Ποικιλότητα & Hardy-Weinberg

Τμήμα Μοριακής Βιολογίας & Γενετικής / ΔΠΘ Ποικιλότητα & Hardy-Weinberg ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΛΗΘΥΣΜΩΝ & ΕΞΕΛΙΞΗ Αριστοτέλης Χ. Παπαγεωργίου Πέρη Πάσχου HARDY - WEINBERG 1

Ένας γενετιστής πληθυσμών Μελετά τα πρότυπα της ποικιλότητας στο χώρο και στο χρόνο Μελετά τις συχνότητες των αλληλομόρφων σε γονίδια σε πληθυσμιακό επίπεδο Αναλύει τα επίπεδα της ποικιλότητας μέσα στους πληθυσμούς και της διαφοροποίησης ανάμεσα σε πληθυσμούς Συνδέει συγκεκριμένες μεταλλάξεις με ασθένειες ή άλλα χαρακτηριστικά που είναι σημαντικά για τον άνθρωπο Ή την παραγωγή αγροτικών προϊόντων Αξιολογεί τους κινδύνους ενάντια στη γενετική ποικιλότητα και καταλήγει σε μέτρα προστασίας ειδών χλωρίδας και πανίδας Μελετά την εξέλιξη Ποιες εξελικτικές δυνάμεις δρουν και παράγουν συγκεκριμένα πρότυπα γενετικής ποικιλότητας HARDY - WEINBERG 2

Πόσο διαφορετικοί είµαστε; Μέγεθος του ανθρώπινου γονιδιώµατος: ~ 3 Χ 10 9 νουκλεοτίδια Ποικιλοµορφία εµφανίζεται κάθε 1/200-1/500 νουκλεοτίδια Είµαστε ίδιοι κατά 99,5-99,8% ύο τυχαία χρωµοσώµατα µπορεί να διαφέρουν σε 6-15 Χ 10 6 νουκλεοτίδια (σε όλους τους πιθανούς συνδυασµούς) HARDY - WEINBERG 3

Γενετική και Φαινοτυπική ποικιλότητα στους φυσικούς πληθυσµούς Τα περισσότερα χαρακτηριστικά ποικίλουν στους φυσικούς πληθυσµούς Φαινοτυπική ποικιλότητα Συνεχείς χαρακτήρες (π.χ. ύψος, βάρος, χρώµα δέρµατος) ιακριτοί χαρακτήρες (π.χ. χρώµα ανθέων, οµάδες αίµατος στον άνθρωπο) HARDY - WEINBERG 4

Συνεχείς χαρακτήρες Galton (ιδρυτής της βιοµετρίας): ο πρώτος που εφάρµοσε στατιστικές µεθόδους για να µελετήσει τις κατανοµές των φαινοτυπικών χαρακτηριστικών στις διαδοχικές γενιές. υσκολίες στη γενετική ανάλυση: α) ελέγχονται από δύο ή περισσότερα γονίδια, επίσταση β) επηρεάζονται και από περιβαλλοντικούς παράγοντες Οι περισσότεροι συνεχείς χαρακτήρες όταν παρουσιαστούν σε ραβδόγραµµα κλάσεων προσεγγίζουν την κανονική κατανοµή HARDY - WEINBERG 5

ιακριτοί (Μεντελικοί) Χαρακτήρες ιαχωρισµός αλληλοµόρφων ενός µόνο γονιδίου. Περιβαλλοντικές επιδράσεις µικρές Εύκολη η µελέτη τους HARDY - WEINBERG 6

Πολυμορφισμός Η εμφάνιση πάνω από μία μορφή γονιδίου (αλληλόμορφο) σε ένα γονίδιο Η ύπαρξη γενετικής ποικιλότητας Τύποι πολυμορφισμού (Lewontin 1984) Ελάσσων πολυμορφισμός (minor): Ένα αλληλόμορφο κυριαρχεί σε έναν πληθυσμό και όλα τα άλλα είναι σπάνια Μείζων πολυμορφισμός (major): Δύο αλληλόμορφα κυριαρχούν σε έναν πληθυσμό και τα άλλα είναι σπάνια Τα αποτελέσματα από τις γενετικές αναλύσεις δείχνουν και τους δύο τύπους πολυμορφισμού Επιστημονική διαμάχη Για γονίδια που ελέγχουν σημαντικές ασθένειες, θεωρούμε ότι υπάρχει ελάσσων πολυμορφισμός HARDY - WEINBERG 7

Ορατοί πολυµορφισµοί Τι σηµαίνει πολυµορφισµός (φαινοτυπικός, γενετικός): Όταν υπάρχει τουλάχιστον ένας δεύτερος φαινότυπος ή γονότυπος στον πληθυσµό µε συχνότητα µεγαλύτερη από κάποια αυθαίρετη τιµή (συνήθως 1% ή 5%). Ανεµώνη (Anemone coronaria) Το σαλιγκάρι Cepaea memoralis HARDY - WEINBERG 8

Κρυπτική ποικιλότητα Φυσικοί πληθυσµοί περιέχουν πολύ µεγαλύτερη ποικιλότητα στο πρωτεϊνικό γονιδιακό επίπεδο απ ότι µπορεί να εκτιµηθεί απ το φαινότυπο HARDY - WEINBERG 9

Χρήσιµη ορολογία: Γονίδιο µια µονάδα κληρονοµικότητας ένα τµήµα ακολουθίας του DNA που κωδικοποιεί µια πρωτεΐνη πολυµορφισµός (φαινοτυπικός, γενετικός) µια παραλλαγή στον πληθυσµό (φαινοτυπική ή γενετική), όπως φαίνεται στο δείγμα που εξετάζουμε Γενετικός τόπος µια συγκεκριµένη φυσική θέση σε µια αλυσίδα του DNA (και σε ένα χρωμόσωμα), όπου εδρεύει ένα γονίδιο HARDY - WEINBERG 10

Αλληλόµορφα: παραλλαγές µιας αλληλουχίας DNA σε ένα δείγµα ή έναν πληθυσµό Οµόζυγο άτοµο: έχει δύο όµοια αλληλόµορφα για έναν γενετικό πολυµορφισµό (ένα από κάθε γονέα) Ετερόζυγο άτοµο: έχει δύο διαφορετικά αλληλόµορφα για έναν γενετικό πολυµορφισµό Γονότυπος: η γενετική σύσταση ενός ατόµου Φαινότυπος: η φυσική εµφάνιση ενός ατόµου HARDY - WEINBERG 11

