دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 الحيوية الماكروليدية

الجمهورية الجزائرية الديمقراطية الشعبية وزارة التعليم العالي و البحث العلمي جامعة الشهيد حمه لخضر بالوادي كلية العلوم الدقيقة رقم الترتيب : مذكرة تخرج لنيل شهادة ماستر أكاديمي فرع: كيمياء تخصص: كيمياء عضوية تحليلية من إعداد: اآلنسة حشيفة سناء الموضوع دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 الحيوية الماكروليدية ذرة للمضادات نوقشت يوم 02 / 0202/02 تحت إشراف اللجنة المناقشة المتكونة من: السيد أحمادي رضا أستاذ محاضر )ب( جامعة الشهيد حمه لخضر-الوادي رئيسا السيد سويعي بلقاسم أستاذ مساعد )أ( جامعة الشهيد حمه لخضر- الوادي مناقشا السيدة منصر سهيلة أستاذة مساعدة )أ( جامعة الشهيد حمه لخضر-الوادي مناقشة السيدة زواري أحمد رشيدة أستاذة مساعدة )أ( جامعة الشهيد حمه لخضر-الوادي مؤطرة الموسم الجامعي: 0202-0204

املقدمة العامة

مقدمة عامة مقدمة عرفت الحضارات واألمم عبر التاريخ فتررات مرا اتكتساترات كت ترش األرب األولىرش عقرو كعرا واتر خالل فترات متقععش ما الزما وكاكت هذه األولىش النا تش عا أمراض لست ريش فب معظمها حدث الهق فرب أوتاط األمم و اتك لاآلتف مرا البألرر كت ترش عرده اتهتردا سلرو وتراة كااعرش لمقاومرش العرامر الممر رش خالل القرن العألرون ولاكتألاف ظاهرة التضاد ل ا الساةنات الدق قش النا ترش عرا سكترال المضرادات الح ريرش و التمسا ما سكتال اتتخالص و اتتعمال هذه المركبات العب ع ش فب مقاومش العرامر الممر رش عنرد ااك ران الح ران و حتو النبات م القضا عقو أغقب األولىش الناامش عا البست ريا و أصبحت هرذه الساةنرات الدق قرش أق خعررة مما كاكت عق ه عبر التاريخ و أصبح اتتعمال المضادات الح ريش حتمب فرب كر حراتت ااصرالش لاألمراض البست ريش الاعريش أو الا روت ش و فب حاتت عديدة طا ق ش. أولرو حراتت اترتعمال المضرادات الح ريرش عقرو كعرا واتر كران خرالل الحرر العالم رش األولرو مر البن ق ا] 1 [ و منذ ذاك سلو يرمنا هذا عررت أهم ش هذه المركبات و ازدادت أهم تها فب مختقر المتراتت العالا ش وكت ترش الدراترات العديردة ازداد عردد المضرادات الح ريرش المستألراش ترنش لعرد ترنش وم رادرها مرا كاةنات دق قش كبا ات ح راكات وأخرى م نعش أو ك م نعش] 2 [. كما تنرع المضادات الح ريش ما ح ث راك بها التزيى رش سذ كترد اآلتف مرا المضرادات الح ريرش ذات البن ات المختقاش والتب نتمب سلو عاةالت أو متام عديدة ما المركبات الس م اة ش] 3 [.أ سلو هذا التنرع عدد آل ات عمقها وك ا ات ق امها لتخريب األكظمش الح ريش فب الساةنات الم تهدفش. ك هذا التنرع الذي ما فتئ يت عبر ال نرات اتتدعو خقق أدوات رن ا ش لتمر هرذه التزيىرات فرب عاةالت و حت عاةالت ومتمرعات وفق عدة مراصاات وذلك لغرض ر بها و ه الدراتات عق ها وكذا اتتعمات ها. فب الن الثاكب مرا القررن الما رب ظهررت حراتت مرا المقاومرش عنرد العرامر الممر رش تراه العديرد مرا المضادات الح ريش وأخذت زداد حد ها واكتألارها فب ك لقاع العالم كت تش اتتتعماتت الخاطىرش والمارطرش له] 4[]3 [ مما اتتدعو د كاقرس الخعر لدراتش والت دي لهذه الظاهرة. وقرد اهتممنرا فرب هرذا العمر لدراترش المضرادات الح ريرش الماكرول ديرش ذات 61 ذرة والترب لهرا الماكرول رد األتاتب ال ب رام ا هذا األخ ر رغم ثبا ه فب الرتر الحمضرب واكتألراره الن ر تب الت رد ات اكره لسثرره اتتعماله فب التغذيش الح راك ش والعب الب عري فهر يعاكب ما المقاومش البست ريش الترب تعر اترتعماله غ رر فعال. سن اتر ارراع المخ رر لظرراهرة المقاومررش البست ريررش لقمضررادات الح ريررش والتعرررر ال ررري لقبست ريررا المعديررش قررد يقغررب م ررتقبال فعال ررش المضررادات الح ريررش ررد لعررر العرردوى البست ريررش الخع رررة ممررا أدى لالمخت ا لقتنبؤ لاحتمال عردة األولىش القا قش ما اديد. 1

