ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1

2 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prolia 60 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare seringă preumplută conţine denosumab 60 mg în 1 ml de soluţie (60 mg/ml). Denosumab este un anticorp monoclonal IgG 2 uman produs pe o linie celulară de mamifere (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant. Excipienţi cu acţiune recunoscută: Fiecare ml de soluţie conţine 47 mg sorbitol (E420) (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi. Prolia reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold. Tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu ablaţia hormonală la bărbaţii cu cancer de prostată şi la femeile cu cancer de sân cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1). La bărbaţii cu cancer de prostată la care se realizează ablaţie hormonală, Prolia reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a părţii posterioare a braţului. Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Pacienţii vârstnici (vârsta 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. 2

3 Copii şi adolescenţi Prolia nu este recomandat la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani), deoarece la aceşti pacienţi nu s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea Prolia. Inhibarea RANK/ligandului RANK (RANKL) în studii la animalele a fost cuplată la inhibarea creşterii osoase şi lipsa erupţiei dinţilor (vezi pct. 5.3). Mod de administrare Administrarea trebuie efectuată de către o persoană care este instruită corespunzător în ceea ce priveşte tehnicile de administrare a injecţiilor. Pentru administrare subcutanată. Instrucţiunile referitoare la utilizare, manipulare şi eliminarea reziduurilor sunt prezentate la pct Contraindicaţii - Hipocalcemie (vezi pct. 4.4). - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Suplimentare cu calciu şi vitamina D Pentru toţi pacienţii este important aportul corespunzător de calciu şi vitamină D. Precauţii pentru utilizare Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu şi vitamina D înainte de începerea tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau care sunt dializaţi prezintă risc mai mare de apariţie a hipocalcemiei. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiei de calciu la toţi pacienţii cu predispoziţie la hipocalcemie. Pacienţii cărora li se administrează Prolia pot prezenta infecţii cutanate (predominant celulită) care duc la spitalizare (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se prezinte imediat la medic dacă apar semne sau simptome de celulită. La pacienţii trataţi cu denosumab sau bifosfonaţi, o altă clasă de medicamente antiresorbtive, s-a raportat osteonecroză maxilară (ONM). Majoritatea cazurilor au survenit la pacienţii cu cancer însă unele dintre ele au survenit la pacienţi cu osteoporoză. În cadrul studiilor clinice s-au raportat rar cazuri de ONM la pacienţii cărora li s-a administrat denosumab în doză de 60 mg la fiecare 6 luni pentru osteoporoză. În cadrul studiilor clinice au existat raportări de ONM la pacienţii cu cancer avansat trataţi cu denosumab în doza studiată de 120 mg administrată o dată pe lună. Factorii de risc pentru ONM cunoscuţi includ un diagnostic de cancer cu leziuni osoase, tratamente concomitente (de exemplu: chimioterapie, medicamente biologice antiangiogenice, corticosteroizi, radioterapie la nivelul gâtului şi capului), igienă orală precară, extracţii dentare şi afecţiuni asociate (de exemplu: afecţiuni dentare preexistente, anemie, coagulopatie, infecţii) şi tratament anterior cu bifosfonaţi. Înaintea tratamentului cu Prolia la pacienţii cu factori de risc concomitenţi trebuie luate în considerare examinarea dentară şi măsuri de prevenţie corespunzătoare. Aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile dentare invazive în timpul tratamentului, dacă este posibil. În timpul tratamentului cu Prolia trebuie respectate practicile corecte de igienă orală. La pacienţii care dezvoltă ONM în timpul tratamentului cu Prolia, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Dacă ONM survine în timpul tratamentului cu Prolia, folosiţi raţionamente clinice şi conduceţi abordarea terapeutică a fiecărui pacient pe baza evaluării raportului individual beneficiu/risc. Capacul acului seringii preumplute conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex), care poate provoca reacţii alergice. 3

4 Atenţionări despre excipienţi Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de tipul intoleranţei la fructoză nu trebuie să utilizeze Prolia. Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe 60 mg, adică, practic nu conţine sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu există date clinice cu privire la administrarea concomitentă de denosumab şi terapie hormonală de substituţie (pe bază de estrogen), oricum, potenţialul pentru o interacţiune farmacodinamică este considerat a fi mic. La femeile în postmenopauză cu osteoporoză, farmacocinetica şi farmacodinamica denosumabului nu au fost modificate de tratamentul anterior cu alendronat, pe baza datelor rezultate dintr-un studiu de tranziţie (de la alendronat la denosumab). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate referitoare la utilizarea Prolia la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La şoarecii modificaţi genetic, în care a fost oprit RANKL prin eliminarea unei gene (un şoarece inactivat ), studiile sugerează că absenţa RANKL (molecula ţintă pentru denosumab vezi pct. 5.1) poate interfera cu dezvoltarea ganglionilor limfatici la făt şi poate duce la afectarea postnatală a dentiţiei şi creşterii osoase (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă utilizarea Prolia la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă denosumab se excretă în laptele uman. Studiile la şoareci inactivaţi sugerează că absenţa RANKL în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea glandei mamare ceea ce duce la afectarea lactaţiei post-partum (vezi pct. 5.3). Decizia de a nu alăpta sau de a nu urma tratamentul cu Prolia trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou-născut/sugar şi beneficiul tratamentului cu Prolia pentru mamă. Fertilitatea Nu sunt disponibile date referitoare la efectul denosumab asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte fertilitatea (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Prolia nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Tabel rezumativ cu reacţiile adverse Siguranţa utilizării Prolia a fost evaluată la de femei în postmenopauză cu osteoporoză (cu durată de până la 5 ani) şi pacienţi cu cancer de prostată sau de sân cărora li se administrează terapie de ablaţie hormonală în studii clinice controlate cu placebo de fază II şi III. S-a utilizat următoarea convenţie pentru clasificarea reacţiilor adverse raportate în aceste studii clinice de fază II şi III (vezi Tabelul 1): foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), pe baza ratei de evenimente la 1 an. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 4

5 Tabelul 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice placebo controlate de fază II şi fază III la femeile cu osteoporoză postmenopauză şi la pacienţii cu cancer de sân sau de prostată care efectuează tratament de ablaţie hormonală Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Categoria de frecvenţă Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Reacţii adverse Infecţii ale căilor urinare Infecţii ale căilor respiratorii superioare Diverticulită 1 Celulită 1 Infecţii ale urechii Tulburări metabolice şi de Foarte rare Hipocalcemie 1 nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Sciatică Tulburări oculare Frecvente Cataractă 1 Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente ale ţesutului conjunctiv 1 Vezi pct. Descrierea anumitor reacţii adverse Erupţie cutanată tranzitorie Eczemă Durere la nivelul extremităţilor Într-o analiză centralizată a datelor din toate studiile placebo controlate de fază II şi fază III, simptome asemănătoare gripei au fost raportate cu o rată de 0,006 pe subiect pe an pentru denosumab şi 0,003 pentru placebo. Deşi acest dezechilibru a fost identificat prin intermediul analizei globale, nu a fost identificat prin analiza stratificată care a fost folosită pentru a calcula reacţiile adverse raportate în tabelul 1. Nu au existat studii individuale în care a fost observat acest dezechilibru. Descrierea anumitor reacţii adverse Hipocalcemie În două studii clinice placebo controlate de fază III la femeile în postmenopauză cu osteoporoză, aproximativ 0,05% (2 din 4050) dintre paciente au prezentat scăderi ale concentraţiei serice de calciu (mai puţin de 1,88 mmol/l) după administrarea Prolia. Scăderea concentraţiei serice de calciu (mai puţin de 1,88 mmol/l) nu a fost raportată în două studii clinice controlate cu placebo de fază III la pacienţii cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală. Infecţii cutanate În studiile clinice placebo controlate de fază III, incidenţa globală a infecţiilor cutanate a fost similară în lotul cu placebo şi în lotul cu Prolia la femei în postmenopauză cu osteoporoză (placebo [1,2%, 50 din 4041] faţă de Prolia [1,5%, 59 din 4050]) şi la pacienţii cu cancer de prostată sau de sân cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală (placebo [1,7%, 14 din 845] faţă de Prolia [1,4%, 12 din 860]). Infecţiile cutanate care duc la spitalizare au fost raportate la 0,1% (3 din 4041) dintre femeile în postmenopauză cu osteoporoză care primesc placebo, comparativ cu 0,4% (16 din 4050) dintre femeile cărora li se administrează Prolia. Aceste cazuri au fost reprezentate predominant de celulită. Infecţiile cutanate raportate ca reacţii adverse grave au fost similare în lotul cu placebo (0,6%, 5 din 845) şi în lotul cu Prolia (0,6%, 5 din 860) în cadrul studiilor cu pacienţi cu cancer de sân şi de prostată. Osteonecroza maxilarului În programul de studii clinice pentru osteoporoză (8710 pacienţi trataţi 1 an), ONM a fost raportată rar la pacienţii trataţi cu Prolia (vezi pct. 4.4). 5