Αλληλόµορφο Α Αλληλόµορφο α HARDY - WEINBERG 12

Πειραµατικές µέθοδοι ανίχνευσης της γενετικής ποικιλότητας Πρωτεϊνικοί πολυµορφισµοί Ηλεκτροφόρηση αλλοενζύµων Νουκλεοτιδικοί πολυµορφισµοί Πολυµορφισµοί µήκους περιοριστικών θραυσµάτων (Restriction Fragment Length Polymorphisms RFLPs), Insertions/Deletions Επαναλήψεις - Tandem repeats (VNTR s-microsatellites) Single Nucleotide Polymorphisms - SNPs HARDY - WEINBERG 13

Gel - ζυμογράμματα HARDY - WEINBERG 14

Ισοένζυμα HARDY - WEINBERG 15

Πολυµορφισµοί µήκους περιοριστικών θραυσµάτων (Restriction Fragment Length Polymorphisms RFLPs) Μια απλή µετάλλαξη µπορεί να οδηγήσει σε απώλεια ή δηµιουργία θέσης κοπής για ένα περιοριστικό ένζυµο EcoRI 5 NNNG^AATTCNNN- 3 5 NNNGAGTTCNNN- 3 αποµόνωση DNA PCR πέψη µε ένα ή περισσότερα περιοριστικά ένζυµα Ηλεκτροφόρηση «κοµµένου» DNA σε πήκτωµα αγαρόζης ή πολυακρυλαµίδης HARDY - WEINBERG 16

RFLP HARDY - WEINBERG 17

θέσεις κοπής Απλότυποι A: καµία θέση κοπής Β: θέση a C: θέση b D: θέση a+ b a b DNA 1000 bp 500 bp Α B C D 100 bp HARDY - WEINBERG 18

HARDY - WEINBERG 19

Random Amplified Polymorphic DNA (RAPD) Έρευνα «άγνωστων γενωμάτων» με χαμηλό κόστος Μεγάλη ποικιλότητα Κυρίαρχος δείκτης Δεν υπάρχει πάντα επαναληψιμότητα Τεχνική ευαίσθητη σε συνθήκες και τυχαιότητα Βρίσκουμε ποικιλότητα αλλά δεν ξέρουμε τι σημαίνει Σήμερα εφαρμόζονται πιο σταθερές διαδικασίες (π.χ. issr) HARDY - WEINBERG 20

Random Amplified Polymorphic DNA RAPD HARDY - WEINBERG 21

Ουδέτεροι κυρίαρχοι δείκτες Amplified Fragments Length Polymorphism HARDY - WEINBERG 22

Ουδέτεροι κυρίαρχοι δείκτες AFLP HARDY - WEINBERG 23

Ηλεκτροφόρηση στηλών HARDY - WEINBERG 24

Αποτελέσματα AFLP HARDY - WEINBERG 25

Variable number of tandem repeats - VNTR HARDY - WEINBERG 26

Μικροδορυφορικοί τόποι (microsatellite loci) Mικροδορυφορικές αλληλουχίες: επαναλαµβανόµενο DNA που αποτελείται από επαναλήψεις ενός προτύπου 2-5 βάσεων π.χ. CACACACACACACACACACACA Μεγάλος πολυµορφισµός ως προς τον αριθµό των επαναλήψεων. Κάθε διαφορετικό αλληλόµορφο για ένα µικροδορυφορικό γενετικό τόπο περιέχει διαφορετικό αριθµό επαναλήψεων Νέα αλληλόμορφα προκύπτουν από το «γλίστρημα» (slippage) της πολυμεράσης, όπου παραλείπεται ή προστίθεται ένα μοτίβο επανάληψης (ή περισσότερα) HARDY - WEINBERG 27

Μικροδορυφόροι Συχνές μεταλλάξεις, προκαλούν μεγάλο πολυμορφισμό στον αριθμό των επαναλαμβανόμενων μοτίβων HARDY - WEINBERG 28

SSR δείκτες (Simple Sequence Repeats) HARDY - WEINBERG 29

SSR δείκτες HARDY - WEINBERG 30

SSR δείκτες HARDY - WEINBERG 31

Εντοπισμός μικροδορυφόρου σε αλληλουχία χλωροπλαστικού DNA HARDY - WEINBERG 32

Πολυμορφισμός μικροδορυφόρου σε αλληλουχία χλωροπλαστικού DNA HARDY - WEINBERG 33

Πολυμορφισμοί σε μία θέση (SNP) HARDY - WEINBERG 34

SNPs Τα SNPs είναι πολυµορφισµοί ενός νουκλεοτιδίου Χρωµόσωµα 1: Α Α C C A T A T C C G A T T Χρωµόσωµα 2: Α Α C C C T A T C C A A T T Χρωµόσωµα 3: Α Α C C Α T A T C C A A T T Γενετικοί δείκτες µε δύο αλληλόµορφα Πολύ συχνή η εµφάνισή τους στο ανθρώπινο γονιδίωµα Πιο σταθερά από τους µικροδορυφόρους Εύκολη και γρήγορη τυποποίηση σε µεγάλη κλίµακα HARDY - WEINBERG 35

Ποικιλότητα του ανθρώπινου DNA ύο άτοµα είναι όµοια κατά 99.9% Το 90% της διαφοράς οφείλεται σε SNPs Υπολογίζονται 10.000.000 συνήθη SNPs (MAF>10%) dbsnp: > 9.000.000 καταχωρήσεις HARDY - WEINBERG 36

HARDY - WEINBERG 37

Molecular beacon HARDY - WEINBERG 38

ιαχωρισµός αλληλοµόρφων µε τη δοκιµασία 5 Nuclease (Taqman assay) HARDY - WEINBERG 39

Αλληλούχιση τεμαχίων DNA (sequencing) Πολυμερισμός τεμαχίου DNA με PCR Απόκτηση πλήρους αλληλουχίας του τεμαχίου και σύγκριση μεταξύ διαφορετικών δειγμάτων Εντοπισμός SNPs HARDY - WEINBERG 40

Γονίδιο Arf στο Fagus sylvatica HARDY - WEINBERG 41

Πολυμορφισμός SNPs Γονίδιο Arf στο Fagus sylvatica HARDY - WEINBERG 42

individual s The raw data SNPs AG CT GT GG CT CC CC CC CC AG AG AG AG AG AA CT AA GG GG CC GG AG CG AC CC AA CC AA GG TT AG CT CG CG CG AT CT CT AG CT AG GG GT GA AG GG TT TT GG TT CC CC CC CC GG AA AG AG AG AA CT AA GG GG CC GG AA GG AA CC AA CC AA GG TT AA TT GG GG GG TT TT CC GG TT GG GG TT GG AA GG TT TT GG TT CC CC CC CC GG AA AG AG AA AG CT AA GG GG CC AG AG CG AC CC AA CC AA GG TT AG CT CG CG CG AT CT CT AG CT AG GG GT GA AG GG TT TT GG TT CC CC CC CC GG AA AG AG AG AA CC GG AA CC CC AG GG CC AC CC AA CG AA GG TT AG CT CG CG CG AT CT CT AG CT AG GT GT GA AG GG TT TT GG TT CC CC CC CC GG AA GG GG GG AA CT AA GG GG CT GG AA CC AC CG AA CC AA GG TT GG CC CG CG CG AT CT CT AG CT AG GG TT GG AA GG TT TT GG TT CC CC CG CC AG AG AG AG AG AA CT AA GG GG CT GG AG CC CC CG AA CC AA GT TT AG CT CG CG CG AT CT CT AG CT AG GG TT GG AA GG TT TT GG TT CC CC CC CC GG AA AG AG AG AA TT AA GG GG CC AG AG CG AA CC AA CG AA GG TT AA TT GG GG GG TT TT CC GG TT GG GT TT GG AA Notes: Ο γονότυπος κάθε SNP αποτελείται από δύο αλληλόµορφα Κάθε στήλη από γονότυπους αντιστοιχεί σε ένα SNP HARDY - WEINBERG 43

