Кардиолошке манифестације у антифосфолипидном синдрому преглед литературе

346 Srp Arh Celok Lek. 2015 May-Jun;143(5-6):346-353 DOI: 10.2298/SARH1506346D ПРЕГЛЕД ЛИТЕРАТУРЕ / REVIEW ARTICLE UDC: 616.153-097-06 : 616.12 Кардиолошке манифестације у антифосфолипидном синдрому преглед литературе Александра Ђоковић, Људмила Стојановић Клиника за интерну медицину, Клиничко-болнички центар Бежанијска коса, Београд, Србија КРАТАК САДРЖАЈ Ан ти фос фо ли пид ни син дром (АФС) или Хју зов (Hug hes) син дром је ауто и мун ски по ре ме ћај ко ји се кли нич ки од ли ку је по на вља ним тром бо за ма (вен ским и/или ар те риј ским) и/или по на вља ним спон та ним по ба ча ји ма, а ла бо ра то риј ски упор но по ви ше ним ни во и ма ан ти фос фо ли пид них анти те ла (apl). АФС се мо же ис по љи ти као при мар ни и се кун дар ни. При мар ни (ПАФС) на ста је као за себ но обо ље ње, док се се кун дар ни (сафс) ја вља у скло пу дру гих обо ље ња, нај че шће удру жен са си стем ским ери тем ским лу пу сом. Кар ди о ло шке ма ни фе ста ци је у АФС су ра зно вр сне и са став ни су део ове си стем ске ре у мат ске бо ле сти. apl су у осно ви на стан ка псе у до ин фек тив ног, Либ ман Саксо вог (Lib man Sacks) ен до кар ди ти са, за де бља ња и дис функ ци је вал ву ла, ин тра кар ди јал ног тром ба и мик со ма, те на стан ка хи пер тен зи је плу ћа и раз во ја кар ди о ми о па ти је. С дру ге стра не, убр за на ате ро скле ро за по сре до ва на apl је раз лог ви ше стру ко по ве ћа ног кар ди о ва ску лар ног мор та ли тета код ових бо ле сни ка и по ред ни ске ин ци ден ци је кла сич них фак то ра ри зи ка. Ре зул та ти но ви јих сту ди ја ука зу ју на мо гућ ност да по сто ја ње од ре ђе ног ти па apl пре ди спо ни ра по ја ву кар ди о ло шких ма ни фе ста ци ја. Ра на ди јаг но сти ка кар ди о ло шких ма ни фе ста ци ја, као и агре сив на при ме на ме ра пре вен ци је у ви ду еду ка ци је ових бо ле сни ка и су зби ја ња, од но сно кон тро ле по сто је ћих фак то ра ри зи ка, има ју из у зе тан зна чај. Ре дов не кон тро ле код кар ди о ло га бо ле сни ка са АФС у са вре ме ном при сту пу ле че њу су оба ве зне. Кључ не ре чи: кар ди о ло шке ма ни фе ста ци је; ан ти фос фо ли пид ни син дром; ан ти фос фо ли пид на ан ти те ла; мул ти ди сци пли нар ни при ступ Correspondence to: Aleksandra ĐOKOVIĆ KBC Bežanijska kosa Autoput bb 11080 Beograd Srbija drsaska@yahoo.com УВОД Ауто и мун ске бо ле сти об у хва та ју по ре ме ћаје ко ји на ста ју као по сле ди ца гу бит ка имуно ло шке то ле ран ци је ор га ни зма на соп ствене антиге не, било ус лед имунс ког оштећења со пстве ни х т ки ва и орга на ( организам напада сам себе ), или губитка толеранције на сопствена ткива. Уро виц (Uro witz) и са рад ни ци [1] су давне 1976. го ди не де фи ни са ли би мо дал но обе леж је мор та ли те та у про то ти пу ауто и- мун ских бо ле сти си стем ском ери тем ском лу пу су (СЕЛ), где су ра ни смрт ни ис хо ди на ста ја ли због ак тив но сти са ме бо ле сти или ин фек тив них ком пли ка ци ја, а ка сни као после ди ца кар ди о ва ску лар них обо ље ња. Резул та ти ма мно гих про спек тив них сту ди ја по твр ђе но је да је код ових бо ле сни ка ри зик од на стан ка ате ро скле ро зе чак пе то стру ко ве ћи [2, 3, 4]. Ан ти фос фо ли пид ни син дром (АФС) је ауто и мун ски по ре ме ћај ко ји се кли нич ки од ли ку је по на вља ним тром бо за ма (венским и/или ар те риј ским) и/или по на вљаним спон та ним по ба ча ји ма, а ла бо ра ториј ски упор но по ви ше ним ни во и ма ан тифос фо ли пид них ан ти те ла (зна тан по раст вред но сти ових ан ти те ла нај ма ње два пу та то ком 12 не де ља) [5]. АФС се мо же ис по љити као при мар ни и се кун дар ни. При мар ни (ПАФС) на ста је као за себ но обо ље ње, док се се кун дар ни (САФС) ја вља у скло пу других обо ље ња: ауто и мун ских, хе ма то ло шких, ин фек тив них, ма лиг них и не у ро ло шких боле сти. По ре ме ћај ко а гу ла ци је код две же не оболе ле од СЕЛ пр ви пут је опи сао 1952. го дине Кон ли (Con ley) [6], ка да је по сум њао на по сто ја ње фак то ра ко ји је у усло ви ма in vi tro спре ча вао згру ша ва ње кр ви. Да љим ис пи ти ва њем утвр ђе но је да је реч о имуно гло бу ли ну ко ји сво је ефек те оства ру је пре ко уза јам ног деј ства с фос фо ли пи дом про тром бин-ак ти ва тор ског ком плек са, и Фајн стин (Fe in stein) и Ра па порт (Ra pa port) 1972. го ди не на зи ва ју га лу пу сним ан ти коа гу лан сом (LAC) [7]. Ха рис (Har ris) и сарад ни ци [8] су 1983. го ди не опи са ли но ву ме то ду од ре ђи ва ња ан ти те ла ко ја ре а гу ју с кар ди о ли пи ном, основ ним ан ти ге ном у Васер ма но вом (Was ser mann) те сту, ко ја је би ла 200 400 пу та осе тљи ви ја, те са мим тим омогу ћи ла от кри ва ње ве ћег бро ја бо ле сни ка са СЕЛ и ис пи ти ва ње удру же но сти тих ан тите ла с тром бо зом и спон та ним по ба ча ји ма. Та ан ти те ла су та да на зва на ан ти кар ди о липин ска ан ти те ла (acl). Ан ти кар ди о ли пински син дром пр ви пут по ми њу Хјуз (Hug hes) и са рад ни ци [9] 1983. го ди не и де фи ни шу га као удру же ност при су ства acl с тром бо зом и/или спон та ним по ба ча јем, па се овај по-

