Efecte ale antiepilepticelor asupra functiei renale Prof. Dr. C. D. Popescu
Elemente de fiziologie a rinichiului Filtrarea glomerulara Formarea a aproximativ 180 L de filtrat glomerular zilnic Reabsorbtia Are loc pe toata lungimea tubulilor renali Cea mai mare parte a ultrafiltratului este reabsorbita inainte de a depasi tubulul proximal Reabsorbtia sodiului (transport activ), trecere pasiva a glucozei si aminoacizilor Clorul trece in sange datorita gradientului electric Apa trece datorita proceselor osmolare Aproximativ jumatate din uree este absorbita, restul trece spre ansa lui Henle In ansa lui Henle este reabsorbita apa, apoi sodiu si clor Secretia tubulara Secretia K+, H+, and NH3
Tipuri de patologie renala Insuficienta renala acuta Prerenala Intrinseca Obstructiva Afectiuni glomerulare rezulta din distrugerea membrenei glomerulare Sindrom nefrotic proteinurie, hipoalbuminemie, edeme Sindrom nefritic Acut Cronic Disfunctie tubulara Insuficienta renala cronica
Caracteristici care favorizeaza toxicitatea renala: Vascularizatia importanta (rinichiul primeste peste 25% din debitul cardiac de repaus) Tubii contorti proximali sunt o arie larga de legare si transport al nefrotoxinelor in interiorul epiteliului renal Reabsorbtia filtratului glomerular creste progresiv concentratia intraluminala a toxinelor Caile de transport specifice din rinichi pot favoriza toxicitate specifica
Efectele afectarii renale asupra concentratiei antiepilepticelor Diminuarea eliminarii (limitarea ultrafiltrarii, limitarea secretiei tubulare) cu cresterea nivelului seric Pierderea de albumina cresterea fractiei libere a medicamentelor care se leaga de proteine cu cresterea eficientei si eventual efecte adverse Influenta dializei
Medicament Legare de prot. plasmatice (%) Carbamazepina 80 97% hepatic (CYP3A4) Cale de eliminare principala Felbamat 25 55% hepatic (hidroliza, CYP3A4, 2E1) Gabapentin 0 100% renal Pregabalin 0 100% renal Lamotrigina 55 90% hepatic (UGT) Levetiracetam < 10 66% renal, 24% hepatic (hidroliza) Oxcarbazepina 40 50% hepatic (UGT) Fenobarbital 47 75% hepatic (CYP2C9, N-glucozid) Fenitoin (fosfenitoin) 90 > 90% hepatic (CYP2C9/19 i ) Primidona < 20 50% hepatic (CYP necunoscut) Tiagabine 96 98% hepatic (CYP3A4) Topiramat 15 60% renal Valproat 90 > 95% hepatic (UGT, oxidare) Zonisamida 40-60 35% renal, 50% hepatic (glucuronidare, acetilare, reducere de catrecyp3a4)
Antiepileptice care necesita adaptarea dozei in functie de clearance-ul creatininei Gabapentin, levetiracetam, fenobarbital, topiramat, zonisamida
Tipuri de efecte adverse RA legate de doza Majoritatea antiepilepticelor au o fereastra terapeutica ingusta RA idiosincrazice (autoimune) Cel mai frecvent rash, dar in situatii rare poate progresa pana la sindrom Stevens Johnson Factori favorizanti politerapie, titrare agresiva RA cumulative, legate de folosirea pe durate lungi Majoritatea antiepilepticelor sunt relativ recente pot apare informatii noi Medicament EA legate de doza EA idiosincratice Ea legate de efectul cumulativ CARBAMAZEPINA Tulburari gastrointestinale, Rash/exfoliatie, hepatita, Osteomalacie hiponatremie, leucopenie, diplopie, ameteala aplazie medulara CLONAZEPAM Sedare, ataxie, tulburari de comportament Rareori toxicitate hepatica, renala sau hematologica ETHOSUXIMIDA Tulburari gastrointestinale, cefalee, fotofobie Rash, aplazie medulara, tulburari psihiatrice FELBAMAT GABAPENTIN Tulburari gastrointestinale, cefalee, insomnie, pierdere ponderala Somnolenta, ameteala, ataxie, oboseala, crestere ponderala Ameteala, cefalee, diplopie, ataxie, somnolenta, greata, rash Rash, reactii de hipersensibilizare, aplazie medulara, insuficienta