6 Cataractă Într-un singur studiu clinic placebo controlat de fază III la pacienţii cu cancer de prostată cărora li se administrează terapie de deprivare androgenică (ADT) a fost observat un dezechilibru în ceea ce priveşte cataracta ca eveniment advers (4,7% cu denosumab, 1,2% cu placebo). Nu a fost observat dezechilibru la femeile în postmenopauză care au osteoporoză sau la femeile care urmează tratament cu inhibitor de aromatază pentru cancer de sân non-metastatic. Diverticulită Într-un singur studiu clinic placebo controlat de fază III la pacienţii cu cancer de prostată cărora li se administrează ADT a fost observat un dezechilibru în ceea ce priveşte diverticulita ca eveniment advers (1,2% cu denosumab, 0% cu placebo). Incidenţa diverticulitei a fost comparabilă între grupurile de tratament la femeile în post-menopauză cu osteoporoză şi la femeile care urmează tratament cu inhibitori de aromatază pentru cancerul de sân non-metastatic. Alte categorii speciale de pacienţi În studii clinice, pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau care efectuează dializă au prezentat risc mai mare de a prezenta hipocalcemie în absenţa suplimentării aportului de calciu. Este important aportul corespunzător de calciu şi vitamina D la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează dializă (vezi pct. 4.4). 4.9 Supradozaj Nu există experienţă a supradozajului în studiile clinice. Prolia a fost administrat în studii clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni (doze cumulative de până la 1080 mg pe durata a 6 luni) şi nu s-au observat alte reacţii adverse. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase alte medicamente care influenţează structura şi mineralizarea oaselor, codul ATC: M05BX04 Mecanism de acţiune Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG 2 ) care are ca ţintă şi se leagă cu mare afinitate şi specificitate de RANKL, prevenind activarea receptorului său, RANK, pe suprafaţa precursorilor osteoclaştilor şi pe suprafaţa osteoclaştilor. Prevenirea interacţiunii RANKL/RANK inhibă formarea, funcţia şi supravieţuirea osteoclaştilor, reducând astfel resorbţia osoasă şi crescând rezistenţa şi masa osoasă atât la nivelul osului cortical cât şi a celui trabecular. Efecte farmacodinamice Tratamentul cu Prolia reduce rapid rata turnover-ului osos, atingând valoarea minimă a concentraţiei serice a markerului de resorbţie osoasă C-telopeptidele de tip 1 (CTX) (reducere cu 85%) în 3 zile, cu reduceri menţinute pe perioada dintre administrări. La finalul fiecărei perioade dintre administrări, scăderea CTX a fost parţial atenuată de la reducerea maximală de 87% la aproximativ 45% (interval 45-80%), reflectând caracterul reversibil al efectelor Prolia asupra remodelării osoase după scăderea concentraţiei serice. Aceste efecte au fost susţinute în cazul continuării tratamentului. Markerii turnoverului osos au atins, în general, concentraţii preterapeutice în următoarele 9 luni după ultima doză. În cazul reînceperii tratamentului, reduceri de CTX de către denosumab au fost similare cu cele observate la pacienţii cu iniţierea tratamentului primar cu denosumab. Imunogenitate În studiile clinice, nu a fost observată producerea de anticorpi neutralizanţi pentru Prolia. Utilizând un imunotest sensibil, la < 1% dintre pacienţii trataţi cu denosumab timp de până la 5 ani testaţi pozitiv pentru non-anticorpii de legare neutralizanţi, nu a existat nicio dovadă de modificare a farmacocineticii, toxicităţii sau a răspunsului clinic. 6

7 Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză Eficacitatea şi siguranţa Prolia, administrat o dată la 6 luni au fost investigate într-un studiu placebo controlat, cu durată de 3 ani, la femei în postmenopauză (7808 de femei cu vârsta între 60 şi 91 de ani, din care 23,6% aveau fracturi vertebrale prevalente) ce aveau la momentul iniţial scoruri T ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei lombare sau şoldului total între -2,5 şi -4,0 şi o probabilitate absolută medie de fractură la 10 ani de 18,60% (percentila: 7,9-32,4%) pentru fracturile osteoporotice majore şi de 7,22% (percentila: 1,4-14,9%) pentru fracturile de şold. Femei cu alte afecţiuni sau aflate în tratamente care pot avea efect asupra osului au fost excluse din studiu. Femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI). Efectul asupra fracturilor vertebrale Prolia a redus semnificativ riscul de noi fracturi vertebrale la 1, 2 şi 3 ani (p < 0,0001) (vezi Tabelul 2). Tabelul 2 Efectul Prolia asupra riscului de noi fracturi vertebrale Procent de femei cu fractură (%) Reducerea riscului Reducerea riscului Placebo nr = 3906 Prolia nr = 3902 absolut (%) (IÎ 95%) relativ (%) (IÎ 95%) 0-1 an 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42; 74)** 0-2 ani 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61; 79)** 0-3 ani 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59; 74)* *p < 0,0001, **p < 0,0001 analiză exploratorie Efecte asupra fracturii de şold Prolia a demonstrat o reducere relativă de 40% (reducere a riscului absolut 0,5%) a riscului de fractură de şold timp de 3 ani (p < 0,05). Incidenţa fracturii de şold a fost de 1,2% în lotul cu placebo, comparativ cu 0,7% în lotul cu Prolia la 3 ani. Într-o analiză post-hoc la femeile cu vârsta > 75 de ani, s-a observat o reducere cu 62% a riscului relativ în cazul Prolia (reducere a riscului absolut cu 1,4%, p < 0,01). Efectul asupra tuturor fracturilor clinice Prolia a redus semnificativ fracturile pentru toate categoriile/tipurile de fracturi (vezi Tabelul 3). Tabelul 3 Efectul Prolia asupra riscului de fracturi clinice pe durata a 3 ani Procent de femei cu fractură (%) + Placebo Prolia Reducere a riscului absolut (%) (IÎ 95%) Reducere a riscului relativ (%) (IÎ 95%) nr = 3906 nr = 3902 Orice fractură clinică 1 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)*** Fractură vertebrală clinică 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)*** Fractură non-vertebrală 2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5, 33)** Fractură non-vertebrală majoră 3 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)* Fractură osteoporotică majoră 4 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)*** *p 0,05; **p = 0,0106 (criteriul de evaluare secundar inclus în ajustarea multiplicităţii), ***p 0, Ratele de evenimente bazate pe estimările Kaplan-Meier la 3 ani. (1) Include fracturi vertebrale clinice şi fracturi non-vertebrale. (2) Exclude fracturile vertebrale, craniene, faciale, mandibulare, metacarpiene şi ale degetelor de la mâini şi de la picioare. (3) Include pelvisul, femurul distal, tibia proximală, coastele, humerusul proximal (adică humerusul excluzând cotul), antebraţul şi şoldul. (4) Include fracturile vertebrale clinice, de şold, antebraţ şi de humerus, conform definiţiei OMS. 7

8 La femeile cu DMO la nivelul colului femural la momentul iniţial -2,5, Prolia a redus riscul fracturii non-vertebrale (reducere cu 35% a riscului relativ, reducere cu 4,1% a riscului absolut, p < 0,001, analiză exploratorie). Reducerea incidenţei fracturilor vertebrale noi, fracturilor de şold şi fracturilor non-vertebrale de către Prolia pe durata a 3 ani a fost constantă indiferent de riscul iniţial de fractură la 10 ani. Efectul asupra densităţii minerale osoase Prolia a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, versus tratamentul cu placebo la 1, 2 şi 3 ani. Prolia a crescut DMO cu 9,2% la nivelul coloanei lombare, 6,0% la nivelul şoldului total, 4,8% la nivelul colului femural, 7,9% la nivelul trohanterului femural, 3,5% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,1% la nivelul întregului corp pe durata a 3 ani (toate p < 0,0001). În studiile clinice care au investigat efectele întreruperii administrării de Prolia, DMO a revenit aproximativ la nivelele preterapeutice şi s-a menţinut peste placebo la 18 luni după ultima doză. Aceste date indică faptul că este necesară continuarea tratamentului cu Prolia pentru menţinerea efectului medicamentului. Reînceperea tratamentului cu Prolia a dus la creşteri ale DMO similare cu cele din cazul primei administrări a Prolia. Histologia osoasă Histologia osoasă a fost evaluată la 62 de femei în postmenopauză cu osteoporoză sau cu masă osoasă scăzută care au trecut de la tratament anterior cu alendronat, după 1-3 ani de tratament cu Prolia. Rezultatele biopsiilor osoase din ambele studii au evidenţiat os cu arhitectură şi calitate normală, fără dovezi de defecte de mineralizare, de os reticular sau de fibroză a măduvei osoase. Tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia de deprivare androgenică Eficacitatea şi siguranţa Prolia au fost investigate o dată la fiecare 6 luni timp de 3 ani la bărbaţi cu cancer de prostată non-metastatic confirmat histologic cărora li se administrează TDA (1468 bărbaţi cu vârsta între 48 şi 97 de ani) care au prezentat risc crescut de fracturi (cum ar fi bărbaţi > 70 ani, sau < 70 ani cu scor T al DMO de la nivelul coloanei lombare, şoldului total sau colului femural < -1,0 sau antecedente de fractură osteoporotică). Toţi bărbaţii au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI). Prolia a determinat creşterea DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, comparativ cu tratamentul cu placebo la 3 ani: 7,9% la nivelul coloanei lombare, 5,7% la nivelul şoldului total, 4,9% la nivelul colului femural, 6,9% la nivelul trohanterului femural, 6,9% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,7% la nivelul întregului corp (toate p < 0,0001). Într-o analiză exploratorie planificată prospectiv, s-au observat creşteri semnificative ale DMO la nivelul coloanei lombare, şoldului total, colului femural şi trohanterului femural la 1 lună după doza iniţială. Prolia a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ de noi fracturi vertebrale la 1 an: 85% (reducere cu 1,6% a riscului absolut) la 1 an, 69% (reducere cu 2,2% a riscului absolut) la 2 ani şi 62% (reducere cu 2,4% a riscului absolut) la 3 ani (toate p < 0,01). Tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia adjuvantă cu inhibitor de aromatază Eficacitatea şi siguranţa Prolia au fost investigate o dată la fiecare 6 luni timp de 2 ani la femei cu cancer de sân non-metastatic (252 de femei cu vârsta între 35 şi 84 de ani) şi scoruri T al DMO la momentul iniţial între -1,0 şi -2,5 la nivelul coloanei lombare, şoldului total sau colului femural. Toate femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI). Principala variabilă de eficacitate a fost modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei lombare; eficacitatea asupra fracturii nu a fost evaluată. Prolia a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, faţă de tratamentul cu placebo la 2 ani: 7,6% la coloana lombară, 4,7% la şoldul total, 3,6% la colul femural, 5,9% la trohanterul femural, 6,1% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,2% la nivelul întregului corp pe durata a 2 ani (toate p < 0,0001). 8