Srp Arh Celok Lek. 2015 May-Jun;143(5-6):346-353 347 ре ме ћај на зи ва још и Хју зов син дром. Оп ште ме дицин ски зна чај АФС до би ја 1989. го ди не, ка да Ашер сон (As her son) и са рад ни ци [10] пр ви пут де фи ни шу по јам при мар ног АФС као за себ ног обо ље ња. Као по се бан ен ти тет опи су је се ка та стро фич ни анти фос фо ли пид ни син дром (КАФС, Ашер со нов синдром), ко ји се ја вља с уче ста ло шћу од 1% код бо ле сника са АФС, а од ли ку ју га те шка дис функ ци ја ор га на и по сле дич на ви со ка сто па смрт но сти услед тром бо зе сит них крв них су до ва и ди фу зне ис хе ми је [11, 12, 13]. С об зи ром на све че шћи кли нич ки сце на рио у ко јем бо ле сник има ти пич не ма ни фе ста ци је АФС, али без ан ти фос фо ли пид них ан ти те ла, да нас се у са вре ме ној јав но сти во де ди ску си је на те му по сто ја ња се ро не гатив ног АФС [14]. ВАЛВУЛАРНЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ У АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМУ Ан ти фос фо ли пид на ан ти те ла (apl) су по ро ди ца ан тите ла про тив не га тив но на е лек три са них про те и на ко ји ве зу ју фос фо ли пи де. Нај ве ћи кли нич ки зна чај има ју LAC, acl и ан ти те ла усме ре на про тив β2-гли ко про теи на I (aβ2gp-i). Као што је већ ре че но, LAC об у хва та гру пу apl ко ја су усме ре на про тив не га тив но на е лектри са них фос фо ли пи да или ком плек са фос фо ли пид пла змат ски про те ин, ко ја ка да се ве жу за сво је анти ге не, про ду жа ва ју вре ме ко а гу ла ци је ко је за ви си од фос фо ли пи да. acl и aβ2gp-i се от кри ва ју имун ским те сто ви ма ELI SA, а ис по ља ва ју се у раз ли чи тим поткла са ма и изо ти по ви ма иму но гло бу ли на, као што су IgG (IgG1 4), IgA и IgM. Број на кли нич ка ис тра жи ва ња утвр ди ла су да по ви шен ни во acl IgG но си нај ве ћи ри зик од на стан ка тром бо за, те да по сто ји ко ре ла ци ја из ме ђу по сто ја ња по је ди них ти по ва apl и кли нич ког ис по ља ва ња АФС, због че га ова apl има ју ве ли ки клинич ки зна чај [15, 16]. У по след ње вре ме го во ри се о но вим apl (ан тифос фа ти дил-се рин, ан ти фос фа ти дил-ета но ла мин, ан ти фо со фа ти дил-ино зи тол, ан ти про тром бин) ко ја се мо гу от кри ти но вим те сто ви ма ELI SA и омо гу ћи ти по ста вља ње ди јаг но зе АФС и од го ва ра ју ће ле че ње већег бро ја до сад не пре по зна тих бо ле сни ка са АФС [17]. Су шти на па то фи зи о ло ги је АФС је ин тер ре ак ци ја apl с по је ди ним ком по нен та ма хе мо ста зног си сте ма. Дис функ ци ја овог си сте ма ис по љи ће се у нај ве ћем бро ју слу ча је ва као по ве ћа на скло ност ка тром бо зама, тј. ста ње тром бо фи ли је. Већ по ме ну ти пла змат ски β2gp-i по ма же ве зи ва ње apl за фос фо ли пи де, а по ред ње га уста но вље ни су и дру ги пла змат ски про те и ни ко ји има ју исту функ ци ју, као што су: анек син V (An xa5), про тром бин, про те ин C и S, ткив ни фак тор итд. aβ2gp-i ве за ће се за овај проте ин ис по љен на мем бра ни ен до тел них ће ли ја, чи ме се су при ми ра ње го ва ан ти ко а гу лант на ак тив ност, а нај нови ја ис тра жи ва ња ука зу ју и на то да ок си ди са ни β2gp-i мо же да се ве же за ден три тич ну ће ли ју и да је ак тиви ра, слич но као при ак ти ва ци ји по сре до ва ној Toll-like ре цеп то ром 4 (TLR-4), што у крај њој ли ни ји мо же по ја ча ти про из вод њу ауто ан ти те ла [18]. Уло га TLR4 у на стан ку кар ди о ло шких ма ни фе ста ци ја код бо ле сни ка са АФС по твр ђе на је у то ли кој ме ри да се раз ма тра ју но ве те ра пиј ске мо гућ но сти ко је би упра во де ло ва њем на ове ре цеп то ре спре чи ле њи хов на ста нак [19]. apl су од го вор ни за па то ге не зу вал ву лар них ма нифе ста ци ја у АФС (Та бе ла 1) [20]. Дав не 1924. го ди не Либ ман (Lib man) и Сакс (Sacks) су опи са ли ве ру ко зни ен до кар ди тис не ин фек тив не при ро де код бо ле сни ка са СЕЛ. Ре зул та ти об дук ци о них ана ли за по ка за ли су да се ове про ме не бе ле же код ви ше од 50% осо ба обо ле лих од СЕЛ. На па то хи сто ло шким пре па ра ти ма от кри ве не су не за па љењ ске ле зи је у су бен до тел ном сло ју вал ву ла у ви ду ка пи лар не тром бо зе, ла ми нар не или ве ру ко зне су пер фи ци јал не тром бо зе, ва ску лар не про ли фе ра ци је и кал ци фи ка ци ја [21]. Осим не ин фек тив ног ен до карди ти са, код бо ле сни ка са АФС опи са не су и про ме не у ви ду за де бља ња вал ву ла (нај че шће ми трал не) ко је дово де до њихове дис функ ци о нал но сти. Спре га из ме ђу АФС и кар ди о ва ску лар ног си сте ма је то ли ко ве ли ка, да је на Сид неј ској кон фе рен ци ји о ди јаг но стич ким крите ри ју ма 2006. го ди не вал ву лар на бо лест при хва ће на као са став ни део овог син дро ма [22]. У не дав но об ја вље ним ре зул та ти ма ана ли зе срп ске ко хор те бо ле сни ка са АФС вал ву лар не ма ни фе ста ци је су би ле нај че шћа кар ди о ва ску лар на ма ни фе ста ци ја с пре ва лен ци јом од пре ко 30%, пре све га код бо ле сни ка са СЕЛ и се кун дар ним АФС (Та бе ла 2) [23]. УБРЗАНА АТЕРОСКЛЕРОЗА У АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМУ Кон цепт ате ро скле ро зе као за па љењ ске и ауто и мун ске бо ле сти до при нео је и раз у ме ва њу убр за не ате ро склеро зе код бо ле сни ка с ауто и мун ским обо ље њи ма, пре све га код осо ба с ре у мат ским ауто и мун ским обо ље њима код ко јих ни ска пре ва лен ци ја кла сич них фак то ра ри зи ка, пре ма кри те ри ју ми ма Фра мин гам ске сту ди је, убр за ну ате ро скле ро зу ни је мо гла до кра ја да об ја сни [24]. Овај кон цепт пот пу но је при хва ћен и ка да је реч од АФС. За по чет је пре ско ро 40 го ди на већ по ме нутим ис тра жи ва њи ма Уро ви ца [1], а де таљ но про це њен ре зул та ти ма ско ра шњих сту ди ја [25, 26]. Ске ка нец (Sze ka necz) и Кох (Koch) [27] у свом ра ду об ја вље ном 2008. го ди не све о бу хват но су ана ли зи ра ли обим захва ће но сти ми кро ва ску ла ту ре и ма кро ва ску ла ту ре у ауто и мун ским ре у мат ским бо ле сти ма уз са гле да ва ње мо гућ но сти ци ља ног де ло ва ња на по је ди не би о ху морал не ком по нен те ате ро скле рот ског про це са. Хро нич но за па ље ње у АФС и по сто ја ње apl до воде до ак ти ва ци је ен до тел них ће ли ја и по ве ћа ва ју експре си ју ад хе зив них мо ле ку ла на њи ма, као и њи хо во лу че ње ци то ки на. Ти ме ова ан ти те ла по ве ћа ва ју ад хези ју ле у ко ци та за ен до тел не ће ли је и ак ти ви ра ју де грану ла ци ју не у тро фил них ле у ко ци та, што про у зро ку је на ста нак ен до тел не дис функ ци је при по сто ја њу apl. Ен до тел на дис функ ци ја је по чет ни до га ђај у про це су www.srp-arh.rs

