YΛΙΚΑ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΑΥΓΟΥΣΤΑΚΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ Σεμινάριο ΠΕΦΝΙ: «Επιχειρησιακό Σχέδιο Παραγωγής Φαρμακευτικών Σκευασμάτων στο Νοσοκομειακό Φαρμακείο»
Περιέκτης για Φαρμακευτική Χρήση (ΕΦ) είναι το αντικείμενο που περιέχει ή που έχει κατασκευασθεί για να περιέχει ένα (φαρμακευτικό) προϊόν και που είναι ή πιθανόν να είναι σε απευθείας επαφή με αυτό. Το πώμα είναι τμήμα του περιέκτη. Γενικές αξιώσεις (ΕΦ) «The container is so designed that the contents may be removed in a manner appropriate to the intended use of the preparation.»
Διευκόλυνση χρήσης
Επιστροφή στα φάρμακα
Διευκόλυνση ορθής χρήσης (διατήρηση στειρότητας)
Βεβαίως πρέπει να προσαρμόζεται και στις ιδιαιτερότητες του ασθενούς
«It provides a varying degree of protection depending on the nature of the product and the hazards of the environment, and minimizes the loss of constituents.» και «The container does not interact physically or chemically with the contents in a way that alters their quality beyond the limits tolerated by official requirements.»
Θεμελιώδεις λειτουργίες περιέκτη 1.Περιορισμός/απομόνωση 2.Προστασία
Το φάρμακο πρέπει να παραμένει σταθερό Διάρκεια ζωής του σκευάσματος: ο χρόνος από την ημέρα παρασκευής στον οποίο η περιεκτικότητα του σκευάσματος σε αρχική (δραστική) δομή του φαρμάκου πέφτει στο 90%
Ο περιέκτης πρέπει να προστατεύει το περιεχόμενο φάρμακο από το περιβάλλον (υγρασία, οξυγόνο, φως) και να διατηρεί την φυσική ακεραιότητα του φαρμάκου
Προστασία από υγρασία Πολλά φάρμακα υδρολύονται παρουσία υγρασίας Drug type Esters Lactones Amides Lactams Drug type Examples Aspirin, alkaloids Dexamethasοne sodium phosphate Nitroglycerin Pilocarpine Spironolactone Chloramphenicol Penicillins Cephalosporins Examples Imides Malonic ureas Glutethimide Barbiturates Τι κάνουμε; Συσκευασία σε περιέκτες αδιαπέραστους από την υγρασία και τον αέρα
Στεροειδή, αντιβιοτικά, βιταμίνες Πενικιλλίνη, επινεφρίνη, λινκομυκίνη, ισοπρεναλίνη, προκαΐνη Προστασία από οξυγόνο Functional groups subject to autooxidation Functional group Examples Catechols Catecholamines (dopamine) Πολλά φάρμακα οξειδώνονται παρουσία οξυγόνου Ethers Thiols Thioethers Carboxylic acids Diethylether Dimercaprol (BAL) Chlorpromazine Fatty acids Τι κάνουμε; Συσκευασία σε περιέκτη που δεν διαπερνάται από τον αέρα, αποφυγή ύπαρξης κενού χώρου στον περιέκτη, πλήρωση του κενού χώρου με αδρανές αέριο (άζωτο, CO 2 )
Προστασία από φως Πολλά φάρμακα υφίστανται φωτόλυση Ιδιαίτερα από UV ακτινοβολία (50-400 nm) Sodium nitroprusside: If the IV solution is protected from light, it is stable for at least 1 year; if exposed to normal room light, it has a shelf life of only 4 hours! Χλωροπρομαζίνη, υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλοπρεδνιζολόνη Τι κάνουμε; Συσκευασία σε περιέκτη που δεν διαπερνάται από το φως (π.χ. amber glass, blisters aluminum)
Άλλες βασικές λειτουργίες του περιέκτη Διευκόλυνση της χρήσης του φαρμάκου και βελτίωση της συμμόρφωσης του ασθενούς Ταυτοποίηση του προϊόντος Παρουσίαση όλων των καθοριζόμενων από τη νομοθεσία πληροφοριών για το προϊόν Διατήρηση της στειρότητας για προϊόντα που πρέπει να είναι στείρα Δυνατότητα διαπίστωσης τυχόν παραβίασης του Προστασία παιδιών