9 Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Prolia la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul menopauzei şi a altor tulburări din perimenopauză, şi în tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia de ablaţie a hormonilor sexuali. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea subcutantată a unei doze de 1,0 mg/kg, care este aproximativ echivalentă cu doza aprobată de 60 mg, expunerea exprimată ca ASC a fost de 78%, comparativ cu administrarea intravenoasă a aceleiaşi doze. După o doză subcutanată de 60 mg, concentraţiile serice maxime de denosumab (C max ) de 6 μg/ml (interval 1-17 μg/ml) s-au atins în 10 zile (interval 2-28 zile). După atingerea C max, concentraţiile serice au scăzut cu un timp de înjumătăţire de 26 de zile (interval de 6-52 de zile) pe o perioadă de 3 luni (interval 1,5-4,5 luni). La 53% dintre pacienţi nu au fost detectate cantităţi măsurabile de denosumab la 6 luni post doză. În studiile de stabilire a dozei, denosumab a prezentat o farmacocinetică non-liniară, dependentă de doză, cu un clearance mai scăzut la doze sau concentraţii mai mari, dar cu creşteri aproximativ proporţionale cu doza în cazul expunerii la doze mai mari de 60 mg. După administrarea subcutanată de doze repetate de 60 mg o dată la fiecare 6 luni, nu s-a observat acumulare sau modificare a farmacocineticii denosumabului. Farmacocinetica denosumab nu a fost influenţată de formarea de anticorpi de legare pentru denosumab şi a fost similară la bărbaţi şi femei. Vârsta (28-87 de ani), rasa şi statusul bolii (masă osoasă scăzută sau osteoporoză; cancer de prostată sau cancer de sân) nu par să afecteze semnificativ farmacocinetica denosumabului. S-a observat o tendinţă de asociere între o greutate corporală mai mare şi o expunere mai mică, pe baza ASC şi C max. Cu toate acestea, tendinţa nu este considerată ca având importanţă clinică, deoarece efectele farmacodinamice bazate pe markerii de turnover osos şi creşterile DMO au fost concordante pentru diferite greutăţi corporale. Denosumab are în compoziţie doar aminoacizi şi carbohidraţi, ca imunoglobulină nativă, şi este puţin probabil să fie eliminat prin mecanisme de metabolizare hepatică. Se estimează că metabolizarea şi eliminarea sa respectă căile de clearance a imunoglobulinelor, ducând la degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali. Categorii speciale de pacienţi Într-un studiu la 55 de pacienţi cu funcţie renală de diverse grade, inclusiv pacienţi dializaţi, gradul de insuficienţă renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii denosumabului. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În general, anticorpii monoclonali nu se elimină prin mecanisme metabolice hepatice. Farmacocinetica denosumabului nu este de aşteptat să fie afectată de către insuficienţa hepatică. Nu a fost evaluat profilul farmacocinetic la copii. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de toxicitate cu doză unică şi cu doze repetate la maimuţe cynomolgus, dozele de denosumab au dus la expuneri sistemice de 100 până la 150 de ori mai mari decât doza recomandată la om şi nu au avut impact asupra fiziologiei cardiovasculare, funcţiei de reproducere masculine sau feminine şi nu au produs toxicitate la nivelul organelor ţintă specifice. Nu au fost evaluate testele standard pentru investigarea potenţialului de genotoxicitate a denosumabului, deoarece aceste teste nu au relevanţă pentru această moleculă. Cu toate acestea, din cauza caracterului său, este puţin probabil ca denosumabul să aibă potenţial genotoxic. Potenţialul carcinogen al denosumabului nu a fost evaluat în studii la animale, pe termen lung. 9

10 În studiile de toxicitate asupra dezvoltării, la expuneri de până la 100 de ori mai mari faţă de expunerea umană, denosumabul nu a dovedit că ar afecta fertilitatea femelelor şi că ar leza fătul la maimuţele cynomolgus. În studiile preclinice efectuate la şoareci inactivaţi, cărora le lipseşte RANK sau RANKL, s-a observat afectarea formării ganglionilor limfatici la făt. De asemenea, la şoarecii inactivaţi cărora le lipseşte RANK sau RANKL s-a observat absenţa lactaţiei ca urmare a inhibării maturării glandelor mamare (dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul sarcinii). În studiile preclinice referitoare la calitatea osului la maimuţe în cazul tratamentului cu denosumab pe termen lung, scăderi ale turnover-ului osos s-au asociat cu ameliorări ale rezistenţei osoase şi cu histologie osoasă normală. Concentraţiile de calciu au scăzut tranzitoriu, iar concentraţiile de hormon paratiroidian au crescut tranzitoriu la maimuţele ovarectomizate tratate cu denosumab. La şoarecii masculi, modificaţi genetic să exprime hurankl (şoareci activaţi), care au fost supuşi unei fracturi transcorticale, denosumabul a amânat eliminarea cartilajului şi remodelarea calusului fracturii comparativ cu substanţa de control, dar rezistenţa biomecanică nu a fost influenţată negativ. Şoarecii inactivaţi (vezi pct. 4.6) cărora le lipseşte RANK sau RANKL au prezentat scăderea greutăţii corporale, reducerea creşterii osoase şi absenţa erupţiei dentare. La şobolani nou-născuţi, inhibarea RANKL (ţinta terapiei cu denosumab) cu doze mari dintr-un compus de osteoprotegerină legată de Fc (OPG-Fc) s-a asociat cu inhibarea creşterii osoase şi erupţiei dentare. Nu s-a examinat reversibilitatea acestor efecte ale OPG-Fc. Primatele adolescente la care s-a administrat denosumab în doze de 27 şi 150 de ori (doza de 10 şi 50 mg/kg) mai mari faţă de expunerea clinică, au prezentat cartilaje de creştere anormale. Prin urmare, tratamentul cu denosumab poate afecta creşterea osoasă la copiii cu cartilaje de creştere deschise şi poate inhiba erupţia dentară. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid acetic glacial* Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea ph-ului)* Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Apă pentru preparate injectabile * Se formează tampon acetat amestecând acid acetic cu hidroxid de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 30 luni. Prolia poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25 C) timp de până la 30 zile în ambalajul original. Odată scos de la frigider, Prolia trebuie utilizat în această perioadă de 30 de zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 C 8 C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. A nu se agita energic. 10

11 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Un ml de soluţie într-o seringă preumplută din sticlă tip I cu ac din oţel inoxidabil de mărimea 27, cu sau fără protecţie a acului. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat de latex) (vezi pct 4.4). Mărime de ambalaj cu o seringă, disponibilă în ambalaj tip blister (seringa preumplută cu sau fără protecţie a acului) sau fără blister (doar seringă preumplută). 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Înainte de administrare, soluţia de Prolia trebuie inspectată vizual. Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule, sau dacă este opalescentă sau prezintă modificări de culoare. A nu se agita energic. Pentru a evita disconfort la locul injectării, lăsaţi seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei (până la 25 C) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent. Administraţi tot conţinutul seringii preumplute. Aruncaţi orice cantitate de medicament rămasă în seringa preumplută. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului 11

12 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prolia 60 mg soluţie injectabilă 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine denosumab 60 mg în 1 ml de soluţie (60 mg/ml). Denosumab este un anticorp monoclonal IgG 2 uman produs pe o linie celulară de mamifere (CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant. Excipienţi cu acţiune recunoscută: Fiecare ml de soluţie conţine 47 mg sorbitol (E420) (vezi pct. 4.4). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Soluţie injectabilă (injecţie). Soluţie limpede, incoloră până la galben deschis şi poate conţine urme de particule proteice translucide până la particule de culoare albă. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi. Prolia reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold. Tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu ablaţia hormonală la bărbaţii cu cancer de prostată şi la femeile cu cancer de sân cu risc crescut de fracturi (vezi pct. 5.1). La bărbaţii cu cancer de prostată la care se realizează ablaţie hormonală, Prolia reduce semnificativ riscul de fracturi vertebrale. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de Prolia este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecţii subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a părţii posterioare a braţului. Pacienţii trebuie să primească suplimente adecvate de calciu şi vitamina D (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică Siguranţa şi eficacitatea denosumab nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Pacienţii vârstnici (vârsta 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. 12

13 Copii şi adolescenţi Prolia nu este recomandat la copii şi adolescenţi (vârsta < 18 ani), deoarece la aceşti pacienţi nu s-a stabilit siguranţa şi eficacitatea Prolia. Inhibarea RANK/ligandului RANK (RANKL) în studii la animalele a fost cuplată la inhibarea creşterii osoase şi lipsa erupţiei dinţilor (vezi pct. 5.3). Mod de administrare Administrarea trebuie efectuată de către o persoană care este instruită corespunzător în ceea ce priveşte tehnicile de administrare a injecţiilor. Pentru administrare subcutanată. Instrucţiunile referitoare la utilizare, manipulare şi eliminarea reziduurilor sunt prezentate la pct Contraindicaţii - Hipocalcemie (vezi pct. 4.4). - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Suplimentare cu calciu şi vitamina D Pentru toţi pacienţii este important aportul corespunzător de calciu şi vitamină D. Precauţii pentru utilizare Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu şi vitamina D înainte de începerea tratamentului. Pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau care sunt dializaţi prezintă risc mai mare de apariţie a hipocalcemiei. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiei de calciu la toţi pacienţii cu predispoziţie la hipocalcemie. Pacienţii cărora li se administrează Prolia pot prezenta infecţii cutanate (predominant celulită) care duc la spitalizare (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie sfătuiţi să se prezinte imediat la medic dacă apar semne sau simptome de celulită. La pacienţii trataţi cu denosumab sau bifosfonaţi, o altă clasă de medicamente antiresorbtive, s-a raportat osteonecroză maxilară (ONM). Majoritatea cazurilor au survenit la pacienţii cu cancer însă unele dintre ele au survenit la pacienţi cu osteoporoză. În cadrul studiilor clinice s-au raportat rar cazuri de ONM la pacienţii cărora li s-a administrat denosumab în doză de 60 mg la fiecare 6 luni pentru osteoporoză. În cadrul studiilor clinice au existat raportări de ONM la pacienţii cu cancer avansat trataţi cu denosumab în doza studiată de 120 mg administrată o dată pe lună. Factorii de risc pentru ONM cunoscuţi includ un diagnostic de cancer cu leziuni osoase, tratamente concomitente (de exemplu: chimioterapie, medicamente biologice antiangiogenice, corticosteroizi, radioterapie la nivelul gâtului şi capului), igienă orală precară, extracţii dentare şi afecţiuni asociate (de exemplu: afecţiuni dentare preexistente, anemie, coagulopatie, infecţii) şi tratament anterior cu bifosfonaţi. Înaintea tratamentului cu Prolia la pacienţii cu factori de risc concomitenţi trebuie luate în considerare examinarea dentară şi măsuri de prevenţie corespunzătoare. Aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile dentare invazive în timpul tratamentului, dacă este posibil. În timpul tratamentului cu Prolia trebuie respectate practicile corecte de igienă orală. La pacienţii care dezvoltă ONM în timpul tratamentului cu Prolia, chirurgia dentară poate exacerba afecţiunea. Dacă ONM survine în timpul tratamentului cu Prolia, folosiţi raţionamente clinice şi conduceţi abordarea terapeutică a fiecărui pacient pe baza evaluării raportului individual beneficiu/risc. Atenţionări despre excipienţi Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de tipul intoleranţei la fructoză nu trebuie să utilizeze Prolia. 13