مقدمة عامة ومحاولرررش لقتغقرررب عقرررو ظررراهرة المقاومرررش البست ريرررش فقرررد رررم رررن مررراكر ول ررردات اديررردة ذات 61 ذرة (الترزام ا الم دكام ا الم ركام رررررررررررررررررررر ا والروك تام ا الس تازام رررررررررررررررررررر ا الت قرررررررررررررررررررررزيا وال ب رام اII وال ب رام اIII (. وقد أعع ت مؤخرا أهم ش كب رة لعمق ش الت رن هرذه التزيىرات ح رث أاريرت السث رر مرا الدراترات التتريب ررش) al ]6[)Z.Wang et و) al.t(]2[.i Lazarova et وكررذلك الدراتررات النظريرش الحديثررش.]9[)P. M. و) Ivanov ]8 7 6 1 4 3[)S.Belaidi et al( سن رك رب و رن مضرادات ح ريرش اديردة فرب الحق قرش هرر أمرر معقرد وطرير لسرا التعررر المهرم وال ري لرتاة ااعاله اآللب خالل ال نرات األخ ررة ترمح لقس م راة ا لاقتنرا أداة حاتررل ش اديردة مسرنهم ما فهم المألاك المعقدة لالمتال التزيىب لألس أفض أت وهب النمذاش التزيى ش. ما أهداف النمذاش التزيى ش: الت ررير لرااعاله اآللرب ورترم التزيىرات اكعالقرا مرا معع رات لن ريرش وعق ه الح ررل عقرو معقرمرات حررل الحركرات الاعالرش لقتزيىرات وطاقرا هم والتنبرؤ الس ارب لخ راةه هرذه التزيىات. و تضررررما النمذاررررش التزيى ررررش اتررررتعمال طررررر الح ررررا النظريررررش )الم ساك سررررا التزيى ش الرررردينام سا التزيى ش الم ساك سا السراكت ش او الن تريب ش ) PM3 و ) CNDO وهب مح التمث الب اكب لهندترش او ه ىات ذرات التزي و قدير الخ اةه الا زير ك م اة ش المرافقش. لقد تمحت مقاركش الاعال ش الب رلرا ش لتزي م لن تره الس م اة رش فرب كث رر مرا الحراتت لوثبرات واررد عالقرش متبادلرش لر ا خ راةه الترزي ولرامامترا ره البن ريرش. ان التمر لر ا غ ررات الاعال رش والبرامتررات البن ريرش.ي رمح لالح ررل عقرو كظراه معرادتت يععرب لسر تق رقش ك م اة رش مخترارة محرددة ومعادلرش ار براط.)correlation) الااةدة األتات ش لهذه المعادلش هب أكها مح لتحديد ق م البارامترات المرافقش لقاعال ش األعقو كما مح أيضا لالتنبؤ لاعال ش التزيىات التب لم ن لعد ]01[. الدراتررات النظريررش رارره كحررر الت ررم م التررذري) design )Rational الررذي يعنررب ان معرفررش العالقات ل ا الخ اةه الا زيرك ماة ش والبن ش التزيى ش لقمركبات المعروفش مح عقم ا لت م م و عرير ازيىات اديدة فعالش م نبؤ ا د] 2 00 02 [. صناعش مضاد ح رري اديرد تعقرب سعمرال طريقرش ومعقردة لذلك أق مت اتتثمارات هاةقش لقألركات ال دتك ش خالل ال رنرات األخ ررة اكألرا لررامي اديردة النمذارش التزيى ش ما اا الم اعدة عقو م م و ن مضادات ح ريش اديدة كذلك تقت اد الرقت والمال. وقد عرفت الم ساك سرا التزيى رش عرررا معتبررا لاضر تررعتها فرب الح را وترهرله المعقرمرات الترب حررها و ظهر أهم تها لألس أفض فب دراتش التزيىات السب رة ]2[. 2

مقدمة عامة ما لحث أتاتب حررل المضرادات الح ريرش ذات 61 ذرة لهردف الم راهمش فرب سن هذا العم يدخ م م مضادات ح ريش اديدة ولذا ق م الو ازيى ا: التز األول حرصقش ل بقرغراف ش يحتري عقو ف ق ا : الاعال ررش الا رر األول يضررم عمرم ررات حرررل المضررادات الح ريررش الماكرول ديررش : البن ررش الت ررن الب رلرا ش والمقاومش البست ريش لقمضادات الح ريش. طرر الح را الم رتعمقش النمذارش التزيى رش )الم ساك سرا التزيى رش الثراكب قمنرا لرصر أما فب الا التتريب ش.)PM3 CNDO والم ساك سا السم شab-initio والن التز الثاكب الح الات ومناقألش النتاةي و م فرب هرذا الترز حق ر ومناقألرش النتراةي المتح ر عق هرا ما الح ا وهر يتضما ف ق ا اثن ا : الثالث وهر عبارة عا دراتش كم ش وك ا ش لقحققات الالكترك رش السب ررة ذات 61 ذرة : حق ر الا امتثالب لقحققات الالكترك ش السب رة ذات 61 ذرة متناظرة وغ ر المتناظرة. كما قمنا لدراتش األثر الذي يحدثه م تبدل عقو اله س األتاتب لقماكرول دات ذات 61 ذرة. 3