Καταγραφή γενετικής ποικιλομορφίας Από τα αποτελέσματα των γενετικών αναλύσεων παίρνουμε μια καταγραφή των γονοτύπων ενός δείγματος για έναν πληθυσμό Για ένα γονίδιο (γονιδιακός τόπος ή γονιδιακή θέση) Έστω ένας τόπος µε δύο αλληλόμορφα, A και a p: η συχνότητα του αλληλόμορφου A q: η συχνότητα του αλληλόμορφου A Οι τρεις δυνατοί γονότυποι είναι AA, Aa και aa P: η συχνότητα του γονοτύπου AA H: η συχνότητα του γονοτύπου Aa Q: η συχνότητα του γονοτύπου aa HARDY - WEINBERG 44

Έστω ένας τόπος µε αλληλόµορφα A και a. Ποιες είναι οι συχνότητές τους σε αυτό το δείγµα (p και q)? Aa A a aa AA A A Aa Aa A A a A AA aa A A Aa aa Aa AA a a Aa A a Aa είγµα Εµφανίζονται οι γονότυποι AA, Aa, και aa. Ποιές οι συχνότητές τους (P, H και Q); p+q=1 και P+H+Q =1 HARDY - WEINBERG 45

Υπολογισμός συχνοτήτων Συχνότητες γονοτύπων P N N AA H N N Aa Q N N aa Συχνότητες αλληλομόρφων με καταμέτρηση p 2N AA 2N N Aa q 2Naa N 2N Aa HARDY - WEINBERG 46

gene frequencies 200 άτοµα: 83 AA, 62 Aa, 55aa 1η µέθοδος: υπολογίστε το ποσοστό των αλληλοµόρφων Α στους γονείς: Γονότυπος Αριθµός A a AA 83 166 0 228/400 = 0.57 A Aa 62 62 62 172/400 = 0.43 a aa 55 0 110 228 + 172 = 400 HARDY - WEINBERG 47

Υπολογισμός συχνοτήτων Συχνότητες γονοτύπων P N N AA H N N Aa Q N N aa Συχνότητες αλληλομόρφων με υπολογισμό από συχνότητες γονοτύπων p P H 2 q Q H 2 HARDY - WEINBERG 48

gene frequencies 200 άτοµα: 83 AA, 62 Aa, 55aa 2η µέθοδος: υπολογίστε το ποσοστό των γαµετών που φέρουν το Α: Γονότυπος Αριθµός Συχνότητα γονότυπου AA 83 0.415 0.57 A Aa 62 0.31 aa 55 0.275 0.43 a 1/2 1/2 HARDY - WEINBERG 49

Πόσοι γονότυποι σε έναν τόπο? Για m αλληλόµορφα, υπάρχουν m πιθανοί οµοζυγώτες (ένας για κάθε αλληλόµορφο) και m(m-1)/2 ετεροζυγώτες ηλαδή m(m+1)/2 πιθανοί γονότυποι Μπορεί να µην παρατηρηθούν όλοι στο δείγµα µας ή ακόµη και σε ένα ολόκληρο είδος Παραδείγµατα: m=2, 3 γονότυποι; m=10, 55 γονότυποι; m=100, 5050 γονότυποι (κάποιοι από αυτούς µπορεί να έχουν πολύ µικρή συχνότητα). HARDY - WEINBERG 50

Νόμοι πιθανοτήτων Πιθανότητα για ένα γεγονός να συμβεί: Σχετίζεται με τον πληθυσμό των πιθανών γεγονότων Τυχαία γεγονότα θεωρούνται ισοπίθανα Πιθανότητα να φέρουµε κορώνα αν ρίξουµε ένα νόµισµα = ½ Πιθανότητα ένα βρέφος να γεννηθεί αγόρι = ½ Πιθανότητα να φέρουμε 6 με ένα ζάρι = 1/6 Πιθανότητα ένα αλληλόμορφο ενός ετερόζυγου γονοτύπου να περάσει σε έναν γαμέτη = ½ Οι πιθανότητες λαμβάνουν τιμή από 0 ως 1 Πιθανότητα 0 = ένα γεγονός δεν θα συµβει ποτέ Πιθανότητα 1 = ένα γεγονός συµβαίνει πάντα Το άθροισµα των πιθανοτήτων για όλα τα αλληλο-αποκλειόμενα γεγονότα είναι ίσο µε 1 HARDY - WEINBERG 51

Πολλαπλασιαστικός κανόνας Η πιθανότητα να συµβούν ταυτόχρονα δύο ανεξάρτητα γεγονότα, είναι ίση µε το γινόµενο των πιθανοτήτων για το καθένα από τα επιµέρους γεγονότα Παράδειγµα: Ποια η πιθανότητα ένα ζευγάρι να αποκτήσει δύο αγόρια µε δύο ανεξάρτητες εγκυµοσύνες; Πιθανότητα να γεννηθεί αγόρι στην πρώτη εγκυµοσύνη = 1/2 Πιθανότητα να γεννηθεί αγόρι στη δεύτερη εγκυµοσύνη = 1/2 ύο αγόρια (στην πρώτη ΚΑΙ στη δεύτερη εγκυµοσύνη) = 1/2 x 1/2 = 1/4 HARDY - WEINBERG 52

Αθροιστικός κανόνας Η πιθανότητα να συµβεί το ένα από δύο συµπληρωµατικά γεγονοτα είναι ίση µε το άθροισµα των πιθανοτήτων για το καθένα από τα επιµέρους γεγονότα Παράδειγµα: Ας θεωρήσουµε µια µονουβριδική διασταύρωση για το κίτρινο/πράσινο χρώµα σπόρου στα µπιζέλια (Y/y x Y/y). Ποιά είναι η πιθανότητα ότι δύο σπόροι από τη διασταύρωση θα έχουν το ίδιο χρώµα (και οι δύο κίτρινοι ή και οι δύο πράσινοι); P(κίτρινο) = 3/4. P(και οι δύο απόγονοι κίτρινοι) = 3/4 x 3/4 = 9/16 P(πράσινο) = 1/4. P(και οι δύο απόγονοι πράσινοι) = 1/4 x 1/4 = 1/16 P(δύο σπόροι κίτρινοι Ή δύο σπόροιπράσινοι) = 9/16 + 1/16 = 10/16 HARDY - WEINBERG 53