14 Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe 60 mg, adică, practic nu conţine sodiu. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Nu există date clinice cu privire la administrarea concomitentă de denosumab şi terapie hormonală de substituţie (pe bază de estrogen), oricum, potenţialul pentru o interacţiune farmacodinamică este considerat a fi mic. La femeile în postmenopauză cu osteoporoză, farmacocinetica şi farmacodinamica denosumabului nu au fost modificate de tratamentul anterior cu alendronat, pe baza datelor rezultate dintr-un studiu de tranziţie (de la alendronat la denosumab). 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Nu există date adecvate referitoare la utilizarea Prolia la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La şoarecii modificaţi genetic, în care a fost oprit RANKL prin eliminarea unei gene (un şoarece inactivat ), studiile sugerează că absenţa RANKL (molecula ţintă pentru denosumab vezi pct. 5.1) poate interfera cu dezvoltarea ganglionilor limfatici la făt şi poate duce la afectarea postnatală a dentiţiei şi creşterii osoase (vezi pct. 5.3). Nu se recomandă utilizarea Prolia la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă denosumab se excretă în laptele uman. Studiile la şoareci inactivaţi sugerează că absenţa RANKL în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea glandei mamare ceea ce duce la afectarea lactaţiei post-partum (vezi pct. 5.3). Decizia de a nu alăpta sau de a nu urma tratamentul cu Prolia trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru nou-născut/sugar şi beneficiul tratamentului cu Prolia pentru mamă. Fertilitatea Nu sunt disponibile date referitoare la efectul denosumab asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce priveşte fertilitatea (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Prolia nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse Tabel rezumativ cu reacţiile adverse Siguranţa utilizării Prolia a fost evaluată la de femei în postmenopauză cu osteoporoză (cu durată de până la 5 ani) şi pacienţi cu cancer de prostată sau de sân cărora li se administrează terapie de ablaţie hormonală în studii clinice controlate cu placebo de fază II şi III. S-a utilizat următoarea convenţie pentru clasificarea reacţiilor adverse raportate în aceste studii clinice de fază II şi III (vezi Tabelul 1): foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100), rare ( 1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (< 1/10000), pe baza ratei de evenimente la 1 an. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă şi clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 14

15 Tabelul 1 Reacţiile adverse raportate în studiile clinice placebo controlate de fază II şi fază III la femeile cu osteoporoză postmenopauză şi la pacienţii cu cancer de sân sau de prostată care efectuează tratament de ablaţie hormonală Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Infecţii şi infestări Categoria de frecvenţă Frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Reacţii adverse Infecţii ale căilor urinare Infecţii ale căilor respiratorii spraio Diverticulită 1 Celulită 1 Infecţii ale urechii Tulburări metabolice şi de Foarte rare Hipocalcemie 1 nutriţie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Sciatică Tulburări oculare Frecvente Cataractă 1 Tulburări gastro-intestinale Frecvente Constipaţie Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente ale ţesutului conjunctiv 1 Vezi pct. Descrierea anumitor reacţii adverse Erupţie cutanată tranzitorie Eczemă Durere la nivelul extremităţilor Într-o analiză centralizată a datelor din toate studiile placebo controlate de fază II şi fază III, simptome asemănătoare gripei au fost raportate cu o rată de 0,006 pe subiect pe an pentru denosumab şi 0,003 pentru placebo. Deşi acest dezechilibru a fost identificat prin intermediul analizei globale, nu a fost identificat prin analiza stratificată care a fost folosită pentru a calcula reacţiile adverse raportate în tabelul 1. Nu au existat studii individuale în care a fost observat acest dezechilibru. Descrierea anumitor reacţii adverse Hipocalcemie În două studii clinice placebo controlate de fază III la femeile în postmenopauză cu osteoporoză, aproximativ 0,05% (2 din 4050) dintre paciente au prezentat scăderi ale concentraţiei serice de calciu (mai puţin de 1,88 mmol/l) după administrarea Prolia. Scăderea concentraţiei serice de calciu (mai puţin de 1,88 mmol/l) nu a fost raportată în două studii clinice controlate cu placebo de fază III la pacienţii cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală. Infecţii cutanate În studiile clinice placebo controlate de fază III, incidenţa globală a infecţiilor cutanate a fost similară în lotul cu placebo şi în lotul cu Prolia la femei în postmenopauză cu osteoporoză (placebo [1,2%, 50 din 4041] faţă de Prolia [1,5%, 59 din 4050]) şi la pacienţii cu cancer de prostată sau de sân cărora li se administrează tratament de ablaţie hormonală (placebo [1,7%, 14 din 845] faţă de Prolia [1,4%, 12 din 860]). Infecţiile cutanate care duc la spitalizare au fost raportate la 0,1% (3 din 4041) dintre femeile în postmenopauză cu osteoporoză care primesc placebo, comparativ cu 0,4% (16 din 4050) dintre femeile cărora li se administrează Prolia. Aceste cazuri au fost reprezentate predominant de celulită. Infecţiile cutanate raportate ca reacţii adverse grave au fost similare în lotul cu placebo (0,6%, 5 din 845) şi în lotul cu Prolia (0,6%, 5 din 860) în cadrul studiilor cu pacienţi cu cancer de sân şi de prostată. Osteonecroza maxilarului În programul de studii clinice pentru osteoporoză (8710 pacienţi trataţi 1 an), ONM a fost raportată rar la pacienţii trataţi cu Prolia (vezi pct. 4.4). Cataractă Într-un singur studiu clinic placebo controlat de fază III la pacienţii cu cancer de prostată cărora li se administrează terapie de deprivare androgenică (ADT) a fost observat un dezechilibru în ceea ce 15

16 priveşte cataracta ca eveniment advers (4,7% cu denosumab, 1,2% cu placebo). Nu a fost observat dezechilibru la femeile în postmenopauză care au osteoporoză sau la femeile care urmează tratament cu inhibitor de aromatază pentru cancer de sân non-metastatic. Diverticulită Într-un singur studiu clinic placebo controlat de fază III la pacienţii cu cancer de prostată cărora li se administrează ADT a fost observat un dezechilibru în ceea ce priveşte diverticulita ca eveniment advers (1,2% cu denosumab, 0% cu placebo). Incidenţa diverticulitei a fost comparabilă între grupurile de tratament la femeile în post-menopauză cu osteoporoză şi la femeile care urmează tratament cu inhibitori de aromatază pentru cancerul de sân non-metastatic. Alte categorii speciale de pacienţi În studii clinice, pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) sau care efectuează dializă au prezentat risc mai mare de a prezenta hipocalcemie în absenţa suplimentării aportului de calciu. Este important aportul corespunzător de calciu şi vitamina D la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau care efectuează dializă (vezi pct. 4.4). 4.9 Supradozaj Nu există experienţă a supradozajului în studiile clinice. Prolia a fost administrat în studii clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni (doze cumulative de până la 1080 mg pe durata a 6 luni), şi nu s-au observat alte reacţii adverse. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase alte medicamente care influenţează structura şi mineralizarea oaselor, codul ATC: M05BX04 Mecanism de acţiune Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG 2 ) care are ca ţintă şi se leagă cu mare afinitate şi specificitate de RANKL, prevenind activarea receptorului său, RANK, pe suprafaţa precursorilor osteoclaştilor şi pe suprafaţa osteoclaştilor. Prevenirea interacţiunii RANKL/RANK inhibă formarea, funcţia şi supravieţuirea osteoclaştilor, reducând astfel resorbţia osoasă şi crescând rezistenţa şi masa osoasă atât la nivelul osului cortical cât şi a celui trabecular. Efecte farmacodinamice Tratamentul cu Prolia reduce rapid rata turnover-ului osos, atingând valoarea minimă a concentraţiei serice a markerului de resorbţie osoasă C-telopeptidele de tip 1 (CTX) (reducere cu 85%) în 3 zile, cu reduceri menţinute pe perioada dintre administrări. La finalul fiecărei perioade dintre administrări, scăderea CTX a fost parţial atenuată de la reducerea maximală de 87% la aproximativ 45% (interval 45-80%), reflectând caracterul reversibil al efectelor Prolia asupra remodelării osoase după scăderea concentraţiei serice. Aceste efecte au fost susţinute în cazul continuării tratamentului. Markerii turnoverului osos au atins, în general, concentraţii preterapeutice în următoarele 9 luni după ultima doză. În cazul reînceperii tratamentului, reduceri de CTX de către denosumab au fost similare cu cele observate la pacienţii cu iniţierea tratamentului primar cu denosumab. Imunogenitate În studiile clinice, nu a fost observată producerea de anticorpi neutralizanţi pentru Prolia. Utilizând un imunotest sensibil, la < 1% dintre pacienţii trataţi cu denosumab timp de până la 5 ani testaţi pozitiv pentru non-anticorpii de legare neutralizanţi, nu a existat nicio dovadă de modificare a farmacocineticii, toxicităţii sau a răspunsului clinic. 16

17 Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză Eficacitatea şi siguranţa Prolia, administrat o dată la 6 luni au fost investigate într-un studiu placebo controlat, cu durată de 3 ani, la femei în postmenopauză (7808 de femei cu vârsta între 60 şi 91 de ani, din care 23,6% aveau fracturi vertebrale prevalente) ce aveau la momentul iniţial scoruri T ale densităţii minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei lombare sau şoldului total între -2,5 şi -4,0 şi o probabilitate absolută medie de fractură la 10 ani de 18,60% (percentila: 7,9-32,4%) pentru fracturile osteoporotice majore şi de 7,22% (percentila: 1,4-14,9%) pentru fracturile de şold. Femei cu alte afecţiuni sau aflate în tratamente care pot avea efect asupra osului au fost excluse din studiu. Femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI). Efectul asupra fracturilor vertebrale Prolia a redus semnificativ riscul de noi fracturi vertebrale la 1, 2 şi 3 ani (p < 0,0001) (vezi Tabelul 2). Tabelul 2 Efectul Prolia asupra riscului de noi fracturi vertebrale Procent de femei cu fractură (%) Reducerea riscului Reducerea riscului Placebo nr = 3906 Prolia nr = 3902 absolut (%) (IÎ 95%) relativ (%) (IÎ 95%) 0-1 an 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42; 74)** 0-2 ani 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61; 79)** 0-3 ani 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59; 74)* *p < 0,0001, **p < 0,0001 analiză exploratorie Efecte asupra fracturii de şold Prolia a demonstrat o reducere relativă de 40% (reducere a riscului absolut 0,5%) a riscului de fractură de şold timp de 3 ani (p < 0,05). Incidenţa fracturii de şold a fost de 1,2% în lotul cu placebo, comparativ cu 0,7% în lotul cu Prolia la 3 ani. Într-o analiză post-hoc la femeile cu vârsta > 75 de ani, s-a observat o reducere cu 62% a riscului relativ în cazul Prolia (reducere a riscului absolut cu 1,4%, p < 0,01). Efectul asupra tuturor fracturilor clinice Prolia a redus semnificativ fracturile pentru toate categoriile/tipurile de fracturi (vezi Tabelul 3). Tabelul 3 Efectul Prolia asupra riscului de fracturi clinice pe durata a 3 ani Procent de femei cu fractură (%) + Placebo Prolia Reducere a riscului absolut (%) (IÎ 95%) Reducere a riscului relativ (%) (IÎ 95%) nr = 3906 nr = 3902 Orice fractură clinică 1 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)*** Fractură vertebrală clinică 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)*** Fractură non-vertebrală 2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5, 33)** Fractură non-vertebrală majoră 3 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)* Fractură osteoporotică majoră 4 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)*** *p 0,05; **p = 0,0106 (criteriul de evaluare secundar inclus în ajustarea multiplicităţii), ***p 0, Ratele de evenimente bazate pe estimările Kaplan-Meier la 3 ani. (5) Include fracturi vertebrale clinice şi fracturi non-vertebrale. (6) Exclude fracturile vertebrale, craniene, faciale, mandibulare, metacarpiene şi ale degetelor de la mâini şi de la picioare. (7) Include pelvisul, femurul distal, tibia proximală, coastele, humerusul proximal (adică humerusul excluzând cotul), antebraţul şi şoldul. (8) Include fracturile vertebrale clinice, de şold, antebraţ şi de humerus, conform definiţiei OMS. 17