hepatica Rareori rash LAMOTRIGINA Rash (posibil risc crescut in asociere cu acid valproic), rareori insuficienta hepatica LEVETIRACETAM Sedare, oboseala,. ameteala Tulburari psihiatrice, OXCARBAZEPINA FENOBARBITAL FENITOIN TIAGABINA TOPIRAMAT VALPROAT ZONISAMIDA Sedare, oboseala, tulburari gastrointestinale, cefalee, ameteala, diplopie, hiponatremie Sedare (adulti), hiperactivitate (copii),. ataxie Ataxie, ameteala, diplopie, tremor, tulburari gastrointestinale Ameteala, somnolenta, gandire anormala Afectare cognitiva, nefrolitiaza, parestezii, pierdere ponderala, dificultati in gasirea cuvintelor, ameteala, oboseala, somnolenta tulburari gastrointestinale, alopecie, crestere ponderala, tremor, trombocitopenie/afectiuni trombocitare Sedare, ameteala, cefalee, tulburari gastrointestinale, oboseala, parestezii, iritabilitate/agitatie leucopenie Rash/exfoliere Patologia tesutului conjunctiv, rash, hepatita Rash/exfoliere, hepatita, aplazie medulata, afectiuni limfoproliferative Encefalopatie, insuficienta hepatica, pancreatita, ovar polichistic Rash, aplazie medulara, rareori afectare hepatica, anemie aplastica, agranulocitoza, hipertermie, tulburari psihiatrice Osteomalacie, afectari ale tesutului conjunctiv, disfunctie sexuala, deficienta de folati Osteomalacie, hiperplazie gingivala, modificarea trasaturilor faciale, hirsutism, sindrom cerebelos, neuropatie periferica, deficienta de folati Nefrolitiaza
Reactii alergice la antiepileptice cu nuclee aromatice DRESS Syndrome (Drug Reaction Eosinophilia& Systemic Symptoms) Rash (leziuni pana la sd Stevens Johnson), hepatita, leziuni renale (nefrita interstitiala, alte nefropatii), limfadenopatie, afectarea SNC (meningita), miocardita, pneumonii, tiroidita autoimuna Posibil datorat unor metaboliti intermediari toxici Estimat la 1/3000 expuneri noi la antiepileptice aromatice Adulti si copii, posibil mai frecvent la femei, mai frecvent la afroamericani Carbamazepina, fenitoin, fenobarbital, primidona (nuclee aromatice) Lamotrigina (non-aromatic)
Disfunctia tubului contort proximal in tratamentul de lunga durata Afectarea functiei tubulare la pacientii tratati cu acid valproic si/sau carbamazepina Rezultate patologice in grupurile tratate cu acid valproic si carbamazepina Nivelul de excretie urinara al N-acetil-β-Dglucosaminidazei se coreleaza cu Durata tratamentului (mai mare la cei cu tratament de peste 10 ani) Nivelul seric al acidului valproic si carbamazepinei Lamotrigina nu pare sa induca diferente in secretia NAG (Unay B, 2006; Csaty 2000, 2002)
Urinary N-acetyl- -D-glucosaminidase in epileptic children treated with antiepileptic drugs L Csáthy, A V Oláhc, B Clemensb, I Györgyc, J Vargad 72 copii (3-18 ani) cu diferite forme de epilepsie Durata tratamentului 1-13 ani, 44 copii cu monoterapie, 28 copii cu terapie combinata Cel mai frecvente carbamazepina sau acid valproic, singure sau in combinatie cu alte AED (clonazepam la 7 pacienti, clobazepam la 4, vigabatrin la 6, ethosuximida la 3). Concentratii plasmatice ale medicamentului normale la 65 pacienti. Pacientii nu prezentau semne de disfunctie renala: creatinina urinara si plasmatica, uree si electroliti cu valori normale
Urinary N-acetyl- -D-glucosaminidase in epileptic children treated with antiepileptic drugs N-acetil- -D-glucosaminidaza urinara (NAG; EC 3.2.1.30) este o enzima hidrolitica cu greutate moleculara de aproximativ 140 000 daltoni. La om au fost identificate doua izoenzime (A si B). Izoenzima A este prezenta in lizozomii din celulele tubulare proximale In urma catorva studii clinice s-a dovedit ca un nivel crescut al enzimei in urina semnifica leziuni tubulare Sensibilitate mare pentru leziunea celulelor tubulare, inaintea afectarii functiei renale Durata tratamentului este asociata cu nefrotoxicitate Terapia combinata este asociata cu valori mai mari al NAG ir Exista si posibilitatea ca modificarile functiei tubulare sa fie datorate inductiei enzimelor tubulare de catre AED
