SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA BELFORMIN 500 mg filmom obložene tablete BELFORMIN 850 mg filmom obložene tablete BELFORMIN 1000 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Belformin 500 mg filmom obložene tablete: jedna filmom obložena tableta sadržava 500 mg metforminklorida. Belformin 850 mg filmom obložene tablete: jedna filmom obložena tableta sadržava 850 mg metforminklorida. Belformin 1000 mg filmom obložene tablete: jedna filmom obložena tableta sadržava 1000 mg metforminklorida. Za pomoćne tvari vidjeti 6.1 Popis pomoćnih tvari. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Belformin 500 i 850 mg filmom obložene tablete su bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne, filmom obložene tablete. Belformin 1000 mg filmom obložene tablete su bijele bikonveksne, filmom obložene tablete, u obliku kapsule, s razdjelnim urezom na obje strane. Tableta se može podijeliti na jednake polovice. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Za liječenje šećerne bolesti tipa 2, posebice pretilih osoba, u slučajevima kada dijeta i tjelovježba ne rezultiraju odgovarajućom regulacijom glikemije: - u odraslih, metformin se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima ili s inzulinom - u djece starije od 10 godina i u adolescenata, metformin se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s inzulinom. Smanjenje dijabetičkih komplikacija uočeno je u pretilih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, koji su liječeni metforminom kao lijekom prvog izbora nakon neuspješne dijete (vidi poglavlje 5.1 Farmakodinamika). 4.2 Doziranje i način primjene Odrasli Monoterapija i kombinacija s drugim oralnim antidijabetikom Uobičajena početna doza je jedna tableta 2 ili 3 puta dnevno, koja se uzima tijekom ili nakon obroka. Nakon 10 do 15 dana doza se treba prilagoditi na temelju izmjerenih vrijednosti glukoze u krvi. Postupno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost metformina. U bolesnika koji primaju velike doze metformina (2 do 3 grama na dan), moguće je zamijeniti dvije BELFORMIN 500 mg tablete s jednom BELFORMIN 1

1000 mg tabletom. Najveća preporučena doza metformina je 3 grama na dan, podijeljeno u 3 doze. U slučaju prijelaza s drugog oralnog antidijabetika, potrebno je prekinuti primjenu tog lijeka i u terapiju uvesti metformin u dozi kako je prethodno navedeno. Kombinacija s inzulinom Metformin i inzulin mogu se koristiti u kombiniranom liječenju kako bi se postigla bolja regulacija glukoze u krvi. Metformin se daje u uobičajenoj početnoj dozi od jedne tablete 2 ili 3 puta na dan, dok se doziranje inzulina prilagođava na temelju izmjerenih vrijednosti glukoze u krvi. Starije osobe Zbog potencijalno smanjene bubrežne funkcije u starijih je osoba potrebno prilagoditi doziranje metformina na temelju pokazatelja bubrežne funkcije. Neophodno je redovno praćenje bubrežne funkcije (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Djeca i adolescenti Monoterapija i kombinacija s inzulinom Metformin se može koristiti u djece starije od 10 godina i u adolescenata. Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metformina jednom na dan, koja se uzima tijekom ili nakon obroka. Nakon 10 do 15 dana doza se može prilagoditi na temelju vrijednosti glukoze u krvi. Postupno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost metformina. Najveća preporučena doza metformina je 2 grama na dan, podijeljeno u 2 ili 3 doze. 4.3 Kontraindikacije - preosjetljivost na metformin ili na neki od pomoćnih sastojaka lijeka - dijabetička ketoacidoza, dijabetička predkoma - zatajenje bubrežne funkcije ili poremećaj bubrežne funkcije (klirens kreatinina <60 ml/min) - akutna stanja s mogućom promjenom bubrežne funkcije kao što je dehidracija, teška infekcija, šok, intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi) - akutna ili kronična bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva kao što je zatajenje srca ili disanja, nedavno preboljeli infarkt miokarda ili šok - zatajenje jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam - dojenje. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Laktacidoza Laktacidoza je rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija (visoke je smrtnosti ako se ne provede hitno liječenje), koja se pojavljuje zbog nakupljanja metformina. Zabilježeni slučajevi laktacidoze u bolesnika na metforminu uočeni su prvenstveno u bolesnika sa šećernom bolešću koji su imali značajno zatajenje funkcije bubrega. Incidencija laktacidoze također se može i treba smanjiti procjenom ostalih rizičnih čimbenika kao što je slaba regulacija šećerne bolesti, ketoza, produljeno gladovanje, pretjerani unos alkoholnih pića, zatajenje jetre te svako stanje povezano s hipoksijom. Dijagnoza: Rizik za pojavu laktacidoze treba uzeti u obzir kod pojave nespecifičnih znakova kao što su grčevi u mišićima s poremećajem probave, abdominalnom boli i teškom astenijom. 2

Laktacidoza je karakterizirana acidotičnom dispnejom, abdominalnom boli i hipotermijom nakon čega slijedi koma. Dijagnostički laboratorijski pokazatelji uključuju smanjeni ph krvi, razinu laktata u plazmi iznad 5 mmol/l, i povećani anionski procjep te omjer laktata i piruvata. Ako postoji sumnja na metaboličku acidozu, primjenu metformina treba prekinuti, a bolesnika hitno hospitalizirati (vidi poglavlje 4.9 Predoziranje). Bubrežna funkcija S obzirom da se metformin izlučuje putem bubrega, razina kreatinina u serumu trebala bi se odrediti prije početka liječenja, a kasnije redovno pratiti: - najmanje jednom godišnje u bolesnika s urednom bubrežnom funkcijom - najmanje 2-4 puta tijekom godine u bolesnika s razinom kreatinina u serumu na gornjoj granici referentnih vrijednosti te u starijih bolesnika. Smanjena bubrežna funkcija u starijih osoba je česta i asimptomatska. Poseban je oprez potreban u slučajevima kada funkcija bubrega može biti oslabljena, primjerice pri uvođenju terapije antihipertenzivima ili diureticima te na početku liječenja nesteroidnim antireumaticima. Primjena jodnih kontrastnih sredstava S obzirom da intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava tijekom radioloških pretraga može dovesti do zatajenja bubrega, primjenu metformina treba prekinuti prije ili u vrijeme same pretrage, a ne smije se nastaviti tijekom sljedećih 48 sati od pretrage. Primjena metformina moguća je tek kada se ponovnom provjerom utvrdi uredna funkcija bubrega (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Kirurški zahvati Primjenu metformina treba prekinuti 48 sata prije planiranog kirurškog zahvata u općoj, spinalnoj ili periduralnoj anesteziji. Liječenje se može nastaviti 48 sata nakon zahvata i ponovne uspostave prehrane oralnim putem te samo ako je potvrđena uredna funkcija bubrega. Djeca i adolescenti Neophodno je potvrditi dijagnozu šećerne bolesti tipa 2 prije početka liječenja metforminom. Tijekom jednogodišnjih kontroliranih kliničkih studija, nisu uočeni učinci metformina na rast i na pubertet. Međutim, ovakvi podaci nisu dostupni za dugotrajniju primjenu metformina. Zato je preporuka da se u djece liječene metforminom pozorno prate učinci metformina na ove parametre, posebice u djece u predpubertetu. Djeca u dobi od 10-12 godina Samo je 15 ispitanika u dobi između 10 i 12 godina bilo uključeno u kontrolirane kliničke studije koje su provedene na populaciji djece i adolescenata. Premda se u ovoj dobnoj skupini učinkovitost i neškodljivost metformina nije razlikovala od one utvrđene u starije djece i adolescenata, poseban se oprez preporučuje kada se metformin propisuje djeci u dobi između 10 i 12 godina. Ostala upozorenja Svi bolesnici trebali bi nastaviti s dijetom uz pravilnu raspodjelu unosa ugljikohidrata tijekom dana. Pretili bolesnici trebali bi nastaviti s redukcijskom dijetom. Potrebno je redovno provoditi uobičajene laboratorijske testove za praćenje šećerne bolesti. 3

Iako primjena samog metformina ne izaziva hipoglikemiju, preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni inzulina ili derivata sulfonilureje. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Kombinacije koje se ne preporučuju Alkohol U akutnoj alkoholnoj intoksikaciji povećan je rizik za pojavu laktacidoze, osobito u slučaju gladovanja, pothranjenosti ili zatajenja jetre. Potrebno je izbjegavati konzumaciju alkoholnih pića kao i primjenu medicinskih proizvoda koji sadrže alkohol. Jodna kontrastna sredstva Intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava može izazvati zatajenje bubrega s posljedičnim nakupljanjem metformina te povećanim rizikom za pojavu laktacidoze (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Primjenu metformina treba prekinuti prije ili u vrijeme radiološke pretrage, a ne smije se nastaviti tijekom sljedećih 48 sati od pretrage. Primjena metformina moguća je tek kada se ponovnom provjerom utvrdi uredna funkcija bubrega Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri primjeni Glukokortikoidi (za sustavnu ili lokalnu primjenu), β 2 -agonisti i diuretici Ovi lijekovi imaju intrinzično hiperglikemijsko djelovanje. O tome je potrebno obavijestiti bolesnika te provoditi češće kontrole razine glukoze u krvi, osobito na početku terapije s navedenim lijekovima. Ovisno o potrebi, doziranje se antidijabetika može prilagoditi tijekom i nakon prestanka primjene ovih lijekova. ACE inhibitori Ovi lijekovi mogu smanjiti razinu glukoze u krvi. Ovisno o potrebi, doziranje se metformina može prilagoditi tijekom i nakon prestanka primjene ovih lijekova. 4.6 Trudnoća i dojenje Trudnoća Do ovog trenutka nisu dostupni relevantni epidemiološki podaci. Ispitivanja na životinjama ne upućuju na štetne učinke metformina na trudnoću, embrionalni i fetalni razvoj, porod ili na postnatalni razvoj (vidi poglavlje 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene). Ako bolesnica planira trudnoću kao i tijekom same trudnoće, šećernu se bolest ne smije liječiti metforminom već inzulinom. Inzulin se koristi kako bi se razina glukoze u krvi održavala što bliže referentnim vrijednostima. Ovime se smanjuje rizik za fetalne malformacije koje su povezane s povećanom razinom glukoze u krvi. Dojenje Primjena metformina kontraindicirana je tijekom dojenja. Metformin se izlučuje u mlijeko ženki štakora. Slični podaci nisu dostupni za ljude pa odluku o prestanku dojenja ili, pak, prestanku liječenja metforminom, treba donijeti uzimajući u obzir važnost lijeka za majku. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Monoterapija metforminom ne uzrokuje hipoglikemiju te stoga nema učinka na sposobnost upravljanja vozilima niti rada na strojevima. 4

Međutim, bolesnike je potrebno upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se metformin uzima u kombinaciji s drugim antidijabeticima (derivati sulfonilureje, inzulin, repaglinid). 4.8 Nuspojave Sljedeće su navedene nuspojave vezane uz primjenu metformina. Učestalost je definirana kao: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100, <1/10), manje često ( 1/1000, <1/100), rijetko ( 1/10000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se utvrditi iz dostupnih podataka). Poremećaji živčanog sustava Često: poremećaj okusa. Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: mučnina, povraćanje, proljev, abdominalna bol, gubitak apetita. Ove nuspojave pojavljuju se najčešće na početku terapije te se spontano povlače u većini slučajeva. Kako bi se spriječila njihova pojava, preporučeno je uzimati metformin u 2-3 dnevne doze, tijekom ili nakon obroka. Postupni porast doze može također poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost lijeka. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo rijetko: kožne reakcije kao eritem, pruritus, urtikarija. Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo rijetko: laktacidoza (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi). Tijekom dugotrajne primjene metformina smanjena je apsorpcija vitamina B12 s posljedičnim padom njegove razine u serumu. Ovu je etiologiju potrebno uzeti u obzir ako se u bolesnika pojavi megaloblastična anemija. Poremećaji jetre i žuči Nepoznato: pojedinačni slučajevi s odstupanjima u testovima jetrene funkcije ili s hepatitisom, koji se povlače nakon prestanka primjene metformina. Prema objavljenim postmarketinškim podacima kao i rezultatima kontroliranih jednogodišnjih kliničkih studija na ograničenom broju pedijatrijske populacije u dobi od 10-16 godina, zabilježene nuspojave bile su slične vrste i težine kao i u odraslih bolesnika. 4.9 Predoziranje Hipoglikemija nije uočena u dozama metformina do 86 grama, ali je moguća pojava laktacidoze. Velike doze metformina ili popratni čimbenici rizika mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je hitno medicinsko stanje i zahtjeva bolničko liječenje. Hemodijaliza je najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metformina. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: oralni lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, bigvanidi. ATC kod: A10BA02 5

Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima, koji jednako snižava bazalne i postprandijalne vrijednosti glukoze u plazmi. Ne potiče sekreciju inzulina te stoga ne izaziva hipoglikemiju. Tri su mehanizma djelovanja metformina: 1. inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize smanjuje proizvodnju glukoze u jetri 2. povećanjem inzulinske osjetljivosti poboljšava periferni unos i iskoristivost glukoze u mišićima 3. odgađanje apsorpcije glukoze u tankom crijevu. Djelovanjem na glikogen sintetazu, metformin potiče sintezu glikogena unutar stanica. Metformin povećava prijenosni kapacitet svih poznatih tipova membranskih prijenosnika glukoze (GLUT). U ljudi, neovisno o njegovom učinku na glikemiju, metformin pokazuje pozitivni učinak i na metabolizam lipida. U terapijskim dozama primijenjenim u kontroliranim srednje dugim i dugotrajnim kliničkim studijama, metformin smanjuje razinu ukupnog kolesterola, LDL kolesterola i triglicerida. Klinička učinkovitost Prospektivna randomizirana studija (UKPDS) potvrđuje dugotrajnu korist intenzivne regulacije glukoze u krvi u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Analiza rezultata za pretile bolesnike, koji su uzimali metformin nakon neuspješne dijete, pokazala je sljedeće: - značajno smanjenje apsolutnog rizika za sve komplikacije vezane uz šećernu bolest u metforminskoj skupini (29,8 slučajeva/1000 bolesnika u godini) prema skupini na isključivo dijeti (43,3 slučajeva/1000 bolesnika u godini), p=0,0023, kao i prema skupinama na monoterapiji sulfonilurejom, odnosno na monoterapiji inzulinom (40,1 slučajeva/1000 bolesnika u godini), p=0,0034 - značajno smanjenje apsolutnog rizika smrtnosti vezane uz šećernu bolest: metformin 7,5 slučajeva/1000 bolesnika u godini, isključivo dijeta 12,7 slučajeva/1000 bolesnika u godini, p=0,017 - značajno smanjenje apsolutnog rizika sveukupne smrtnosti: metformin 13,5 slučajeva/1000 bolesnik u godini, u odnosu na isključivo dijetu 20,6 slučajeva/1000 bolesnika u godini (p=0,011), kao i prema skupinama na monoterapiji sulfonilurejom, odnosno na monoterapiji inzulinom (18,9 slučajeva/1000 bolesnika u godini), p=0,0021 - značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 slučajeva/1000 bolesnik u godini, isključivo dijeta 18 slučajeva/1000 bolesnika u godini, (p=0,01). Nije dokazana klinička korist pri primjeni metformina kao drugog terapijskog izbora, u kombinaciji sa sulfonilurejom. U probranih bolesnika tipa 1 šećerne bolesti, primijenjena je kombinacija metformina i inzulina, ali klinička korist ove kombinacije nije formalno potvrđena. Kontrolirane jednogodišnje kliničke studije na ograničenom broju pedijatrijske populacije u dobi od 10-16 godina, pokazale su sličan rezultat u regulaciji glikemije kao i u odraslih osoba. 6

5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Nakon oralne doze metformina, t max se postiže nakon 2,5 sata. U zdravih ispitanika, apsolutna bioraspoloživost pri primjeni 500 mg ili 850 mg metformina otprilike je 50-60%. Nakon oralne doze, neapsorbirana frakcija izlučena fecesom iznosi 20-30%. Apsorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna. Smatra se da farmakokinetika apsorpcije metformina nije linearna. U preporučenim dozama i režimu doziranja metformina, koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se unutar 24 do 48 sata te je uglavnom manja od 1 μg/ml. U kontroliranim kliničkim studijama, najveća razina metformina u plazmi (c max ) nije dostigla 4 μg/ml, čak i pri najvećoj dozi. Hrana smanjuje veličinu i neznatno odgađa apsorpciju metformina. Nakon primjene doze od 850 mg, zabilježen je 40%-tni pad vršne koncentracije u plazmi, 25%-tni pad AUC (površina ispod krivulje) i 35-minutno produljenje vremena za postizanje vršne koncentracije u plazmi. Kliničko značenje ovih rezultata nije poznato. Raspodjela Neznatno se veže za bjelančevine plazme. Metformin se raspodjeljuje i u eritrocite. Vršna koncentracija u krvi niža je od vršne koncentracije u plazmi, i javlja se otprilike u isto vrijeme. Crvene krvne stanice najvjerojatnije su sekundarni odjeljak raspodjele. Srednja vrijednost volumena raspodjele (Vd) u rasponu je od 63-276 L. Biotransformacija Metformin se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Nema utvrđenih metabolita u ljudi. Izlučivanje Bubrežni klirens metformina veći je od 400 ml/min, što upućuje da se metformin izlučuje glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze, izmjereno završno poluvrijeme izlučivanja je otprilike 6,5 sata. U slučaju oslabljene bubrežne funkcije, bubrežni klirens metformina smanjuje se razmjerno klirensu kreatinina te je stoga poluvrijeme izlučivanja produljeno s posljedično povećanom razinom metformina u plazmi. Djeca i adolescenti Nakon jednokratne doze metformina od 500 mg, pedijatrijski su bolesnici pokazali sličan farmakokinetički profil kakav je uočen i u zdravih odraslih ispitanika. Podaci o primjeni više doza ograničeni su na jednu studiju. Nakon ponavljanih doza od 500 mg metformina dva puta dnevno tijekom 7 dana, u pedijatrijskih su bolesnika vršna koncentracija u plazmi (c max ) i sistemska izloženost (AUC 0-t ) smanjene za otprilike 33% i 40% u usporedbi s odraslim bolesnicima sa šećernom bolešću koji su primali ponovljene doze metformina od 500 mg dva puta dnevno tijekom 14 dana. S obzirom da je doza individualno titrirana na temelju vrijednosti glukoze u krvi, ovi su podaci ograničenog kliničkog značenja. 7

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Podaci iz područja pretklinike ne ukazuju na posebne rizike po ljude. Takav zaključak temelji se na uobičajenim ispitivanjima metformina: sigurnosti njegove primjene, farmakološkog učinka, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i toksičnog utjecaja na reprodukciju. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Belformin 500 i 850 mg tablete Tabletna jezgra: natrijev škroboglikolat, vrste A povidon kukuruzni škrob magnezijev stearat silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Film ovojnica: hipromeloza makrogol talk boja titanijev dioksid (E171) propilenglikol Belformin 1000 mg tablete Tabletna jezgra: povidon magnezijev stearat Film ovojnica: hipromeloza makrogol polietilenglikol 6.2 Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3 Rok valjanosti Belformin 500 mg i 850 mg tablete: 4 godine. Belformin 1000 mg tablete: 3 godine. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Belformin 500 mg i 850 mg tablete: nema posebnih mjera pri čuvanju lijeka. Belformin1000 mg tablete: čuvati pri temperaturi do 25 C na suhom mjestu. 6.5 Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika) Belformin 500 mg tablete: 100 (10x10) tableta u PVC/PVDC/Al blisteru. Belformin 850 mg tablete: 30 (3x10) tableta u PVC/PVDC/Al blisteru. 120 (12x10) tableta u PVC/PVDC/Al blisteru. Belformin 1000 mg tablete: 30 (3x10) tableta u PVC/PVDC/Al blisteru. 120 (12x10) tableta u PVC/PVDC/Al blisteru. 8

6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka materijala - / - 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Belupo, lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5 48 000 Koprivnica, Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET BELFORMIN 500 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/10-01/439 BELFORMIN 850 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/10-01/440 BELFORMIN 1000 mg filmom obložene tablete: UP/I-530-09/10-01/438 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet: 20. srpanj 2011. 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Siječanj 2013. 9