18 La femeile cu DMO la nivelul colului femural la momentul iniţial -2,5, Prolia a redus riscul fracturii non-vertebrale (reducere cu 35% a riscului relativ, reducere cu 4,1% a riscului absolut, p < 0,001, analiză exploratorie). Reducerea incidenţei fracturilor vertebrale noi, fracturilor de şold şi fracturilor non-vertebrale de către Prolia pe durata a 3 ani a fost constantă indiferent de riscul iniţial de fractură la 10 ani. Efectul asupra densităţii minerale osoase Prolia a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, versus tratamentul cu placebo la 1, 2 şi 3 ani. Prolia a crescut DMO cu 9,2% la nivelul coloanei lombare, 6,0% la nivelul şoldului total, 4,8% la nivelul colului femural, 7,9% la nivelul trohanterului femural, 3,5% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,1% la nivelul întregului corp pe durata a 3 ani (toate p < 0,0001). În studiile clinice care au investigat efectele întreruperii administrării de Prolia, DMO a revenit aproximativ la nivelele preterapeutice şi s-a menţinut peste placebo la 18 luni după ultima doză. Aceste date indică faptul că este necesară continuarea tratamentului cu Prolia pentru menţinerea efectului medicamentului. Reînceperea tratamentului cu Prolia a dus la creşteri ale DMO similare cu cele din cazul primei administrări a Prolia. Histologia osoasă Histologia osoasă a fost evaluată la 62 de femei în postmenopauză cu osteoporoză sau cu masă osoasă scăzută care au trecut de la tratament anterior cu alendronat, după 1-3 ani de tratament cu Prolia. Rezultatele biopsiilor osoase din ambele studii au evidenţiat os cu arhitectură şi calitate normală, fără dovezi de defecte de mineralizare, de os reticular sau de fibroză a măduvei osoase. Tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia de deprivare androgenică Eficacitatea şi siguranţa Prolia au fost investigate o dată la fiecare 6 luni timp de 3 ani la bărbaţi cu cancer de prostată non-metastatic confirmat histologic cărora li se administrează TDA (1468 bărbaţi cu vârsta între 48 şi 97 de ani) care au prezentat risc crescut de fracturi (cum ar fi bărbaţi > 70 ani, sau < 70 ani cu scor T al DMO de la nivelul coloanei lombare, şoldului total sau colului femural < -1,0 sau antecedente de fractură osteoporotică). Toţi bărbaţii au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI). Prolia a determinat creşterea DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, comparativ cu tratamentul cu placebo la 3 ani: 7,9% la nivelul coloanei lombare, 5,7% la nivelul şoldului total, 4,9% la nivelul colului femural, 6,9% la nivelul trohanterului femural, 6,9% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,7% la nivelul întregului corp (toate p < 0,0001). Într-o analiză exploratorie planificată prospectiv, s-au observat creşteri semnificative ale DMO la nivelul coloanei lombare, şoldului total, colului femural şi trohanterului femural la 1 lună după doza iniţială. Prolia a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ de noi fracturi vertebrale la 1 an: 85% (reducere cu 1,6% a riscului absolut) la 1 an, 69% (reducere cu 2,2% a riscului absolut) la 2 ani şi 62% (reducere cu 2,4% a riscului absolut) la 3 ani (toate p < 0,01). Tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia adjuvantă cu inhibitor de aromatază Eficacitatea şi siguranţa Prolia au fost investigate o dată la fiecare 6 luni timp de 2 ani la femei cu cancer de sân non-metastatic (252 de femei cu vârsta între 35 şi 84 de ani) şi scoruri T al DMO la momentul iniţial între -1,0 şi -2,5 la nivelul coloanei lombare, şoldului total sau colului femural. Toate femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puţin 1000 mg) şi vitamina D (cel puţin 400 UI). Principala variabilă de eficacitate a fost modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei lombare; eficacitatea asupra fracturii nu a fost evaluată. Prolia a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, faţă de tratamentul cu placebo la 2 ani: 7,6% la coloana lombară, 4,7% la şoldul total, 3,6% la colul femural, 5,9% la trohanterul femural, 6,1% la nivelul treimii distale a radiusului şi 4,2% la nivelul întregului corp pe durata a 2 ani (toate p < 0,0001). 18

19 Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Prolia la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în tratamentul menopauzei şi a altor tulburări din perimenopauză, şi în tratamentul pierderii osoase asociate cu terapia de ablaţie a hormonilor sexuali. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice După administrarea subcutantată a unei doze de 1,0 mg/kg, care este aproximativ echivalentă cu doza aprobată de 60 mg, expunerea exprimată ca ASC a fost de 78%, comparativ cu administrarea intravenoasă a aceleiaşi doze. După o doză subcutanată de 60 mg, concentraţiile serice maxime de denosumab (C max ) de 6 μg/ml (interval 1-17 μg/ml) s-au atins în 10 zile (interval 2-28 zile). După atingerea C max, concentraţiile serice au scăzut cu un timp de înjumătăţire de 26 de zile (interval de 6-52 de zile) pe o perioadă de 3 luni (interval 1,5-4,5 luni). La 53% dintre pacienţi nu au fost detectate cantităţi măsurabile de denosumab la 6 luni post-doză. În studiile de stabilire a dozei, denosumab a prezentat o farmacocinetică non-liniară, dependentă de doză, cu un clearance mai scăzut la doze sau concentraţii mai mari, dar cu creşteri aproximativ proporţionale cu doza în cazul expunerii la doze mai mari de 60 mg. După administrarea subcutanată de doze repetate de 60 mg o dată la fiecare 6 luni nu s-a observat acumulare sau modificare a farmacocineticii denosumabului. Farmacocinetica denosumab nu a fost influenţată de formarea de anticorpi de legare pentru denosumab şi a fost similară la bărbaţi şi femei. Vârsta (28-87 de ani), rasa şi statusul bolii (masă osoasă scăzută sau osteoporoză; cancer de prostată sau cancer de sân) nu par să afecteze semnificativ farmacocinetica denosumabului. S-a observat o tendinţă de asociere între o greutate corporală mai mare şi o expunere mai mică, pe baza ASC şi C max. Cu toate acestea, tendinţa nu este considerată ca având importanţă clinică, deoarece efectele farmacodinamice bazate pe markerii de turnover osos şi creşterile DMO au fost concordante pentru diferite greutăţi corporale. Denosumab are în compoziţie doar aminoacizi şi carbohidraţi, ca imunoglobulină nativă, şi este puţin probabil să fie eliminat prin mecanisme de metabolizare hepatică. Se estimează că metabolizarea şi eliminarea sa respectă căile de clearance a imunoglobulinelor, ducând la degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali. Categorii speciale de pacienţi Într-un studiu la 55 de pacienţi cu funcţie renală de diverse grade, inclusiv pacienţi dializaţi, gradul de insuficienţă renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii denosumabului. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În general, anticorpii monoclonali nu se elimină prin mecanisme metabolice hepatice. Farmacocinetica denosumabului nu este de aşteptat să fie afectată de către insuficienţa hepatică. Nu a fost evaluat profilul farmacocinetic la copii. 5.3 Date preclinice de siguranţă În studiile de toxicitate cu doză unică şi cu doze repetate la maimuţe cynomolgus, dozele de denosumab au dus la expuneri sistemice de 100 până la 150 de ori mai mari decât doza recomandată la om şi nu au avut impact asupra fiziologiei cardiovasculare, funcţiei de reproducere masculine sau feminine şi nu au produs toxicitate la nivelul organelor ţintă specifice. Nu au fost evaluate testele standard pentru investigarea potenţialului de genotoxicitate a denosumabului, deoarece aceste teste nu au relevanţă pentru această moleculă. Cu toate acestea, din cauza caracterului său, este puţin probabil ca denosumabul să aibă potenţial genotoxic. Potenţialul carcinogen al denosumabului nu a fost evaluat în studii la animale, pe termen lung. 19

20 În studiile de toxicitate asupra dezvoltării, la expuneri de până la 100 de ori mai mari faţă de expunerea umană, denosumabul nu a dovedit că ar afecta fertilitatea femelelor şi că ar leza fătul la maimuţele cynomolgus. În studiile preclinice efectuate la şoareci inactivaţi, cărora le lipseşte RANK sau RANKL, s-a observat afectarea formării ganglionilor limfatici la făt. De asemenea, la şoarecii inactivaţi cărora le lipseşte RANK sau RANKL s-a observat absenţa lactaţiei ca urmare a inhibării maturării glandelor mamare (dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul sarcinii). În studiile preclinice referitoare la calitatea osului la maimuţe în cazul tratamentului cu denosumab pe termen lung, scăderi ale turnover-ului osos s-au asociat cu ameliorări ale rezistenţei osoase şi cu histologie osoasă normală. Concentraţiile de calciu au scăzut tranzitoriu, iar concentraţiile de hormon paratiroidian au crescut tranzitoriu la maimuţele ovarectomizate tratate cu denosumab. La şoarecii masculi, modificaţi genetic să exprime hurankl (şoareci activaţi), care au fost supuşi unei fracturi transcorticale, denosumabul a amânat eliminarea cartilajului şi remodelarea calusului fracturii comparativ cu substanţa de control, dar rezistenţa biomecanică nu a fost influenţată negativ. Şoarecii inactivaţi (vezi pct. 4.6) cărora le lipseşte RANK sau RANKL au prezentat scăderea greutăţii corporale, reducerea creşterii osoase şi absenţa erupţiei dentare. La şobolani nou-născuţi, inhibarea RANKL (ţinta terapiei cu denosumab) cu doze mari dintr-un compus de osteoprotegerină legată de Fc (OPG-Fc) s-a asociat cu inhibarea creşterii osoase şi erupţiei dentare. Nu s-a examinat reversibilitatea acestor efecte ale OPG-Fc. Primatele adolescente la care s-a administrat denosumab în doze de 27 şi 150 de ori (doza de 10 şi 50 mg/kg) mai mari faţă de expunerea clinică, au prezentat cartilaje de creştere anormale. Prin urmare, tratamentul cu denosumab poate afecta creşterea osoasă la copiii cu cartilaje de creştere deschise şi poate inhiba erupţia dentară. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Acid acetic glacial* Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea ph-ului)* Sorbitol (E420) Apă pentru preparate injectabile * Se formează tampon acetat amestecând acid acetic cu hidroxid de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 30 luni. Prolia poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25 C) timp de până la 30 zile în ambalajul original. Odată scos de la frigider, Prolia trebuie utilizat în această perioadă de 30 de zile. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la frigider (2 C 8 C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină. A nu se agita energic. 20