ΤΥΠΟΙ ΠΕΡΙΕΚΤΩΝ (ΕΦ) Single-dose container: holds a quantity of the preparation intended for total or partial use as a single administration. Multidose container: doses. holds a quantity of the preparation suitable for two or more Well-closed container: protects the contents from contamination with extraneous solids and liquids and from loss of contents under ordinary conditions of handling, storage and transport. Airtight container: is impermeable to solids, liquids and gases under ordinary conditions of handling, storage and transport. If the container is intended to be opened on more than one occasion, it must be so designed that it remains airtight after reclosure. Sealed container: is a container closed by fusion of the material of the container. Tamper-proof container: is a closed container fitted with a device that reveals irreversibly whether the container has been opened. Child-proof container: is fitted with a closure that prevents opening by children
ΥΛΙΚΑ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑΣ Κύρια: Ύαλος, πλαστικό, μέταλλο Βοηθητικά/Συμπληρωματικά: χαρτόνι, χαρτί
ΥΑΛΟΣ Είναι άμορφο στερεό υλικό με βάση το οξείδιο του πυριτίου Κοινή ύαλος (soda lime glass) Βοριοπυριτική ύαλος (borosilicate glass)
ΥΑΛΟΣ Για προστασία από το φως πρέπει ο περιέκτης να μην διαπερνάται από την UV ακτινοβολία (ΕΡ/USP: 290-450 nm) και χρησιμοποιείται χρωματισμένη ύαλος (amber glass)
ΥΑΛΟΣ Πλεονεκτήματα: Διαφάνεια, ανθεκτικότητα σε θερμοκρασία και πίεση, αδιαπέραστη από υγρασία και αέρια Μειονεκτήματα: Ευθραστότητα, βάρος (πυκνότητα 2-2.5 g/cc), κόστος, διαρρέει αλκαλικά ιόντα σε υδατικά παρασκευάσματα Χρησιμοποιείται πλέον όταν χημική αδράνεια και η αδιαπερατότητα (πλήρης φραγμός) απαραίτητες. Έχει αντικατασταθεί από το πλαστικό στις περισσότερες εφαρμογές συσκευασίας φαρμάκων
Ανάλογα με την ποιότητα (αντίσταση στην υδρόλυση) (ΕΦ): Type I glass containers are suitable for most preparations whether or not for parenteral use. Type II glass containers are suitable for most acidic and neutral, aqueous preparations whether or not for parenteral use. Type III glass containers are in general suitable for non-aqueous preparations for parenteral use, for powders for parenteral use (except for freeze-dried preparations) and for preparations not for parenteral use.
ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΥΑΛΙΝΩΝ ΠΕΡΙΕΚΤΩΝ (ΕΦ) Τests are carried out to define the type of glass (I, II or III) and to control its hydrolytic resistance. Containers for aqueous parenteral preparations are tested for arsenic release Coloured glass containers are tested for spectral transmission.
ΠΛΑΣΤΙΚΟ Το πλαστικό είναι πλέον το περισσότερο χρησιμοποιούμενο υλικό συσκευασίας στα φάρμακα Μόνες σοβαρές εφαρμογές που δεν κυριαρχεί το πλαστικό είναι τα κάνιστρα των αερολυμάτων (μεταλλικά) τα φιαλίδια για παρεντερικά φάρμακα (υάλινα)
Πλεονεκτήματα πλαστικού μικρό βάρος (πυκνότητα πλαστικού 1-1.5, υάλου 2-2.5, αλουμίνιο 2.7, κασσίτερος 8,5), συνεπώς πιο εύχρηστο μικρό κόστος παραγωγής δυνατότητα παραγωγής περιεκτών με πολύπλοκη διαμόρφωση αθραυστότητα δυνατότητα παραγωγής διαφανών και αδιαφανών περιεκτών σφράγισμα του περιέκτη με θέρμανση πιο φτηνή μέθοδος παραγωγής ερμητικά κλειστών περιεκτών Το αλουμίνιο είναι το μόνο ανταγωνιστικό στο πλαστικό υλικό που μπορεί να δώσει υμένια (φιλμ)