Medicamentele folosite in tratament si valorile NAGir (indice relativ de N-acetil-β-D- glucosaminidaza) la pacientii cu mono/politerapie Nr de cazuri NAGir patologic NAGir (medie + SD) Medicament Monoterapie Carbamazepina 23 6 0.79 + 0.41 * Acid valproic 20 9 1.23 + 0.95 * Ethosuximida 1 0 0.70 Terapie combinata Carbamazepina + acid valproic 8 3 1.31 + 0.79 Carbamazepina + alt drog 9 3 2.04 + 1.77 Acid valproic + alt drog 11 4 1.24 + 0.81 Results for monotherapy analysed by Welch's d test; * p > 0.05. Results for combined therapy analysed by one way analysis of variance; p > 0.1. NAGir indice relativ al NAG; valoare normala 1, patologic >1
Relatia dintre durata tratamentului antiepileptic si valoarea NAG ir (indice relativ de N-acetil-β-D- glucosaminidaza) Csathy, L et al. Arch Dis Child 2000;83:420-422 Copyright 2000 BMJ Publishing Group Ltd.
Relatia dintre tipul tratamentului antiepileptic (mono/politerapie) si valoarea NAG ir Csathy, L et al. Arch Dis Child 2000;83:420-422 Copyright 2000 BMJ Publishing Group Ltd.
Disfunctia tubului contort proximal in tratamentul de lunga durata Korinthenberg, 1994 Evaluarea functiei renale la 59 copii cu epilepsie Functia glomerulara clearance creatinina, excretia albuminei Functia TCP: excretia 1-microglobulinei si a enzimelor tubulare N-acetil-ß-D-glucosaminidaza, alanin-aminopeptidaza si fructoz-1,6-di-fosfataza. Functia TCD: excretia proteinei Tamm-Horsfall (in 24 ore) Pacientii tratati cu carbamezepina (n=27) si fenitoin (n=8) crestere semnificativa a excretiei 1-microglobulinei valproat (n=20), ethosuximida (n=9) si fenitoin (n=8), crestere semnificativa a excretiei N-acetyl-ß-Dglucosaminidase. Parametrii care reflecta activitatea glomeruluilui, TCD, ansei Henle nu au fost modificati Disfunctie a tubului contort proximal
Fenitoin Rareori nefrita interstitiala Inhiba eliberarea de vasopresina din neurohipofiza Rareori implicat in diabet insipid Tratamentul hiponatremiei in terapia cu carbamazepina Sindromul de sensibilizare la antiepileptice Particularitati metabolice ale drogului semnificative in insuficienta renala (duc la variatia nivelului fenitoinului liber si implicit al eficientei acestuia/aparitiei efectelor adverse): Legare de albumine Metabolism doza dependent Farmacocinetica non lineara
Acid valproic Sindrom Fanconi disfunctie generalizata severa a tubilor renali proximali, In cazul unor erori congenitale de metabolism Expunerea la unele substante toxice Duce la excretie urinara de aminoacizi, glucoza, fosfati, bicarbonat, acid uric, si alte substante, ducand la acidoza metabolica. Pierderile de substante pot duce la defecte de crestere, miopatie, rahitism In general reversibil dupa oprirea medicatiei Nefrita interstitiala alergica acuta Enurezis Acidul valproic poate cauza deficit secundar de carnitina prin afectarea reabsorbtiei tubulare a acesteia Implicatii in toxicitatea hepatica a acidului valproic Scaderea β-oxidarii si cresterea ω-oxidarii acizilor grasi in ciclul ureei Posibil afectare musculara Cel putin un caz de acidoza metabolica hipercloremica datorata acidozei tubulare distale
Acid valproic Disfunctie subclinica a tubului contort proximal sau sindrom Fanconi Watanabe T, 2005, Knorr M, 2004, Unay B, 2006, Jaffe SL, 2004 Verotti A, 2000