21 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Un ml de soluţie într-un flacon pentru o singură utilizare, de tip I din sticlă cu dop din cauciuc (fluoropolimer) şi capsă din aluminiu. Ambalaj cu un flacon. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Înainte de administrare, soluţia de Prolia trebuie inspectată vizual. Soluţia poate conţine urme de particule proteice translucide până la particule de culoare albă. Soluţia nu trebuie administrată dacă este opalescentă sau prezintă modificări de culoare. A nu se agita energic. Pentru a evita disconfort la locul injectării, lăsaţi flaconul să ajungă la temperatura camerei (până la 25 C) înainte de injectare şi administraţi injecţia lent. Administraţi tot conţinutul flaconului. Aruncaţi orice cantitate de medicament rămasă în flacon. Pentru administrarea denosumab se recomandă utilizarea unui ac de mărimea 27. Nu reintroduceţi acul în flacon. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Olanda 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului 21

22 ANEXA II A. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 22

23 1. FABRICANTUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI Numele şi adresa fabricantului substanţei biologic active Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D Biberach an der Riss Germania Amgen Inc Nelson Road, Longmont, CO Statele Unite ale Americii Amgen Inc Airport Boulevard, Boulder, CO Statele Unite ale Americii Amgen Inc. One Amgen Center Drive, Thousand Oaks, CA Statele Unite ale Americii Amgen Manufacturing Limited PO Box 4060, Road 31 km 24.6, Juncos, PR Puerto Rico Numele şi adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Olanda 2. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală. CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI Nu este cazul. ALTE CONDIŢII Sistemul de farmacovigilenţă DAPP trebuie să asigure că sistemul de farmacovigilenţă, în forma prezentată în versiunea 3.3 inclusă în modulul al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, este implementat şi funcţional înaintea şi în timpul existenţei medicamentului pe piaţă. 23

24 Planul de management al riscului DAPP se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, conform celor stabilite în versiunea 1.3 din 3 decembrie 2009 a Planului de management al riscului (PMR) prezentată în modulul al Cererii de autorizare de punere pe piaţă şi orice actualizări ulterioare ale PMR aprobate de CHMP. În ceea ce priveşte ghidurile CHMP privind Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, orice versiune actualizată a PMR trebuie depusă în acelaşi timp cu următorul Raport periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS). În plus, versiunea actualizată a PMR trebuie depusă: Când se primesc informaţii noi care pot avea impact asupra Specificaţiei de siguranţă actuale, Planului de farmacovigilenţă sau activităţilor de reducere la minimum a riscului În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau de reducere la minimum a riscului La cererea Agenţiei sprai a Medicamentului. 24

25 ANEXA III ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL 25

26 A. ETICHETAREA 26

27 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prolia 60 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută denosumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 1 ml soluţie în seringă preumplută conţine 60 mg denosumab (60 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Acid acetic glacial, hidroxid de spra, sorbitol (E420), polisorbat 20 şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă 1 seringă preumplută cu protecţie automată a acului. 1 seringă preumplută. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se agita energic. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE 27

28 A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Prolia 28

29 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER SERINGĂ PREUMPLUTĂ 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prolia 60 mg injecţie denosumab 2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. ALTE INFORMAŢII SC 29

30 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ (FĂRĂ BLISTER) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Prolia 60 mg injecţie denosumab SC 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 30

31 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE SERINGĂ PREUMPLUTĂ (ÎN BLISTER) 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Prolia 60 mg denosumab SC 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 31

32 INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI Prolia 60 mg soluţie injectabilă denosumab 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE 1 ml soluţie în flacon conţine 60 mg denosumab (60 mg/ml). 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Acid acetic glacial, hidroxid de sodiu, sorbitol (E420) şi apă pentru preparate injectabile. 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Soluţie injectabilă Un flacon. 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Administrare subcutanată. A se citi prospectul înainte de utilizare. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) A nu se agita energic. 8. DATA DE EXPIRARE EXP 32

33 9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A se păstra la frigider. A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL 11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Amgen Europe B.V. Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Olanda 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EU/0/00/000/ SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală. 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE Prolia 33

34 MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI ETICHETA DE FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE Prolia 60 mg injecţie denosumab SC 2. MODUL DE ADMINISTRARE 3. DATA DE EXPIRARE EXP 4. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ 1 ml 6. ALTE INFORMAŢII 34

35 AUTOCOLANTE DE ATENŢIONARE (incluse în cutie) Următoarea injecţie Prolia 60 mg injecţie denosumab SC La fiecare 6 luni Amgen Europe B.V. <././.> 35

36 B. PROSPECTUL 36

37 PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Prolia 60 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută denosumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să spraiog acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi : 1. Ce este Prolia şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Prolia 3. Cum să utilizaţi Prolia 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Prolia 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE PROLIA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Ce este Prolia şi cum acţionează Prolia conţine denosumab, o proteină (anticorp monoclonal) care interferă cu acţiunea altei proteine, pentru a trata pierderea osoasă şi osteoporoza. Tratamentul cu Prolia face oasele mai rezistente micşorând probabilitatea ca acestea să se fractureze. Osul este un ţesut viu şi care se reînnoieşte tot timpul. Estrogenul ajută la păstrarea sănătăţii osului. După menopauză, concentraţia de estrogen scade, lucru care poate face ca oasele să devină subţiri şi fragile. Acest lucru poate duce în cele din urmă la o afecţiune denumită osteoporoză. Multe femei cu osteoporoză nu au simptome, dar cu toate acestea ele au risc de fracturi osoase, mai ales la nivelul coloanei vertebrale, şoldurilor şi încheieturilor mâinilor. Intervenţiile chirurgicale sau medicamentele care întrerup producerea de estrogen sau de testosteron, care sunt utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân sau cu cancer de prostată, pot duce şi ele la pierdere osoasă. Oasele devin mai fragile şi se fracturează mai uşor. Pentru ce se utilizează Prolia Prolia se utilizează pentru tratamentul : osteoporozei la femei după menopauză (postmenopauză), reducând riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold. pierderii osoase care rezultă ca urmare a scăderii concentraţiei hormonale (a testosteronului) provocată de intervenţia chirurgicală sau de tratamentul cu medicamente la pacienţii cu cancer de prostată. 37

38 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI PROLIA Nu utilizaţi Prolia dacă aveţi concentraţii sanguine scăzute de calciu (hipocalcemie). dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la denosumab sau la oricare dintre celelalte componente ale Prolia. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Prolia Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă vă apare o umflătură, zonă roşie pe piele, cel mai frecvent în partea inferioară a piciorului, care se simte caldă şi sensibilă (celulită) şi, eventual, cu simptome de febră în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia. Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi alergie la latex (capacul acului seringii preumplute conţine un derivat de latex). Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme renale severe, insuficienţă renală sau aţi avut nevoie de dializă. De asemenea, trebuie să luaţi suplimente de calciu şi vitamina D în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre acest lucru. Trebuie să luaţi în considerare efectuarea unui control stomatologic înainte de începerea tratamentului cu Prolia dacă aveţi cancer, urmaţi tratament chimioterapic sau radioterapic, luaţi steroizi, nu primiţi îngrijire dentară regulată sau aveţi afecţiuni ale gingiilor. Dacă urmaţi un tratament dentar sau dacă veţi efectua o intervenţie chirurgicală stomatologică, spuneţi dentistului dumneavoastră că urmaţi tratament cu Prolia. Este importantă menţinerea unei bune igiene orale în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia. Prolia nu este recomandată pentru persoane cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea la copii şi adolescenţi nu a fost studiată. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Sarcina şi alăptarea Prolia nu a fost testat la femeile gravide. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, dacă credeţi că este posibil să fiţi gravidă sau dacă plănuiţi să rămâneţi gravidă. Nu se recomandă utilizarea Prolia dacă sunteţi gravidă. Nu se ştie dacă Prolia se elimină în lapte matern. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau plănuiţi să faceţi acest lucru. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă nu mai alăptaţi sau dacă să întrerupeţi administrarea Prolia, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul Prolia pentru mamă. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. 38

39 Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Prolia nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Informaţii importante privind unele componente ale Prolia Dacă aveţi o intoleranţă la anumite zaharuri Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la anumite zaharuri (sorbitol E420), vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. Dacă urmaţi o dietă controlată în ceea ce priveşte sodiul Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) la 60 mg, adică practic nu conţine sodiu. 3. CUM SĂ UTILIZAŢI PROLIA Doza uzuală este de o seringă preumplută de 60 mg, administrată o dată la fiecare 6 luni, sub forma unei injecţii administrate sub piele (subcutanat). Cele mai bune locuri pentru injectare sunt în partea de sus a coapselor şi a abdomenului. Persoana care are grijă de dumneavoastră poate utiliza, de asemenea, zona exterioară a braţului. Fiecare ambalaj de Prolia conţine un card de reamintire, cu autocolante care pot fi scoase din cutie. Utilizaţi autocolantele pentru a marca data următoarei injecţii în calendarul dumneavoastră personal şi/sau cardul de reamintire pentru a vă nota data următoarei injecţii. De asemenea, trebuie să luaţi suplimente de calciu şi vitamina D în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia. Medicul dumneavoastră va discuta despre acest lucru cu dumneavoastră. Medicul poate decide că este cel mai bine pentru dumneavoastră sau pentru persoana care vă îngrijeşte să faceţi injecţie cu Prolia. Medicul dumneavoastră sau personalul medical vă vor arăta dumneavoastră sau persoanei care vă îngrijeşte cum se utilizează Prolia. Pentru instrucţiuni legate de modul de administrarea a injecţiei de Prolia, vă rugăm să citiţi secţiunea de la finalul acestui prospect. Dacă uitaţi să utilizaţi Prolia Dacă uitaţi să administraţi o doză de Prolia, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. După aceea, injecţiile trebuie programate la fiecare 6 luni de la data ultimei injecţii. Dacă încetaţi să utilizaţi Prolia Pentru a beneficia la maxim de tratamentul dumneavoastră, este important să utilizaţi Prolia atât timp cât v-a prescris medicul dumneavoastră. Vă rugăm discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să opriţi tratamentul. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Mai puţin frecvent, la pacienţii cărora li se administrează Prolia pot să apară infecţii ale pielii (predominant celulită). Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dacă apar oricare dintre aceste simptome în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia: umflătură, zonă roşie pe piele, cel mai frecvent în partea inferioară a piciorului, care se simte caldă şi sensibilă, şi, eventual, cu simptome de febră. Ca toate medicamentele, Prolia poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. 39