348 Ђоковић А. и Стојановић Љ. Кардиолошке манифестације у антифосфолипидном синдрому преглед литературе Та бе ла 1. Пре ва лен ци ја вал ву лар них про ме на от кри ве них ехо кар ди о граф ским пре гле дом бо ле сни ка са си стем ским ери темским лу пусом у за ви сно сти од по сто ја ња ан ти фос фо ли пид них ан ти те ла (пре у зе то из [20]) Table 1. Prevalence of valve abnormalities detected in the echocardiographic studies performed in patients with systemic lupus erythematosus according to the presence of antiphospholipid antibodies (taken from [20]) Студија (аутор, година, број референце) Study (author, year, reference number) Тестирана apl apl tested Број испитаника Number of patients p apl + apl Khamashta et al., 1990 [21] acl (IgG, IgM), LAC 23/50 (46%) 9/82 (11%) <0.001 Nihoyannopoulos et al., 1990 [48] acl (IgG, IgM) 20/50 (40%) 6/43 (14%) <0.01 Leung et al., 1990 [15] acl (IgG, IgM, IgA), LAC (70%) (8%) <0.005 Cervera et al., 1992 [49] acl (IgG, IgM), LAC 15/23 (65%) 16/47 (34%) <0.03 Roldan et al., 1992 [43] acl (IgG, IgM), LAC, лажно нег. VDRL acl (IgG, IgM), LAC, false neg VDRL 17/22 (77%) 23/32 (72%) 0.92 Jouhikainen et al., 1994 [50] LAC 5/37 (14%) 0/37 (0%) <0.057 Gabrielli et al., 1995 [51] acl (IgG), LAC 11/27 (41%) 4/12 (33%) 0.91 Omdal et al., 2001** [52] acl (IgG, IgM) NS NS NSig Leszczynski et al., 2003 [53] acl (IgG, IgM) 14/18 (78%) 14/34 (41%) <0.05 Pérez-Villa et al., 2005* [54] acl (IgG, IgM), LAC 6/7 (86%) 17/52 (33%) 0.01 Roldan et al., 2005** [55] acl (IgG, IgM, IgA), LAC, лажно нег. VDRL acl (IgG, IgM, IgA), LAC, false neg VDRL 13/28 (48%) 3/9 (33%) 0.68 Amoroso et al., 2006 [56] acl (IgG, IgM, IgA), LAC, api, aps, apa, aβ2gpi NS NS NSig Farzaneh-Far et al., 2006*** [57] acl (IgG, IgM), LAC 6/42 (14%) 7/158 (4%) 0.02 Roldan et al., 2007** [58] acl (IgG, IgM, IgA), LAC 31/46 (67%) 7/23 (30%) 0.008 Све студије у којима је коришћен ТТЕ All studies using TTE 131/300 (44%) 120/488 (25%) <0.0005 Све студије у којима је коришћен ТЕЕ All studies using TEE 30/50 (60%) 26/41 (63%) 0.9 apl антифосфолипидна антитела; acl антикардиолипинска антитела; LAC лупусни антикоагулант; VDRL venereal disease research laboratory; api антифосфатидилинозитол антитела; aps антифосфатидилсерин антитела; apa антифосфатидилна антитела; aβ2gpi анти-бета-2 гликопротеин I антитела; ТТЕ трансторакална ехокардиографија; ТЕЕ трансезофагеална ехокардиографија; NS није одређено; NSig није значајно * Подаци се односе на тешку валвуларну регургитацију; ** Студије у којима је рађен ТЕЕ; *** Подаци се односе на умерено тешку митралну регургитацију. apl antiphospholipid antibodies; acl anticardiolipin antibodies; LAC lupus anticoagulant; VDRL venereal disease research laboratory; api antiphosphatidylinositol antibodies; aps antiphosphatidylserine antibodies; apa antiphosphatidic acid antibodies; aβ2gpi anti-b2 glycoprotein I antibodies; TTE transthoracic echocardiography; TEE transoesophageal echocardiography; NS not specified; NSig not significant * Data are referred as severe valvular regurgitation; ** Studies performed with transesophageal echocardiography; *** Data are referred as moderate-severe mitral regurgitation. Та бе ла 2. Пре ва лен ци ја кар ди о ло шких ма ни фе ста ци ја код бо ле сни ка с при мар ним (ПАФС) и се кун дар ним ан ти фос фо ли пид ним синдро мом (САФС) (пре у зе то из [23]) Table 2. Prevalence of cardiac manifestations in patients with primary (PAPS) and secondary antiphospholipid syndrome (SAPS) (taken from [23]) Број болесника / Number of patients Кардиолошке манифестације Cardiac manifestation Интракардијална тромбоза Intracardiac thrombus Валвуларно задебљање и дисфункција Valve thickening and dysfunction Псеудоинфективни ендокардитис Pseudoinfective endocarditis Инфаркт миокарда Myocardial infarction Нестабилна ангина пекторис Unstable angina pectoris Хронична кардиомиопатија Chronic cardiomyopathy Акутна инсуфицијенција срца Acute decompensated heart failure Свеукупне кардиолошке манифестације Overall cardiac manifestations * статистички значајна разлика OR однос шанси; CI интервал поверења * statistically significant difference OR odds ratio; CI confidence interval ПАФС PAPS (N=260) САФС SAPS (N=114) 5 (1.9%) 0 (0.0%) 0.160 9 (3.5%) 7 (6.1%) 24 (9.2%) 35 (30.7%) 15 (5.8%) 5 (4.4%) 25 (9.6%) 11 (9.6%) 17 (6.5%) 7 (6.1%) 5 (1.9%) 4 (3.5%) 58 (22.3%) 43 (37.7%) p 0.182 OR=1.83; CI=0.662 5.026 0.0001* OR=4.36; CI=2.443 7.770 0.394 OR=0.75; CI=0.266 2.113 0.564 OR=1.00; CI=0.476 2.117 0.544 OR=0.94; CI=0.377 2.321 0.280 OR=1.86; CI=0.489 7.038 0.002* OR=2.11; CI=1.308 3.403 doi: 10.2298/SARH1506346D

Srp Arh Celok Lek. 2015 May-Jun;143(5-6):346-353 349 ате ро ге не зе, а ње но от кри ва ње не ин ва зив ним те сто вима омо гу ћа ва пре по зна ва ње бо ле сни ка код ко јих је ризик за на ста нак кар ди о ва ску лар них обо ље ња по ве ћан. По је ди не под гру пе ан ти фос фо ли пид них ан ти те ла, као што су acl, по ка зу ју афи ни тет пре ма ок си да тив но мо ду ли са ним LDL-че сти ца ма. То ком на стан ка ок си дова ног LDL, ко ји се ства ра ли пид ном пе рок си да ци јом по ли не за си ће них ма сних ки се ли на у фос фо ли пи ди ма и хо ле сте рол ским естри ма, до ла зи до ства ра ња ре актив них ал де хи да, ко ји ве зи ва њем за остат ке ли зи на и хи сти ди на у апо ли по про те и ну Б, ком по нен ти LDL, до во де до ства ра ња иму но ге них нео е пи то па [28]. У ства ри, ок си до ва не LDL-че сти це су ве ли ки мо ле ку ли ко ји се са сто је од раз ли чи тих ауто ан ти ге на, од ко јих не ки уче ству ју у про гре си ји ате ро скле