Carbamazepina Sindrom de secretie inadecvata a ADH si hiponatremie Posibil mai frecvent la varstnici; uneori greu de recunoscut manifestarile (letargie, deficit motor, confuzie) pot fi considerate ca EA centrale ale medicamentului Eventual cresterea frecventei convulsiilor, aritmii cardiace, coma cu leziuni cerebrale. Monitorizarea periodica de rutina a ionogramei Restrictia hidrica (500 ml/zi) la pacienti asimptomatici cu nivel al sodiului peste 115 meq/l. La pacienti simptomatici sau cu niveluri mai reduse ale sodiului se asociaza demeclociclina 600-1200 mg/zi, si ulterior inlocuirea carbamazepinei Efectul nu pare sa fie dependent de doza (poate apare chiar la doze mici)
Oxcarbazepina Ketoanalog al carbamazepinei Inhibarea canalelor de sodiu voltaj sensibile EA raportate: ameteala, somnolenta, diplopie, tulburari de echilibru, coordonare, convulsii, rash, hiponatremie, anomalii ale seriilor albe Hiponatremie - nivel seric al sodiului <125 meq/l 2.5 to 3% din pacientii tratati in studiile clinice, majoritatea cazurilor fiind asimptomatice Sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic Fie efect direct al oxcarbazepinei asupar tubilor colectori renali Fie cresterea sensibilitatii tubilor colectori la ADH Scaderea cantitatii de apa excretata fara cresterea concomitenta a nivelului vasopresinei; hiponatremie cu cresterea concentratiei sodiului urinar si osmolaritate urinara crescuta Factori de risc: varsta, doze peste 30 mg/kg/zi, folosirea altor medicamente care duc la hiponatremie (antidepresive, carbamazepina, diuretice) Nivelul seric al sodiului se normalizeaza la reducerea dozei, oprirea oxcarbazeipinei, restrictia hidrica
Topiramat Mecanisme posibile de actiune: blocarea receptorilor postsinaptici ai glutamatului (AMPA/kainat), stimularea activitatii GABA, inhibarea canalelor de sodiu voltaj senzitive Efect slab inhibitor asupra anhidrazelor carbonice (izoenzimele II si IV) EA raportate: ameteala, oboseala, scaderea randamentului psihomotor, somnolenta, cefalee, piersere in greutate, parestezii, hiperventilatie centrala primara, nefrolitiaza Efectele asupra anhidrazei carbonice: Acidoza metabolica legata de pierderea urinara de bicarbonat Hiperventilatie compensatorie Tratament bicarbonat oral (in functie de severitate), eventual oprirea administrarii Topiramat In cazurile severe, acidoza metabolica poate duce la hiperventilatie, cu respiratie Kussmaul, tulburari cardiovasculare, edem pulmonar, depresia SNC (cefalee, stupor, coma) In cea mai mare parte dintre cazurile din literatura nu a fost necesar tratament Nefrolitiaza la aproximativ 1.5% dintre pacienti (de 2-4 mai frecvent dacat normal) Probabil prin scaderea eliminarii urinare de citrat si cresterea ph urinar Aportul de apa necesar nu este clar probabil e suficient un consum care sa asigure mentinerea unei urini clare sau usor galbui la pacientii cu istoric personal sau familial de nefrolitiaza Evitarea administrarii simultane a altor inhibitori de anhidraza carbonica (acetazolamida)
Zonisamida Mecanism de actiune: posibil prin blocarea canalelor de sodiu si reducerea curentilor tranzitorii, voltaj dependenti, spre celula (curenti de Ca2+ de tip T) cu stabilizarea membranei neuronale si oprirea hipersincronizarii Inhibitor slab al anhidrazei carbonice Eliminare renala (nemodificata si sub forma de derivat diglucuronoconjugat) - clearance de aproximativ 3.5 ml/min. 62% apare in urina si 1% in fecale in primele 10 zile de la administrare Nefrolitiaza 4% dintre pacientii inclusi in studii au dezvoltat nefrolitiaza posibila sau confirmata Alte efecte asupra functiei renale crestere statistic semnificativa (8%) a creatininemiei serice si a nivelului azotului sanguin total (BUN) comparativ cu nivelul initial Modificarile au fost persistente in timp, dar nu au avut caracter progresiv Datorita scaderii filtrarii glomerulare Nu exista date asupra reversibilitatii efectelor dupa incetarea unui tratament de lunga durata Nu s-au inregistrat episoade de insuficienta renala acuta Intreruperea tratamentului la pacienti care dezvolta IRA, crestere persistenta a creatininemiei, azotului sanguin total Nu se recomanda administrarea in insuficienta renala cronica (rata de filtrare glomerulara sub 50 ml/min)
Felbamat 40% - 50% este excretat in urina nemodificat; restul este metabolizat (40% in metaboliti neidentificati,15% in parahidroxi-felbamat, 2- hidroxifelbamat, felbamat monocarbamat) Afectarea functiei renale este asociata cu cresterea timpului de injumatatire si incetinirea eliminarii EA - CNS (insomnie; cefalee, anxietate; somnolenta; ameteala; nervozitate; tremor; depresie; parestezii; ataxie; gura uscata, stupor; labilitate emotionala), dermatologice, hematologice (Anemie aplastica; purpura; leucopenie), hepatice (crestea TGO, TGP, insuficienta hepatica acuta) Genitourinare: incontinenta urinara; hemoragii intermenstruale, infectii alte tractului urinar superior
Lamotrigina Lamotrigina se acumuleaza in rinichiul sobolanului mascul, cauzand afectare renala progresiva cronica, necroza si mineralizare Efectul este atribuit α-2 microglobulinei, proteina specifica speciei si sexuluibeen detected in humans or other animal species Efecte adverse rare in studiile cu Lamotrigina (6694 pacienti) Sistem urogenital Putin frecvente (1/100 1/1000 pacienti): tulburari de ejaculare, durere mamara, hematurie, impotenta, menoragii, poliurie, incontinenta urinara, tulburari ale compozitiei urinei Rare (<1/1000 pacienti): insuficienta renala acuta, anorgasmie, abcese/neoplazii ale glandei mamare, cresterea nivelului creatininei, cistitia, disurie, epididimita, lactatie anormala, insuficienta renala cronica, dureri renale, nicturie, retentie urinara, mictiuni imperioase
Levetiracetam Excretie renala nemetabolizat (aproximativ 66% din doza) Un clearance al creatininei de 50-80 ml/min se asociaza cu reducerea clearanceului Levetiracetamului cu 40%, ClearCreat 30-50 ml/min - reducere cu 50%, ClearCreat <30 ml/min - reducere cu 60% Albuminurie (4%); alte anomalii urinare (2%)
Ethosuximida / alte succinimide Este transformata in metaboliti inactivi, dar aproximativ 20% este excretata in stare nemetabolizata prin rinichi EA: Reactii alergice importante hematurie microscopica, hemoragii vaginale; Supradozaj cronic: rash cutanat; confuzie; ataxie; ameteala; iritabilitate; afectare cognitiva; edem periorbital; proteinurie; afectare hepatica; aplazie medulara fatala; hematurie; sindrom nefrotic. Posibil implicata in aparitia LES, cu afectare renala secundara Asocierea cu fenobarbital ar putea cauza nefro si urotoxicitate acuta (experimente pe soarece)
Primidona Metabolizare hepatica in fenobarbital Legare de proteine Excretie in urina 15-40% (nemodificata) Supradozarea a fost asociata cu cristalurie si insuficienta renala acuta
Gabapentin Excretie renala (nemodificat) Edeme periferice EA rare in studiile clinice Sistem urogenital: Putin frecvente: hematurie, disurii, mictiuni imperioase, cistita, retentie urinara, incontinenta urinara, hemoragii vaginale, amenoree, dismenoree, menoragii, anomalii ale ejacularii Rare: durere renala, leucoree, litiaza renala, insuficienta renala acuta, anurie, glicozurie, sd nefrotic, nicturie, piurie, pielonefrita, anomalii ale urinei
Pregabalin Lyrica (pregabalin) se leaga cu afinitate mare de situl alpha2-delta (subunitate auxiliara a canalelor de calciu voltaj dependente) din sistemul nervos central. In vitro, pregabalin reduce eliberarea dependenta de calciu a mai multor neurotransmitatori, posibil prin modularea functiei canalului de calciu Metabolizarea la om este neglijabila. Aproximativ 90% din doza administrata se regaseste in urina. Clearance-ul renal mediu 67-80.9 ml/min la tineri. Nu se leaga de proteine, si probabil este implicat in procese de reabsorbtie tubulara. Poate fi inlaturat din plasma prin hemodializa EA: Edem periferic Fara asociere cu complicatii/afectiuni cardiace Fara modificari sugestive ale parametrilor renali sau hepatici. Incidenta de 6% in in studiile controlate Lyrica (2% la placebo). La pacientii la care se administra simultan un derivat tiazolidindionic (antidiabetic oral) s-a constatat o incidenta mai mare a edemului periferic si cresterii in greutate (19%, respectiv 7,5%) (studiile cu neuropatie diabetica) Tiazolidindionele pot cauza retentie lichidiana si crestere ponderala, cu posibila exacerbare/instalare a insuficientei cardiace folosirea simultana a Lyrica la pacientii cu IC clasa III sau IV NYHA trebuie facuta cu prudenta Urogenital System Frecvent (>1%): anorgasmie, impotenta, mictiuni imperioase, incontinenta urinara Putin frecvente (1/1000 1/100): ejaculare anormala, albuminurie, amenoree, dismenoree, disurie, hematurie, calculi renali, leucoree, menoragie, metroragie, nefrita, oligurie, retentie urinara, alte anomalii ale urinei; Rare (sub 1/1000): insuficienta renala acuta, balanita, neoplazie vezicala, cervicita, dispareunie, epididimita, lactatie anormala, glomerulita, tulburari ovariene, pielonefrita
Propofol Acidoza metabolica Administrari prelungite in ATI Raportari anecdotice privind acidoza metabolica cu instalare brusca in anestezie intraoperatorie Incidenta sub 1%: urini tulburi/de culoare verde (in timpul anesteziei/sedarii in ATI) Incidenta foarte redusa (nu este clara relatia cauza efect): oligurie, retentie de urina (anestezie), insuficienta renala acuta (sedare in ATI) Alte EA: Hiperlipidemie (emulsia injectabila contine lipide - 1 ml de Diprivan contine aprox 0.1 g grasimi (1.1 kcal)) Solutia injectabila contine EDTA chelator puternic al metalelor Pierdere de zinc la pacientii cu arsuri, diaree si/sau sepsis major trebuie considerata necesitatea administrarii suplimentare de zinc La doze mari (2-3 grame/zi), EDTA poate induce toxicitate tubulara renala. Pana acum studiile nu au aratat afectare renala datorata EDTA dupa administrarea de Diprivan Injectable Emulsion (contine 0.005% EDTA)
Incontinenta urinara Efect advers rar al multor antiepileptice Incontinenta de stress in administrarea de fenitoin (relaxarea sfincterului vezical intern prin blocarea receptorilor alfa adrenergici) Depresia SNC in administrarea de benzodiazepine si barbiturati poate scadea presiunea intravesicala interna prin relaxarea sfincterului externsi declansarea de cointractii vezicale neinhibate Incontinenta urinar functionala poate fi rezultatul sedarii excesive Carbamazepina poate prelungi stimularea parasimpatica a detrusorului, ducand la incontinenta prin preaplin Administrarea celei mai reduse doze eficiente, inlaturarea unor factori favorizanti, si eventual schimbarea medicamentului antiepileptic
Concluzii Antiepilepticele uzuale nu prezinta in general efecte adverse renale In cazul in care acestea apar, sunt de obicei de intensitate redusa si relativ usor de combatut Exista si situatii in care afectarea renala poate fi severa Tratamentul pe termen lung, desi aparent bine controlat si fara efecte adverse, poate induce modificari discrete ale functiei tubulare Antiepilepticele mai noi prezinta mai putine efecte adverse in general; raman neevaluate consecintele terapiei pe termen lung