40 Frecvenţa reacţiilor adverse posibile enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (afectează mai mult de 1 din 10 persoane) Frecvente (afectează 1 până la 10 din 100 persoane) Mai puţin frecvente (afectează 1 până la 10 din 1000 persoane) Rare (afectează 1 până la 10 din persoane) Foarte rare (afectează mai puţin de 1 din persoane) Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţii adverse frecvente: dureri la urinare, urinare frecventă, sânge în urină, incapacitate de a reţine urinarea, infecţii ale căilor respiratorii superioare, durere, furnicături sau amorţeli care iradiază în jos pe picior (sciatică), zonă opacă în cristalinul ocular (cataractă), constipaţie, erupţie trecătoare pe piele, dureri ale braţelor şi picioarelor (dureri ale extremităţilor). Reacţii adverse mai puţin frecvente: umflătură, zonă roşie pe piele, cel mai frecvent în partea inferioară a piciorului, care se simte caldă şi sensibilă, şi, eventual, cu simptome de febră, febră, vărsături şi durere şi disconfort abdominal (diverticulită), infecţii ale urechii, afecţiune la nivelul pielii cu mâncărime, roşeaţă şi/sau uscăciune (eczemă). Reacţii adverse rare: durere persistentă şi/sau răni care nu se vindecă ale gurii sau maxilarului. Reacţii adverse foarte rare concentraţii scăzute de calciu în sânge (hipocalcemie). Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ PROLIA A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi Prolia după data de expirare înscrisă pe etichetă şi cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la frigider (2 C 8 C). A nu se congela. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. A nu se agita energic. Seringa preumplută poate fi lăsată în afara frigiderului pentru a ajunge la temperatura camerei (până la 25 C) înainte de injectare. Acest lucru va face ca injecţia să fie mai confortabilă. Odată ce seringa dumneavoastră a fost lăsată la temperatura camerei (până la 25 C), trebuie utilizată în următoarele 30 de zile. 40

41 Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine Prolia - Substanţa activă este denosumab. Fiecare 1 ml soluţie din seringa preumplută conţine 60 mg denosumab (60 mg/ml). - Celelalte componente sunt acid acetic glacial, hidroxid de sodiu, sorbitol (E420), polisorbat 20 şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Prolia şi conţinutul ambalajului Prolia este o soluţie injectabilă limpede, incoloră până la galben deschis, în seringă preumplută gata de utilizare. Fiecare ambalaj conţine o seringă preumplută cu protecţie a acului. Fiecare ambalaj conţine o seringă preumplută. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Olanda Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţa locală a deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă. België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tel/Tél: +32 (0) България Амджен България ЕООД Тел: +359 (0) Česká republika Amgen s.r.o Tel : Danmark Amgen filial af Amgen AB, Sverige Tlf: Deutschland AMGEN GmbH Tel: +49 (0) Eesti Amgen Switzerland AG Eesti filiaal Tel: Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tel/Tél: +32 (0) Magyarország Amgen Kft. Tel. : Malta Amgen B.V. The Netherlands Tel: +31 (0) Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0) Norge Amgen AB Tel: Österreich Amgen GmbH Tel: +43 (0)

42 Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά ΕΠΕ. Τηλ.: España Amgen S.A. Tel: France Amgen S.A.S Tél: +33 (0) Ireland Amgen Limited United Kingdom Tel: +44 (0) Ísland Vistor hf. Sími: Polska Amgen Sp. z o.o. Tel.: Portugal AMGEN Biofarmacêutica, Lda. Tel: România Mediplus Exim SRL Tel.: Slovenija AMGEN zdravila d.o.o. Tel: Slovenská republika Amgen Switzerland AG Slovakia Tel : Italia Amgen Dompé S.p.A. Tel: Kύπρος Papaellinas & Co Ltd Τηλ.: Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel : Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0) Sverige Amgen AB Tel: +46 (0) United Kingdom Amgen Limited Tel: +44 (0) Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului

43 INSTRUCŢIUNI PENTRU INJECTAREA CU PROLIA ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU PROTECŢIE AUTOMATĂ A ACULUI Această secţiune conţine informaţii asupra modului de utilizare a Prolia în seringă preumplută. Este important ca dumneavoastră sau persoana care are grijă de dumneavoastră să nu administraţi injecţia dacă nu aţi fost instruit de către medicul dumneavoastră sau personalul medical. Spălaţivă întotdeauna pe mâini înainte de fiecare injectare. Dacă aveţi întrebări legate de modul de injectare, vă rugăm să întrebaţi medicul dumneavoastră sau personalul medical pentru asistenţă. Piston Fereastră Protecţia acului Capac ac Înainte să începeţi Citiţi cu atenţie toate instrucţiunile înainte să utilizaţi seringa preumplută. Pentru a reduce riscul de înţepare accidentală cu acul a utilizatorilor, fiecare seringă preumplută este furnizată cu o protecţie a acului, care este activată automat pentru acoperirea acului după injectarea completă a conţinutului seringii preumplute. NU încercaţi să activaţi protecţia acului înainte de injectare. NU utilizaţi seringa preumplută dacă a fost scoasă protecţia acului sau dacă a fost activată (acoperind acul). Cum să utilizaţi Prolia seringă preumplută? Medicul dumneavoastră v-a prescris Prolia seringă preumplută pentru injectare în ţesutul situat imediat sub piele (subcutanat). Trebuie să injectaţi tot conţinutul (1 ml) de Prolia în seringă preumplută şi trebuie injectat la fiecare 6 luni, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră sau personalului medical. Materiale: Pentru efectuarea unei injecţii, aveţi nevoie de: 1. o seringă preumplută nouă cu Prolia şi 2. tampoane cu alcool sau alte materiale similare. 43

44 Ce trebuie făcut înainte de efectuarea unei injecţii subcutanate de Prolia 1. Scoateţi seringa preumplută din frigider. NU apucaţi seringa preumplută de piston sau de teaca acului. Acest lucru ar putea duce la stricarea dispozitivului. 2. Seringa preumplută poate fi lăsată în afara frigiderului pentru a atinge temperatura camerei. Acest lucru va face ca injecţia să fie mai confortabilă. NU o încălziţi în niciun fel, de exemplu, într-un cuptor cu microunde sau în apă caldă. NU lăsaţi seringa expusă direct la lumina solară. 3. NU agitaţi energic seringa preumplută. 4. NU scoateţi capacul acului de pe seringa preumplută înainte să fiţi pregătit pentru injectare. 5. Verificaţi data de expirare de pe eticheta seringii preumplute (EXP:). NU o utilizaţi dacă data curentă a depăşit ultima zi a lunii inscripţionate. 6. Verificaţi aspectul Prolia. Trebuie să fie o soluţie clară, incoloră până la galben deschis. Soluţia nu trebuie injectată dacă conţine particule sau dacă este tulbure ori cu modificări de culoare. 7. Găsiţi o suprafaţă confortabilă, bine luminată, curată şi puneţi toate materialele la îndemână. 8. Spălaţi-vă mâinile cu grijă. Unde se administrează injecţia? Cele mai bune locuri pentru injectare sunt în partea de sus a coapselor şi abdomenul. Persoana care vă îngrijeşte poate utiliza, de asemenea şi zona exterioară a braţelor. Cum se efectuează injecţia? 1. Dezinfectaţi pielea utilizând un tampon cu alcool. 2. Pentru a evita îndoirea acului, trageţi uşor capacul de pe ac, drept fără să răsuciţi, ca în figură. NU atingeţi acul şi nu împingeţi pistonul. 44

45 3. Puteţi observa o mică bulă de aer în seringa preumplută. Nu trebuie să scoateţi bula de aer înainte de injectare. Injectarea soluţiei cu bula de aer este inofensivă. 4. Prindeţi (fără să strângeţi) pielea între degetul mare şi degetul arătător. Introduceţi complet acul în piele, aşa cum v-a arătat medicul dumneavoastră sau personalul medical. 5. Împingeţi pistonul lent cu o presiune constantă, ţinând în continuare pielea prinsă. Împingeţi pistonul până la capăt cât se poate, astfel încât să se injecteze toată cantitatea de soluţie. Protecţia acului nu se va activa dacă nu goliţi complet seringa. 6. În timp ce pistonul este în continuare apăsat până la capăt în jos, scoateţi acul şi daţi drumul pielii. Eliberaţi pistonul şi permiteţi seringii să se ridice până când tot acul este acoperit de protecţia acului. 45

46 7. Dacă protecţia acului nu este activată, este posibil ca injecţia să fi fost incompletă. Contactaţi-l pe medicul dumneavoastră sau personalul medical dacă consideraţi că nu aţi primit doza completă. NU puneţi capacul acului înapoi pe seringile utilizate. 8. Dacă observaţi o pată de sânge, puteţi să o ştergeţi prin tamponare uşoară cu vată sau tifon. Nu frecaţi locul de injectare. Dacă este nevoie, puteţi acoperi locul injectării cu un plasture. 9. Utilizaţi fiecare seringă preumplută pentru o singură injecţie. NU utilizaţi orice cantitate de Prolia care a rămas în seringă. Nu uitaţi: Dacă aveţi probleme, vă rugăm să cereţi ajutorul sau sfatul medicului dumneavoastră sau personalului medical Aruncarea seringilor utilizate NU puneţi la loc capacul acului pe seringile utilizate. Nu păstraţi seringile utilizate la îndemâna şi vederea copiilor. Seringa utilizată trebuie aruncată în conformitate cu reglementările locale. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 46