Μειονεκτήματα πλαστικού κανένα υλικό δεν συγκρίνεται με τον τύπο Ι γιαλιού όσον αφορά την χημική αδράνεια και οι γυάλινοι περιέκτες είναι πιο αδιαπέραστοι από αέρια από τους πλαστικούς Κανένα πλαστικό υλικό δεν συγκρίνεται με το γυαλί όσον αφορά την αντίσταση στην θερμότητα, το ηλιακό φως και το οξυγόνο. ( πρόσθετα) Εκτός από τα πρόσθετα και μόρια του πολυμερούς με μικρό μοριακό βάρος μπορεί να περάσουν στο σκεύασμα Σε ορισμένα πλαστικά υλικά δημιουργούνται ρωγμές κάτω από μηχανικές φορτίσεις παρουσία αλκοολών, οργανικών οξέων και ελαίων
ΠΟΛΥΑΙΘΥΛΕΝΙΟ (ΡΕ) Είναι το συχνότερα χρησιμοποιούμενο πλαστικό LDPE χαμηλή πυκνότητα (0.91-0.93 g/cc), διαφανές, μαλακό, εύκαμπτο HDPE υψηλή πυκνότητα (0.95-0.97 g/cc), υψηλότερο κόστος, υψηλότερη αντοχή («σκληρό»), λιγότερο διαπερατό, ανθεκτικότερο στα χημικά, αποστειρώσιμο στο αυτόκλειστο LLDPE Συνδυάζει την διαύγεια του LDPE με την μηχ. αντοχή του HDPE
Μειονεκτήματα PE Υψηλή διαπερατότητα σε αλογόνα, έλαια, αιθέρια έλαια, οξυγόνο οσμές προσροφητικότητα: βακτηριοκτόνα, στεροειδή, αλκαλοειδή Χαμηλή αντίσταση σε οξειδωτικά οξέα
ΠΟΛΥΒΙΝΥΛΟΧΛΩΡΙΔΙΟ (ΡVC) Είναι, μετά το HDPE, το πλέον χρησιμοποιούμενο σήμερα πλαστικό για συσκευασία φαρμάκων. Λόγοι: διαφάνεια χαμηλό κόστος ευελιξία παρασκευής ποικιλίας προϊόντων παράδοση Πρόβλημα τα πολλά πρόσθετα Πλαστικοποιητές (DEHP <40%, dioctyl pthalate, dioctyl adipate) Stabilizers Colorants
Μη-πλαστικοποιημένο PVC πολύ διαφανές, άκαμπτο, με χαμηλή διαπερατότητα από υδρατμούς, θερμική διαμορφωσιμότητα, υψηλή αντοχή κάμψης, καλή αντίσταση στα χημικά, χαμηλή διαπερατότητα από έλαια, λίπη και αρωματικές ουσίες, ευκολία χρωματισμού και χαμηλό κόστος είναι το υλικό εκλογής για τις συσκευασίες blister όπου συνδυάζεται με υψηλής αδιαπερατότητας πλαστικά υλικά (PVDC, ACLAR). Πλαστικοποιημένο PVC χρησιμοποιείται για την παρασκευή εύκαμπτων σάκων για διαλύματα για ενδοφλέβια έγχυση. όμως η μεγάλη περιεκτικότητα σε πλαστικοποιητές αυξάνει την διαπερατότητα σε υδρατμούς και δημιουργεί πιθανά προβλήματα τοξικότητας σε περίπτωση διαρροής αυτών στο περιεχόμενο του σάκου. Η παρουσία στο PVC ιχνών μονομερούς είναι επίσης πρόβλημα, καθώς είναι καρκινογόνο (όριο 50 ppb).
ΠΟΛΥΒΙΝΥΛΙΔΕΝΟΧΛΩΡΙΔΙΟ (PVDC) χρησιμοποιείται στην παρασκευή blisters ως επικάλυψη επάνω σε PVC ή OPP για αύξηση αδιαπερατότητας στην υγρασία και στα αέρια
ΠΟΛΥΠΡΟΠΥΛΕΝΙΟ (ΡΡ) Ισο-τακτικό Συνδιο-τακτικό
Το ΡΡ είναι πιο διαφανές από το HDPE, και πιο γερό, ανθεκτικό στη Θ από LDPE. Έχει παρόμοια αδιαπερατότητα στα αέρια με το HDPE και μεγαλύτερη από το LDPE. Έχει μικρότερη τάση από το ΡΕ να απορροφά βακτηριοκτόνα. Έχει σε σχέση με το ΡΕ μεγαλύτερη αντίσταση σε λίπη και έλαια και παρόμοια αντίσταση σε διαλύτες Όταν χρησιμοποιείται ως υμένιο υφίσταται προσανατολισμό (ΟΡΡ) για να αυξηθεί η μηχ. αντοχή. Το ΟΡΡ αναμένεται να αντικαταστήσει το εύκαμπτο PVC στην συσκευασία φαρμάκων (π.χ. για IV σάκους)
Χρήσεις ΡΡ: Για φιαλίδια για δισκία, για φιάλες και σάκους για ενδοφλέβια διαλύματα, σε πώματα «αρθρωτά» Hinge Top ΡΡ Containers
Συμπολυμερές αιθυλενογλυκόλης με τερεφθαλικό διμεθυλ-εστέρα (ΡΕΤ) Για την παραγωγή περιεκτών με καλές μηχ. ιδιότητες πρέπει οι αλυσίδες του πολυμερούς να προσανατολιστούν κατά την παραγωγή έτσι ανεβαίνει το κόστος (και συνήθως προτιμώνται το PVC, PP, HDPE ή LDPE αν κατάλληλα) Προτιμάται από το PVC όταν είναι απαραίτητη μεγάλη διαφάνεια. Γενικά χρησιμοποιείται περισσότερο στα τρόφιμα παρά στα φάρμακα (μπαίνει και στον ηλεκτρικό και στον φούρνο μικροκυμάτων!)