اجلزء النظري حوصةل ببليوغرافية

الفصل ا ألول معوميات حول املضادات احليوية املاكروليدية

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية 1-I -لمحة عن المضادات الحيوية -1-1- I مقدمة المضادات الحيوية هي عقاقير فعالة تتشكل بواسطة الكائنات الدقيقة microorganismes اكتشفت في أواخر الثالثينات من القرن العشرين وكانت أولى حاالت االستعمال للمضادات الحيوية على نطاق واسع خالل الحرب العالمية وتم ]1[ البنسيلين مع األولى اكتشافه من قبل العالم الكسندر فلمنع Alexander ( )Fleming سنة 8291 م وهو مستخرج من فطر notatum( 1 2[)Pénicillum [ ومنذ ذلك الحين إلى يومنا هذا تطورت أهمية هذه المركبات وزادت أهميتها في مختلف المجاالت العالجية ونتيجة الدراسات العديدة ازداد عدد المضادات الحيوية المكتشفة سنة بعد سنة ومصادرها من كائنات دقيقة نباتات حيوانات وأخرى مصنعة أو نصف مصنعة] 11 [ ومؤخرا للكثير من المضادات الحيوية في شروط اقتصادية معقولة مع تقدم الكيمياء أصبح باإلمكان إجراء التصنيع الكلي في النصف الثاني من القرن الماضي ظهرت حاالت من المقاومة عند العوامل الممرضة تجاه العديد من المضادات الحيوية والمفرطة له وأخذت تزداد حدتها وانتشارها في كل بقاع العالم نتيجة االستعماالت الخاطةة مما دفع بالبحث عن مضادات حيوية جديدة غير مألوفة بالنسبة للبكتيريا االعتيادية من اجل تجنب ظاهرة المقاومة البكتيرية للمضادات الحيوية أدى مؤخرا إلى تطوير عائلة جديدة المضادات من الحيوية وهي من مشتقات االريتروميسين( l'erythromycine ( مثل االزيتروميسين( l'azithromycine ( والجوزاميسين( Josamycine )la بهدف تحسين الطيف المضاد للجراثيم. ويعتبر االزيتروميسين من بين المضادات الحيوية المصنعة كليا وهو األكثر نجاعة وفعالية حاليا ]1 3[. البكتيريا. I - 2-1 -مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية تعتبر المضادات الحيوية مع اللقاحات السالح األنجع لكنها مع مرور الزمن تصبح غير مجدية فاستعمالها الواسع ضد األمراض المعدية مجاالت عديدة كالطب والزراعة وتربية الحيوانات افقدها الفاعلية وساهم في البكتيرية. وقد ساعد أطباء وعلماء العالم خالل الخمسين والمكثف )العفنية( للمضادات الحيوية ظهور ما أي ضد في يسمى بالمقاومة سنة األخيرة على االتساع التدريجي للمقاومات الجرثومية microbienne(.)la résistance ففي كل مرة ينتج مضاد حيوي جديد فان البكتيريا تتكي ف معه بسرعة ويستغرقون م سن نتين إلى أرب سع نوات لتطوير آليات جديدة للتخل منها ] 4 [والمقاومة البكتيرية في الحقيقة ما هي إ ال مظهر خاص من التطور الطبيعي لألحياء الدقيقة منتقاة تحت 7

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية ضغط المادة المضادة للبكتيريا )مضادات حيوية ومضادات العفن والمطهرات) antiseptique (( والمبيدات الجراثيم.)désinfectants) إن ظاهرة المقاومة البكتيرية هي ظاهرة عامة وتشمل كل العوامل الممرضة لإلنسان وكل أقسام المضادات الحيوية وهي تمس كل بلدان العالم. وكحالة خاصة البكتيريا المقاومة تتضاعف ومع نق المعالجة المناسبة تصبح قبسية)قبسي هو نعت يطلق على النباتات واألمراض التي تظهر وتتكاثر في بيةة معينة( لكل شكل جديد من المقاومة تقدم الصناعة الصيدالنية مضاد حيوي جديد في الحقيقة منذ 25 سنة لم تسوق أي عائلة جديدة من للمضادات الحيوية تهاجم أهداف بكتيرية cibles) les (جديدة ]1[. إن السبب األول لظهور المقاومة هو االستعمال الواسع للمضادات الحيوية هناك فرط في الوصف الطبي ولكن من الصعب تحديد إلى أي مدى تصل هذه الزيادة حيث أنه كلما كان الداء هي نا كان تشخيصه أقل سهولة. أم ا العامل الثاني لظهور البكتيريا واكتسابها للمقاومة المتعددة هو استعمال المضادات الحيوية في الطب البيطري وفي التغذية الحيوانية.وفي هذه األخيرة تستعمل المضادات الحيوية بتراكيز ضعيفة خالل فترات طويلة من أجل زيادة وزن الحيوان مما يسمح بتخفيض كلفة إنتاج اللحم ]5[. الحلول الملموسة لمشكل المقاومة المتعددة( multirésistance ) 3-1-I -بعض - يجب استعمال المضادات الحيوية بعناية وعقالنية لتجنب المقاومة البكتيرية لها - تشجيع الوصف الجيد والمناسب للمضاد الحيوي في المستشفيات والمراكز الصحية. - الوصف الطبي المدروس بأكثر حكمة للمضادات الحيوية. - إعداد اختبارات للتشخي الطبي )diagnostic) سريعة تمكن من استعمال المضادات الحيوية لمعالجة العدوى الفيروسية أو الميكروبية ويسمح ب استهداف العوامل الممرضة بواسطة أدوية نوعية كما أن هنالك حلول أخرى تشير إلى سبق تحول أو انتقال العدوى وذلك بتطوير لقاحات جديدة نحن إذا بحاجة ماسة إلى مضادات حيوية جديدة لكن هذه الجزيةات الجديدة يجب أن تهاجم أهداف( cibles ( بكتيرية نشطة جديدة ولذلك فان مؤسسات التكنولوجيا الحيوية ومنذ بداية سنوات 1990 وهي تستغل اإلمكانيات األكثر حداثة لألحياء الجزيةي( moléculaire )biologie والكيمياء الحسابية computationnelle) )la chimie والكيمياء التركيبية combinatoire) )la chimie والفيزيولوجيا )physiologie) وتقنيات جديدة...الخ التي طورت بهدف تصنيع مضادات حيوية غير معروفة وعليه تكمن أهمية مساهمة الكيميائيين في تقديم بنى جديدة( structures )nouvelles ]4[. 8

و. الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية I-2- المضادات الحيوية الماكروليدية -2-I 1 المقدمة استعملت الماكروليدات منذ زمن بعيد كمضادات حيوية لمعالجة اإلصابات التي تسببها الجراثيم الموجبة لصبغة غرام+ Gram )بديل عن -B( lactames كما توصف أيضا في اإلصابات التي تسببها الفطريات أو بعض الجراثيم داخل الخاليا) P ]6[)Chlamydia legionella المضادات الحيوية من هذه المجموعة لديها خصوصية تنتشر بشكل جيد في الكبد والطحال والرئتين. ولذلك كثيرا ما تستخدم في التهابات الرئة وحتى في بعض االلتهابات المعدية الخطيرة مثل البكتيريا وقد تم عزل أو لماكروليد وهو االريتروميسين( l'erythromycine ( سنة 1552 م من عملية تخمرerythaes)streptomes (ويعتبر االريتروميسين من بين الماكر وليدات الطبيعية األكثر نشاطا ضد البكتيريا أما الجزيةات األخرى الماكروليدية فاكتشفت بالتتابع وذلك باستخالصها انطالقا من عملية تخمر مختلف األنواع.streptomyces I - 2-2 -تعريف الماكروليدات هي مضادات حيوية حلقية (Lactame) Lactone يمكن أن تكون من طبيعة بولينيكPolyenique )رابطة مزدوجة متعددة( أو البولينيةPolyeniques Macrolidesمثل non االريتروميينErythromycine أوليودوميسينOléandomycin جوزاميسينJosamycine سبيراميسين Spiramycineأو التيلوزينTylosineتنتج من طرف بكتيريا Streptomyces وهي عبارة عن مثبطات لتخليق البروتينات غالبا تكون الحلقة الالكتونية بها متحدة بروابط غليكوزيدية مع سكريات أمينيه وأحيانا تكون غير متحدة مثل Désosamine) (Cladinose وتتركب حلقة الالكتوز انطالقا من بقايا األسيتات مالونات بروبيونات بيوتيرات )بشكل )COA ويحفز التخليق بواسطة البروبانول أ و البروبيونات] 13 [. I - 3-2 -البنية الكيميائية للماكر وليدات كل الماكر وليدات التي لها فعالية مضادة للبكتيريا مهمة تبدي بنية كيميائية متشابهة: فهي تتكون من حلقات الكتونية كبيرة أي أنها تحتوي على وظيفة الكتونية تتكون من ذرة أكسجين( O ) موصولة من جهة بذرة كربون مشبعة )-C2-( ومجموعة كربونيل( O =C( من جهة أخرى. وهي تحتوي على جملة من 16 15 14 ذرة هذه الحلقة تكون مرتبطة بسكر أميني من جهة وسكر طبيعي من جهة أخرى في كل الماكر وليدات باستثناء الكيتوليدات. وفي الحقيقة هذه العناصر البنيوية هي التي تشرح االختالفات الحقيقية بين الجزيةات. والتي يأخذها الكيميائيون بعين اعتبار عند تصنيع هذه المشتقات. 9