Πρόκειται να γεννηθούν δύο παιδιά µε δύο διαδοχικές εγκυµοσύνες. Ποιά είναι η πιθανότητα το ένα να είναι αγόρι και το άλλο κορίτσι; 1ο ενδεχόµενο: το πρώτο παιδί είναι αγόρι και το δεύτερο κορίτσι Ή 2ο ενδεχόµενο: το πρώτο παιδί είναι κορίτσι και το δεύτερο αγόρι HARDY - WEINBERG 54

1ο ενδεχόµενο: το πρώτο παιδί είναι αγόρι και το δεύτερο κορίτσι 2ο ενδεχόµενο: το πρώτο παιδί είναι κορίτσι και το δεύτερο αγόρι P(1o ενδεχόµενο)= ½ x ½ = ¼ P(2o ενδεχόµενο)= ½ x ½ = ¼ P(ένα παιδί αγόρι και ένα κορίτσι) = P(1o ενδεχόµενο Ή 2ο ενδεχόµενο) = ¼ + ¼ =1/2 HARDY - WEINBERG 55

ύο άτοµα είναι ετερόζυγα για το αλληλόµορφο R (Rr). To αλληλόµορφο R είναι φυσιολογικό. Το r µπορεί να προκαλέσει αναιµία. Ποιά είναι η πιθανότητα ότι το παιδί τους έχει τουλάχιστον ένα R; Α. ¼ Β. ½ Γ. ¾. 1 P(RR) = ¼ P(Rr) = ½ P(rr) = ¼ P(τουλάχιστον ένα R) = ¼ + ½ = ¾ εξαρτηµένα γεγονότα HARDY - WEINBERG 56

ύο γονείς είναι ετερόζυγοι (δεν έχουν αναιµία και δεν έχουν κολληµένους λοβούς αυτιών) RrYy x RrYy Ποιά είναι η πιθανότητα ότι θα αποκτήσουν ένα παιδί µε αναιµία και κολληµένους λοβούς αυτιών; Τα γονίδια βρίσκονται σε διαφορετικά χρωµοσώµατα Α. 1/16 Β. 1/8 Γ. 1/4. 1/2 P= ¼ x ¼ = 1/16 ανεξάρτητα γεγονότα HARDY - WEINBERG 57

Παράδειγµα γενετικής συµβουλευτικής Το ζευγάρι που ήρθε να σας συµβουλευτεί έχει ιστορικό φαινυλκετονουρίας. Ποιός είναι ο κίνδυνος ότι το έµβρυο είναι προσβεβληµένο; Πιθανότητα να είναι Πιθανότητα να είναι φορέας: φορέας: 1/3 P/P, 1/3 P/p, 1/3 p/p 1/3 P/P, 1/3 P/p, 1/3 p/p = 2/3 P/p = 2/3 P/p Πιθανότητα και οι δύο γονείς φορείς = 2/3 x 2/3 = 4/9 Πιθανότητα το παιδί να είναι p/p, αν και οι δύο γονείς είναι φορείς = 1/4 Συνολική πιθανότητα = 4/9 x 1/4 = 4/36 = 1/9 HARDY - WEINBERG 58

ιυβριδισµός µε πιθανότητες... - ύο διασταυρώσεις µονουβριδισµού -Στην γενιά F2 ¾ κίτρινοι σπόροι ¼ πράσινοι σπόροι ¾ στρογγυλοί σπόροι ¼ ρυτιδωµένοι Κίτρινο και στρογγυλό ¾ x ¾ = 9/16 Κίτρινο και ρυτιδωµένο ¾ x ¼ = 3/16 Πράσινο και στρογγυλό ¼ x ¾ = 3/16 Πράσινο και ρυτιδωµένο ¼ x ¼ = 1/16 HARDY - WEINBERG 59

Η πιθανότητα να γεννηθεί κορίτσι είναι ½ και η πιθανότητα να γεννηθεί αγόρι είναι επίσης ½. Αν µια οικογένεια έχει δύο κορίτσια, ποια είναι η πιθανότητα ότι το επόµενο παιδί θα είναι αγόρι; Α. 1/2 Β. 1/4 Γ. 1/8. 3/8 Ε. 3/16 HARDY - WEINBERG 60

Ένα ζευγάρι µαθαίνει ότι είναι και οι δύο φορείς για την ίδια µετάλλαξη κυστικής ίνωσης. Ποια είναι η πιθανότητα ότι το πρώτο τους παιδί θα έχει τη νόσο; Ποια είναι η πιθανότητα ότι το δεύτερο παιδί τους θα νοσεί; Α. 3/4 και 3/4 Β. 1/4 και 3/4 Γ. 1/4 και 1/4. 1/2 και 1/2 Ε. 1/4 και 1/16 HARDY - WEINBERG 61

Ποιά είναι η πιθανότητα ότι το πρώτο παιδί του ίδιου ζευγαριού θα είναι ένα αγόρι που δεν θα νοσεί; Α. 1/2 Β. 1/4 Γ. 3/8. 1/8 Ε. 1/16 HARDY - WEINBERG 62

Ο Mendel προβλέπει φαινοτυπικές και γονοτυπικές αναλογίες µε βάση το γονότυπο των γονιών B ½ B o o ½ B o ½ ½ B B B B o o B o o o Genotypic ratio 1 BB: 2 Bo: 1 oo Phenotypic ratio 3 ABO-B : 1 ABO-O HARDY - WEINBERG 63

1908 Yule 1902, Castle 1903, Pearson 1904 Wilhelm Weinberg (1862 1937) Godfrey Harold Hardy (1877 1947) Hardy, G. H. (1908). "Mendelian proportions in a mixed population". Science 28: 49 50. Weinberg, W. (1908). "Über den Nachweis der Verebung beim Menschen". Jahreshefte des Vereins für vaterländische Naturkunde in Württemberg 64: 368 382. HARDY - WEINBERG 64

Οι Hardy & Weinberg δίνουν τη λύση σε ένα παράδοξο (1908) Την εποχή εκείνη επικρατούσε η αντίληψη ότι για διακριτούς µενδελικούς χαρακτήρες, όλα τα ζεύγη φαινοτύπων σε έναν πληθυσµό θα έφταναν τελικά την αναλογία 3:1 µε το επικρατές αλληλόµορφο να αυξάνει τη συχνότητά του και το υπολοιπόµενο να µειώνεται Ο Yule, υποστήριζε ότι «εφόσον η βραχυδακτυλία είναι επικρατές νόσηµα, µε τον καιρό θα συναντάµε τρία άτοµα µε βραχυδακτυλία και ένα φυσιολογικό» Στην πραγµατικότητα η βραχυδακτυλία είναι πολύ σπάνιο νόσηµα Ο Hardy απάντησε ότι «είναι τελείως αβάσιµη η ιδέα ότι ένας επικρατής χαρακτήρας θα τείνει να εξαπλωθεί στον πληθυσµό ενώ ένας υπολειπόµενος θα τείνει να εξαφανιστεί» HARDY - WEINBERG 65

Οµάδες αίµατος ΑΒΟ στην Αγγλία ABO-A: 41% ABO-B: 8% ABO-AB: 3% ABO-O: 48% (AA, AO) (BB, BO) (AB) (OO) Υπολειπόµενα χαρακτηριστικά µπορεί να είναι συχνά (π.χ. οµάδα Ο) ενώ επικρατή χαρακτηριστικά µπορεί να είναι σπάνια (π.χ. οµάδα Β) HARDY - WEINBERG 66

Μενδελικός πληθυσμός Υπάρχει τρόπος να υπολογίσουμε τη συχνότητα των γονοτύπων των απογόνων από τις συχνότητες των γονοτύπων των γονέων σε έναν πληθυσμό; Ναι, αν η αναπαραγωγή είναι τυχαία Ένας πληθυσμός όπου οι συζεύξεις μεταξύ των ενήλικων ατόμων γίνεται τυχαία λέγεται μενδελικός πληθυσμός HARDY - WEINBERG 67

Τυχαία αναπαραγωγή Ένας πληθυσμός με δύο γένη και ενήλικα (σεξουαλικά ώριμα) άτομα Όταν όλες οι δυνατές διασταυρώσεις είναι ισοπίθανες τότε έχουμε πληθυσμό τυχαίας αναπαραγωγής (μενδελικό πληθυσμό) Η πιθανότητα διασταύρωσης μεταξύ ατόμων με συγκεκριμένο γενότυπο ή φαινότυπο ισούται με το γινόμενο των συχνοτήτων τους στον πληθυσμό Πανμειξία (πανμεικτικός πληθυσμός) HARDY - WEINBERG 68

Νόμος Hardy-Weinberg Η πιο βασική σχέση στη γενετική πληθυσμών Όταν έχουμε τυχαία αναπαραγωγή, μετά από μία γενιά μπορούμε να υπολογίσουμε τις συχνότητες των γενοτύπων ενός πληθυσμού σαν διωνυμική συνάρτηση των συχνοτήτων των αλληλομόρφων Αν απουσιάζουν άλλοι εξελικτικοί παράγοντες (π.χ. επιλογή), και η αναπαραγωγή παραμείνει τυχαία, τότε οι συχνότητες αυτές δεν μεταβάλλονται από γενιά σε γενιά Wilhelm Weinberg (1862 1937) Godfrey Harold Hardy (1877 1947) HARDY - WEINBERG 69

Επέκταση της διασταύρωσης του Mendel στον πληθυσµό B o B o B B B o o o B o B o B o B B B o o o B o Ποιοί αρσενικοί γαµέτες θα συνδυαστούν µε ποιούς θηλυκούς γαµέτες στη δεξαµενή των γονιδίων? Ποιές οι γονοτυπικές και φαινοτυπικές αναλογίες στον πληθυσµό? HARDY - WEINBERG 70

Αρσενικοί γαµέτες (συχνότητα) Εξαγωγή του θεωρήµατος Hardy-Weinberg Θηλυκοί γαµέτες (συχνότητα) A (p) A (p) AA (p 2 ) a (q) Aa (pq) a (q) Aa (pq) aa (q 2 ) paa = p 2 paa = pq + pq = 2pq paa = q 2 HARDY - WEINBERG 71

.09 BB.42 Bo.49 oo Γονοτυπική αναλογία σε αρσενικά άτοµα.09 BB.42 Bo.49 oo Γονοτυπική αναλογία σε θηλυκά άτοµα BB x BB :.09 x.09.0081 ---- BB x Bo : (.09 x.42) x 2.0378.0378 BB x oo : (.09 x.49) x 2 ----.0882 Bo x Bo :.42 x.42 Bo x oo : (.42 x.49) x 2 oo x oo :.49 x.49 BB Bo oo ---- ---- ----.0441.0882.0441 ----.2058.2058 ---- ----.2401.09.42.49 Γονοτυπική αναλογία στους απογόνους HARDY - WEINBERG 72 Φαινοτυπική αναλογία: 51% ABO-B 49% ABO-O

Γύρη A p a q A p AA p 2 Aa pq Ωάρια a q Aa pq aa q 2 HARDY - WEINBERG 73

Περιγραφή των συχνοτήτων αλληλομόρφων και γονοτύπων σε έναν πληθυσμό, εφόσον πληρούνται οι παραδοχές των Hardy-Weinberg Η συχνότητα του αλληλομόρφου A είναι p και η συχνότητα του αλληλομόρφου a είναι q. Μετά τη διασταύρωση, οι 3 γονότυποι AA, Aa και aa έχουν συχνότητες p 2, 2pq και q 2 αντίστοιχα.

Νόμος Hardy Weinberg Πιθανότητα ομοζυγωτού απογόνου AA Σε έναν πληθυσμό γαμετών, η πιθανότητα ότι τόσο τα ωάρια όσο και οι γυρεόκοκκοι περιέχουν το αλληλόμορφο «A» είναι p x p = p 2 Πιθανότητα ομοζυγωτού απογόνου aa Σε έναν πληθυσμό γαμετών, η πιθανότητα ότι τόσο τα ωάρια όσο και οι γυρεόκοκκοι περιέχουν το αλληλόμορφο «a» είναι q x q = q 2 Πιθανότητα ετεροζυγωτού απογόνου Aa Σε έναν πληθυσμό γαμετών, η πιθανότητα ότι τα ωάρια και οι γυρεόκοκκοι περιέχουν διαφορετικά αλληλόμορφα είναι (p x q) + (q x p) = 2 pq HARDY - WEINBERG 75

Ανάπτυγμα p 2 +2pq+q 2 = (p+q) 2 Σημαίνει ότι με τυχαία αναπαραγωγή, συνδυάζονται τυχαία ανά δύο τα αλληλόμορφα A και a με συχνότητες p και q p 2 + 2pq + q 2 = 1 HARDY - WEINBERG 76

Η ιστορία των H-W Ο Βρετανός µαθηµατικός Hardy δηµοσιεύει στο Science τον Ιούλιο του 1908 τις αναµενόµενες γονοτυπικές συχνότητες σε έναν πληθυσµό και την τάση αυτών των αναλογιών να διατηρούνται. Το πρόβληµα του είχε αναφέρει ο φίλος του R.C. Punnett θυµάστε τα τετράγωνα Punnett; Έξι µήνες νωρίτερα ο Γερµανός φυσικός, Wilhelm Weinberg, ανεξάρτητα από τον Hardy είχε καταλήξει στα ίδια συµπεράσµατα Προσπαθούσε να εξηγήσει την εμφάνιση και διατήρηση σπάνιων ασθενειών σε ανθρώπινους πληθυσμούς Για πολύ καιρό η συµβολή του Weinberg δεν είχε αναγνωριστεί και µόνο πολύ αργότερα ο «νόµος του Hardy έγινε γνωστός ως ισορροπία Hardy-Weinberg (H-W) HARDY - WEINBERG 77

I am reluctant to intrude To the Editor of Science: I am reluctant to intrude in a discussion concerning matters in which I have no expert knowledge, and I should have expected the very simple point which I wish to make to have been familiar to biologists. However, some remarks of Mr. Udny Yule, to which Mr. R. C. Punnett has called my attention, suggest that it may be worth making... G. H. Hardy From Hardy, G. H. Mendelian Proportions in a Mixed Population Science, vol. 28, 1908, pp. 49-50. HARDY - WEINBERG 78

HARDY - WEINBERG 79

Προϋποθέσεις για την ισχύ του θεωρήµατος H-W ιπλοειδής οργανισµός Σεξουαλική αναπαραγωγή Μη επικαλυπτόµενες γενιές Μέγεθος πληθυσµού άπειρο Ίδιες αλληλικές συχνότητες σε αρσενικά και θηλυκά Τυχαία σύζευξη των ατόµων (παµµιξία) εν υπάρχει επιλογή εν υπάρχει εισροή αλληλοµόρφων στον πληθυσµό (µετανάστευση ή µεταλλαγή) HARDY - WEINBERG 80

Aa x Aa mating (or population with p=q=1/2) p A =1/2 p a =1/2 p A =1/2 P AA = 1/4 P aa = 1/4 p a = 1/2 P Aa = 1/4 P aa = 1/4 P 2 + 2p(1-p) + (1-p) 2 or ¼ AA, ½ Aa, ¼ aa HARDY - WEINBERG 81

Population with p=0.9, q=0.1 p A =0.9 p a = 0.1 p A =0.9 P AA = 0.81 P aa = 0.09 p a = 0.1 P Aa = 0.09 P aa = 0.01 HARDY - WEINBERG 82

Ισορροπία Hardy - Weinberg Υποθέτουµε τυχαίες συζεύξεις, πολύ µεγάλο µέγεθος πληθυσµού, απουσία επιλογής, µεταλλάξεων, µεταναστεύσεων κτλ ώστε οι γονιδιακές συχνότητες να µην αλλάζουν από γενιά σε γενιά Το θεώρηµα H-W προβλέπει ότι οι γονιδιακές και γονοτυπικές συχνότητες παραµένουν ίδιες από γενιά σε γενιά. Αν ξεκινήσουµε από ένα πληθυσµό µε συγκεκριµένες γονιδιακές συχνότητες και τυχαίες γονοτυπικές συχνότητες, στην επόµενη γενιά (αν ισχύουν οι προϋποθέσεις H-W) οι γονιδιακές συχνότητες θα παραµείνουν αναλλοίωτες ενώ οι γονοτυπικές θα αποκτήσουν τη συχνότητα που προβλέπεται από το θεώρηµα H-W (P=p 2, H=2pq, Q=q 2 ) Η σχέση (επικρατής ή υπολειπόµενη) ανάµεσα στα αλληλόµορφα δεν παίζει ρόλο HARDY - WEINBERG 83

Ετεροζυγωτία Η συχνότητα των ετερόζυγων γονοτύπων σε έναν πληθυσμό για ένα γονίδιο λέγεται ετεροζυγωτία Σε έναν πληθυσμό ισορροπίας, ισχύει H = 2pq Επειδή υπάρχει ισορροπία, ισχύει ότι P + H + Q = 1 οπότε H = 1 (P + Q) H = 1 p 2 + q 2 H = 1 σ n i=0 p 2 i ή πιο απλά H = 1 σ 2 p i Το μέγεθος αυτό αποτελεί δείκτη γενετικής ποικιλότητας (gene diversity) και υπολογίζεται σε πραγματικά δεδομένα πληθυσμών και λέγεται και αναμενόμενη ετεροζυγωτία (expected heterozygosity) H e Αντίστοιχα υπάρχει και η παρατηρούμενη ετεροζυγωτία (observed heterozygosity) H o από απλή καταμέτρηση ετεροζυγωτών γονοτύπων Σε έναν πληθυσμό ισορροπίας ισχύει H e = H o HARDY - WEINBERG 84

Παράδειγµα ισορροπίας Hardy- Weinberg Οµάδες αίµατος MN Απλός µενδελιανός χαρακτήρας - συνεπικράτεια HARDY - WEINBERG 85

MN blood group: M allele population frequencies Europe: 57% North Africa: 49% Sub-Saharan Africa: 53% Middle East: 62% Allele frequencies differ between populations Central Asia: 61% India: 64% North Asia: 46% East Asia: 54% SE Asia: 65% Nth America: 70% Sth America: 72% New Guinea: 9% Aboriginal Aust: 27% HARDY - WEINBERG 86

1. Μελετήστε έναν µενδελιανό πληθυσµό Υποθέτουµε ότι ο πληθυσµός είναι µεγάλος και οι αλληλικές συχνότητες διατηρούνται από γενιά σε γενιά Η οµάδα αίµατος MN δεν πρέπει να επηρεάζει την επιλογή συντρόφου, οπότε µπορούµε να υποθέσουµε παµµιξία Υποθέτουµε ότι οι γονοτυπικές αναλογίες είναι ίδιες ανάµεσα σε άνδρες και γυναίκες HARDY - WEINBERG 87

2. Υπολογισμός συχνότητας αλληλομόρφων Συνεπικράτεια αλληλοµόρφων M και N Παρατηρούµενοι Γονότυποι:.30 MM.40 MN 0.30 NN Ποιά η συχνότητα των αλληλοµόρφων M και N? p = [(2x.3)+.4]/2 = 0.5 για το M q = 1-p = 0.5 για τοn HARDY - WEINBERG 88

3. Χρησιµοποιείστε το διωνυµικό ανάπτυγµα p + q = 1 Η πιθανότητα κάθε γονότυπου στους απογόνους εξαρτάται από τα αλληλόµορφα που φέρουν οι θηλυκοί KAI οι αρσενικοί γαµέτες (p + q) (p + q) = (p + q) 2 = p 2 + 2pq + q 2 = 1 Οι αλληλικές και γονοτυπικές συχνότητες έχουν άθροισµα 1 HARDY - WEINBERG 89

γονοτυπικές αναλογίες p=.5 και q=.5 (p+q=1.0) p=m γυναίκες q=n άνδρες p=m p 2 =MM pq=mn q=n pq=mn q 2 =NN p 2 (MM) =.25, 2pq (MN) =.50, q 2 (NN) =.25 HARDY - WEINBERG 90

οκιµασία χ 2 Συµβαδίζουν τα πραγµατικά δεδοµένα µε µια υπόθεση; Εάν υπάρχει αριθµητική απόκλιση είναι αρκετή ώστε να απορρίψουµε την υπόθεση που έχουµε κάνει; Ελέγχουµε τη µηδενική υπόθεση Η 0 ότι ο πληθυσµός βρίσκεται σε ισορροπία H-W HARDY - WEINBERG 91

O = αριθµός που παρατηρήθηκε (observed) E = αριθµός που αναµενόταν σύµφωνα µε την υπόθεση (expected) Σ = Άθροισµα HARDY - WEINBERG 92

Βαθµοί ελευθερίας Ρίχνουµε ένα νόµισµα 10 φορές Έρχεται κορώνα τρεις φορές Τις υπόλοιπες επτά πρέπει να ήρθε γράµµατα Οπότε αν γνωρίζουµε το πόσες φορές ήρθε κορώνα, αναγκαστικά γνωρίζουµε και το πόσες φορές ήρθε γράµµατα Η παράµετρος αυτή δεν είναι ελεύθερη Για τη δοκιµασία χ2 σε αυτό το πείραµα 1 βαθµός ελευθερίας HARDY - WEINBERG 93

Έλεγχος της ισορροπίας HARDY-WEINBERG 1.Καταµέτρηση των γονοτύπων AA, Aa, και aa 2.Προσδιορισµός των αλληλικών συχνοτήτων: p = (n AA + n Aa /2)/N και q = 1-p A, N το µέγεθος του δείγµατος 3.Προσδιορισµός του αναµενόµενου αριθµού γονοτύπων: Exp(AA) = N x p A 2 4. Υπολογισµός χ2 = Σ (O i - E i ) 2 /E i, άθροισµα για όλους τους παρατηρούµενους γονότυπους HARDY - WEINBERG 94

X2 = Σ (O-E) 2 /E Critical values of the X2 distribution Η απόκλιση αποδίδεται στην τύχη Η απόκλιση δεν αποδίδεται στην τύχη HARDY - WEINBERG 95

Ερµηνεία της τιµής P που αντιστοιχεί στο χ2 (τι σηµαίνει το πείραµά µας) Αν η υπόθεση είναι σωστή, η πιθανότητα να εµφανιστεί η παρατηρούµενη απόκλιση από τις θεωρητικές τιµές είναι ίση ή µεγαλύτερη από αυτή την πιθανότητα P HARDY - WEINBERG 96

Αν η πιθανότητα είναι µεγάλη (P>0.05) τότε η διαφορά ανάµεσα στις παρατηρούµενες τιµές και τις θεωρητικές οφείλεται στην τύχη Το πείραµα συµβαδίζει µε την υπόθεση που κάναµε και δεν πρέπει να απορρίψουµε την υπόθεσή µας Αν η πιθανότητα είναι µικρή (P<0.05), τότε η παρατηρούµενη απόκλιση ανάµεσα στο πείραµα και τις θεωρητικές τιµές είναι µάλλον απίθανο (όχι όµως αδύνατο) ότι οφείλεται µόνο στην τύχη. Απορρίπτουµε την υπόθεση. Προσοχή: Τα στατιστικά αποτελέσµατα δεν είναι πάντα αληθή. HARDY - WEINBERG 97

οκιµασία χ 2 (συνέχεια...) 5. χ2 > 3.84, η παρατηρούµενη κατανοµή µπορεί τυχαία να διαφέρει από την αναµενόµενη 5% ή λιγότερο: στατιστικά σηµαντική απόκλιση απόρριψη της υπόθεσης για ισχύ Η-W. 6. Οι βαθµοί ελευθερίας ν της δοκιµασίας είναι ίσοι µε τον αριθµό των γονοτυπικών τάξεων µείον τον αριθµό των αλληλικών συχνοτήτων που υπολογίζονται από τα δεδοµένα (n-1 για n αλληλόµορφα) µείον 1. Για 2 αλληλόρφα ν=3-1-1=1 HARDY - WEINBERG 98

Allele Frequency and Hardy-Weinberg Computations for Hypothetical Values in MN Blood Group System Genotype MM MN NN Total Observed 54 26 20 100 (200 chromosomes) Expected 45 44 11 100 Observed Numbers of Alleles M 108 26 0 134 N 0 26 40 66 Observed Allele frequencies p M = (134) / 200 = 0.67 p N = 1 - p M = 66 / 200 = 0.33 HARDY - WEINBERG 99

Population OBSERVED GENOTYPE FREQUENCIES IN POPULATION SAMPLES, FOR THE SHOWN HERE GENOTYPE FREQUENCIES MM MN NN MN BLOOD GROUP SYSTEM IN PERCENT ALLELE FREQUENCIES M N Amerindians Observed 60.0 % 35.1 4.9 77.6 22.4 Expected 60.0 34.8 4.0 African Americans Observed 28.4 49.6 21.9 53.2 46.8 Expected 28.3 49.8 21.9 US 'White' Observed 29.2 49.4 21.3 54.0 46.0 Expected 29.2 49.7 21.2 Alaskan Inuit ('Eskimo') Observed 83.5 15.6 9.0 91.3 8.7 Expected 83.4 15.9 8.0 (Data from Cummings, 1994) HARDY - WEINBERG 100

MN BLOOD GROUP SYSTEM GENOTYPE FREQUENCIES ALLELE FREQUENCIES GROUP SAMPLE SIZE MM MN NN P(M) P(N) ------------------------------------------------------------------------------ NAVAJO Obs 361 305 52 4 0.917 0.083 Exp 304 55 2 GERMAN Obs 8144 2419 4129 1596 0.550 0.450 Exp 2464 4031 1649 AUSTRALIAN NATIVES Obs 372 9 113 250 0.176 0.824 Exp 12 108 253 PAPUA NEW GUINEANS Obs 355 4 55 296 0.089 0.911 Exp 3 58 295 ----------------------------------------------------------------------------- Source: WC Boyd, Science, 1963 HARDY - WEINBERG 101