ΠΟΛΥΜΕΡΗ ΜΕ ΦΘΟΡΙΟ Πολυ(τετραφθοροαιθυλένιο) (Teflon) Λόγω του μικρού συντελεστή τριβής και της εξαιρετικής χημικής αδράνειας χρησιμοποιείται ευρέως σε μηχανικές εφαρμογές Στη συσκευασία φαρμάκων χρησιμοποιείται σαν επικάλυψη πωμάτων παρεμποδίζοντας την διαρροή συστατικών του πώματος στο περιεχόμενο φάρμακο.
Πολυτριφθοροχλωροαιθυλένιο (ACLAR) Είναι ανθεκτικό (αδρανές) στα περισσότερα χημικά Έχει εξαιρετικές ιδιότητες φραγμού στην υγρασία και χρησιμοποιείται στη θέση του PVDC στην παραγωγή blisters (σχηματίζει στοιβάδα πάνω στη στοιβάδα του PVC) όταν χρειάζεται περιέκτης αδιαπέραστος από την υγρασία.
ΣΥΜΠΟΛΥΜΕΡΗ ΑΙΘΥΛΕΝΙΟΥ- ΟΞΙΚΟΥ ΒΙΝΥΛΙΟΥ (EVA) Προσεγγίζει την ευκαμψία των ελαστομερών όμως μπορεί να κατεργαστεί όπως τα άλλα θερμοπλαστικά υλικά Χρησιμοποιείται για την παρασκευή σάκων έγχυσης για φάρμακα και διαλύματα παρεντερικής διατροφής
Συσκευασίες για παρεντερικά φάρμακα Η συσκευασία υγρών πολλαπλών δόσεων είναι σε υάλινα φιαλίδια (Τυπου Ι ή ΙΙ) με ελαστομερικά πώματα. Αν φάρμακο φωτοευαίσθητο χρησιμοποιείται αδιαφανής ύαλος και αν υπάρχει απώλεια φαρμάκου λόγω προσρόφησης στο ελαστομερές, το πώμα επικαλύπτεται με PTFE. Για προϊόντα μιας δόσης χρησιμοποιούνται υάλινες αμπούλες ή φιαλίδια με ελαστομερικά πώματα και σύριγγες (prefilled syringes). Οι αμπούλες χρησιμοποιούνται πολλά χρόνια καθώς παρέχουν την μέγιστη δυνατή διασφάλιση της διατήρησης της στειρότητας και ισχύος (potency) του φαρμάκου. Μειονέκτημα η διάνοιξη τους που απαιτεί θραύση της αμπούλας.
Συσκευασίες για παρεντερικά φάρμακα Οι στείρες προ-πληρωμένες σύριγγες παρέχουν ευκολία χορήγησης. Συνήθως το φάρμακο εισάγεται σε υάλινο φυσίγγιο το οποίο φέρει βελόνα. Για την χορήγηση του φαρμάκου Το φυσίγγιο εισάγεται σε υάλινο ή πλαστικό υποδοχέα (θήκη, holder) Αν στο νοσοκομείο χρειαστεί να φτιάξουμε προ-πληρωμένες σύριγγες μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε στείρες πλαστικές σύριγγες μιας χρήσης, αλλά πρέπει να σιγουρευτούμε ότι υπάρχει συμβατότητα του φαρμάκου με τη σύριγγα. Σήμερα διατίθενται και σύριγγες προπληρωμένες με λυοφιλοποιημένο φάρμακο το οποίο ανασυστάται μέσα στη σύριγγα πριν την χορήγηση.