أ) الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية الشكل )I -1) البنية العامة لنوى الماكروليدات -4-2- I الخصائص الفيزيوكيميائية للماكروليدات كل الماكر وليدات هي عبارة عن قواعد ضعيفة قليلة الذوبان في الماء وذائبة في لكحول- لها وزن جزيةي كبير )في حدود - 700 099 دالتون(] 5 [. الماكر وليدات هي جزيةات في نفس الوقت تذوب في الدسم نسبيا liposolubleسبب وجود عدة مجموعات كارهة يساعده على االنتشار بسهولة من خالل الغشاء البكتيري] 6 [. -5-2- I تصنيف الماكر وليدات للماء على مستوى الحلقات الكبيرة وهذا ما في العموم تصن ف المضادات الحيوية إلى عائالت تحت عائالت وأفواج حيث تملك كل منها خواص قريبة أو متماثلة في: الخ ] 6 [. تعتمد على سكر أما ما يخ الطبيعة الكيميائية آلية العمل على المستوى الجزيةي نمط النشاط األصل تصنيف الماكروليدات فلقد تم طرح عدة تصنيفات لها لعل أهمها وأكثرها بساطة التي البنية الكيميائية(النواة الالكتونية ) وكذا حسب األصل: طبيعي أو مصنع حيث نميز من ضمن المجموعات المستعملة عالجيا مجموعتين للماكر وليدات(حسب.F( Van Bembeke et al ]6[. ( مجموعة ذات حلقة الكتونية كبيرة ب 14 و 15 ذرة -5-2-I وهي جزيةات تحتوي على 41 ذرة الشكل أميني الكيتوليدات مرتبط بالموضع وأ( I) 2-15 ذرة في الحلقة الشكل (I - 3 (باإلضافة إلى C5 للحلقة الكبيرة )desosamine) ))Kitolides) تحتوي على سكر طبيعي( cladinose ( كل هذه جزيةات(ما مرتبط بالموضعC3. عدا يعتبر االريتروميسين المركب األساسي في هذه المجموعة )ويسمى االريتروميسينAلتميزه عن المركبات األخرى قريبة عزلت من نفس المصدر الطبيعي االريتروميسينCوB وفضال عن ذلك فان االريتروميسين يملك 01

ب) الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية وظيفة سيتونية (O =C( في الموضع C9 للحلقة تقع بين كربونيين مشبعين.)-C2-( أما الماكر وليدات األخرى من نفس العائلة ال تملك هذه الوظيفة باستثناء الكالريترو ميسين(.)la clarithromycine الشكل )I -2 ) بنية االريتروميسين )ماكرو ليد ب 14 ذرة( -5-2- I الشكل )I - 3( يمثل بنية االزيتروميسين )ماكرو ليد ب 15 ذرة( (مجموعة ذات حلقة الكتونية كبيرة ب 16 ذرة وهي جزيةات تحتوي على 41 ذرة داخل الحلقة باستثناء التيلوزين( tylosine ( والسكر المقابل ل( cladinose (. ال يكون مرتبط مباشرة بالحلقة الكبيرة ولكنه مرتبط ) desosamine ).هذه العائلة التي لها الماكر وليد األساسي السبيراميسين( spiramycine ( تحتوي على جزيةات عديدة مستعملة عالميا مثل 00

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية الجوزاميسين أو) leucomycinea3 (الشكل )I-1( الذي يسوق بكثرة في فرنسا والروكيتاميسين( Rokitamycine ( في اليابان والميوكاميسين( miocamycine (la الذي يسوق بكثرة في بلجيكا ]6[. الشكل (I -4( يمثل بنية الجوزاميسين ( ماكروليد ب 16 ذرة( 01

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية المضادات الحيوية الماكروليدية 14 حلقاتذات حلقات ذات 16 ذرة حلقات ذات 15 ذرة حلقات ذات ذرة حلقات ذات 12 ذرة 11 ذرة Methymycine Azithromycine Inkacidine المجموعة 1 المجموعة 2 المجموعة 1 المجموعة 2 المجموعة 3 المجموعة 3 Pixromycien Nurbomyci ماكروليد متعادل Lankomycine سلسلة سلسلة المجموعة B1 المجموعة A2 Tylosine Leucomy cine Erythromycine A Roxithromycine Clarithromycine Megalomycine Flurithromycine Dirithromycine Oleandomycine الشكل) I 5(: مخطط تصنيف أهم المضادات الحيوية الماكروليديةحسب al(.]3[) GARBI-Benarous et 01

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية )Spectre d'activité) النشاط - 6-2 -طيف I الماكروليدات لها طيف نشاط متماثل ومحدود نوعا ما موجه أساسا نحو : شبيه بطيف نشاط البنسيلين وهو الجراثيم موجبة لصبغة غرام: المكورات البكتيرية العنقودية )staphylocoque) والعقدية )streptocoques) وبعض أنواع )mycobactérie))actinomyces) )clostriduin) كما أ ن للماكر وليدات نشاط على البكتيريا سالبة لصبغة غرام Gram- كالجراثيم المسؤولة عن اإلصابات الداخل خلوي( P clamedia mycoplasma lagionallas (والنايسيريات البنيةneisseria)gonorrheae ( والنايسيريات السحائية meningitidis).n(]1 8[. -1-2- I آلية العمل والذي يصبح قاتال بتراكيزكافية وهي تملك آلية نشاطا مثبطا لنمو البكتيريا تمارس الماكر وليدات عمل مشابهة إذ تثبط تصنيع البروتين البكتيري بفعل التثبت على تحت الوحداتS 50 للريبوزومات 70Sالتي ال توجد داخل خاليا الثدييات)مما يفسر عدمسموميةالماكروليدات( ولها تثبت مستقر وتجمع داخل خلوي في األهداف( cibles )les البكتيرية مما يفسر التوقف البكتيري.(bacteriopause) ويمكن الحصول على التأثير المضاد للبكتيريا بسهولة أكثر تماشيا مع العضية الممرضة في شروط بالتواجد على شكل متاين مما يجعلها تخترق الغشاء البكتيري من ال p القلوي الذي يسمح للماكر وليدات بسهولة. الحركة الصيدالنية -8-2- I يتم امتصاص الماكروليدات في المخاط الهضمي وخصوصا السبيراميسين فهو يتأثر بسرعة في المعي الدقيق في درجة P قليلة القلوية. القصبية الكبد تمتلك الماكروليدات انتشار جيد في األنسجة بما في ذلك األنسجةالعظمية اإلفرازات جدا وهو من المضادات الحيوية التي لها فالسبيراميسين مثال تكون له بتراكيز نسيجية مرتفعة الكليتين نسيجية واحتباس داخل األنسجة] 5 [. مدة نصف حياة الماكروليدات تختلف من ماكروليدإلىأخر. ألفة عن طريق البول وبنسبة 3/4 ويتم طرح الماكروليدات خصوصا عن طريق الصفراء بنسبة 3/2 كما يطرح عن طريق اللعاب والحليب. 01