47 INSTRUCŢIUNI PENTRU INJECTAREA CU PROLIA ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ Această secţiune conţine informaţii legate de modul de utilizare a Prolia în seringă preumplută. Este important ca dumneavoastră sau persoana care are grijă de dumneavoastră să nu efectuaţi injecţia dacă nu aţi fost instruiţi de către medicul dumneavoastră sau personalul medical. Dacă aveţi întrebări legate de modul de injectare, vă rugăm să solicitaţi asistenţă din partea medicului dumneavoastră sau personalului medical. Înainte să începeţi Citiţi toate instrucţiunile cu atenţie înainte de utilizarea seringii preumplute. NU utilizaţi seringa preumplută dacă a fost îndepărtată protecţia acului. Cum să utilizaţi Prolia seringă preumplută? Medicul dumneavoastră v-a prescris Prolia în seringă preumplută pentru injectare în ţesutul situat imediat sub piele (subcutanat). Trebuie să injectaţi tot conţinutul (1 ml) de Prolia în seringă preumplută şi trebuie injectat la fiecare 6 luni, conform instrucţiunilor medicului dumneavoastră. Materiale: Pentru efectuarea unei injecţii, aveţi nevoie de: 1. o seringă preumplută nouă Prolia şi 2. tampoane cu alcool sau alte materiale similare. Ce trebuie făcut înainte de efectuarea unei injecţii subcutanate de Prolia 1. Scoateţi seringa preumplută din frigider. NU apucaţi seringa preumplută de piston sau de protecţia acului. Acest lucru ar putea duce la stricarea dispozitivului. 2. Seringa preumplută poate fi lăsată în afara frigiderului pentru a atinge temperatura camerei. Acest lucru va face ca injecţia să fie mai confortabilă. NU o încălziţi în niciun fel, de exemplu, într-un cuptor cu microunde sau în apă caldă. NU lăsaţi seringa expusă direct la lumina solară. 3. NU agitaţi energic seringa preumplută. 4. NU scoateţi capacul acului de pe seringa preumplută înainte să fiţi pregătit pentru injectare. 5. Verificaţi data de expirare de pe eticheta seringii preumplute (EXP:). NU o utilizaţi dacă data curentă a depăşit ultima zi a lunii respective inscripţionate. 6. Verificaţi aspectul Prolia. Trebuie să fie o soluţie clară, incoloră până la galben deschis. Soluţia nu trebuie injectată dacă conţine particule sau dacă este tulbure ori cu modificări de culoare. 7. Găsiţi o suprafaţă confortabilă, bine luminată, curată şi puneţi toate materialele la îndemână. 8. Spălaţi-vă bine pe mâini. 47

48 Unde trebuie să faceţi injecţia? Cele mai bune locuri pentru injecţie sunt partea de sus a coapselor şi abdomenul. Persoana care are grijă de dumneavoastră poate utiliza de asemenea partea exterioară a braţelor. Cum se efectuează injecţia? 1. Dezinfectaţi pielea utilizând un tampon cu alcool. 2. Pentru a evita îndoirea acului, trageţi uşor capacul de pe ac, drept fără să răsuciţi, ca în figura 1 şi 2. NU atingeţi acul şi nu împingeţi pistonul. 3. Puteţi observa o mică bulă de aer în seringa preumplută. Nu trebuie să scoateţi bula de aer înainte de injectare. Injectarea soluţiei cu bula de aer este inofensivă. 4. Prindeţi (fără să strângeţi) pielea între degetul mare şi degetul arătător. Introduceţi complet acul în piele, aşa cum v-a arătat medicul dumneavoastră sau personalul medical. 5. Împingeţi pistonul lent cu o presiune constantă, ţinând în continuare pielea prinsă. Împingeţi pistonul până la capăt cât se poate, astfel încât să se injecteze toată cantitatea de soluţie. 6. Scoateţi acul din piele şi daţi drumul la piele. 7. Dacă observaţi o pată de sânge, puteţi să o ştergeţi printr-o tamponare uşoară cu vată sau cu tifon. Nu frecaţi locul de injectare. Dacă este nevoie, puteţi acoperi locul injectării cu un plasture. 8. Utilizaţi fiecare seringă preumplută pentru o singură injecţie. NU utilizaţi nicio cantitate de Prolia care a rămas în seringă. Nu uitaţi: dacă aveţi vreo problemă, vă rugăm să cereţi ajutorul sau sfatul medicului dumneavoastră sau personalului medical. Aruncarea seringilor utilizate NU puneţi la loc capacul acului pe seringile utilizate. Nu păstraţi seringile utilizate la îndemâna şi vederea copiilor. Seringa utilizată trebuie aruncată în conformitate cu reglementările locale. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 48

49 PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR Prolia 60 mg soluţie injectabilă denosumab Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Prolia şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Prolia 3. Cum să utilizaţi Prolia 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Prolia 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE PROLIA ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ Ce este Prolia şi cum acţionează Prolia conţine denosumab, o proteină (anticorp monoclonal) care interferă cu acţiunea altei proteine, pentru a trata pierderea osoasă şi osteoporoza. Tratamentul cu Prolia face oasele mai rezistente micşorând probabilitatea ca acestea să se fractureze. Osul este un ţesut viu şi care se reînnoieşte tot timpul. Estrogenul ajută la păstrarea sănătăţii osului. După menopauză, concentraţia de estrogen scade, lucru care poate face ca oasele să devină subţiri şi fragile. Acest lucru poate duce în cele din urmă la o afecţiune denumită osteoporoză. Multe femei cu osteoporoză nu au simptome, dar cu toate acestea ele au risc de fracturi osoase, mai ales la nivelul coloanei vertebrale, şoldurilor şi încheieturilor mâinilor. Intervenţiile chirurgicale sau medicamentele care întrerup producerea de estrogen sau de testosteron, care sunt utilizate pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de sân sau cu cancer de prostată, pot duce şi ele la pierdere osoasă. Oasele devin mai fragile şi se fracturează mai uşor. Pentru ce se utilizează Prolia Prolia se utilizează pentru tratamentul: osteoporozei la femei după menopauză (postmenopauză), reducând riscul de fracturi vertebrale, non-vertebrale şi de şold. pierderii osoase care rezultă ca urmare a scăderii concentraţiei hormonale (a testosteronului) provocată de intervenţia chirurgicală sau de tratamentul cu medicamente la pacienţii cu cancer de prostată. 49

50 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI PROLIA Nu utilizaţi Prolia dacă aveţi concentraţii sanguine scăzute de calciu (hipocalcemie). dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la denosumab sau la oricare dintre celelalte componente ale Prolia. Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Prolia Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dumneavoastră dacă vă apare o umflătură, zonă roşie pe piele, cel mai frecvent în partea inferioară a piciorului, care se simte caldă şi sensibilă (celulită) şi, eventual, cu simptome de febră în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă aveţi sau aţi avut vreodată probleme renale severe, insuficienţă renală sau aţi avut nevoie de dializă. De asemenea, trebuie să luaţi suplimente de calciu şi vitamina D în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia. Medicul va discuta cu dumneavoastră despre acest lucru. Trebuie să luaţi în considerare efectuarea unui control stomatologic înainte de începerea tratamentului cu Prolia dacă aveţi cancer, urmaţi tratament chimioterapic sau radioterapic, luaţi steroizi, nu primiţi îngrijire dentară regulată sau aveţi afecţiuni ale gingiilor. Dacă urmaţi un tratament dentar sau dacă veţi efectua o intervenţie chirurgicală stomatologică, spuneţi dentistului dumneavoastră că urmaţi tratament cu Prolia. Este importantă menţinerea unei bune igiene orale în timp sunteţi în tratament cu Prolia. Prolia nu este recomandată pentru persoane cu vârsta sub 18 ani. Utilizarea la copii şi adolescenţi nu a fost studiată. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Sarcina şi alăptarea Prolia nu a fost testat la femeile gravide. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă; dacă credeţi că e posibil să fiţi gravidă; sau dacă plănuiţi să rămâneţi gravidă. Nu se recomandă utilizarea Prolia dacă sunteţi gravidă. Nu se ştie dacă Prolia se elimină în lapte matern. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau plănuiţi să faceţi acest lucru. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să decideţi dacă nu mai alăptaţi sau dacă să întrerupeţi administrarea Prolia, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul Prolia pentru mamă. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Prolia nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. 50

51 Informaţii importante privind unele componente ale Prolia Dacă aveţi o intoleranţă la anumite zaharuri Dacă medicul dumneavoastră v-a atenţionat că aveţi intoleranţă la anumite zaharuri (sorbitol E420), vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament. Dacă urmaţi o dietă controlată în ceea ce priveşte sodiul Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) la 60 mg, adică practic nu conţine sodiu. 3. CUM SĂ UTILIZAŢI PROLIA Doza uzuală este de o seringă preumplută de 60 mg, administrată o dată la fiecare 6 luni, sub forma unei injecţii administrate sub piele (subcutanat). Cele mai bune locuri pentru injectare sunt în partea de sus a coapselor şi a abdomenului. Persoana care are grijă de dumneavoastră poate utiliza, de asemenea, zona exterioară a braţului. Fiecare ambalaj de Prolia conţine un card de reamintire, cu autocolante care pot fi scoase din cutie. Utilizaţi autocolantele pentru a marca data următoarei injecţii în calendarul dumneavoastră personal şi/sau cardul de reamintire pentru a vă nota data următoarei injecţii. De asemenea, trebuie să luaţi suplimente de calciu şi vitamina D în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia. Medicul dumneavoastră va discuta despre acest lucru cu dumneavoastră. Medicul dumneavoastră sau personalul medical vă vor arăta dumneavoastră sau persoanei care vă îngrijeşte cum se utilizează Prolia. Dacă uitaţi să utilizaţi Prolia Dacă uitaţi să administraţi o doză de Prolia, injecţia trebuie administrată cât mai curând posibil. După aceea, injecţiile trebuie programate la fiecare 6 luni de la data ultimei injecţii. Dacă încetaţi să utilizaţi Prolia Pentru a beneficia la maxim de tratamentul dumneavoastră, este important să utilizaţi Prolia atât timp cât v-a prescris medicul dumneavoastră. Vă rugăm discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte să opriţi tratamentul. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Mai puţin frecvent, la pacienţii cărora li se administrează Prolia pot să apară infecţii ale pielii (predominant celulită). Vă rugăm să spuneţi imediat medicului dacă apar oricare dintre aceste simptome în timp ce sunteţi în tratament cu Prolia: umflătură, zonă roşie pe piele, cel mai frecvent în partea inferioară a piciorului, care se simte caldă şi sensibilă, şi, eventual, cu simptome de febră. Ca toate medicamentele, Prolia poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvenţa reacţiilor adverse posibile enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (afectează mai mult de 1 din 10 persoane) Frecvente (afectează 1 până la 10 din 100 persoane) Mai puţin frecvente (afectează 1 până la 10 din 1000 persoane) Rare (afectează 1 până la 10 din persoane) Foarte rare (afectează mai puţin de 1 din persoane) Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile). 51