα. Το Navelbine είναι ένα διαυγές άχρωμο προς υποκίτρινο διάλυμα με ph που κυμαίνεται από 3,3 έως 3,8. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα και ως μονοθεραπεία. Θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε περιπτώσεις ασθενών ανθεκτικών στις ανθρακυκλίνες, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα κυτταροστατικά φάρμακα. Ανακουφιστική θεραπεία του ανθεκτικού στην ορμονοθεραπεία καρκίνου του προστάτη, μαζί με από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία χαμηλής δόσης κορτικοστεροειδών. 4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Αυστηρά για ενδοφλέβια χορήγηση μετά από την κατάλληλη αραίωση. Η ενδορραχιαία χορήγηση του NAVELBINE μπορεί να είναι θανατηφόρος. Οδηγίες χρήσης και χειρισμού: βλέπε παράγραφο 6.6. Συνιστάται να εγχέετε το ΝΑVELBINE σε χρονικό διάστημα 6-10 λεπτών μετά από διάλυση σε 20-50 ml χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα ή σε γλυκόζη ενέσιμο διάλυμα 5%. Η χορήγηση θα πρέπει πάντα να ακολουθείται από τουλάχιστον 250 ml ενός ισοτονικού διαλύματος έγχυσης προς έκπλυση της φλέβας. - Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και προχωρημένος καρκίνος του μαστού Στη μονοθεραπεία, η συνήθης χορηγούμενη δόση είναι 25-30 mg/m 2 εβδομαδιαίως. Στη συνδυαστική χημειοθεραπεία, η συνήθης δόση (25-30 mg/m 2 ) συνήθως διατηρείται, ενώ η συχνότητα χορήγησης ελαττώνεται, δηλ. κατά την ημέρα 1 και 5 κάθε 3 εβδομάδες ή κατά την ημέρα 1 και 8 κάθε τρεις εβδομάδες σύμφωνα με το πρωτόκολλο θεραπείας. 1

- Ανθεκτικός στην ορμονοθεραπεία καρκίνος του προστάτη Η συνήθης χορηγούμενη δόση είναι 30 mg/m 2, χορηγούμενη κατά τις ημέρες 1 και 8 κάθε 3 εβδομάδες, με καθημερινή αγωγή κορτικοστεροειδών χαμηλής δόσης (π.χ. hydrocortisone 40 mg/ημέρα). - Χορήγηση σε ηλικιωμένους Η κλινική εμπειρία δεν έχει αναδείξει σχετικές διαφορές ανάμεσα σε ηλικιωμένους ασθενείς όσον αφορά τον βαθμό ανταπόκρισης, όμως δεν μπορεί να αποκλειστεί η περίπτωση αυξημένης ευαισθησίας ορισμένων από αυτούς τους ασθενείς. Η ηλικία δεν τροποποιεί τη φαρμακοκινητική της vinorelbine (βλέπε παράγραφο 5.2). - Χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ΝΑVELBINE δεν τροποποιούνται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Παρόλα αυτά, συνιστάται η δόση να μειώνεται στα 20 mg/m 2 και να παρακολουθούνται στενά οι αιματολογικές παράμετροι σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, ως προστατευτικό μέτρο (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2). - Χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Δεδομένης της ελάχιστης νεφρικής απέκκρισης, δεν υπάρχει φαρμακοκινητική αιτιολόγηση για μείωση της δόσης του Navelbine σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.4, 5.2). - Χορήγηση σε παιδιά Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στα παιδιά δεν έχουν επιβεβαιωθεί, επομένως δε συνιστάται η χορήγηση (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.3. Αντενδείξεις Γνωστή υπερευαισθησία στη vinorelbine ή άλλα αλκαλοειδή της vinca ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά Αριθμός ουδετερόφιλων < 1500/mm 3 ή σοβαρή λοίμωξη ταυτόχρονα ή πρόσφατα (μέσα σε 2 εβδομάδες) Αριθμός αιμοπεταλίων < 100000/mm 3 Σε συνδυασμό με εμβόλιο κίτρινου πυρετού (βλέπε παράγραφο 4.5) Γαλουχία (βλέπε παράγραφο 4.6) 4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Ειδικές προειδοποιήσεις Το ΝΑVELBINE πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπείας. Καθώς η αναστολή του αιμοποιητικού συστήματος είναι ο κύριος κίνδυνος που σχετίζεται με το ΝΑVELBINE, θα πρέπει να πραγματοποιείται αυστηρός αιματολογικός έλεγχος κατά τη διάρκεια της θεραπείας (προσδιορισμός επιπέδου αιμοσφαιρίνης και αριθμός λευκοκυττάρων, ουδετερόφιλων και αιμοπεταλίων κατά την ημέρα κάθε νέας χορήγησης). Η ανεπιθύμητη ενέργεια που περιορίζει τη δόση είναι κυρίως η ουδετροπενία. Αυτή η επίδραση δεν είναι συσσωρευτική, έχοντας τη χαμηλότερη τιμή της μεταξύ των ημερών 7 και 14 μετά τη χορήγηση και είναι πολύ γρήγορα αναστρέψιμη μέσα σε 5 έως 7 ημέρες. Εάν ο αριθμός των ουδετερόφιλων είναι κάτω από 1500/mm 3 και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι κάτω από 100000/mm 3, τότε η θεραπεία πρέπει να καθυστερήσει μέχρι την ανάρρωση. Εάν οι ασθενείς παρουσιάζουν σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν την ύπαρξη λοίμωξης, πρέπει να ξεκινήσει γρήγορα η κατάλληλη έρευνα. 2

Ειδικές προφυλάξεις κατά τη χρήση Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφείτε το προϊόν για ασθενείς με ιστορικό ισχαιμικής καρδιακής νόσου (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ΝΑVELBINE δεν τροποποιούνται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Για προσαρμογή της δοσολογίας σε αυτή την ειδική ομάδα ασθενών, βλέπε παράγραφο 4.2. Καθώς υπάρχει χαμηλό επίπεδο νεφρικής απέκκρισης, δεν υπάρχει καμιά φαρμακοκινητική αιτιολογία για μείωση της δόσης του ΝΑVELBINE σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2). Το Navelbine δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ακτινοθεραπεία, εάν το πεδίο της θεραπείας περιλαμβάνει το ήπαρ. Το φάρμακο αυτό αντενδείκυται ειδικά με εμβόλιο κίτρινου πυρετού και δε συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση του με άλλα εμβόλια που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους ιούς. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Navelbine συνδυάζεται με ισχυρούς αναστολείς ή επαγωγείς του CYP3Α4 (βλέπε παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις ειδικά για τη vinorelbine) και δε συνιστάται ο συνδυασμός του με φαινυτοΐνη (όπως για όλα τα κυτταροτοξικά) και με ιτρακοναζόλη (όπως για όλα τα αλκαλοειδή της vinca). Κάθε επαφή με τα μάτια πρέπει να αποφεύγεται αυστηρά: υπάρχει κίνδυνος σοβαρού ερεθισμού ακόμα και εξέλκωσης του κερατοειδούς χιτώνα, εάν το φάρμακο εκτοξευθεί υπό πίεση. Σε περίπτωση επαφής, θα πρέπει να γίνει αμέσως έκπλυση του ματιού με χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα. Διάμεση πνευμονοπάθεια έχει αναφερθεί συχνότερα στον ιαπωνικό πληθυσμό. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή ειδικά για αυτόν τον πληθυσμό. 4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αλληλεπιδράσεις κοινές για όλα τα κυτταροτοξικά: Λόγω του αυξημένου κινδύνου θρόμβωσης στις νεοπλασματικές νόσους, είναι συχνή η χρήση αντιπηκτικής θεραπείας. Η υψηλή ενδο-ατομική ποικιλότητα της πηκτικότητας στις νόσους και το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης μεταξύ των από του στόματος αντιπηκτικών και της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας επιβάλλουν την αύξηση της συχνότητας παρακολούθησης του INR (International Normalized Ratio), εάν έχει αποφασιστεί η αντιμετώπιση του ασθενή με από του στόματος αντιπηκτικά. Ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται: Εμβόλιο κίτρινου πυρετού: κίνδυνος θανατηφόρου γενικευμένης νόσου εμβολίου (βλέπε παράγραφο 4.3). Ταυτόχρονη χρήση που δε συνιστάται: Εμβόλια ζώντων εξασθενημένων ιών (για το εμβόλιου κίτρινου πυρετού, βλ. ταυτόχρονη χρήση που αντενδείκνυται): κίνδυνος γενικευμένης νόσου εμβολίου, πιθανώς θανατηφόρου. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται σε ασθενείς ήδη ανοσοκατασταλμένους από τις υποκείμενες νόσους τους. Συνιστάται η χρήση απενεργοποιημένου εμβολίου όταν υπάρχει (πολυομυελίτιδα) (βλέπε παράγραφο 4.4). Φαινυτοΐνη: κίνδυνος επιδείνωσης των σπασμών που είναι αποτέλεσμα μειωμένης απορρόφησης της φαινυντοΐνης από το πεπτικό, η οποία οφείλεται στο κυτταροτοξικό φάρμακο ή απώλειας της αποτελεσματικότητας του κυτταροτοξικού φαρμάκου λόγω αυξημένου ηπατικού μεταβολισμού που οφείλεται στη φαινυτοΐνη. Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη: Κυκλοσπορίνη, tacrolimus: υπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας. Αλληλεπιδράσεις ειδικά για τα αλκαλοειδή της vinca: Ταυτόχρονη χρήση που δε συνιστάται: 3

Ιτρακοναζόλη: αυξημένη νευροτοξικότητα των αλκαλοειδών της vinca λόγω μείωσης του ηπατικού τους μεταβολισμού. Ταυτόχρονη χρήση που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη: Μitomycin C: αυξάνεται ο κίνδυνος βρογχόσπασμου και δύσπνοιας, σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκε διάμεση πνευμονία. Καθώς τα αλκαλοειδή της vinca είναι γνωστά ως υποστρώματα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης και απουσία ειδικής μελέτης, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το Navelbine συνδυάζεται με ισχυρούς τροποποιητές αυτού του μεμβρανικού μεταφορέα. Αλληλεπιδράσεις ειδικά για τη vinorelbine : Ο συνδυασμός του ΝΑVELBINE με άλλα φάρμακα με γνωστή τοξικότητα του μυελού των οστών είναι δυνατόν να επιφέρει παρόξυνση των μυελοκατασταλτικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Καθώς το CYP 3Α4 κυρίως εμπλέκεται στον μεταβολισμό της vinorelbine, ο συνδυασμός με ισχυρούς αναστολείς αυτού του ισοενζύμου (π.χ. κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη) θα μπορούσε να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της vinorelbine στο αίμα και ο συνδυασμός με ισχυρούς επαγωγείς αυτού του ισοενζύμου (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη) θα μπορούσε να μειώσει τις συγκεντρώσεις της vinorelbine στο αίμα. Δεν υπάρχει αμοιβαία φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση όταν το ΝΑVELBINE συνδυάζεται με σισπλατίνη σε μερικούς κύκλους θεραπείας. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης κοκκιοκυτταροπενίας σχετιζόμενης με τη χρήση του ΝΑVELBINE σε συνδυασμό με σισπλατίνη είναι μεγαλύτερη από τη σχετιζόμενη με τη χρήση του ΝΑVELBINE ως μόνου παράγοντα. Αυξημένη εμφάνιση ουδετεροπενίας βαθμού 3/4 προκλήθηκε όταν ενδοφλέβια vinorelbine συνδυάστηκε με lapatinib σε κλινική μελέτη φάσης Ι. Στη μελέτη αυτή, η συνιστώμενη δόση vinorelbine ενδοφλέβιας μορφής σε σχήμα 3 εβδομάδων κατά την ημέρα 1 και την ημέρα 8 ήταν 22,5 mg/m 2 όταν συνδυάστηκε με 1000 mg lapatinib ημερησίως. Τέτοιου τύπου συνδυασμός πρέπει να χορηγείται με προσοχή. 4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη: Είναι ανεπαρκή τα δεδομένα που διατίθενται για τη χρήση vinorelbine στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση (βλέπε παράγραφο 5.3). Βάσει των αποτελεσμάτων μελετών σε ζώα και της φαρμακολογικής δράσης του φαρμακευτικού προϊόντος, υπάρχει ενδεχομένως κίνδυνος για διαταραχές στο έμβρυο. Επομένως, το Navelbine δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το ατομικό αναμενόμενο όφελος υπερτερεί σαφώς των ενδεχόμενων κινδύνων. Εάν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τους κινδύνους που διατρέχει το αγέννητο παιδί και να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα γενετικής συμβουλευτικής. Γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής: Γυναίκες με δυνατότητα αναπαραγωγής πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Γαλουχία: Δεν είναι γνωστό εάν το Navelbine απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση του Navelbine στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε μελέτες σε ζώα. Ο κίνδυνος στο βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί επομένως, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται πριν την έναρξη της θεραπείας με Navelbine (βλέπε παράγραφο 4.3). Γονιμότητα: Σε άνδρες που ακολουθούν θεραπεία με Navelbine, συνιστάται να μην τεκνοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Πριν από τη θεραπεία, πρέπει να 4

αναζητείται συμβουλή για τη διατήρηση του σπέρματος εξαιτίας της πιθανότητας μη αναστρέψιμης στειρότητας λόγω της θεραπείας με vinorelbine. 4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών αλλά, βάσει του φαρμακοδυναμικού προφίλ, η vinorelbine δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία με vinorelbine, δεδομένων ορισμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου. 4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως περισσότερο από μεμονωμένες παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος και ανά συχνότητα. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως: πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100, 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000, 1/100), σπάνιες (> 1/10.000, < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), σύμφωνα με τη συνθήκη συχνοτήτων MedDRA και την κατηγορία οργάνου συστήματος. Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναι καταστολή του μυελού των οστών με ουδετεροπενία, αναιμία, νευρολογικές διαταραχές, τοξικότητα του γαστρεντερικού με ναυτία, έμετο, στοματίτιδα και δυσκοιλιότητα, παροδικές αυξήσεις των δοκιμασιών ηπατικής λειτουργίας, αλωπεκία και τοπική φλεβίτιδα. Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μετεγκριτική εμπειρία έχουν προστεθεί σύμφωνα με την ταξινόμηση MedDRA με συχνότητα Μη γνωστές. Λεπτομερείς πληροφορίες για τις ανεπιθύμητες ενέργειες: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφηκαν χρησιμοποιώντας την ταξινόμηση W.H.O. (βαθμός 1=G1, βαθμός 2=G2, βαθμός 3=G3, βαθμός 4=G4, βαθμός 1-4=G1-4, βαθμός 1-2=G1-2, βαθμός 3-4=G3-4). Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: - Λοίμωξη βακτηριακή, ιογενής ή μυκητιασική σε διαφορετικά σημεία (αναπνευστική, ουροφόρος, γαστρεντερική οδός...) ήπια έως μέτρια και συνήθως αναστρέψιμη με κατάλληλη θεραπεία. Όχι συχνές: - Σοβαρή σήψη με άλλη σπλαγχνική ανεπάρκεια. - Σηψαιμία. Πολύ σπάνιες: - Σηψαιμία με επιπλοκές και μερικές φορές θανατηφόρος. Μη γνωστές: - Ουδετεροπενική σηψαιμία. Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Πολύ συχνές: - Καταστολή του μυελού των οστών με αποτέλεσμα κυρίως την ουδετεροπενία (G3: 24,3%, G4: 27,8%), αναστρέψιμη μέσα σε 5 έως 7 ημέρες και μη συσσωρευτική με τον χρόνο. - Αναιμία (G3-4: 7,4%). Συχνές: - Θρομβοπενία (G3-4: 2,5%) μπορεί να συμβεί αλλά σπάνια είναι σοβαρή. Μη γνωστές: - Εμπύρετη ουδετεροπενία. - Πανκυτταροπενία. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος 5

Μη γνωστές: - Συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις όπως αναφυλαξία, αναφυλακτική καταπληξία ή αντίδραση αναφυλακτικού τύπου. Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Μη γνωστές: - Απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH). Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Σπάνιες: - Σοβαρή υπονατριαιμία. Μη γνωστές: - Ανορεξία. Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: - Νευρολογικές διαταραχές (G3-4: 2,7%) συμπεριλαμβανομένης απώλειας των αντανακλαστικών των εν τω βάθει τενόντων. - Αδυναμία των κάτω άκρων έχει αναφερθεί μετά από παρατεταμένη χημειοθεραπεία. Όχι συχνές: - Σοβαρές παραισθησίες με αισθητικά και κινητικά συμπτώματα είναι σπάνιες. Αυτές οι επιδράσεις είναι γενικά αναστρέψιμες. Καρδιακές διαταραχές Σπάνιες: - Ισχαιμική καρδιακή νόσος (στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, μερικές φορές θανατηφόρο). Πολύ σπάνιες: - Ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών και διαταραχές καρδιακού ρυθμού. Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: - Υπόταση, υπέρταση, έξαψη και περιφερική ψυχρότητα. Σπάνιες: - Σοβαρή υπόταση, κατέρρειψη. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Όχι συχνές: - Δύσπνοια και βρογχόσπασμος ενδέχεται να συμβούν σε σχέση με τη θεραπεία Navelbine, όπως συμβαίνει και με τα υπόλοιπα αλκαλοειδή της vinca. Σπάνιες: - Έχει αναφερθεί διάμεση πνευμονοπάθεια, μερικές φορές θανατηφόρα. Διαταραχές του γαστρεντερικού Πολύ συχνές: - Στοματίτιδα (G1-4: 15% με Navelbine ως μόνο παράγοντα). - Ναυτία και έμετος (G1-2: 30,4% και G3-4: 2,2%). Αντιεμετική θεραπεία μπορεί να μειώσει την εμφάνισή τους. - Δυσκοιλιότητα είναι το κύριο σύμπτωμα (G3-4: 2,7%), η οποία σπάνια εξελίσσεται σε παραλυτικό ειλεό με Navelbine ως μόνο παράγοντα και (G3-4: 4,1%) με συνδυασμό Navelbine και άλλων χημειοθεραπευτικών παραγόντων. Συχνές: - Διάρροια συνήθως ήπια έως μέτρια ενδέχεται να συμβεί. Σπάνιες: - Παραλυτικός ειλεός, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει ξανά μετά την επαναφορά της φυσιολογικής κινητικότητας 6

του εντέρου. - Έχει αναφερθεί παγκρεατίτιδα. Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ συχνές: - Έχουν αναφερθεί παροδικές αυξήσεις των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας (G1-2) χωρίς κλινικά συμπτώματα (SGOT στο 27,6% και SGPT στο 29,3%). Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές: - Αλωπεκία, συνήθως ήπιας μορφής, ενδέχεται να εμφανισθεί (G3-4: 4,1% με Navelbine ως μόνο χημειοθεραπευτικό παράγοντα). Σπάνιες: - Γενικευμένες δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί με το Navelbine. Μη γνωστές: - Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας. Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: - Αρθραλγία συμπεριλαμβανομένου άλγους στη γνάθο και μυαλγία. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: - Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ενδέχεται να περιλαμβάνουν ερύθημα, καυστικό άλγος, αλλοίωση στο χρώμα της φλέβας και τοπική φλεβίτιδα (G3-4: 3,7% με το Navelbine ως μόνο χημειοθεραπευτικό παράγοντα). Συχνές: - Εξασθένιση, κόπωση, πυρετός, άλγος σε διαφορετικές θέσεις συμπεριλαμβανομένου θωρακικού άλγους και άλγους στη θέση του όγκου έχουν εμφανισθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Navelbine. Σπάνιες: - Έχει παρατηρηθεί τοπική νέκρωση. Η σωστή τοποθέτηση της ενδοφλέβιας βελόνας ή του καθετήρα και bolus ένεση η οποία ακολουθείται από καλή έκπλυση της φλέβας μπορούν να περιορίσουν αυτές τις επιδράσεις. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: 21 32040380/337 Φαξ: 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr 4.9 Υπερδοσολογία Συμπτώματα Υπερδοσολογία με το Navelbine θα μπορούσε να προκαλέσει υποπλασία του μυελού των οστών η οποία μερικές φορές σχετίζεται με λοίμωξη, πυρετό και παραλυτικό ειλεό. Επείγουσα αντιμετώπιση 7

Πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα μαζί με μετάγγιση αίματος, αυξητικούς παράγοντες και αντιβιοτική αγωγή ευρέως φάσματος, όπως κρίνεται απαραίτητο από τον ιατρό. Αντίδοτο Δεν υπάρχει κανένα γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία του ΝΑVELBINE. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: L01C A04 (Αλκαλοειδή της Vinca και ανάλογα) 5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Το Navelbine είναι ένα αντινεοπλασματικό φάρμακο της οικογένειας των αλκαλοειδών της vinca όμως, σε αντίθεση με όλα τα άλλα αλκαλοειδή της vinca, το μόριο της καθαρανθίνης της vinorelbine έχει δομικά τροποποιηθεί. Σε μοριακό επίπεδο, δρα στη δυναμική ισορροπία της τουμπουλίνης μέσα στο σύστημα των μικροσωληνίσκων του κυττάρου. Αναστέλλει τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης και συνδέεται κατά προτίμηση στους μιτωτικούς μικροσωληνίσκους, επηρεάζοντας τους αξονικούς μικροσωληνίσκους μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις. Η ικανότητα για αναστολή της ελικοποίησης της τουμπουλίνης είναι μικρότερη από αυτή της vincristine. Το Navelbine παρεμποδίζει τη μίτωση στη φάση G2-M, προκαλώντας τον θάνατο του κυττάρου στη μετάφαση ή κατά τη διάρκεια της επόμενης μίτωσης. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Navelbine σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχουν επιβεβαιωθεί. Κλινικά δεδομένα από δύο μελέτες μονού βραχίονα Φάσης ΙΙ, στις οποίες χρησιμοποιήθηκε ενδοφλέβια vinorelbine σε 33 και 46 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζοντες συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου ραβδομυοσαρκώματος, άλλων σαρκωμάτων μαλακών μορίων, σαρκώματος Ewing, λιποσαρκώματος, σαρκώματος αρθρικού υμένα, ινοσαρκώματος, καρκίνου κεντρικού νευρικού συστήματος, οστεοσαρκώματος, νευροβλαστώματος σε δόσεις 30 έως 33,75 mg/m² κατά την Ημέρα 1 και Ημέρα 8 κάθε 3 εβδομάδες ή μία φορά εβδομαδιαίως για 6 εβδομάδες κάθε 8 εβδομάδες, δεν έδειξαν σημαντική κλινική δραστικότητα. Το προφίλ τοξικότητας ήταν παρόμοιο με αυτό που αναφέρθηκε σε ενήλικες ασθενείς. (βλ. παράγραφο 4.2) 5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της vinorelbine αξιολογήθηκαν στο αίμα. Κατανομή Ο όγκος κατανομής στην κατάσταση ισορροπίας είναι μεγάλος, κατά μέσο όρο 21,2 l/kg (εύρος 7,5-39,7 l/kg) υποδεικνύοντας εκτενή κατανομή στους ιστούς. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ασθενής (13,5%). Όμως, η vinorelbine δεσμεύεται έντονα στα κύτταρα του αίματος και ιδιαίτερα στα αιμοπετάλια (78%). Υπάρχει σημαντική επαναπρόσληψη της vinorelbine στους πνεύμονες, όπως αξιολογήθηκε από χειρουργικές πνευμονικές βιοψίες, οι οποίες έδειξαν έως και 300 φορές υψηλότερες συγκεντρώσεις απ ότι στον ορό. Η vinorelbine δεν έχει εντοπισθεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Βιομετατροπή Όλοι οι μεταβολίτες της vinorelbine σχηματίζονται από την CYP 3Α4 ισομορφή του κυτοχρώματος Ρ450, εκτός από την 4-O-deacetylvinorelbine η οποία φαίνεται να σχηματίζεται από τις καρβοξυλεστεράσες. Η 4-O-deacetylvinorelbine είναι ο μόνος ενεργός μεταβολίτης και ο κύριος μεταβολίτης που παρατηρείται στο αίμα. Δεν έχουν βρεθεί θειϊκά ή γλυκουρονικά σύμπολοκα. 8