ا- الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية -5-2- I دواعي استعمال الماكروليدات - تعتبر الماكروليدات وخصوصا االيرتروميسين بديل عالجي للمرضى بالحساسية تجاه البنسيلين وهو منتقى لعالج األمراض التي تسببها البكتيريا المقاومة ل( B-lactamines (. - البكتيريا العقدية. - األمراض التي تسببها بكتيريا Pneumonia).)Mycoplasma - عالج األمراض المعتدلة والحادة التي تسببها بكتيريا.)legionelle) - يستعمل السبيراميسين لعالج )toxplasmose) وهو مرض خطير يصيب الجنين] 5 1 [. -الماكروليدات الروكيتاميسين( Roxithromycine (والجوزاميسين( Josamycine ( تستعمل لعالج األمراض الحادة اللتهاب األنف األذن والحنجرة لماكر وليد( clindanycine ( يستعمل لعالج أمراض األنف األذن والحنجرة األمراض الجلدية الجنسية تعفن الدم وأمراض العظام المفصلية] 1 [. بسبب نشاطها المضاد للجراثيم داخل خلوية تمثل الماكروليدات العالج االنتقائي لإلصابات الرئوية الحساسة كما تستعمل الماكروليدات في عالج األمراض المتنقلة جنسيا مثل )chamydiose) التي تصيب الجهاز البولي والتناسلي وقد ينتقل من األم إلى الجنين ]1[. -11-2- I اآلثار غير مرغوبة تبدي الماكروليدات في العموم بعض اآلثار الجانبية غير المرغوب فيها كالحساسية على شكل حمى أو طفح جلدي كما تسبب الغثيان قيء إسهال وآالم بطنيه وعصاب معدي وتقل في األوعية الدموية. -3- I دراسة بعض الماكر وليدات ذات 16 ذرة - 1-3 -السبيراميسين( Spiramycine ) I هو مضاد حيوي الكتوني كبير مستخل من رشاحة مزارع( streptomy ) وهو معقد من ثالث مركبات لكن السبيراميسين وحده له استعمال في العالج الطبي وزنه الجزيةي في جوار 900 غ/مول. وهو مسحوق غير متبلور قليل الذوبان في الماء ويذوب في المحاليل العضوية وهو أقل استقرار في وسط حمضي من االيرتروميسين( L'Erythromycine (.أما بنيته الكيميائية فهي موضحة في الشكل( I -6(. 01

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية I-1-1-3- طيف النشاط الشكل( 6-I ( يمثل بنية السبيراميسين )spiramycine( مشابه لطيف نشاط الماكروليدات األخرى وزيادة على ذلك ف ن السبيراميسين له نشاط ل( toxoplasme ( له فعالية مثلى عند 8=p التركيز األدنى المثبت مخبريا )in vitro) قريب من التركيز الدموي الذي نحصل عليه في الكائن الحي vivo) )in ولكن هذا االختالف الضةيل يوازن التركيز النسيجي )tissulaire) المرتفع. المقاومة البكتيرية أبطأ أن تكون حساسة السبيراميسين. تطورا من -2-1-3- I الحركة الصيدالنية الماكر وليدات السبيراميسين مستقر في وسط حمضي معدي األخرى والجراثيم المقاومة لاليرتروميسين يمكن يمت جيدا في األمعاء النسبة المصلية (taux sérique) المتحصل عليها مقارنة بالجرعة العالجية ml) -1.25( 2.5 mcg/ بعكس التراكيز النسيجية المرتفعة جدا. )poumons( وهو مضاد حيوي من النوع الذي له ألفة نسيجية واحتباس طويل داخل األنسجة اإلفرازات القصبيةbronchiques )écrêtions) اللوزتين( amygdales ( )الرئتين الطحال غدة البروستاتا( prostate (. )tissus osseux) األنسجة العظمية )reins) الكبد ( foie ( الكلى )rate) ويتركز في الصفراء )bile) بقوة ( 09 إلى 40 مرة من النسبة المصلية( في الحليب )نسبة مساوية تقريبا للنسبة المصلية( في اللعاب ml) )49mcg/ الخ اإلفرازات الكلوي بطيء )49-5 % من 01