ро зе. Ан ти ге ни пре зен то ва ни од стра не ма кро фа га до во де до по ја чане екс пан зи је Т ће ли ја спе ци фич них за ок си до ва не LDL-че сти це, као и ауто ан ти те ла. По ред ок си до ва них LDL-че сти ца, дру ги опи са ни ауто ан ти ан ген је β2gp-i, по ли пеп тид ко ји се ве зу је за не га тив но на е лек три сане мо ле ку ле, има ан ти ко а гу лант на свој ства и укла ња ће ли је у апоп то зи. Овај ауто ан ти ген от кри вен је на ате ро скле рот ским ле зи ја ма и има исту ло ка ли за ци ју као и иму но ре ак тив ни CD4+ лим фо ци ти [29]. Осим по ви ше ног ни воа ауто ан ти те ла ко ја ак тивно уче ству ју у ате ро скле рот ском про це су, бо ле сни ци с ауто и мун ским обо ље њем че сто се ле че кор ти косте ри о и ди ма ко ји по спе шу ју ате ро скле рот ски процес услед не ко ли ко раз ло га: ло ше ути чу на ли пид ни ста тус (по ве ћа ва ју ни во укуп ног хо ле сте ро ла, Apo B и три гли це ри да, на ро чи то ка да се ко ри сте у ве ћим до за ма), по ве ћа ва ју крв ни при ти сак и по гор ша ва ју гли ко ре гу ла ци ју. Ме ђу тим, ре зул та ти не ких сту ди ја по ка за ли су да је код бо ле сни ка ле че них ма лим до зама кор ти ко сте ро и да ни жа пре ва лен ци ја пла ко ва на ка ро тид ним ар те ри ја ма, што се при пи су је ка ко бо љој кон тро ли основ не бо ле сти, та ко и њи хо вом ан ти инфла ма тор ном ефек ту [30]. Ашер сон је још 1989. го ди не опи сао 13 apl-по зитив них бо ле сни ца (шест са САФС и се дам са ПАФС) ко је су до 30. го ди не, с ми ни мал но при сут ним стандард ним фак то ри ма ри зи ка ате ро скле ро зе пре бо ле ле ин фаркт ми о кар да. Ана ли за европ ске ко хор те бо лесни ка са АФС ко ја је об у хва ти ла 1.000 ис пи та ни ка пока за ла је да је код 2,8% бо ле сни ка ин фаркт ми о кар да био пр ва ма ни фе ста ци ја бо ле сти, а код 5,5% бо ле сни ка се раз вио то ком ње ног тра ја ња [31]. Ско ра шње сту ди је ука зу ју на то да би по сто ја ње од ре ђе ног apl мо гло да бу де фак тор ри зи ка за на станак од ре ђе не кар ди о ло шке ма ни фе ста ци је. У проспек тив ној ана ли зи ко хор те 4.081 здра вог сре до вечног му шкар ца Ва ра ла (Va a ra la) и са рад ни ци [32] су утвр ди ли да је по сто ја ње acl и apl у ви со ком ти тру не за ви сан фак тор ри зи ка за на ста нак ин фарк та мио кар да и на пра сне ср ча не смр ти. Ана ли зи ра ју ћи пона вља не ко ро нар не до га ђа је код бо ле сни ка ко ји су пре бо ле ли ин фаркт ми о кар да, Би ли (Bi li) и са рад ници су по ка за ли да је по ви шен ни во acl кла се IgG и IgM у би ло ко јем ти тру био не за ви сан фак тор ри зи ка за њи хов на ста нак [33]. Гру па сло ве нач ких ауто ра је у свом ско ра шњем ре виј ском ра ду пр ви пут на чи ни ла ме та а на ли зу кли нич ких сту ди ја ко је су се ба ви ле испи ти ва њем по ве за но сти apl и на стан ка кар ди о ва скулар них ма ни фе ста ци ја код бо ле сни ка без до ка за ног ауто и мун ског обо ље ња [34]. Све сту ди је су по ка за ле че шћу по ве за ност acl, а не што ма ње LAC, aβ2gp-i и оста лих apl с на стан ком ко ро нар не бо ле сти. Ко нач но, у не дав но об ја вље ном ра ду Пе рез-сан че за (Pe rez-sanchez) и са рад ни ка [35] ука зу је се на по сто ја ње ге нет ске пре ди спо зи ци је за по ја ву кар ди о ва ску лар них ма ни феста ци ја код бо ле сни ка са АФС, те да је при су ство acl IgG ан ти те ла не за ви сан пре дик тор раз во ја ате ро склеро зе и тром бо зе код бо ле сни ка са СЕЛ обо ле лих од АФС. У већ по ме ну том ра ни јем на шем ра ду [23], ко ји је пред ста вљао јед ну од пр вих ана ли за срп ске ко хорте бо ле сни ка са АФС, та ко ђе смо утвр ди ли зна чај ну по ве за ност по је ди них кар ди о ва ску лар них ма ни фе стаци ја с по сто ја њем acl кла се IgG. ОСТАЛЕ КАРДИОЛОШКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ АНТИФОСФОЛИПИДНОГ СИНДРОМА Са гле да ва ју ћи све на пред ре че но, са свим је ја сно да су кли нич ка ис по ља ва ња АФС број на. Она су у нај већој ме ри по сле ди ца хи пер ко а гу ла бил ног ста ња, ко је пра ти овај син дром. Сва ки ор ган мо же би ти за хва ћен овим про це си ма, те се АФС мо же ис по љи ти чи та вом ле пе зом раз ли чи тих кли нич ких ма ни фе ста ци ја: акушер ских, плућ них, ре нал них, га стро ин те сти нал них, хе ма то ло шких, не у ро ло шких, оф тал мо ло шких и дерма то ло шких, ко је су опи са не и у ре зул та ти ма на шег ис тра жи ва ња [36]. Ка ко се тром бо за мо же ја ви ти у би ло ко јем крв ном су ду и ор га ну, она чи ни да у са деј ству с при хва ће ним кон цеп том убр за не ате ро скле ро зе кар ди о ло шке мани фе ста ци је у АФС бу ду број не, сло же не и ве о ма разно ли ке. Тр ом бо за сит них крв них су до ва мо же да до ве де до на стан ка ди ла та тив не кар ди о ми о па ти је уз сма ње ње си стол не функ ци је ле ве ко мо ре и ма ни фе ста ци је слабо сти ср ца. Ка твин кел (Kat twin kel) и са рад ни ци [37] су 1992. го ди не опи са ли слу чај 29-го ди шње бо ле снице са ПАФС и ди ла та тив ном кар ди о ми о па ти јом без ан ги о граф ски зна чај них про ме на на епи кард ним коро нар ним ар те ри ја ма, код ко је је ен до ми о кард ном биоп си јом до ка за на мул ти пла тром бо за сит них крв них су до ва. Мно го пре ис по ља ва ња си стол не дис функ ци је и мор фо ло шких про ме на на ста ју про ме не ди ја стол не функ ци је ле ве ко мо ре ср ца ко је су код бо ле сни ка са АФС у од но су на здра ве ис пи та ни ке кон трол не гру пе по твр ђе не у ма лом бро ју сту ди ја. Пре ва лен ци ја ди јастол не дис функ ци је у про спек тив ној сту ди ји Пар дос- Гее (Par dos-gea) и са рад ни ка [38] на 53 бо ле сни ка са АФС би ла је 22,6%, али без зна чај не про гре си је то ком пе ри о да пра ће ња. У овом ра ду, али и у мно гим дру гим ис тра жи ва њима, хи пер тен зи ја плу ћа усло вље на ми кро тром бо зом www.srp-arh.rs

350 Ђоковић А. и Стојановић Љ. Кардиолошке манифестације у антифосфолипидном синдрому преглед литературе плућ них ар те ри ја in si tu, те тром бо зом плућ них ве на, та ко ђе је јед на од ис так ну тих ма ни фе ста ци ја АФС. Ин тра ми о кард на тром бо за је рет ка кар ди о ло шка мани фе ста ци ја АФС, ко ја се че сто ди јаг но сти ку је тек при ли ком об дук ци је. На стан ку ар те риј ске хи пер тен зи је у АФС па жњу је по све тио и сам Хјуз у јед ној од сво јих пр вих пу блика ци ја. Ма лиг на хи пер тен зи ја, би ла те рал на тром бо за бу бре жних ар те ри ја, ин фаркт бу бре га и тром бо за абдо ми нал не аор те са мо су не ки од нај те жих сце на ри ја опи са них код бо ле сни ка са АФС, ка ко с при мар ним, та ко и са се кун дар ним об ли ком. Бу бре жна тром бо тична ми кро ан ги о па ти ја је, ме ђу тим, би ла нај че шћи па тохи сто ло шки на лаз, ко ји још јед ном на гла ша ва про ме не на сит ним крв ним су до ви ма код ових бо ле сни ка. ДИЈАГНОЗА И ЛЕЧЕЊЕ КАРДИОЛОШКИХ МАНИФЕСТАЦИЈА У АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМУ При хва та њем чи ње ни це да је кар ди о ва ску лар ни морта ли тет бо ле сни ка са АФС не сра змер но ви сок у одно су на пре ва лен ци ју кла сич них ате ро скле рот ских фак то ра ри зи ка, ра на ди јаг но сти ка кар ди о ло шких ма ни фе ста ци ја до би ја из у зе тан зна чај. Ве ћи на савре ме них сту ди ја о овим бо ле сни ци ма усме ре на је ка ис пи ти ва њу успе шно сти ими џинг тех ни ка ко је би омо гу ћи ле от кри ва ње суп кли нич ке ате ро скле ро зе. Утвр ђи ва ње ен до тел не дис функ ци је ме ре њем ва зоди ла та ци је бра хи јал не ар те ри је усло вље не по ве ћаним про то ком кр ви, као и ме ре ње де бљи не ин ти ме и ме ди је на ка ро тид ним ар те ри ја ма (cimt), је су једно став не, не ин ва зив не ме то де ко је су по твр ђе не као си гу р ни по ка за те љи на пре до ва ња ате ро скле ро зе [39]. У на шем ско ра шњем ис тра жи ва њу по ка за ли смо да је по сто ја ње САФС код бо ле сни ка са СЕЛ би ло по ве за но с из ра же ни јим про ме на ма на cimt, што је об ја шње но до дат ним ауто и мун ским те ре том код ових бо ле сни ка [40]. Са вре ме ним ди јаг но стич ким тех ни ка ма, као што су ком пју те ри зо ва на то мо гра фи ја, ну кле ар на маг нетна ре зо нан ци ја и по зи трон ска еми си о на то мо гра фи ја, омо гу ће но је још пре ци зни је утвр ђи ва ње ве ли чи не и ра ши ре но сти про ме на на ко ро нар ној и пе ри фер ној цир ку ла ци ји [41, 42]. Тран сто ра кал на ехо кар ди о гра фи ја (ТТЕ) је тзв. злат ни стан дард у ди јаг но сти ко ва њу вал ву лар них про ме на, али се ме то дом тран се зо фа ге ал не ехо карди о гра фи је (ТЕЕ) оне мо гу утвр ди ти с мно го ве ћом пре ци зно шћу. Ре зул та ти број них сту ди ја по твр ди ли су да су вал ву лар не про ме не код бо ле сни ка са АФС за сту пље не у још ве ћој ме ри ка да се уме сто ТТЕ приме ни ТЕЕ пре глед [43]. Основ ни не до ста так ТЕЕ је ње на ин ва зив ност, због че га се не мо же при ме њи ва ти ру тин ски. У 21. ве ку при ступ ле че њу бо ле сни ка до ве ден је до ни воа мо гућ но сти при ме не ге нет ске те ра пи је. Све до ци смо раз во ја ре ге не ра тив не ме ди ци не и но вих мо дали те та ле че ња плу ри по тент ним ма тич ним ће ли ја ма, ко је омо гу ћа ва ју пот пу ну ре ге не ра ци ју оште ће них, одно сно обо ле лих ор га на. С дру ге стра не, са гле да ва ње бо ле сни ка као је дин стве ног и не по но вљи вог скло па у ери ме ди ци не за сно ва не на до ка зи ма (енгл. evi den ceba sed me di ci ne), тј. ме ди ци не за сно ва не на ре зул та ти ма ве ли ких мул ти цен трич них ран до ми зи ра них сту ди ја, из гле да као не до сти жан циљ. Кар ди о ло зи су у ле чењу бо ле сни ка с ауто и мун ским обо ље њи ма до сад би ли за ду же ни за ле че ње оних с већ ис по ље ним кар ди о васку лар ним по ре ме ћа ји ма с ве о ма сла бим ути ца јем или без ика квог ути ца ја на пре вен ци ју њи хо вог на стан ка. У ле че њу бо ле сни ка са АФС ре у ма то ло зи при ме њу ју ин ди ви ду ал ни при ступ. У за ви сно сти од тре нут ног кли нич ког ста ња, као и од по да та ка о по сто ја њу тромбо ем бо лиј ског до га ђа ја у лич ној анам не зи, при ме њу је се ак тив ни или про фи лак тич ки трет ман. Циљ про филак тич ког ле че ња је спре ча ва ње но вог не же ље ног клинич ког до га ђа ја (но ве тром бо зе или спон та ног по ба чаја). Основ ни прин цип је ели ми ни са ти дру ге фак то ре ри зи ка ко ји до при но се раз во ју про тром бо тич ког стања, као што су пу ше ње, хи пер тен зи ја, хи пер ли пи деми ја, при ме на орал них кон тра цеп ти ва и др. Аспи рин (при ме њен у ма лим до за ма) на шао је ши ро ку при мену, али ефи ка сност ова квог да ва ња у при мар ној превен ци ји ни је до ка за на. Код осо ба ко је бо лу ју од СЕЛ ко ри сна је при ме на хи дрок си хло ро ки на, јер он има ан ти тром бо тич ка свој ства. Од ко ри сти је и при ме на ста ти на, на ро чи то код бо ле сни ка с хи пер ли пи де ми јом [44]. По след њих го ди на је по ка за но да ста ти ни мо гу оства ри ва ти и зна чај не не ли пид не, пле јо троп не ефекте на ни воу крв ног су да, спре ча ва ју ћи раз вој не ких од опа сних за па љењ ских, иму но ло шки по сре до ва них или фи бри но ли зних ате ро ге них по ре ме ћа ја. Осим сна жног ути ца ја на сни же ње ства ра ња ате ро ге них про из во да ме та бо ли зма ли пи да, ле че ње ста ти ни ма има број не хо ле сте рол-не за ви сне ва ску лар не ефек те. Пр вен ствено се то од но си на по бољ ша ње ен до тел не функ ци је и мо ду ла ци ју за па љењ ског и имун ског од го во ра са дели мич ним по бољ ша њем фи бри но зне ак тив но сти, што ло гич но зах те ва уво ђе ње ста ти на у ре до ван про то кол те ра пи је бо ле сни ка са АФС [44, 45, 46]. Уко ли ко дође до кли нич ког ис по ља ва ња ва ску лар них тром бо за, при ме њу је се ак тив но ле че ње у ви ду ан ти ко а гу лант не те ра пи је не фрак ци о ни са ним хе па ри ном или хе па рином ма ле мо ле кул ске те жи не у ком би на ци ји с орал ним ан ти ко а гу лан си ма. У то ку је ве ли ки број сту ди ја који ма се ис пи ту је ефи ка сност но вих би о ло шких ле ко ва ко ји ма би се вр ши ло ле че ње осо ба обо ле лих од АФС, а са мим тим и сма њи вао кар ди о ва ску лар ни ри зик. На 14. Ме ђу на род ном кон гре су о apl, одр жа ном у септем бру 2013. го ди не, фор ми ран је The APS Tre at ment Trends Task For ce, чи ји је за да так ана ли за и при ме на но вих мо да ли те та ле че ња ових бо ле сни ка [47]. ЗАКЉУЧАК Кар ди о ло шке ма ни фе ста ци је у АФС су са став ни део овог син дро ма. apl уче ству ју у па то ге не зи ка ко вал- doi: 10.2298/SARH1506346D

Srp Arh Celok Lek. 2015 May-Jun;143(5-6):346-353 351 ву лар них, та ко и ма ни фе ста ци ја ко је су по сле ди ца убр за не ате ро скле ро зе. При хва та њем кон цеп та убрза не ате ро скле ро зе у АФС омо гу ће на је при ме на разли чи тих пре вен тив них и ди јаг но стич ких по сту па ка ко ји се пр вен стве но од но се на мак си мал ну кон тро лу кла сич них фак то ра ри зи ка код ових бо ле сни ка. Да нас пра вил на кон тро ла АФС не под ра зу ме ва са мо кон троли са ње ак тив но сти бо ле сти, већ и спре ча ва ње раз во ја кар ди о ва ску лар них обо ље ња. Ме сто кар ди о ло га у мулти ди сци пли нар ном при сту пу ле че њу ових бо ле сни ка усло вље ним ком плек сним ис по ља ва њем са мог обо љења је ра зу мљи во. ЛИТЕРАТУРА 1. Urowitz MB, Bookman AA, Koehler BE, Gordon DA, Smythe HA, Ogryzlo MA. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. Am J Med. 1976; 60:221-5. [DOI: 10.1016/0002-9343(76)90431-9] [PMID: 1251849] 2. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE, Conte CG, Medsger TA Jr, Jansen-McWilliams L, et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol. 1997; 145:408-15. [DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje. a009122] [PMID: 9048514] 3. Petri M, Perez-Gutthann S, Spence D, Hochberg MC. Risk factors for coronary artery disease in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med. 1992; 93:513-9. [DOI: 10.1016/0002-9343(92)90578-Y] [PMID: 1442853] 4. Toloza SM, Uribe AG, McGwin Jr G, Alarcón GS, Fessler BJ, Bastian HM, et al.; LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA). XXIII. Baseline predictors of vascular events. Arthritis Rheum 2004; 50:3947-57. [DOI: 10.1002/ art.20622] [PMID: 15593203] 5. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet. 2010; 376(9751):1498-509. [DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60709-X] [PMID: 20822807] 6. Conley CL. Disorders of the blood in disseminated lupus erythematosus. Am J Med. 1952; 13(1):1-2. [DOI: 10.1016/0002-9343(52)90074-0] [PMID: 12976401] 7. Misita CP, Moll S. Antiphospholipid antibodies. Circulation. 2005; 112:e39-44. [DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.548495] [PMID: 16027261] 8. Harris EN, Charavi AE, Boey ML, Patel BM, Mackworth-Young CG, Loizou S, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1983; 2(8361):1211-4. [DOI: 10.1016/ S0140-6736(83)91267-9] [PMID: 6139567] 9. Hughes GR, Harris AE, Gharavi AE. The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol. 1986; 13:486-9. [PMID: 3735270] 10. Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, Derksen RH, Machin SJ, Barquinero J, et al. The primary antiphopholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore). 1989; 68:366-74. [PMID: 2509856] 11. Stojanovich L, Marisavljevic D, Rovensky J, Djokovich A, Kozáková D, Milinic N. Clinical and laboratory features of the catastrophic antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2009; 36:74-9. [DOI: 10.1007/s12016-008-8108-8] [PMID: 19052923] 12. Stojanovich L. The catastrophic antiphospholipid syndrome in Serbia: diagnostic and management problems. Clin Rev Allergy Immunol. 2009; 36:98-103. [DOI: 10.1007/s12016-008-8102-1] [PMID: 19048415] 13. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y, Espinosa G, Petri MA, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome, clues to the pathogenesis from series of 80 patients. Medicine (Baltimore). 2001; 80:355-77. [PMID: 11704713] 14. Hughes GRV, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2003; 62:1127. [DOI: 10.1136/ ard.2003.006163] [PMID: 14644846] 15. Leung WH, Wong KL, Lau CP, Wong CK, Liu HW. Association between antiphospholipid antibodies and cardiac abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med. 1990; 89:411-9. [DOI: 10.1016/0002-9343(90)90368-N ] [PMID: 2121029] 16. Cabiedes J, Cabral AR, Alarcón-Segovia D. Clinical manifestations of the antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus associate more strongly with anti-beta 2-glycoprotein-I than with antiphospholipid antibodies. J Reumatol. 1995; 22:1899-906. [PMID: 8991989] 17. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2002; 346:752-63. [DOI: 10.1056/NEJMra002974] [PMID: 11882732] 18. Ames PR, Margarita A, Alves JD. Antiphospholipid antibodies and atherosclerosis: insights from systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy Immunol. 2009; 37(1):29-35. [DOI: 10.1007/s12016-008-8099-5] [PMID: 18987784] 19. Benhamou Y, Bellien J, Armengol G, Brakenhielm E, Adriouch S, Iacob M, et al. Role of Toll-like receptors 2 and 4 in mediating endothelial dysfunction and arterial remodeling in primary arterial antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(11):3210-20. [DOI: 10.1002/art.38785] [PMID: 25047402] 20. Cervera R, Tektonidou MG, Espinosa G, Cabral AR, González EB, Erkan D, et al. Task Force on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (APS) and Non-criteria APS Manifestations (I): catastrophic APS, APS nephropathy and heart valve lesions. Lupus. 