EXAMPLES OF TESTS FOR HARDY-WEINBERG GENOTYPE PROPORTIONS (THE TEST USES GENOTYPE COUNTS NOT PERCENT!) p = (100 + 25)/200 = 0.625 q = 1 p = 0.375 2 = (O E) 2 /E = (50-39) 2 /39 + (25-47) 2 /47 + (25-14) 2 /14 = = 121/39 + 484/47 + 121/14 3.1 + 10.3 + 8.6 = 25.0(highly significant) EXAMPLE 2: DATA AA Aa aa Observed 22 56 22 Expected 25 50 25 p = (44 + 56)/200 = 0.5 q = 1 p = 0.5 2 = (O E) 2 /E = (22-25) 2 /25 + (56-50) 2 /50 + (22-25) 2 /25 = 9/25 + 36/50 + 9/25 = 0.36 + 0.72 + 0.36 = 1.44 (not significant) HARDY - WEINBERG 102

Χρησιµότητα του θεωρήµατος H-W 1. Κοινωνική συµπεριφορά και πρότυπα συζεύξεων 2. Πληθυσµιακή δοµή 3. Παρουσία φυσικής επιλογής 4. Εργαστηριακά λάθη 5. Αφετηρία για την κατανόηση της ποικιλότητας 6. Μελέτη της εξέλιξης 7. Γενετική νοσηµάτων σε οικογένειες και πληθυσµούς HARDY - WEINBERG 103

Κατανόηση των νόµων του Mendel και των Hardy- Weinberg Για έναν πληθυσµό σε ισορροπία Hardy-Weinberg, δεν υπάρχει τάση εξαφάνισης ή επικράτησης ενός αλληλοµόρφου Αυτή η ικανότητα για διατήρηση της γενετικής ποικιλότητας είναι από τα πιο σηµαντικά σηµεία της µενδελιανής γενετικής σε αντίθεση µε τις παλιότερες θεωρίες αναµιγνύουσας κληρονοµικότητας HARDY - WEINBERG 104

Ερωτήµατα Με δεδοµένο γονοτυπικές συχνότητες Ισχύει το µοντέλο Hardy-Weinberg? Με δεδοµένο το µοντέλο Hardy-Weinberg, Τι άλλα συµπεράσµατα µπορούµε να βγάλουµε για το δείγµα µας? HARDY - WEINBERG 105

Αν ισχύει ισορροπία Η-W, πόσα άτοµα θα είναι φορείς για τον αλφισµό στο 2ο και 3ο έτος της σχολής (περίπου 170 ατόµα)? Συχνότητα αλφισµού στον πληθυσµό 1/17,000 q 2 q = 1/17,000 = 0.0077 p = 1 q = 0.9923 Συχνότητα ετεροζυγωτών 2pq 2pq = 2x0.9923x0.0077 = 0.0152 2-3 φοιτητές στα δύο έτη ο αλφισµός είναι αυτοσωµικό υπολειπόµενο νόσηµα HARDY - WEINBERG 106

Ποιά η συχνότητα του αλληλοµόρφου για τη δρεπανοκυτταρική αναιµία σε αυτό το δείγµα παιδιών από τη Ghana? Φαινότυπος Hb Γονότυπος No.( συχνότητα) φυσιολογική Hb AA 593 (0.824) φορέας AS 123 (0.171) αναιµία SS 4 (0.005) σύνολο: 720 q=[(2x4)+123]/(2x720)=131/1440 = 0.091 (9.1%) HARDY - WEINBERG 107

Πάνω από 2 αλληλόμορφα Ο νόμος των Hardy Weinberg ισχύει και στην περίπτωση που έχουμε 3 αλληλόμορφα (A, B, και C) με συχνότητες p, q, και r: (p + q + r) 2 = p 2 + 2pq + q 2 + 2pr + 2qr + r 2 Για 4 αλληλόμορφα (A, B, C, και D) με συχνότητες p, q, r, and s αντίστοιχα είναι: (p + q + r + s) 2 = p 2 + 2pq + q 2 + 2pr + 2qr + r 2 + 2ps + 2qs + 2rs + s 2 Γενικά ισχύει: 2 Pii p i P 2p ij i p j 20-Οκτ-17 ΓΕΝΕΤΙΚΉ ΠΟΙΚΙΛΌΤΗΤΑ 108

Θηλυκοί γαµέτες Το θεώρηµα H-W για φυλοσύνδετα γονίδια Φυλοσύνδετος τόπος Α (Α,α), ίσες αλληλικές συχνότητες µεταξύ αρσενικών και θηλυκών, ίσος αριθµός αρσενικών και θηλυκών Αρσενικοί γαµέτες - Χ Αρσενικοί γαµέτες - Υ Χ Α (p) Χ α (p) Χ Α (p) Χ Α Χ Α (p 2 ) Χ Α Χ α (pq) Χ Α Υ(p) Χ α (p) Χ α Χ Α (qp) Χ α Χ α (q 2 ) Χ α Υ(q) Θηλυκά Χ Α Χ Α :p 2 Χ Α Χ α : 2pq Χ α Χ α : q 2 Αρσενικά Χ Α Υ: p Χ α Υ: q Οι γονοτυπικές συχνότητες των θηλυκών ισούνται µε τις συχνότητες Η-W, ενώ των αρσενικών ισούνται µε τις αλληλικές συχνότητες HARDY - WEINBERG 109

Ισορροπία Hardy-Weinberg σε φυλοσύνδετους γενετικούς τόπους Αν ξεκινήσουµε από πληθυσµό µε διαφορετικές αλληλικές συχνότητες µεταξύ θηλυκών και αρσενικών (στο παράδειγµα p o αρσενικών = 0, p o θηλυκών = 1) η ισορροπία H-W επιτυγχάνεται σε περισσότερες από µία γενιές τυχαίων διασταυρώσεων HARDY - WEINBERG 110

Πραγµατικοί πληθυσµοί Το µοντέλο Hardy-Weinberg µπορεί πράγµατι να προβλέψει µε επιτυχία της γονοτυπικές αναλογίες από γενιά σε γενιά για µεγάλο αριθµό γενετικών τόπων Για µεγαλύτερα χρονικά διαστήµατα, χρειαζόµαστε πιο πολύπλοκα µοντέλα, για πεπερασµένο µέγεθος πληθυσµού, που λαµβάνουν υπόψη την ισορροπία ανάµεσα σε µεταλλάξεις και τυχαία γενετική παρέκκλιση Οι αλληλικές συχνότητες µπορεί να αλλάζουν απουσία φυσικής επιλογής, λόγω µετάλλαξης ή τυχαίων παραγόντων αλλά είναι ανεξάρτητες από την επικρατή ή υπολειπόµενη φύση τους HARDY - WEINBERG 111

Προσεχώς... Πότε µεταβάλλονται οι συχνότητες των αλληλοµόρφων? µετάλλαξη µετανάστευση τυχαία γενετική παρέκκλιση (στοχαστικοί παράγοντες) φυσική επιλογή HARDY - WEINBERG 112