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية الجرعة المستعملة( mcg/ml))urinaire) )50-100 النسبة البولية التثبت على البروتينات البالزمية ضعيف )في حدود %49(. -3-1-3- I دواعي االستعمال يوصف السبيراميسين خاصة إلصابات المكورات العنقودية( staphylococcique (المقاومة للمضادات الحيوية األخرى: داء المتمورات.)amibiase) اإلصابات الالهوائية anaérobies).)infection مرض السيالن gonococcie) (. - - - الوقاية من التهاب السحايا وكذلك ضد التمركز النسيجي لبعض اإلصابات: التهاب الثدي.)mastitis) االفرازات الكبدية ومعالجة بعض األمراض المعدية. السعال الديكي.)coqueluche) اإلصابات الجلدية كتقيح الجلد.)pyodermites) - - - - 4 1-3-I -اآلثار غير المرغوب فيها التساهل الهضمي جيد في العموم يمكن أن نالحظ في بعض الحاالت مثل كل الماكروليدات: غثيان تقيء إسهال وأالم معدية. - 2-3 -الجوزاميسين( Josamycine ( I وهو عبارة عن مسحوق أبيض متبلور غير ذائب في الماء وهو من أحدث مشتقات االيرتروميسين وأكثر استقرار منه وبنيته الكيميائية موضحة في الشكل) I -1(. I-2-3 1- طيف النشاط له طيف نشاط شبيه بالماكر وليدات األخرى فهو فعال على: - المكورات العقدية streptocoques - المكورات العنقودية staphylocoque 07

و 4 الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية - النيسريات. - والبكتيريا الالهوائية anaérobies المقاومة البكتيرية له تكون أبطأ مقارنة بالماكر وليدات األخرى. I - 2-2-3 -الحركة الصيدالنية يمت الجوزاميسين بسرعة على المستوى الرئيسي لألمعاء الدقيقة فاالمتصاص الهضمي يكون سريع حيث يصل التركيز المصلي أقصاه( 0-1mcg/ml ( بعد امتصاصg )4-0mcg/ml) بعد امتصاص 099mg نصف حياته تصل إلى حوالي ساعتين. يتميز الجوزاميسين بألفة نسيجية عالية بسبب انتشاره الرئوي كما توجد في كل من اللعاب والدموع والبروستاتا. 3- دواعي االستعمال -2-3- I يستعمل الجوزاميسين في عالج اإلصابات الناجمة عن الجراثيم الحساسة نظرا لطيفه المضاد للبكتيريا وخصائصه الصيدالنية في كل من الحاالت التالية: للبكتيريا وخصائصه الصيدالنية في كل من الحاالت التالية: التهاب األذن الحاد والمزمن. السعال الديكي.)coqueluche) اإلصابات بالمكورات العقدية ) )streptocoques والعنقودية ) (staphylocoques - اإلصابات الجلدية. - اللوزتين ) angines.) les - الدفتيريا. - - - 08

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية -4-2-3- I اآلثار غير المرغوبة فيها يمكن أن يسبب الجوزاميسين آثار جانبية مختلفة منها:غثيان قيء إسهال آالم بطنيه كما يسبب حساسية جلدية )طفح جلدي حكة شديدة(. مالحظة: طرق ومقادير استعمال بعض الماكروليدات 16 ذرة موضحة في الجدول) I 4(. 09

الجزء النظري / الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية الجدول )I-1(: التسمية والجرعة المستعملة لبعض الماكر وليدات ذات 16 ذرة التسمية الكيميائية فيفرنسا التسمية التجارية في أوروبا العبوة الجرعة المستعملة في اليوم عند فرد بالغ األطفال -أقراص ب 251 ملغ. -مسحوق معطر لألطفال. - تحميلهSuppositoires ب 511 ملغ و 1 غ. -مرهم ب %1. - قطرة عين Collyre %1 - تقطير instillation 51 ملغ لكل كيلو غرام من الوزن من 2 الى 3 غرام Suanavil Amphomycin Foromacidin Grovamicine Selectomycin Rovamycine Provamycine Spiramycine من 811 ملغ إلى 1811 ملغ تكون مقسمة على 3 أو 4 نوبات. 2. غ 1 إلى 2 غ عن طريق الفم و 1.6 غ عن طريق الحقن الوريدي. من 811-1611 ملغ مقسمة من -2 3 جرعات ذات 411 ملغ. 31 ملغ لكل كيلو غرام من الوزن -21 51 ملغ لكل كيلو غرام من الوزن أقراص ب 211 ملغ و 411 ملغ. أقراص مغلفة ب 511 ملغ. أقراص مغلفة ب 211 ملغ أنبوبة ذات 211 ملغ للحقن. حبيبات منحلة للشراب (ملعقة قهوة 111 ملغ) Gélules ب 211 ملغ. Josamycin Josaxin Jomybel Ayemicina Stereomycine Kitasamycin Leucomycin Sineptina Medemycine Midecamycin Josacine Syneptine Midécacine Josamycine Kitasamycine Midécamycine 11