Συσκευασίες για υγρά χορηγούμενα ενδοφλεβίως (σάκοι έγχυσης) Πρέπει να είναι έτσι σχεδιασμένοι ώστε να διατηρούν το περιεχόμενο υγρό στείρο και ελεύθερο πυρετογόνων και ελεύθερο σωματιδίων. Διαθέτουν πώματα τα οποία μπορούν να τρυπηθούν από βελόνες ώστε να μπορεί να ληφθεί το περιεχόμενο. Μπορεί να είναι άκαμπτοι (ύαλο ή πλαστικό) ή εύκαμπτοι (πλαστικό) Στην περίπτωση των άκαμπτων περιεκτών, οι πλαστικοί περιέκτες (από ΡΡ, HDPE, PVC) προτιμώνται από τους υάλινους: μεγαλύτερη ασφάλεια χρήσης μικρότερο βάρος πιο εύχρηστοι και έχουν και μικρότερο κόστος. Προσοχή στους γνωστούς κινδύνους των πλαστικών περιεκτών Οι εύκαμπτοι περιέκτες δεν χρειάζονται σύστημα εξαερώσεως ελαττώνοντας το κόστος παραγωγής.
Συσκευασίες για υγρά χορηγούμενα ενδοφλεβίως (σάκοι έγχυσης) Στο νοσοκομείο, συνήθως το φάρμακο (ήδη σε μορφή διαλύματος ή ανασυσταθέν με τμήμα του αραιωτικού υγρού) ενίεται μέσα σε σάκο που περιέχει το αραιωτικό υγρό για να παρασκευασθεί διάλυμα συγκεκριμένης συγκέντρωσης φαρμάκου προς έγχυση στον ασθενή. Εναλλακτικά, τα φάρμακα στα οποία δεν υπάρχουν προβλήματα σταθερότητας έρχονται στο νοσοκομείο ως προσυσκευασμένα διαλύματα σε σάκους Σε φάρμακα που υπάρχει πρόβλημα σταθερότητας, έχουν αναπτυχθεί κατάλληλες συσκευασίες που αποτρέπουν την διάσπαση του φαρμάκου: παγωμένοι σάκοι από PVC της Baxter σύστημα Add-Vantage της Abbot
Πλαστικές συσκευασίες για υγρά χορηγούμενα ενδοφλεβίως (σάκοι έγχυσης) Υπάρχει πάντα ο κίνδυνος απορρόφησης του φαρμάκου από τον πλαστικό σάκο με αποτέλεσμα την ελάττωση της ισχύος και της αποτελεσματικότητας του παρασκευάσματος απαιτούνται εκτεταμένες μελέτες συμβατότητας για την επιλογή του κατάλληλου πλαστικού υλικού.
Πλαστικές συσκευασίες για υγρά χορηγούμενα ενδοφλεβίως (σάκοι έγχυσης) Η απορρόφηση φαρμάκων από σάκους PVC έχει μελετηθεί αρκετά και έχει διαπιστωθεί ότι πολλά φάρμακα απορροφώνται από αυτούς Chlormethiazole, diethylstilbestrol, isosorbide dinitrate, diazepam, medazepam, oxazepam, nitrazepam, metholhexital, nitroglycerin, retinol, thiopental, warfarin, carmustine, amiodarone hydrochloride Insulin: παρόμοια προσρόφηση σε πλαστικούς και υάλινους περιέκτες Νιτρογλυκερίνη: όχι με PVC, ναι με άλλους πλαστικούς περιέκτες που δεν την απορροφούν (polyolefin) Διαζεπάμη: μεγάλη απώλεια ισχύος των διαλυμάτων, μόνο με περιέκτες από pοlyolefin ή ύαλο. Πακλιταξέλη: διαρροή DEHP από PVC σάκους Καρμουστίνη: προσροφάται από PE και PVC σάκους
ΕΡΓΑΣΙΑ ΟΜΑΔΩΝ 1.Καθορίστε τον τύπο περιέκτη που θα χρησιμοποιήσετε (επιλέξτε υλικό που να περιγράφεται στην ΕΦ) 2.Γράψτε ένα συμβόλαιο με τον προμηθευτή που θα διασφαλίζει την ομοιομορφία (τήρηση προδιαγραφών) των περιεκτών που παραλαμβάνετε 3.Περιγράψτε ελέγχους συμμόρφωσης κάθε νέας παρτίδας περιεκτών που παραλαμβάνετε
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ!