ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Σκόνη Myocet 50 mg και προ-προσμείγματα για συμπύκνωμα για λιποσωμική διασπορά για έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Σύμπλοκο δοξορουβικίνης-κιτρικών ενθυλακωμένο σε λιποσώματα, το οποίο αντιστοιχεί σε 50 mg υδροχλωρικής (HCl) δοξορουβικίνης. Για τα έκδοχα, βλ. ενότητα 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Το Myocet διατίθεται με τη μορφή συστήματος τριών φιαλιδίων: Υδροχλωρική (HCl) δοξορουβικίνη Myocet (κόκκινη λυοφιλοποιημένη σκόνη), Λιποσώματα Myocet (λευκό έως υπόλευκο, αδιαφανές και ομοιογενές διάλυμα), Ρυθμιστικό διάλυμα Myocet (διαυγές, άχρωμο διάλυμα). 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Myocet, σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη (CPA), ενδείκνυται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του μαστού των γυναικών. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η χρήση του Myocet πρέπει να περιορίζεται σε μονάδες που είναι ειδικευμένες στη χορήγηση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και η χορήγησή του πρέπει να γίνεται μόνον υπό την επίβλεψη 1

ιατρού με εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπείας. Δοσολογία Oταν το Myocet χορηγείται σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη (CPA) (600 mg/m 2 ), η αρχική συνιστώμενη δόση του Myocet είναι 60-75 mg/m 2 κάθε τρεις εβδομάδες. Χορήγηση Το Myocet πρέπει να ανασυστήνεται και να αραιώνεται περαιτέρω πριν από τη χορήγηση (βλέπε ενότητα 6.6). Απαιτείται τελική συγκέντρωση υδροχλωρικής δοξορουβικίνης 0,4 έως 1,2 mg/ml. Το Myocet χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση, σε διάστημα 1 ώρας. Το Myocet δεν πρέπει να χορηγείται δια της ενδομυϊκής ή της υποδορίου οδού ή ως εφάπαξ ένεση. Παιδιατρικοί ασθενείς Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Myocet δεν έχουν ακόμα επιβεβαιωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας κάτω των 18 ετών). Ηλικιωμένοι ασθενείς Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Myocet έχουν εκτιμηθεί σε 61 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ηλικίας 65 ετών και άνω. Τα δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Myocet έναντι καρδιακών εκδηλώσεων σε αυτό τον πληθυσμό ήταν συγκρίσιμες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Χρήση σε ασθενείς με βλάβη της ηπατικής λειτουργίας Επειδή ο μεταβολισμός και η απέκκριση της δοξορουβικίνης γίνονται κυρίως από την ηπατοχολική οδό, πρέπει να διενεργείται εκτίμηση της ηπατοχολικής λειτουργίας, πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Myocet. Δεν έχουν διεξαχθεί με το Myocet ειδικές μελέτες σε ασθενείς με βλάβη της ηπατικής λειτουργίας, οι οποίες να μπορούν να αποτελέσουν τη βάση για συστάσεις δοσολογίας. τσι, η μείωση της δόσης του Myocet μπορεί να εξεταστεί, με βάση τις ακόλουθες συστάσεις δοσολογίας για τη συμβατική υδροχλωρική δοξορουβικίνη, ως εξής: Χολερυθρίνη ορού = 20,3 50,8 μmol (1,2-3,0 mg/dl) = μείωση της δόσης κατά 50% 2

Χολερυθρίνη ορού >50,8 μmol (3,0 mg/dl) = μείωση της δόσης κατά 75% Για μειώσεις της δόσης λόγω άλλης τοξικότητας, βλέπε ενότητα 4.4. Χρήση σε ασθενείς με βλάβη της νεφρικής λειτουργίας Η δοξορουβικίνη μεταβολίζεται κυρίως από το ήπαρ και απεκκρίνεται στη χολή. Συνεπώς, δεν απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης σε ασθενείς με βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στα προ-προσμείγματα ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Μυελοκαταστολή Η θεραπεία με το Myocet προκαλεί μυελοκαταστολή. Το Myocet δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) μικρότερο από 1.500 κύτταρα/μl ή αριθμό αιμοπεταλίων μικρότερο από 100.000/μl πριν από τον επόμενο κύκλο. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με Myocet, πρέπει να διενεργείται προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση (που να περιλαμβάνει μετρήσεις των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων, καθώς και της αιμοσφαιρίνης). Η αιματολογική τοξικότητα, καθώς και οποιαδήποτε άλλη τοξικότητα, ενδέχεται να απαιτούν μειώσεις ή καθυστερήσεις της δόσης. Οι ακόλουθες τροποποιήσεις δοσολογίας συνιστώνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και πρέπει να εκτελούνται παράλληλα, τόσο για το Myocet όσο και για την κυκλοφωσφαμίδη. Η δοσολογία που ακολουθεί τη μείωση της δόσης επαφίεται στην κρίση του ιατρού που είναι υπεύθυνος για τον ασθενή. Αιματολογική Τοξικότητα Βαθμό ς Ελάχιστος Αριθμός ANC Ελάχιστος Αριθμός Αιμοπεταλίων Τροποποίηση (κύτταρα/μl) (κύτταρα/μl) 1 1500 1900 75.000 150.000 Καμία 2 1000 - Λιγότερα από 1500 50.000 Λιγότερα από 75.000 Καμία 3

3 500 999 25.000 Λιγότερα από 50.000 Περιμένετε ωσότου ο αριθμός των ANC γίνει 1500 ή μεγαλύτερος ή/και ο αριθμός των αιμοπεταλίων γίνει 100.000 ή μεγαλύτερος και κατόπιν, επαναχορηγήστε τη δόση μειώνοντάς την κατά 25%. 4 Λιγότερα από 500 Λιγότερα από 25.000 Περιμένετε ωσότου ο αριθμός των ANC γίνει 1500 ή/και ο αριθμός των αιμοπεταλίων γίνει 100.000 ή μεγαλύτερος και κατόπιν επαναχορηγήστε τη δόση, μειώνοντάς την κατά 50%. Εάν η μυελοτοξικότητα καθυστερήσει τη θεραπεία περισσότερο από 35 ημέρες μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης του προηγούμενου κύκλου, τότε θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας. Βλεννογονίτιδα Βαθμός Συμπτώματα Τροποποίηση 1 Ανώδυνα έλκη, ερύθημα ή ήπια ευαισθησία. 2 Οδυνηρό ερύθημα, οίδημα ή έλκη αλλά ο ασθενής μπορεί να φάει. 3 Οδυνηρό ερύθημα, οίδημα ή έλκη και ο ασθενής δεν μπορεί να φάει. 4 Απαιτεί παρεντερική ή εντερική υποστήριξη. Καμία Περιμένετε μία εβδομάδα και εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν, επαναχορηγήστε το 100% της δόσης. Περιμένετε μία εβδομάδα και εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν, επαναχορηγήστε το 25% της δόσης. Περιμένετε μία εβδομάδα και εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν, επαναχορηγήστε το 50% της δόσης. Σχετικά με τη μείωση της δόσης του Myocet λόγω βλάβης της λειτουργίας του ήπατος, βλέπε ενότητα 4.2 4

Καρδιακή τοξικότητα Η δοξορουβικίνη και άλλες ανθρακυκλίνες μπορεί να προκαλέσουν καρδιοτοξικότητα. Ο κίνδυνος τοξικότητας αυξάνει με τις αυξανόμενες αθροιστικές δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων και είναι υψηλότερος σε άτομα με ιστορικό καρδιομυοπάθειας ή ακτινοβολίας του μεσοθωράκιου ή προ-υπάρχουσας καρδιακής νόσου. Αναλύσεις της καρδιοτοξικότητας σε κλινικές δοκιμές έχουν δείξει μία στατιστικά σημαντική μείωση των καρδιακών συμβάντων σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Myocet, σε σύγκριση με ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με συμβατική δοξορουβικίνη, στην ίδια δόση σε mg. Η πλήρης κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών παραμένει προς το παρόν ασαφής. Σε μία μελέτη φάσης III σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη (CPA), η σύγκριση του Myocet (60 mg/m 2 ) + CPA (600 mg/m 2 ) έναντι της δοξορουβικίνης (60 mg/m 2 ) + CPA (600 mg/m 2 ), το 6% έναντι του 21% των ασθενών, αντίστοιχα, ανέπτυξαν σημαντική μείωση στο κλάσμα εξωθήσεως αριστερής κοιλίας (LVEF). Σε μία μελέτη φάσης III, η οποία συγκρίνει το μονοπαραγοντικό Myocet (75 mg/m 2 ) έναντι της μονοπαραγοντικής δοξορουβικίνης (75 mg/m 2 ), το 12% έναντι του 27% των ασθενών, αντίστοιχα, ανέπτυξαν σημαντική μείωση του LVEF. Οι αντίστοιχοι αριθμοί για τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (CHF), η οποία εκτιμήθηκε με μικρότερη ακρίβεια, ήταν 0% για το Myocet + CPA έναντι 3% για τη δοξορουβικίνη + CPA και 2% για το Myocet έναντι 8% για τη δοξορουβικίνη. Ο διάμεσος χρόνου ζωής αθροιστικής δόσης του Myocet, σε συνδυασμό με την CPA σε ένα καρδιακό συμβάν ήταν > 1.260 mg/m², σε σύγκριση με τα 480 mg/m² για τη δοξορουβικίνη σε συνδυασμό με την CPA. Δεν υπάρχει εμπειρία με το Myocet σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου 6 μήνες πριν από τη θεραπεία. Επομένως, πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με βλάβη της καρδιακής λειτουργίας και η συνολική δόση του Myocet πρέπει επίσης να λαμβάνει υπόψη οποιαδήποτε προηγούμενη ή συνοδή θεραπεία με άλλες καρδιοτοξικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων των ανθρακυκλινών και των ανθρακινονών. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με Myocet, συνιστάται ως εξέταση ρουτίνας να διενεργηθεί μία μέτρηση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF), είτε με Αρτηριογραφία Πολλαπλής Εισόδου (MUGA) είτε με ηχοκαρδιογραφία. Αυτές οι μέθοδοι πρέπει επίσης να εφαρμόζονται ως ρουτίνα, κατά τη θεραπεία με Myocet. Η εκτίμηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας θεωρείται υποχρεωτική πριν από κάθε πρόσθετη χορήγηση του Myocet από τη στιγμή που ο ασθενής υπερβαίνει μια συνολική αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης 550 mg/m 2 ή όποτε υπάρχει υποψία καρδιομυοπάθειας. Εάν το LVEF έχει μειωθεί σημαντικά από την αρχική τιμή π.χ. κατά >20 μονάδες έως τελική τιμή >50% ή κατά >10 μονάδες έως μία τελική τιμή <50%, το όφελος από τη συνεχή θεραπεία πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά έναντι του κινδύνου πρόκλησης αμετάκλητης καρδιακής βλάβης. Ωστόσο, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διενέργειας της πλέον καθοριστικής 5

δοκιμασίας για τυχόν βλάβη του μυοκαρδίου από ανθρακυκλίνη, δηλαδή της ενδομυοκαρδιακής βιοψίας. λοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Myocet πρέπει επίσης να παρακολουθούνται τακτικά με ΗΚΓ. Οι παροδικές μεταβολές του ΗΚΓ, όπως η επιπέδωση του κύματος-τ, η κατάσπαση του τμήματος S-T και οι καλοήθεις αρρυθμίες, δεν θεωρούνται υποχρεωτικές ενδείξεις για τη διακοπή της θεραπείας με Myocet. Ενδέχεται να επισυμβεί αιφνίδια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εξ αιτίας της καρδιομυοπάθειας, η οποία μπορεί επίσης να παρατηρηθεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης Το Myocet πρέπει να θεωρείται ερεθιστική ουσία και να λαμβάνονται προφυλάξεις για την αποφυγή εξαγγείωσης. Εάν συμβεί εξαγγείωση, η έγχυση πρέπει να διακοπεί αμέσως. Μπορεί να τοποθετηθεί πάγος στην προσβληθείσα περιοχή, για 30 λεπτά περίπου. Στη συνέχεια, η έγχυση του Myocet πρέπει να αρχίσει εκ νέου, σε διαφορετική φλέβα από εκείνη στην οποία παρουσιάστηκε εξαγγείωση. Σημειώστε ότι το Myocet μπορεί να χορηγηθεί διαμέσου κεντρικής ή περιφερικής φλέβας. Στο κλινικό πρόγραμμα, υπήρξαν εννέα περιπτώσεις τυχαίας εξαγγείωσης του Myocet, καμία από τις οποίες δεν συσχετίστηκε με σοβαρή δερματική βλάβη, εξέλκωση ή νέκρωση. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ¼ταν γίνεται ταχεία έγχυση έχουν αναφερθεί οξείες αντιδράσεις σχετιζόμενες με λιποσωμικές εγχύσεις. Στα αναφερθέντα συμπτώματα περιλαμβάνονται το ερύθημα, η δύσπνοια, ο πυρετός, το οίδημα προσώπου, η κεφαλαλγία, η ραχιαλγία, τα ρίγη, το σφίξιμο στο στήθος και στο φάρυγγα ή/και η υπόταση. Αυτά τα οξέα φαινόμενα είναι δυνατό να αποφευχθούν με την εφαρμογή έγχυσης διάρκειας 1 ώρας. λλα Σχετικά με τις προφυλάξεις που αφορούν τη χρήση του Myocet σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, βλέπε την ενότητα 4.5. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Myocet στην ανοσοενισχυτική θεραπεία του καρκίνου του μαστού δεν έχουν προσδιοριστεί. Η σημασία των εμφανών διαφορών στην ιστική κατανομή μεταξύ του Myocet και της συμβατικής δοξορουβικίνης δεν έχει διασαφηνιστεί σε σχέση με τη μακροχρόνια αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων 6

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες συμβατότητας φαρμάκων με το Myocet. Το Myocet είναι πιθανό να αλληλεπιδρά με ουσίες που είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με τη συμβατική δοξορουβικίνη. Τα επίπεδα της δοξορουβικίνης και του μεταβολίτη της, της δοξορουβικινόλης στο πλάσμα, ενδέχεται να αυξηθούν όταν χορηγείται η δοξορουβικίνη σε συνδυασμό με την κυκλοσπορίνη, τη βεραπαμίλη, την πακλιταξέλη ή με άλλους παράγοντες που αναστέλλουν την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gP). Οι αλληλεπιδράσεις με τη δοξορουβικίνη έχουν επίσης αναφερθεί για τη στρεπτοζοκίνη, τη φαινοβαρβιτάλη, τη φαινυτοΐνη και τη βαρφαρίνη. Υπάρχει επίσης έλλειψη μελετών σχετικά με την επίδραση του Myocet σε άλλες ουσίες. Ωστόσο, η δοξορουβικίνη ενδέχεται να ενισχύσει την τοξικότητα των άλλων αντινεοπλασματικών παραγόντων. Η συνοδός θεραπεία με άλλες ουσίες που αναφέρονται ως καρδιοτοξικές ή με καρδιολογικώς δραστικές ουσίες (π.χ. ανταγωνιστές ασβεστίου) ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο της καρδιοτοξικότητας. Η συνοδός θεραπεία με άλλες λιποσωμικές ουσίες ή με ουσίες με σύμπλοκα λιπιδίων ή ενδοφλέβια γαλακτώματα λιπών θα μπορούσε να αλλάξει το φαρμακοκινητικό προφίλ του Myocet. 4.6 Κύηση και γαλουχία Λόγω των γνωστών κυτταροτοξικών, μεταλλαξιογόνων και εμβρυοτοξικών ιδιοτήτων της δοξορουβικίνης, το Myocet δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Myocet και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, μία αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Οι γυναίκες που λαμβάνουν Myocet δεν θα πρέπει να θηλάζουν. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Το Myocet έχει αναφερθεί ότι προκαλεί ιλίγγους. Οι ασθενείς που πάσχουν από τέτοια συμπτώματα πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση και το χειρισμό μηχανημάτων. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η βάση δεδομένων ασφαλείας περιλαμβάνει δεδομένα που αφορούν 716 ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Myocet. Τα δεδομένα στους Πίνακες 1 και 2 βασίζονται στην εμπειρία από 323 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού, σε τρεις τυχαιοποιημένες δοκιμές φάσης ΙΙΙ με χορήγηση του Myocet ως μόνο παράγοντα και σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη (CPA). Οι κύκλοι θεραπείας ήταν μία φορά ανά τρεις εβδομάδες σε κάθε κλινική δοκιμή και το G-CSF χρησιμοποιήθηκε στο 38-56% των κύκλων. 7

Πίνακας 1 Αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες c Myocet /CPA (60/600 mg/m 2 ) Myocet /CPA (75/600 mg/m 2 ) Myocet (75 mg/m 2 ) 1.1.1. Ουδετεροπενία 1.1.2. < 2000/μl 1.1.3. < 500/μl 1.1.4. < 500/μl για 7 ημέρες 1.1.5. Θρομβοκυτταροπενία 1.1.6. < 100.000/μl 1.1.7. < 20.000/μl 1.1.8. Αναιμία < 11 g/dl < 8 g/dl 1.1.9. Λοίμωξη Ολων των βαθμών Βαθμός 3 1.1.10. Ουδετεροπενικός Πυρετός 1.1.11. ANC <500 & πυρετός > 38 C ANC <500 & πυρετός > 38 C με ενδοφλέβια αντιβιοτικά ή/και νοσηλεία (n = 142) a % 96 61 1 51 4 88 23 53 11 10 9 (n = 76) b % 100 87 25 54 4 96 25 22 7 8 5 (n = 105) % 87 50 0 83 13 85 22 36 5 14 11 a Από μελέτη ελεγχόμενη με δοξορουβικίνη b Από μελέτη ελεγχόμενη με επιρουβικίνη c Ανεξάρτητα από την αιτιολογία 8

Πίνακας 2 Μη αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες c 9

Myocet /CPA (60/600 mg/m 2 ) Myocet /CPA (75/600 mg/m 2 ) Myocet (75 mg/m 2 ) (n = 142) a % (n = 76) b % (n = 105) % 1.1.12. Ναυτία/Έμετος ¼λων 80 84 90 των βαθμών 13 21 Βαθμός 13 3 1.1.13. Στοματίτιδα/Βλε ννογονίτιδα 40 36 56 ¼λων 4 7 των βαθμών 9 Βαθμός 3 1.1.14. Κόπωση/Εξασθέ νηση/αδυναμία ¼λων 42 33 των βαθμών 70 6 0 Βαθμός 14 3 1.1.15. Διάρροια ¼ëùí των 28 21 26 βαθμών 3 1 1 Βαθμός 3 1.1.16. Δερματικές 1.1.17. ¼λων 11 4 16 των βαθμών 0 0 1 1.1.18. Βαθμός 3 1.1.19. Τοξικότητα στο σημείο της ένεσης 1.1.20. ¼λων 5 1 15 των βαθμών 1 0 0 1.1.21. Βαθμός 3 1.1.22. Αλωπεκία 1.1.23. κδηλη 91 82 84 a Από μελέτη ελεγχόμενη με δοξορουβικίνη b Από μελέτη ελεγχόμενη με επιρουβικίνη c Ανεξάρτητα από την αιτιολογία 10

Παρατηρήθηκαν επίσης οι ακόλουθες ανεπιθύμητες αντιδράσεις βαθμού 3/4, με επίπτωση <5% (με χρήση της βάσης δεδομένων από 16 κλινικές μελέτες σε 647 ασθενείς με συμπαγείς όγκους). Δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που πάσχουν από AIDS με σάρκωμα Kaposi. Επίπτωση μικρότερη από 5% (Βαθμός 3 ή 4, ενδεχομένως, πιθανόν ή σίγουρα σχετικό): Οργανισμός ως Σύνολο: πυρετός, ρίγη, εξάψεις, άλγος, κεφαλαλγία, ζάλη, αφυδάτωση, απώλεια βάρους, σήψη Καρδιαγγειακές: αρρυθμία, θωρακικό άλγος, υπόταση, περικαρδιακή συλλογή Γαστρεντερολογικές: δυσκοιλιότητα, γαστρικό έλκος, αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, αυξημένη χολερυθρίνη ορού, ίκτερος Αιματολογικές: πορφύρα, λεμφοπενία Μεταβολικές/Διατροφικές: υποκαλιαιμία, υπεργλυκαιμία Μυοσκελετικές: ραχιαλγία, μυϊκή αδυναμία, μυαλγία Νευρικού Συστήματος: αφύσικο βάδισμα, δυσφωνία Ψυχιατρικές: ανορεξία, αϋπνία, ανησυχία, υπνηλία Αναπνευστικές: δύσπνοια, φαρυγγίτιδα, ρινορραγία, πνευμονίτιδα, αιμόπτυση Δέρματος και Εξαρτημάτων: αλλοιώσεις ονύχων, αντίδραση στο σημείο της ένεσης, λοίμωξη στο σημείο της ένεσης, κνησμός, θυλακίτιδα, έρπης ζωστήρας. Ουρογεννητικού: ολιγουρία, αιμορραγική κυστίτιδα 11

4.9 Υπερδοσολογία Η οξεία υπερδοσολογία με το Myocet επιδεινώνει τις τοξικές παρενέργειες. Η θεραπεία της οξείας υπερδοσολογίας πρέπει να εστιάζεται σε υποστηρικτική φροντίδα για την αναμενόμενη τοξικότητα και ενδέχεται να περιλαμβάνει νοσηλεία, χορήγηση αντιβιοτικών, μεταγγίσεις αιμοπεταλίων και κοκκιοκυττάρων και συμπτωματική θεραπεία βλεννογονίτιδας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Κυτταροτοξικοί παράγοντες (ανθρακυκλίνες και σχετικές ουσίες), κωδικός ATC: L01DB Η δραστική ουσία στο Myocet είναι η υδροχλωρική (HCl) δοξορουβικίνη. Η δοξορουβικίνη ενδέχεται να ασκεί τα αντικαρκινικά και τα τοξικά αποτελέσματά της με σειρά μηχανισμών που περιλαμβάνουν αναστολή της τοποϊσομεράσης ΙΙ, παρεμβολή στις πολυμεράσες του DNA και του RNA, σχηματισμό ελευθέρων ριζών και δέσμευση στις μεμβράνες. Η ενθυλακωμένη σε λιποσώματα δοξορουβικίνη, σε σύγκριση με τη συμβατική δοξορουβικίνη, δεν διαπιστώθηκε ως πιο δραστική σε κυτταρικές σειρές ανθεκτικές στη δοξορουβικίνη in vitro. Σε ζώα, η ενθυλακωμένη σε λιποσώματα δοξορουβικίνη μείωσε την κατανομή στην καρδιά και το γαστρεντερικό βλεννογόνο, σε σύγκριση με τη συμβατική δοξορουβικίνη, ενώ διατηρήθηκε η αντινεοπλασματική αποτελεσματικότητα σε πειραματικά νεοπλάσματα. Το Myocet (60 mg/m 2 ) + CPA (600 mg/m 2 ) συγκρίθηκε με τη συμβατική δοξορουβικίνη + CPA (στις ίδιες δόσεις) και το Myocet (75 mg/m 2 ) + CPA (600 mg/m 2 ) συγκρίθηκε με την επιρουβικίνη + CPA (στις ίδιες δόσεις). Σε μία τρίτη δοκιμή, η μονοθεραπεία με Myocet (75 mg/m 2 ) συγκρίθηκε με τη μονοθεραπεία με συμβατική δοξορουβικίνη (στην ίδια δόση). Στον Πίνακα 3 παρέχονται ευρήματα που αφορούν το ποσοστό απόκρισης και την επιβίωση ελεύθερης προόδου. 12

Πίνακας 3 Σύνοψη της αντινεοπλασματικής αποτελεσματικότητας για μελέτες συνδυασμού παραγόντων και για μονοπαραγοντικές μελέτες Myocet/CP A (60/600 mg/m 2 ) (n=142) Dox 60/CPA (60/600 mg/m 2 ) (n=155) Myocet/CP A (75/600 mg/m 2 ) (n=80) Epi/CPA (75/600 mg/m 2 ) (n=80) Myocet (75 mg/m 2 ) (n=108) Dox (75 mg/m 2 ) (n=116) Ποσοστό απόκρισης του νεοπλάσματος Σχετικός Κίνδυνος (95% C.I.) 43% 43% 46% 39% 26% 26% 1,01 1,19 1,00 (0,78-1,31) (0,83-1,72) (0,64-1,56) Διάμεσος PFS 5,1 5,5 7,7 5,6 2,9 3,2 (μήνες) a Αναλογία Κινδύνου (95% C.I.) 1.03 (0,83-1,28) (1,06-2,20) (0,69-1,11) Συντμήσεις: PFS: επιβίωση ελεύθερης προόδου. Dox: δοξορουβικίνη. Epi: επιρουβικίνη. Σχετικός Κίνδυνος, με τον παράγοντα σύγκρισης να λαμβάνεται ως αναφορά. Αναλογία Κινδύνου, με το Myocet να λαμβάνεται ως αναφορά a Δευτερεύον τελικό σημείο 1.52 0.87 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η φαρμακοκινητική πλάσματος της ολικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν Myocet παρουσιάζει υψηλό βαθμό μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών. Γενικά, ωστόσο, τα συνολικά επίπεδα της δοξορουβικίνης στο πλάσμα είναι ουσιωδώς υψηλότερα με το Myocet από ό,τι με τη συμβατική δοξορουβικίνη, ενώ τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα επίπεδα κορυφής στο πλάσμα της ελεύθερης (όχι ενθυλακωμένης στο λιπόσωμα) δοξορουβικίνης είναι χαμηλότερα με το Myocet από ό,τι με τη συμβατική δοξορουβικίνη. Τα διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής αποκλείουν συμπεράσματα που αφορούν τη σχέση μεταξύ των επιπέδων στο πλάσμα της ολικής/ελεύθερης δοξορουβικίνης και της επίδρασής της στην αποτελεσματικότητα/ασφάλεια του Myocet. Η κάθαρση της ολικής δοξορουβικίνης ήταν 5,1±4,8 l/h και ο όγκος κατανομής στην κατάσταση ισορροπίας (V d ) ήταν 56,6 ±61,5 l ενώ, μετά τη συμβατική δοξορουβικίνη, η κάθαρση και ο V d ήταν 46,7 ± 9,6 l/h και 1,451±258 l, αντίστοιχα. Ο μείζων κυκλοφορών μεταβολίτης της δοξορουβικίνης, η δοξορουβικινόλη, 13

σχηματίζεται μέσω της αλδο-κετο-ρεδουκτάσης. Τα ανώτατα επίπεδα της δοξορουβικινόλης εμφανίζονται στο πλάσμα με το Myocet αργότερα από ό,τι με τη συμβατική δοξορουβικίνη. Η φαρμακοκινητική του Myocet δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Η δοξορουβικίνη είναι γνωστό ότι αποβάλλεται σε μεγάλο βαθμό από το ήπαρ. Συνεπώς, είναι δυνατό να εξεταστεί η μείωση της δόσης του Myocet σε ασθενείς με βλάβη της ηπατικής λειτουργίας (βλέπε επίσης ενότητα 4.2). Οι ουσίες που αναστέλλουν την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (P-gP) έχουν αποδειχθεί ότι μεταβάλλουν τη διάθεση της δοξορουβικίνης και της δοξορουβικινόλης (βλέπε επίσης την ενότητα 4.5). 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιδιοτοξικότητας, καρκινογένεσης και αναπαραγωγικής τοξικότητας με το Myocet, αλλά είναι γνωστό ότι η δοξορουβικίνη είναι τόσο μεταλλαξιογόνος όσο και καρκινογόνος και ενδέχεται να προκαλέσει τοξικότητα στην αναπαραγωγή. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Υδροχλωρική (HCl) δοξορουβικίνη λακτόζη methyl parahydroxybenzoate Λιποσώματα Myocet φωσφατιδυλοχολίνη αυγού χοληστερόλη κιτρικό οξύ χλωριούχο νάτριο Ρυθμιστικό διάλυμα Myocet 14

ανθρακικό νάτριο ενέσιμο ύδωρ 6.2 Ασυμβατότητες Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, εκτός από εκείνα που αναφέρονται στην ενότητα 6.6. 6.3 Διάρκεια ζωής 18 μήνες Η χημική και φυσική χρηστική σταθερότητα μετά την ανασύσταση και την αραίωση έχει καταδειχθεί έως και 8 ώρες στους 25 C και έως και 5 ημέρες στους 2 C - 8 ο C. Από μικροβιολογική άποψη, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες χρηστικής φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 ο C - 8 ο C, εκτός εάν η ανασύσταση και η αραίωση έχουν πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Φυλάξτε στους 2 C - 8 ο C (σε ψυγείο). 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το Myocet διατίθεται σε χάρτινα κουτιά που περιέχουν 2 σετ από τα τρία συστατικά. Το ενέσιμο χλωριούχο νάτριο 0,9%, που χρειάζεται για τη διάλυση της υδροχλωρικής (HCl) δοξορουβικίνης, δεν παρέχεται στη συσκευασία. 15

Υδροχλωρική (HCl) δοξορουβικίνη Myocet Γυάλινα φιαλίδια τύπου Ι, τα οποία περιέχουν 50 mg λυοφιλοποιημένης σκόνης υδροχλωρικής (HCl) δοξορουβικίνης, σφραγισμένα με γκρίζα πώματα από καουτσούκ βουτυλίου και πράσινα αεροστεγή καλύμματα αλουμινίου, που ανοίγουν με αποσφράγιση. Λιποσώματα Myocet Σωληνοειδή φιαλίδια από πυριτύαλο τύπου Ι, τα οποία περιέχουν όχι λιγότερο από 1,9 ml λιποσώματα, σφραγισμένα με σιλικοναρισμένο γκρι πώμα και πράσινα αεροστεγή καλύμματα αλουμινίου, που ανοίγουν με αποσφράγιση. Ρυθμιστικό διάλυμα Myocet Γυάλινα φιαλίδια, τα οποία περιέχουν όχι λιγότερο από 3 ml ρυθμιστικού διαλύματος, σφραγισμένα με σιλικοναρισμένο γκρι πώμα και μπλε καλύμματα αλουμινίου, που ανοίγουν με αποσφράγιση. 6.6 Οδηγίες χρήσης και χειρισμού, και απόρριψη Παρασκευή του Myocet ΚΑΘΟΛΗ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΧΕΙΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥ MYOCET ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΦΑΡΜΟΖΕΤΑΙ ΑΥΣΤΗΡΑ ΑΣΗΠΤΗ ΤΕΧΝΙΚΗ, ΚΑΘΩΣ ΔΕΝ ΠΕΡΙΕΧΕΤΑΙ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΟ. Πρέπει να δίνεται προσοχή στο χειρισμό και την παρασκευή του Myocet. Απαιτείται η χρήση γαντιών. Βήμα 1. Προετοιμασία Βάλτε σε λειτουργία το υδατόλουτρο ή την πλάκα ξηρής θερμότητας και αφήστε το νερό να ισορροπήσει στους 58 C (55-60 C). Αφαιρέστε το χάρτινο κουτί με τα συστατικά του Myocet από το ψυγείο. 16

Βήμα 2. Ανασυστήστε την υδροχλωρική (HCl) δοξορουβικίνη. Αντλήστε 20 ml ενέσιμου χλωριούχου νατρίου (0,9%) (δεν παρέχεται στη συσκευασία) και ενέσετε σε κάθε φιαλίδιο Υδροχλωρικής (HCl) Δοξορουβικίνης Myocet, το οποίο προορίζεται για παρασκευή. Ανακινήστε καλά σε ανεστραμμένη θέση, έτσι ώστε να διασφαλίσετε την πλήρη διάλυση της δοξορουβικίνης. Βήμα 3. Θερμάνετε σε υδατόλουτρο ή σε πλάκα ξηρής θερμότητας. Θερμάνετε την ανασυσταθείσα υδροχλωρική (HCl) δοξορουβικίνη Myocet σε υδατόλουτρο ή σε πλάκα ξηρής θερμότητας (55-60 C) για 10 λεπτά (μην υπερβείτε τα 15 λεπτά). Καθώς θερμαίνετε, προχωρήστε στο Βήμα αρ. 4. Βήμα 4. Ρύθμιση του ph των λιποσωμάτων Αναρροφήστε 1,9 ml λιποσωμάτων Myocet. Ενέσετε στο φιαλίδιο του ρυθμιστικού διαλύματος Myocet για να ρυθμίσετε το ph των λιποσωμάτων. Πιθανή ανάπτυξη πίεσης μπορεί να απαιτήσει εξαερισμό. Ανακινήστε καλά. Βήμα 5. Προσθήκη λιποσωμάτων ρυθμισμένου ph στη δοξορουβικίνη. Με χρήση σύριγγας, αφαιρέστε πλήρως το περιεχόμενο του φιαλιδίου λιποσωμάτων ρυθμισμένου ph από το φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος Myocet. Αφαιρέστε την ανασυσταθείσα υδροχλωρική (HCl) δοξορουβικίνη Myocet από το υδατόλουτρο ή/και την πλάκα ξηρής θερμότητας. ΑΝΑΚΙΝΗΣΤΕ ΕΝΤΟΝΑ. ΑΜΕΣΩΣ μετά, (μέσα σε 2 λεπτά) ενέσετε τα λιποσώματα ρυθμισμένου ph μέσα στο φιαλίδιο της θερμασμένης ανασυσταθείσας υδροχλωρικής δοξορουβικίνης Myocet. ΑΝΑΚΙΝΗΣΤΕ ΕΝΤΟΝΑ. ΠΕΡΙΜΕΝΕΤΕ ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ 10 ΛΕΠΤΑ ΠΡΙΝ ΤΟ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ, ΔΙΑΤΗΡΩΝΤΑΣ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΕ ΘΕΡΜΟΚΡΑΣΙΑ ΔΩΜΑΤΙΟΥ. Το προκύπτον ανασυσταθέν παρασκεύασμα του Myocet περιέχει 50 mg υδροχλωρικής (HCl) δοξορουβικίνης/25 ml λιποσωμικής διασποράς (2 mg/ml). 17

Μετά την ανασύσταση, το τελικό προϊόν πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω σε 0,9% (w/v) ενέσιμο χλωριούχο νάτριο ή 5% (w/v) ενέσιμη γλυκόζη μέχρι τελικού όγκου 40 ml έως 120 ml ανά 50 mg ανασυσταθέντος Myocet, έτσι ώστε να ληφθεί τελική συγκέντρωση δοξορουβικίνης 0,4 έως 1,2 mg/ml. Αφού συσταθεί, η ενέσιμη λιποσωμική διασπορά που περιέχει την ενθυλακωμένη σε λιποσώματα δοξορουβικίνη πρέπει να έχει τη μορφή κόκκινο-πορτοκαλί αδιαφανούς ομοιογενούς διασποράς. ¼λα τα παρεντερικά διαλύματα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για τυχόν σωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Μη χρησιμοποιήσετε το παρασκεύασμα εάν περιέχει ξένα σωματίδια. Διαδικασία για την κατάλληλη απόρριψη Τυχόν μη χρησιμοποιημένο προϊόν ή απόβλητα υλικά πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ The Liposome Company Ltd. 3 Shortlands Hammersmith International Centre London W6 8EH Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΙΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 18

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ A. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ B. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 19

Α. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙΔΩΝ The Liposome Company Ltd, 3 Shortlands, Hammersmith International Centre, London W6 8EH, Ηνωμένο Βασίλειο. Η άδεια παραγωγής εκδόθηκε στις 29 Σεπτεμβρίου 1999 από την Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, London SW8 5NQ, Ηνωμένο Βασίλειο. Β. ΟΡΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΑΦΟΡΟΥΝ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΑΙ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται περιορισμένη ιατρική συνταγή (βλ. παράρτημα Ι: Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, σημείο 4.2). 20

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙΙ ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΕΣΩΚΛΕΙΣΤΟ ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΕΩΣ 21

Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 22

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, Ή ΕΦΟΣΟΝ ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ, ΣΤΗ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Myocet 50 mg Σκόνη και προ-προσμείγματα για συμπύκνωμα για λιποσωμική διασπορά για έγχυση Λιποσωμική δοξορουβικίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Υδροχλωρική δοξορουβικίνη 50 mg 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ κδοχα: Υδροχλωρική δοξορουβικίνη Myocet lactose, methylparahydroxybenzoate Λιποσώματα Myocet egg phosphatidylcholine, cholesterol, citric acid, sodium chloride Ρυθμιστικό διάλυμα Myocet sodium carbonate, water for injection 23

4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Σκόνη και προ-προσμείγματα για συμπύκνωμα για λιποσωμική διασπορά για έγχυση Περιεχόμενο χάρτινου κουτιού: 2 σετ, το καθένα από τα οποία περιέχει 1 φιαλίδιο υδροχλωρικής δοξορουβικίνης Myocet, 1 φιαλίδιο λιποσωμάτων Myocet και 1 φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος Myocet 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για ενδοφλέβια χρήση μετά από ανασύσταση και αραίωση. Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χρήση. 6. ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΔΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙΔΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Για μία μόνο χρήση. 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP 24

9. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 C 8 C (στο ψυγείο). 10. ΙΔΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κυτταροτοξικό. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο προϊόν ή υλικά αποβλήτων πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ The Liposome Company, 3 Shortlands, London, W6 8EH, Ηνωμένο Βασίλειο. 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΙΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ LOT 25

14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 26

ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΝΔΙΑΜΕΣΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Myocet 50 mg Σκόνη και προ-προσμείγματα για συμπύκνωμα για λιποσωμική διασπορά για έγχυση Λιποσωμική δοξορουβικίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Υδροχλωρική dοξορουβικίνη 50 mg 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΤΩΝ ΕΚΔΟΧΩΝ κδοχα: Υδροχλωρική δοξορουβικίνη Myocet lactose, methylparahydroxybenzoate Λιποσώματα Myocet egg phosphatidylcholine, cholesterol, citric acid, sodium chloride Ρυθμιστικό διάλυμα Myocet sodium carbonate, water for injection 27

4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ Σκόνη και προ-προσμείγματα για συμπύκνωμα για λιποσωμική διασπορά για έγχυση Περιεχόμενο χάρτινου κουτιού: 1 φιαλίδιο υδροχλωρικής δοξορουβικίνης Myocet 1 φιαλίδιο λιποσωμάτων Myocet 1 φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος Myocet 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Για ενδοφλέβια χρήση μετά από ανασύσταση και αραίωση. Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χρήση. 6. ΕΙΔΙΚΗ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΔΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙΔΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) Για μία μόνο χρήση. 28

8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP 9. ΕΙΔΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ Φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2 C 8 C (στο ψυγείο). 10. ΙΔΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ Κυτταροτοξικό. Τυχόν μη χρησιμοποιημένο προϊόν ή υλικά αποβλήτων πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ The Liposome Company, 3 Shortlands, London, W6 8EH, Ηνωμένο Βασίλειο. 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΚΑΤΑΧΩΡΙΣΗΣ ΣΤΟ ΚΟΙΝΟΤΙΚΟ ΜΗΤΡΩΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ EU/0/00/000/000 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ 29

LOT 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΘΕΣΗ Φαρμακευτικό προϊόν που χορηγείται με ιατρική συνταγή. 15. ΟΔΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 30

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΦΙΑΛΙΔΙΟ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗΣ ΔΟΞΟΡΟΥΒΙΚΙΝΗΣ MYOCET 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Myocet υδροχλωρική δοξορουβικίνη ενδοφλέβια χρήση 2. ΤΡΟΠΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χρήση. 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ LOT 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑΔΑ 31

50 mg 32

ΑΥΤΟΚΟΛΛΗΤΟ/ΑΠΟΣΠΩΜΕΝΟ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΕΤΙΚΕΤΑΣ ΓΙΑ ΕΠΑΝΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΤΟΥ ΦΙΑΛΙΔΙΟΥ ΤΗΣ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗΣ (HCL) ΔΟΞΟΡΟΥΒΙΚΙΝΗΣ MYOCET, ΤΟ ΟΠΟΙΟ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΤΟ ΑΝΑΣΥΣΤΑΘΕΝ ΤΕΛΙΚΟ ΣΥΜΠΥΚΝΩΜΑ ΓΙΑ ΔΙΑΣΠΟΡΑ ΓΙΑ ΕΓΧΥΣΗ 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Myocet 50 mg Συμπύκνωμα για διασπορά για έγχυση Λιποσωμική δοξορουβικίνη 2. ΜΕΘΟΔΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χρήση. Ημερομηνία παρασκευής: Ώρα παρασκευής: Παρασκευάστηκε από: 33

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΛΙΠΟΣΩΜΑΤΑ MYOCET 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Myocet λιποσώματα 2. ΜΕΘΟΔΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χρήση 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ LOT 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑΔΑ 34

1,9 ml 35

ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΜΙΚΡΕΣ ΣΤΟΙΧΕΙΩΔΕΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΟ ΔΙΑΛΥΜΑ MYOCET 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΚΑΙ, ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟ, ΟΔΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Myocet ρυθμιστικό διάλυμα 2. ΜΕΘΟΔΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης πριν από τη χρήση 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ EXP 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙΔΑΣ LOT 5. ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ ΚΑΤΑ ΒΑΡΟΣ, ΚΑΤ' ΟΓΚΟ Ή ΚΑΤΑ ΜΟΝΑΔΑ 3 ml 36

37

Β. ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 38

ΦΥΛΛΟ ΟΔΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ Διαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρμακο. - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειαστεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε τυχόν περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό σας ή το φαρμακοποιό του νοσοκομείου σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρμακο συμπληρώθηκε για σας προσωπικά και δεν θα πρέπει να το δώσετε σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόμα και όταν τα συμπτώματά τους είναι ίδια με τα δικά σας. Με το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης θα ενημερωθείτε για τα ακόλουθα: 1. Τί είναι το Myocet και ποια είναι η χρήση του. 2. Τί πρεπει να γνωριζετε προτου παρετε το myocet. 3. Πώς να χρησιμοποιήσετε το Myocet. 4. Πιθανές παρενέργειες. 5. Φύλαξη του Myocet. [Ονομασία του φαρμακευτικού προϊόντος] Σκόνη Myocet 50 mg και προ-προσμείγματα για συμπύκνωμα για λιποσωμική διασπορά για έγχυση. Λιποσωμική δοξορουβικίνη [Πλήρης αναφορά της(των) δραστικής(ών) ουσίας(ών) και του(ων) εκδόχου(ων)] Η δραστική ουσία είναι η υδροχλωρική (HCl) δοξορουβικίνη, 50 mg. Τα άλλα συστατικά είναι η λακτόζη και ο παρα-υδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (φιαλίδιο υδροχλωρικής δοξορουβικίνης Myocet), η φωσφατιδυλοχολίνη αυγού, η χοληστερόλη, το κιτρικό οξύ και το χλωριούχο νάτριο (φιαλίδιο λιποσωμάτων Myocet), το ανθρακικό νάτριο και το νερό (φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος Myocet). [Όνομα και διεύθυνση του κατόχου της άδειας κυκλοφορίας και του κατόχου της άδειας παραγωγής, υπεύθυνου για την αποδέσμευση των παρτίδων, εάν δεν ταυτίζονται] Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας και ο κάτοχος της άδειας παραγωγής, υπεύθυνος για την αποδέσμευση των παρτίδων, είναι η εταιρεία The Liposome Company, 3 Shortlands, London, W6 39

8EH, Ηνωμένο Βασίλειο. 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ MYOCET ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ [Φαρμακοτεχνική μορφή και περιεχόμενο, φαρμακοθεραπευτική κατηγορία] Το Myocet αποτελείται από σκόνη και προ-προσμείγματα για συμπύκνωμα για λιποσωμική διασπορά για έγχυση και παρέχεται ως σύστημα τριών φιαλιδίων: υδροχλωρική δοξορουβικίνη Myocet, λιποσώματα Myocet και ρυθμιστικό διάλυμα Myocet. Η δραστική ουσία διατίθεται ως λυοφιλοποιημένη σκόνη μίας μόνο χρήσης. Μετά την ανάμειξη του περιεχομένου των φιαλιδίων μεταξύ τους, η λιποσωμική διασπορά που προκύπτει έχει χρώμα πορτοκαλο-κόκκινο και είναι αδιαφανής. Το Myocet διατίθεται σε χάρτινα κουτιά που περιέχουν 2 σετ των τριών συστατικών. Το Myocet είναι ένα παρασκεύασμα του αντινεοπλασματικού παράγοντα δοξορουβικίνη, η οποία εγκλείεται σε μικροσκοπικά σωματίδια λίπους, γνωστά ως λιποσώματα. Η δοξορουβικίνη ανήκει σε μία ομάδα αντινεοπλασματικών φαρμάκων, τα οποία ονομάζονται ανθρακυκλίνες. Καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα. [Θεραπευτικές Ενδείξεις] Το Myocet, σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη, χρησιμοποιείται ως θεραπεία πρώτης γραμμής στο μεταστατικού καρκίνου του μαστού. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΟΤΟΥ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ MYOCET. [Πίνακας των πληροφοριών που είναι απαραίτητες πριν από τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος] Πρέπει να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν: είστε αλλεργικοί στη δοξορουβικίνη ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά που περιέχονται στο Myocet. είστε έγκυος ή πιστεύετε ότι ενδέχεται να είστε έγκυος ή εάν θηλάζετε. 40

έχετε ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (για παράδειγμα καρδιακές προσβολές, καρδιακή ανεπάρκεια ή μακροχρόνια υπέρταση) [Αντενδείξεις] Μην πάρετε το Myocet εάν: είστε αλλεργικοί στη δοξορουβικίνη ή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά που περιέχονται στο Myocet. [Κατάλληλες προφυλάξεις κατά τη χρήση. ειδικές προειδοποιήσεις] Προφυλάξεις και προειδοποιήσεις για τη χρήση του Myocet. Η δοξορουβικίνη ενδέχεται να προκαλέσει αιματολογικές διαταραχές και καρδιακά προβλήματα, επομένως θα διεξάγεται προσεκτική παρακολούθηση. Η δοξορουβικίνη είναι ερεθιστική ουσία και χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έγχυση του Myocet. Εάν το Myocet διαρρεύσει από το σημείο της έγχυσης μέσα στο δέρμα και τους περιβάλλοντες ιστούς, η έγχυση θα πρέπει να σταματήσει αμέσως και να εφαρμοστεί πάγος στην προσβληθείσα περιοχή για 30 λεπτά. Ακολούθως, η έγχυση του Myocet θα αρχίσει σε άλλη φλέβα. Το Myocet ενδέχεται να προκαλέσει παρενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση, όπως εξάψεις, πυρετό, ρίγη, πονοκεφάλους και ραχιαλγία. Οι παρενέργειες αυτές μπορούν να αποφευχθούν με την αύξηση του χρόνου που διαρκεί η έγχυση. [Αλληλεπιδράσεις με τροφές και ποτά] Λήψη του Myocet με τροφές και ποτά. Δεν υπάρχουν γνωστές αλληλεπιδράσεις με τις τροφές και τα ποτά. [Χρήση σε περίπτωση εγκυμοσύνης ή θηλασμού] Εγκυμοσύνη και θηλασμός Ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν είστε έγκυος, νομίζετε ότι μπορεί να είστε έγκυος ή εάν θηλάζετε, πριν υποβληθείτε σε θεραπεία με αυτό το φάρμακο. Το Myocet δεν επιτρέπεται να χρησιμοποιείται κατά την εγκυμοσύνη και οι γυναίκες που λαμβάνουν το Myocet δεν θα πρέπει να θηλάζουν. Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Myocet και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας μία αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. 41

[Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανών] Οδήγηση και χειρισμός μηχανών: χει αναφερθεί ότι το Myocet προκαλεί ιλίγγους. Εάν αισθανθείτε ζάλη ή δεν είστε βέβαιοι για τον εαυτό σας, μην οδηγείτε και μη χειρίζεστε μηχανήματα. [Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα] Σημαντικές πληροφορίες σχετικά με ορισμένα συστατικά του Myocet: Το προϊόν αυτό περιέχει methyl parahydroxybenzoate (παρα-υδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας), ο οποίος ενδέχεται να προκαλέσει δερματικές αντιδράσεις (πιθανώς καθυστερημένες) και σε εξαιρετικές περιπτώσεις, βρογχόσπασμο. Λήψη άλλων φαρμάκων: Παρακαλούμε ενημερώστε τον ιατρό ή το φαρμακοποιό σας εάν λαμβάνετε ή έχετε πρόσφατα λάβει οποιαδήποτε άλλα φάρμακα, ακόμα και εκείνα που δεν έχουν συνταγογραφηθεί. Το Myocet ενδέχεται να αλληλεπιδράσει με ουσίες που είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με τη δοξορουβικίνη. Στις ουσίες αυτές συμπεριλαμβάνονται η κυκλοσπορίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η στρεπτοζοκίνη, η φαινυτοΐνη και η βαρφαρίνη. 3. ΠΩΣ ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ ΤΟ MYOCET [Οδηγίες για σωστή χρήση] [Δοσολογία] Η δόση του Myocet θα υπολογιστεί ανάλογα με το εμβαδόν επιφανείας του σώματός σας. ¼ταν το Myocet χορηγείται σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη, η γενικώς συνιστώμενη δόση είναι 60-75 mg/m 2. [Τρόπος και/ή οδός(οί) χορήγησης] Το Myocet χορηγείται από νοσηλευτικό προσωπικό, ως ενδοφλέβια έγχυση, μετά την ανασύσταση των επιμέρους φιαλών και την αραίωση. 42

[Συχνότητα χορήγησης] Η έγχυση θα πραγματοποιείται μία ημέρα ανά 3 εβδομάδες. [Διάρκεια της αγωγής] Ο αριθμός των εγχύσεων εξαρτάται από τις συνθήκες της νόσου από την οποία πάσχετε ή την απόκρισή σας στο φάρμακο. Είναι δυνατή η επανάληψη των θεραπευτικών συνεδριών με Myocet. Η θεραπεία συνήθως διαρκεί περίπου 3-6 μήνες. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ [Περιγραφή των παρενεργειών] ¼πως όλα τα φάρμακα, το Myocet μπορεί να έχει παρενέργειες. Οι πιο συνήθεις παρενέργειες είναι αιματολογικές διαταραχές, όπου μειωμένα επίπεδα ορισμένων τύπων αιμοσφαιρίων μπορεί να οδηγήσουν σε απώλεια της όρεξης, μειωμένη αντίσταση σε λοιμώξεις ή πυρετό ή αυξημένο μωλωπισμό ή αιμορραγία. Ο γιατρός σας θα παρακολουθεί το αίμα σας τακτικά για τις παρενέργειες αυτές και θα αποφασίσει εάν απαιτείται ειδική θεραπεία. λλες συνήθεις παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ναυτία, εμετό, στοματικά έλκη, πονόλαιμο, κόπωση, διάρροια και τριχόπτωση. Λιγότερο συνήθεις παρενέργειες περιλαμβάνουν διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, πόνο στο θώρακα, χαμηλή πίεση αίματος, περικαρδιακή συλλογή (υγρό στο σάκο που περιβάλλει την καρδιά), δυσκοιλιότητα, γαστρικό έλκος, αύξηση ηπατικών ενζύμων, ίκτερο, μωλωπισμούς και αυξημένο σάκχαρο αίματος. λλες μη συνήθεις παρενέργειες που έχουν αναφερθεί είναι ραχιαλγία, αδυναμία και πόνοι στους μυς, βαδιστικές διαταραχές, δυσκολίες ομιλίας, αϋπνία, ανησυχία, υπνηλία, ρινορραγία, φλεγμονή πνευμόνων (πνευμονίτιδα) και βήχας με αίμα. χουν επίσης αναφερθεί αλλοιώσεις στα νύχια, αντίδραση στο σημείο της ένεσης (φλεγμονή του δέρματος γύρω από τη φλέβα μέσα στην οποία χορηγείται το φάρμακο), λοίμωξη στο σημείο της ένεσης, κνησμός, φλεγμονή των τριχοθυλακίων του δέρματος (μικρές κόκκινες κηλίδες στο δέρμα), λιγότερη συχνή ούρηση και κυστίτιδα (επώδυνη και συχνότερη ούρηση, η οποία ενδέχεται να περιέχει αίμα). Κατά τη διάρκεια της έγχυσης στο νοσοκομείο, μπορεί να παρουσιαστούν αλλεργικές αντιδράσεις που χαρακτηρίζονται από έξαψη, δύσπνοια, πυρετό, οίδημα προσώπου, 43

πονοκέφαλο, ραχιαλγία, ρίγη, σφίξιμο στο στήθος και στο λαιμό ή/και μείωση της πίεσης του αίματος. Εάν παρατηρήσετε παρενέργειες που δεν αναφέρονται στο παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης, ενημερώστε το γιατρό ή το φαρμακοποιό σας. 5. ΦΥΛΑΞΗ ΤΟΥ MYOCET [Συνθήκες φύλαξης και ημερομηνία λήξης] Να φυλάσσεται σε θερμοκρασία 2-8 C (στο ψυγείο), σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Να μη χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης που αναγράφεται στη συσκευασία. Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις:... 44

Οι ακόλουθες πληροφορίες προορίζονται μόνον για το νοσηλευτικό προσωπικό: ΟΔΗΓΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ Σκόνη Myocet 50 mg και προ-προσμείγματα για συμπύκνωμα για λιποσωμική διασπορά για έγχυση. Λιποσωμική δοξορουβικίνη Πριν από τη παρασκευή του φαρμακευτικού αυτού προϊόντος, είναι σημαντικό να διαβάσετε όλο το περιεχόμενο του οδηγού αυτού. 1. ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ Το Myocet διατίθεται με τη μορφή συστήματος τριών φιαλιδίων: (1) Υδροχλωρική δοξορουβικίνη Myocet, (2) λιποσώματα Myocet και (3) ρυθμιστικό διάλυμα Myocet. Επιπρόσθετα αυτών των τριών συστατικών, για την ανασύσταση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης θα απαιτηθεί επίσης ενέσιμο χλωριούχο νάτριο 0,9% (w/v). Το Myocet πρέπει να ανασυσταθεί πριν από τη χορήγηση. 2. ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΑΣΦΑΛΗ ΧΕΙΡΙΣΜΟ Πρέπει να εφαρμοστούν οι κατάλληλες διαδικασίες για το σωστό χειρισμό και την απόρριψη των αντινεοπλασματικών φαρμακευτικών προϊόντων, όπως: Το προσωπικό πρέπει να εκπαιδευτεί στην ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος. Τα μέλη του προσωπικού που εγκυμονούν πρέπει να αποκλειστούν από το χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος. Το προσωπικό που χειρίζεται αυτό το φαρμακευτικό προϊόν κατά τη διάρκεια της ανασύστασης πρέπει να φορά προστατευτικό ρουχισμό, ο οποίος περιλαμβάνει μάσκες, προστατευτικά γυαλιά και γάντια. ¼λα τα είδη που χρησιμοποιούνται για τη χορήγηση ή τον καθαρισμό, συμπεριλαμβανομένων των γαντιών, πρέπει να τοποθετηθούν σε σακούλα απόρριψης αποβλήτων υψηλού κινδύνου, για αποτέφρωση σε υψηλές θερμοκρασίες. Τα υγρά απόβλητα πρέπει να εκπλένονται με μεγάλες ποσότητες νερού. 45

Τυχαία επαφή με το δέρμα ή τα μάτια πρέπει να αντιμετωπιστεί αμέσως με έκπλυση με άφθονες ποσότητες νερού. 3. ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Καθόλη τη διάρκεια του χειρισμού του Myocet, πρέπει να χρησιμοποιείται αυστηρά άσηπτη τεχνική, καθώς δεν περιέχεται συντηρητικό. 3.1 Παρασκευή του Myocet Βήμα 1. Προετοιμασία Βάλτε σε λειτουργία το υδατόλουτρο ή την πλάκα ξηρής θερμότητας και αφήστε το νερό να ισορροπήσει στους 58 C (55-60 C). Αφαιρέστε το χάρτινο κουτί με τα συστατικά του Myocet από το ψυγείο. Βήμα 2. Ανασυστήστε την υδροχλωρική δοξορουβικίνη. Αφαιρέστε 20 ml ενέσιμου χλωριούχου νατρίου (0,9%) (δεν παρέχεται στη συσκευασία) και ενέσετε σε κάθε φιαλίδιο υδροχλωρικής δοξορουβικίνης Myocet, το οποίο προορίζεται για παρασκευή. Ανακινήστε καλά σε ανεστραμμένη θέση, έτσι ώστε να διασφαλίσετε ότι η δοξορουβικίνη έχει διαλυθεί πλήρως. Βήμα 3. Θερμάνετε σε υδατόλουτρο ή σε πλάκα ξηρής θερμότητας. Θερμάνετε την ανασυσταθείσα υδροχλωρική δοξορουβικίνη Myocet σε υδατόλουτρο ή σε πλάκα ξηρής θερμότητας (55-60 C) για 10 λεπτά (μην υπερβείτε τα 15 λεπτά). Καθώς θερμαίνετε, προχωρήστε στο Βήμα αρ. 4. Βήμα 4. Ρυθμίστε το ph των λιποσωμάτων Αναρροφήστε 1,9 ml λιποσωμάτων Myocet. Ενέσετε στο φιαλίδιο του ρυθμιστικού διαλύματος Myocet για να ρυθμίσετε το ph των λιποσωμάτων. Πιθανή ανάπτυξη πίεσης μπορεί να απαιτήσει εξαερισμό. 46

Ανακινήστε καλά. Βήμα 5. Προσθέστε τα λιποσώματα με το ρυθμισμένο ph στη δοξορουβικίνη Με χρήση σύριγγας, αντλήστε πλήρως το περιεχόμενο του φιαλιδίου λιποσωμάτων ρυθμισμένου ph από το φιαλίδιο ρυθμιστικού διαλύματος Myocet. Αφαιρέστε την ανασυσταθείσα υδροχλωρική δοξορουβικίνη Myocet από το υδατόλουτρο ή την πλάκα ξηρής θερμότητας. ΑΝΑΚΙΝΗΣΤΕ ΕΝΤΟΝΑ. ΑΜΕΣΩΣ μετά, (μέσα σε 2 λεπτά) ενέσετε τα λιποσώματα ρυθμισμένου ph μέσα στο φιαλίδιο της θερμασμένης ανασυσταθείσας υδροχλωρικής δοξορουβικίνης Myocet. ΑΝΑΚΙΝΗΣΤΕ ΕΝΤΟΝΑ. ΠΕΡΙΜΕΝΕΤΕ ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ 10 ΛΕΠΤΑ ΠΡΙΝ ΤΟ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΕΤΕ, ΔΙΑΤΗΡΩΝΤΑΣ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΣΕ ΘΕΡΜΟΚΡΑΣΙΑ ΔΩΜΑΤΙΟΥ. Το προκύπτον ανασυσταθέν παρασκεύασμα του Myocet περιέχει 50 mg υδροχλωρικής δοξορουβικίνης/25 ml συμπυκνώματος για λιποσωμική διασπορά για έγχυση (2 mg/ml). Μετά την ανασύσταση, το τελικό προϊόν πρέπει να αραιωθεί περαιτέρω σε 0,9% (w/v) ενέσιμο χλωριούχο νάτριο ή 5% (w/v) ενέσιμη γλυκόζη μέχρι τελικού όγκου 40 ml έως 120 ml ανά 50 mg ανασυσταθέντος Myocet, έτσι ώστε να ληφθεί τελική συγκέντρωση δοξορουβικίνης 0,4 έως 1,2 mg/ml. Αφού συσταθεί, η ενέσιμη λιποσωμική διασπορά που περιέχει την ενθυλακωμένη σε λιποσώματα δοξορουβικίνη πρέπει να έχει τη μορφή πορτοκαλοκόκκινης αδιαφανούς ομοιογενούς διασποράς. ¼λα τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να επιθεωρούνται οπτικά για τυχόν σωματιδιακή ύλη και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση. Μη χρησιμοποιήσετε το παρασκεύασμα εάν περιέχει ξένη σωματιδιακή ύλη. χει καταδειχθεί ότι, μετά την ανασύστασή του, το Myocet έχει φυσική και χημική χρηστική σταθερότητα σε θερμοκρασία δωματίου για χρονικό διάστημα μέχρι και 8 ώρες ή σε ψυγείο (2-8 ο C) για μέχρι και 5 ημέρες. Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες χρηστικής φύλαξης πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 24 ώρες στους 2 ο - 8 C, εκτός εάν η ανασύσταση και η αραίωση έχουν πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Το Myocet πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 1 ώρας. 47

Προειδοποίηση: Το Myocet δεν πρέπει να χορηγείται δια της ενδομυϊκής ή της υποδορίου οδού ή ως εφάπαξ ένεση. 4. ΑΠΟΡΡΙΨΗ Τυχόν μη χρησιμοποιημένο προϊόν ή υλικό αποβλήτων πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις. 48

ΠΡΟΣΑΡΤΗΜΑ 1 ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗ ΑΠΟΨΗ ΠΟΥ ΕΞΕΦΡΑΣΕ ΕΝΑ ΜΕΛΟΣ ΤΗΣ CPMP 49

ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗ ΑΠΟΨΗ ΠΟΥ ΕΞΕΦΡΑΣΕ ΕΝΑ ΜΕΛΟΣ ΤΗΣ CPMP Ο υπογεγραμμένος επιθυμεί να εκφράσει τη διαφωνία του με τη θετική γνώμη για το Myocet. Η χρήση λιποσωματικής δοξορουβικίνης δεν παρουσιάζει εύλογο πλεονέκτημα σε σχέση με τη δοξορουβικίνη, δεδομένου ότι η περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος αναφέρει: «υπάρχει συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα στο ποσοστό απόκρισης, προόδου ελεύθερης επιβίωσης και επιβίωσης». Το πιθανό πλεονέκτημα της λιποσωματικής δοξορουβικίνης δεν είναι κλινικά σημαντικό διότι βασίζεται περισσότερο σε υποκατάστατα τελικά σημεία παρά σε απόδειξη μειωμένης βλάβης του μυοκαρδίου. Για το λόγο αυτό, η χρήση λιποσωματικής δοξορουβικίνης ως «πρώτιστη αγωγή του μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε γυναίκες, σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη» δεν αποτελεί πραγματική καινοτομία, αλλά κατά πάσα πιθανότητα, δημιουργεί αυξημένο οικονομικό κόστος για το εθνικό σύστημα υγείας. Καθ. S. Garattini 12 Απριλίου 2000 50