2011; 20(2):165-73. [DOI: 10.1177/0961203310395051] [PMID: 21303833] 21. Khamashta MA, Cervera R, Asherson RA, Font J, Gil A, Coltart DJ, et al. Association of antibodies against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1990; 335(8705):1541-4. [DOI: 10.1016/0140-6736(90)91373-I] [PMID: 1972484] 22. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006; 4:295-306. [DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x] [PMID: 16420554] 23. Djokovic A, Stojanovich L, Kontic M, Stanisavljevic N, Radovanovic S, Marisavljevic D. Association between cardiac manifestations and antiphospholipid antibody type and level in a cohort of Serbian patients with primary and secondary antiphospholipid syndrome. Isr Med Assoc J. 2014; 16(3):162-7. [PMID: 24761704] 24. Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Am J Med. 2008; 121(10 Suppl 1):S21-31. [DOI: 10.1016/j.amjmed.2008.06.014] [PMID: 18926166] 25. Zinger H, Sherer Y, Shoenfeld Y. Atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases mechanisms and clinical findings. Clin Rev Allerg Immunol. 2009; 37:20-8. [DOI: 10.1007/s12016-008-8094-x] [PMID: 18991025] 26. Soltész P, Szekanecz Z, Kiss E, Shoenfeld Y. Cardiac manifestations in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2007; 6(6):379-86. [DOI: 10.1016/j.autrev.2007.01.003] [PMID: 17537384] 27. Szekanecz Z, Koch AE. Vascular involvement in rheumatic diseases: vascular rheumatology. Arthritis Res Ther. 2008; 10(5):224. [DOI: 10.1186/ar2515] [PMID: 18947376] 28. Hansson GK, Robertson AK, Söderberg-Nauclér C. Inflammation and atherosclerosis. Annu Rev Pathol. 2006; 1: 297-329. [DOI: 10.1146/annurev.pathol.1.110304.100100] [PMID: 18039117] 29. Matsuura E, Kobayashi K, Inoue K, Lopez LR, Shoenfeld Y. Oxidized LDL/beta2-glycoprotein I complexes: new aspects in atherosclerosis. Lupus. 2005; 14:736-41. [DOI: 10.1191/0961203305lu2211oa] [PMID: 16218478] 30. Roman MJ, Shanker BA, Davis A, Lockshin MD, Sammaritano L, Simantov R, et al. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003; 349:2399-406. [DOI: 10.1056/NEJMoa035471] [PMID: 14681505] 31. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al; Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002; 46:1019-27. [DOI: 10.1002/art.10187] [PMID: 11953980] 32. Vaarala O, Manttari M, Manninen V, Tenkanen L, Puurunen M, Aho K, et al. Anti-cardiolipin antibodies and risk of myocardial infarction in a prospective cohort of middle aged men. Circulation. 1995; 91:23-7. [DOI: 10.1161/01.CIR.91.1.23] [PMID: 7805207] www.srp-arh.rs

352 Ђоковић А. и Стојановић Љ. Кардиолошке манифестације у антифосфолипидном синдрому преглед литературе 33. Bili A, Moss AJ, Francis CW, Zareba W, Watelet LF, Sanz I. Anticardiolipin antibodies and recurrent coronary events: a prospective study of 1150 patients. Circulation. 2000; 102:1258-63. [DOI: 10.1161/01.CIR.102.11.1258] [PMID: 10982540] 34. Artenjak A, Lakota K, Frank M, Čučnik S, Rozman B, Božič B, et al. Antiphospholipid antibodies as non-traditional risk factors in atherosclerosis based cardiovascular diseases without overt autoimmunity. A critical updated review. Autoimmun Rev. 2012; 11(12):873-82. [DOI: 10.1016/j.autrev.2012.03.002] [PMID: 22440398] 35. Perez-Sanchez C, Barbarroja N, Messineo S, Ruiz-Limon P, Rodriguez-Ariza A, Jimenez-Gomez Y, et al. Gene profiling reveals specific molecular pathways in the pathogenesis of atherosclerosis and cardiovascular disease in antiphospholipid syndrome, systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome with lupus. Ann Rheum Dis. 2014 [in press]. [DOI: 10.1136/ annrheumdis-2013-204600] [PMID: 24618261] 36. Stojanovich L, Kontic M, Smiljanic D, Djokovic A, Stamenkovic B, Marisaljevic D. Association between non-thrombotic neurological and cardiac manifestations in patients with antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2013; 31(5):756-60. [PMID: 23899875] 37. Kattwinkel N, Villanueva AG, Labib SB, Aretz HT, Walek JW, Burns DL, et al. Myocardial infarction caused by microvasculopathy in patient with primary antiphospholipd syndrome. Ann Int Med. 1992; 116(12 Part 1):974-6. [DOI: 10.7326/0003-4819-116-12-974] [PMID: 1586106] 38. Pardos-Gea J, Avegliano G, Evangelista A, Vilardell M, Ordi- Ros J. Cardiac manifestations other than valvulopathy in antiphospholipid syndrome: long-time echocardiography followup study. Int J Rheum Dis. 2015; 18(1):76-83. [DOI: 10.1111/1756-185X.12191] [PMID: 24131635] 39. Kerekes G, Soltész P, Nurmohamed MT, Gonzalez-Gay MA, Turiel M, Végh E, et al. Validated methods for assessment of subclinical atherosclerosis in rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2012; 8(4):224-34. [DOI: 10.1038/nrrheum.2012.16] [PMID: 22349611] 40. Djokovic A, Stojanovich L, Stanisavljevic N, Bisenic V, Radovanovic S, Soldatovic I, et al. Does the presence of secondary antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematodes accelerate carotid arteries intima-media thickness changes? Rheumatol Int. 2014; 34(3):321-7. [DOI: 10.1007/s00296-013-2903-0] [PMID: 24232505] 41. Stojanovich L, Djokovic A. Tomography and blood vessels in Hughes syndrome. Lupus. 2014; 23(4):337-341. [DOI: 10.1177/0961203313520061] [PMID: 24436444] 42. Saponjski J, Stojanovich L, Djokovic A, Petkovic M, Mrda D. Systemic vascular diseases in the antiphospholipid syndrome. What is the best diagnostic choice? Autoimmun Rev 2011; 10(4):235-7. [DOI: 10.1016/j.autrev.2010.11.002] [PMID: 21095242] 43. Roldan CA, Shively BK, Lau CC, Gurule FT, Smith EA, Crawford MH. Systemic lupus erythematosus valve disease by transesophageal echocardiography and the role of antiphospholipid antibodies. J Am Coll Cardiol. 1992; 20:1127-34. [DOI: 10.1016/0735-1097(92)90368-W] [PMID: 1341885] 44. Erkan D, Lockshin MD. New treatments for antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2006; 32(1):129-48, x. [DOI: 10.1016/j.rdc.2005.09.004] [PMID: 16504826] 45. Meroni PL, Luzzana C, Ventura D. Anti-inflammatory and immunomodulating properties of statins. An additional tool for the therapeutic approach of systemic autoimmune diseases? Clin Rev Allergy Immunol. 2002; 23:263-77. [DOI: 10.1385/CRIAI:23:3:263] [PMID: 12402412] 46. Erkan D, Pierangeli SS. Could statins be a new therapeutic option for antiphospholipid syndrome patients? Expert Rev Hematol. 2013; 6(2):115-7. [DOI: 10.1586/ehm.13.8] [PMID: 23547858] 47. Erkan D, Aguiar CL, Andrade D, Cohen H, Cuadrado MJ, Danowski A, et al. 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends. Autoimmun Rev. 2014; 13(6):685-96. [DOI: 10.1016/j. autrev.2014.01.053] [PMID: 24468415] 48. Nyhoyannopoulos P, Gomez PM, Joshi J, Loizou S, Walport MJ, Oakley CM. Cardiac abnormalities in systemic lupus erythematosus. Association with raised anticardiolipin antibodies. Circulation. 1990; 82:369-75. [DOI: 10.1161/01.CIR.82.2.369] [PMID: 2372888] 49. Cervera R, Font J, Paré C, Azqueta M, Pérez-Villa F, López-Sotoet A, et al. Cardiac disease in systemic lupus erythematosus: prospective study of 70 patients. Ann Rheum Dis. 1992; 51:156-9. [DOI: 10.1136/ ard.51.2.156] [PMID: 1550395] 50. Jouhikainen T, Pohjola-Sintonen S, Stephansson E. Lupus anticoagulant and cardiac manifestations in systemic lupus erythematosus. Lupus. 1994; 3:167-72. [DOI: 10.1177/096120339400300307] [PMID: 7951302] 51. Gabrielli F, Alcini E, Di Prima MA, Mazzacurati G, Masala C. Cardiac valve involvement in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome: lack of correlation with antiphospholipid antibodies. Int J Cardiol. 1995; 51:117-26. [DOI: 10.1016/0167-5273(95)02357-3] [PMID: 8522406] 52. Omdal R, Lunde P, Rasmussen K, Mellgren SI, Husby G. Transesophageal and transthoracic echocardiography and Doppler-examinations in systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol. 2001; 30:275-81. [DOI: 10.1080/030097401753180354] [PMID: 11727842] 53. Leszczynski P, Straburzynska-Migal E, Korczowska I, Lacki JK, Mackiewicz S. Cardiac valvular disease in patients with systemic lupus erythematosus. Relationship with anticardiolipin antibodies. Clin Rheumatol. 2003; 22:405-8. [DOI: 10.1007/s10067-003-0751-0] [PMID: 14677016] 54. Perez-Villa F, Font J, Azqueta M, Espinosa G, Pare C, Cervera R, et al. Severe valvular regurgitation and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus: a prospective, long-term, follow up study. Arthritis Care Res. 2005; 53:460-7. [DOI: 10.1002/art.21162] [PMID: 15934103] 55. Roldan CA, Gelgand EA, Qualls CR, Sibbitt WL Jr. Valvular heart disease as a cause of cerebrovascular disease in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Cardiol. 2005; 95:1441-7. [DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.02.010] [PMID: 15950567] 56. Amoroso A, Cacciapaglia F, De Castro S, Battagliese A, Coppolino G, Galluzzo S, et al. The adjunctive role of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus cardiac involvement. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:287-94. [PMID: 16870096] 57. Farzaneh-Far, Roman MJ, Lockshin MD, Devereux RB, Paget SA, Crow MK, et al. Relationship of antiphospholipid antibodies to cardiovascular manifestations of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2006; 54:3918-25. [DOI: 10.1002/art.22265] [PMID: 17133599] 58. Roldan CA, Gelgand EA, Qualls CR, Sibbitt WL Jr. Valvular heart disease by transthoracic echocardiography is associated with focal brain injury and central neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Cardiology. 2007; 108:331-7. [DOI: 10.1159/000099104] [PMID: 17299260] doi: 10.2298/SARH1506346D

Srp Arh Celok Lek. 2015 May-Jun;143(5-6):346-353 353 Cardiac Manifestations in Antiphospholipid Syndrome A Brief Review of the Literature Aleksandra Djoković, Ljudmila Stojanović Clinic for Internal Medicine, Clinical Hospital Center Bežanijska kosa, Belgrade, Serbia SUMMARY Antiphospholipid syndrome (APS) or Hughes syndrome represents a systemic autoimmune disorder characterized by arterial and/or venous thrombosis, multiple and recurrent fetal losses, accompanied by persistently elevated levels of antiphospholipid antibodies (apl). This syndrome is considered primary if unassociated with any other connective tissue disease, or secondary if it appears in association with other autoimmune disorders, mainly systemic lupus erythematosus. Cardiac manifestations in APS are integral part of the syndrome. apl are involved in the pathogenesis of pseudoinfective endocarditis (Libman Sacks) and other valvular manifestations presented as their thickening and dysfunction. Intracardiac thrombi and myxomas, pulmonary hypertension and left ventricular dysfunction are also distinguishing features of APS. On the other hand, accelerated atherosclerosis, proven in APS and also apl mediated, is accountable for the development of coronary and peripheral artery disease. This leads to higher cardiovascular mortality rate in the population of patients with low incidence of the traditional atherosclerosis risk factors. Furthermore, recent studies implied that presence of certain apl could be a risk factor for a specific cardiac manifestation. Bearing all this in mind, early diagnosis of cardiac manifestations, control and abolition of traditional risk factors, as well as close cardiac follow-up of APS patients, are crucial in reducing their cardiovascular mortality. Keywords: cardiac manifestations; antiphospholipid syndrome; antiphospholipid antibodies; multidisciplinary approach Примљен Received: 28/08/2014 Прихваћен Accepted: 23/03/2015 www.srp-arh.rs