Απομάκρυνση Ο μέσος τερματικός χρόνος ημιζωής της vinorelbine είναι 40 ώρες περίπου. Η κάθαρση του αίματος είναι υψηλή, προσεγγίζοντας την ηπατική ροή αίματος και είναι κατά μέσο όρο 0,72 l/h/kg (εύρος: 0,32 1,26 l/h/kg). Η νεφρική αποβολή είναι χαμηλή (<20% της ενδοφλέβιας δόσης που χορηγείται) και σχετίζεται κυρίως με τη μητρική ουσία (parent compound). Η απέκκριση μέσω των χοληφόρων είναι η κύρια οδός αποβολής της αναλλοίωτης vinorelbine, η οποία είναι η κύρια ουσία που ανακτάται και των μεταβολιτών της. Ειδικές ομάδες ασθενών Νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της vinorelbine. Όμως, η μείωση της δόσης σε περίπτωση μειωμένης νεφρικής λειτουργίας δεν ενδείκνυται με τη vinorelbine λόγω της χαμηλής νεφρικής αποβολής. Μια πρώτη μελέτη ανέφερε τις επιδράσεις της ηπατικής ανεπάρκειας στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της vinorelbine. Αυτή η μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις λόγω καρκίνου του μαστού και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι μια αλλαγή στη μέση κάθαρση της vinorelbine παρατηρήθηκε μόνο όταν εμπλέκετο περισσότερο από το 75% του ήπατος. Μια φαρμακοκινητική μελέτη φάσης Ι για την προσαρμογή της δόσης διεξήχθη σε καρκινικούς ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: 6 ασθενείς με μέτρια δυσλειτουργία (Χολερυθρίνη 2 x UNL και Τρανσαμινάσες 5 x UNL) ακολούθησαν αγωγή με έως και 25 mg/m 2 και 8 ασθενείς με σοβαρή δυσλειτουργία (Χολερυθρίνη > 2 x UNL και/ή Τρανσαμινάσες > 5 x UNL) ακολούθησαν αγωγή με έως και 20 mg/m 2. Η μέση ολική κάθαρση σε αυτές τις δύο υποομάδες ασθενών ήταν παρόμοια με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Επομένως, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της vinorelbine δεν τροποποιούνται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Παρόλα αυτά, ως μέτρο πρόληψης συνιστάται η δόση να μειώνεται στα 20 mg/m 2 και να παρακολουθούνται στενά οι αιματολογικές παράμετροι σε ασθενή με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2 και 4.4). Ηλικιωμένοι ασθενείς Μια μελέτη με Navelbine σε ηλικιωμένους ασθενείς ( 70 ετών) με NSCLC έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της vinorelbine δεν επηρεάστηκε από την ηλικία. Ωστόσο, επειδή οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι ευπαθείς, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν αυξάνεται η δόση του Navelbine (βλέπε παράγραφο 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης). Συσχέτιση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής Αποδείχθηκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης της vinorelbine στο αίμα και της μείωσης των λευκοκυττάρων ή των πολυμορφοπύρηνων (ΡΜΝ). 5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Η vinorelbine προκάλεσε βλάβες των χρωμοσωμάτων αλλά δεν ήταν μεταλλαξιογόνος στη δοκιμασία Ames. Υποτίθεται ότι το Navelbine μπορεί να έχει μεταλλαξιογόνο δράση (επαγωγή ανευπλοειδίας και πολυπλοειδίας) στον άνθρωπο. Κατά τη διάρκεια μελετών αναπαραγωγής σε ζώα, το Navelbine ήταν θανατηφόρο για το έμβρυο και τερατογόνο. Δε διαπιστώθηκαν αιμοδυναμικές επιδράσεις σε σκύλους που ελάμβαναν vinorelbine στη μέγιστη ανεκτή δόση. Μόνο μερικές ελάχιστες, μη σημαντικές διαταραχές της επαναπόλωσης παρατηρήθηκαν όπως και με άλλα αλκαλοειδή της vinca που εξετάσθηκαν. Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα στα πρωτεύοντα θηλαστικά που ελάμβαναν επαναλαμβανόμενες δόσεις Navelbine για διάστημα 39 εβδομάδων. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 9

6.1. Κατάλογος εκδόχων Water for injection 6.2. Ασυμβατότητες Το Navelbine δεν πρέπει να διαλύεται σε αλκαλικά διαλύματα (κίνδυνος καθίζησης). Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. 6.3. Διάρκεια ζωής Η διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος στη συσκευασία του είναι 3 χρόνια. Μετά τη διάλυση του Navelbine σε χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα ή σε γλυκόζη ενέσιμο διάλυμα 5%, η χημική και φυσική σταθερότητα μέχρι τη χρήση έχει αποδειχθεί για 1 ημέρα σε θερμοκρασία περιβάλλοντος εκτεθειμένο στο φως, 40 ημέρες σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (20 C +/- 5 C) προστατευμένο από το φως ή 40 ημέρες στο ψυγείο (2 C - 8 C) προστατευμένο από το φως, μέσα σε ουδέτερα γυάλινα φιαλίδια, σάκους από πολυβινυλοχλωρίδιο ή πολυαιθυλένιο ή οξικό βινυλεστέρα. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δε χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος φύλαξης και οι συνθήκες πριν τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και συνήθως δεν είναι παραπάνω από 24 ώρες στους 2 C έως 8 C, εκτός εάν η αραίωση έχει πραγματοποιηθεί κάτω από ελεγχόμενες και τεκμηριωμένα άσηπτες συνθήκες. 6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται στους 2 C έως 8 C (στο ψυγείο) και προστατευμένο από το φως (βλέπε παράγραφο 6.3). Μην καταψύχετε. 6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη Το Navelbine διατίθεται σε γυάλινα φιαλίδια (τύπος Ι) αναλόγου όγκου, που κλείνουν με ένα βουτυλικό ή χλωροβουτυλικό πώμα. Το πώμα καλύπτεται με κάλυμμα αλουμινίου που περιβάλλεται από ταινία ασφαλείας από πολυπροπυλένιο. Κουτιά με 1 και 10 φιαλίδια του 1 ml, Κουτιά με 1 και 10 φιαλίδια των 4 ml, Κουτιά με 1 και 10 φιαλίδια των 5 ml. 6.6. Οδηγίες χρήσης και χειρισμού Η προετοιμασία και η χορήγηση του Navelbine πρέπει να γίνονται από εκπαιδευμένο προσωπικό. Πρέπει να φορώνται κατάλληλα προστατευτικά ματιών, γάντια μιας χρήσης, μάσκα προσώπου και ποδιά μιας χρήσης. Πιθανή ποσότητα που χύθηκε ή διαρροή πρέπει να καθαρίζονται με βρεγμένο πανί. Κάθε επαφή με τα μάτια πρέπει να αποφεύγεται αυστηρά. Σε περίπτωση επαφής, θα πρέπει να γίνει αμέσως έκπλυση του ματιού με άφθονο χλωριούχο νάτριο 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα. Μετά την ολοκλήρωση της αραίωσης, κάθε εκτεθειμένη επιφάνεια πρέπει να καθαρίζεται καλά και τα χέρια και το πρόσωπο πρέπει να πλένονται. Δεν υπάρχει καμιά ασυμβατότητα περιεχομένου/περιέκτη μεταξύ του Navelbine και του ουδέτερου γυάλινου φιαλιδίου, του σάκου από PVC, του σάκου από οξικό βινυλεστέρα, του σάκου από πολυαιθυλένιο ή της συσκευής έγχυσης με σωληνάρια από PVC. Συνιστάται να εγχέετε το Navelbine σε χρονικό διάστημα 6-10 λεπτών μετά από διάλυση σε 20-50 ml χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ενέσιμο διάλυμα ή γλυκόζης ενέσιμο διάλυμα 5%.Μετά τη χορήγηση, πρέπει να γίνεται πολύ καλή έκπλυση της φλέβας με τουλάχιστον 250 ml ισοτονικού διαλύματος. Το Navelbine πρέπει να χορηγείται αυστηρά ενδοφλέβια: είναι πολύ σημαντικό να βεβαιωθείτε ότι η βελόνα έχει τοποθετηθεί σωστά στη φλέβα πριν αρχίσει η έγχυση του Navelbine. Εάν το φάρμακο διηθήσει τους πέριξ ιστούς κατά τη διάρκεια της χορήγησης, μπορεί να προκαλέσει 10

σοβαρό τοπικό ερεθισμό. Στην περίπτωση αυτή, πρέπει να γίνεται διακοπή της χορήγησης, έκπλυση της φλέβας με φυσιολογικό ορό και χορήγηση της υπόλοιπης δόσης σε άλλη φλέβα. Σε περίπτωση εξαγγειώσεων, για να μειωθεί ο κίνδυνος φλεβίτιδας θα μπορούσαν να χορηγηθούν αμέσως ενδοφλέβια γλυκοκορτικοειδή. Κάθε προϊόν που δεν έχει χρησιμοποιηθεί ή υπόλειμμα πρέπει να απορριφθεί σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ PIERRE FABRE FARMAKA A.E. Λεωφ. Μεσογείων 350, 153 41 Αγ. Παρασκευή - Αττική ΤΗΛ.: 210 72 34 582 FAX: 210 72 34 589 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ NAVELBINE 10 MG/1 ML VIAL: 41571/23-9-2008 NAVELBINE 40 MG/4 ML VIAL: 41576/23-9-2008 NAVELBINE 50 MG/5 ML VIAL: 41578/23-9-2008 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 11-10-1993 Ημερομηνία ανανέωσης: 23-9-2008 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 11