الجزء النظري/ الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية مراجع المراجع باللغة العربية: صخري لخضر. 0212 دروس في الكيمياء الحيوية )الجزء الثاني(. ديوان المطبوعات الجامعية -1 الساحة المركزية بن عكنون الجزائر. - الموسددوعة العربيددة فددي العددالو والاكنولو يددا )الجددزء الوم(. دار. S. Belaidi, thèse de doctorat, Batna, 2002.0 6- أحمددع عددادم محمددع ب ددار. 2002 المطبوعات الجامعية اإلسكنعرية -245-243. المراجع باللغات األجنبية : 3. Z. R. Boissier, J. Asselimean, J.P. Zalta Les antibiotiques, structures et exemples de mode d action erman.paris.1993. 4- Asselineau J. et Zalta J-P. 1973- Antibiotique : structure et exemple de mode d action. ermann, éditeurs des Sciences et des Arts. Paris. 5. J. Gharbi-Benarous, N. Evrard-Todeschi, P. Ladam, G. Bertho, M. Delaforge and J.P. Girault, J. Chem. Soc, Perkin Trans 2, 1999,529 7- Van bambeke F.G., Lupezynski Y., Plesiat J., Pecher C. and Tulkens M.P. 2003- Antibiotic efflux pumps in prokaryotic cells : occurrence, impact on resistance and strategies for future of antimicrobial therapy. J. Antimicrob. Chemotherapy. p 1055-1065. 8. J. Acar, La recherche,1998,314,50. 9. P. Edder, A. Cominoli et C. Corvi, Mitt. Lebensm. 2000,91,172 10. F. Van Bambeke, J. Verhaegen, D. Tyteca, R. Auckenthaler et P.M. Tulkens, louv.med, 2000,119, 259. 11. M. Schorderet et Collaborateurs, Pharmacologie des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques O.P.U. Alger.1989. 12. Dwight. J. ardy, D.M. ensey, J.M. Beyer,C. Vojtko, E.J.Mc. Donald, and P.B. Fermandes. Amer. Soc. for Microbiology,1988,32(11),1710. 12

الجزء النظري/ الفصل األول عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية 13. M. Neuman, Vade-Mecum des antibiotiques et agents chimiotherapiques anti-infectieux Maloine S.A.Editeur.Paris.1979. 15- Kezzal K. 1993- Les antibiotiques, classification, mode d action, résistances, action in vitro. Office des publications universitaires, Alger موقع انترنت: 11- clermont.fr/etabliss/bpambert/eleves/medicaments/antibiotiques.htm 11

الفصل الثاين طرق احلساب

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب -II 1- وصف المنهجية - مقدمة 1-1 -II مع قدوم الطرق النظرية للحساب األكثر فاألكثر تقدما ووسائل الحساب األكثر سهولة تعد الكيمياء الحاسوبية informatique) )la chimie اآلن األداة األكثر استعماال في الصناعة وفي الوسط األكاديمي. إن نمذجة جزيءبواسطة جهاز الحاسوب تعطي عموما عرض بياني لهندسة أو شكل الجزيء بعد تطبيق طريقة نظرية ]1 1[. النمذجة الجزيئية )الميكانيكا الجزيئية والديناميكا الجزيئية ) في الحقيقة هي مصطلح عام يجمع تقنيات مختلفة للوصف الجزيئي. والكيمياء الحاسوبية تسمح بعرض ومحاكاة وتحليل وحساب وتجميع خصائص الجزيئات كما تسمح أيضا بتحديد بنية وطاقة الجزيئات ]3[. ترتكز الميكانيكا الجزيئية على حقل قوة تجريبي وهي طريقة غير كمية في الحقيقة النظام االلكترونيي غير معتمد مباشرة ولكن نتائجه تكون مقدرة بحساب غير مباشير اليذرات ممثلية بكرييات مرتبطية بسييقان أو نوابض وأي تشوه في البنية يؤدي إلى تغيير في الطاقة الكامنة للنظام. مقارنة مختصرة لطرق تحديد البنية الكيميائية للجزيئات: 1-1- II توجد العديد من التقنيات الطيفية التي تستعمل إما مجتمعة مع بعضها أو منفصلة للحصول على معلومات بنيوية حول البنية المجهولة. إن تفسير طيف األشعة تحت الحمراء يمكنه إعالمنا بوجود أو غياب مجاميع وظيفية نشطة. انطالقا من طيف الرنين المغناطيسي النووي) RMN ( يمكننا تحديد عدد وطبيعة ومحيط ذرات الهيدروجين لجزيء ما. هذه المعلومات تسمح غالبا بإنشاء بنية هيكلية لجزيء ما فطيف الكتلة يزودنا بمعلومات حول الكتلة المولية والصيغة الجزيئية ووضعية المجاميع داخل الجزيء واألطياف االلكترونية تزودنا بمعلومات حول البنية االلكترونية للجزيئات. ومن بين الطرق التجريبية غير الطيفية االنعراج diffraction) ) la بواسطة األشعة السينية )RX) وهي األكثر استعماال ألنها توفر جميع المعطيات الهندسية للجزيء. الطرق التي وضعها الكيميائيون النظريون هي الطرق الكمية بينما الطرق المسماة بطرق حقل القوة أو "الميكانيكا الجزئية " فتقودنا إلى معرفة البنية ثالثية األبعياد 3D والخصيائص الفيزيائيية والكيميائيية الموافقية لها] 1 [. 42

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب من بين الطرق الكمية األكثر بساطة طريقة هيكل )uckel) البسيطة التي ال تأخذ بعين االعتبار إال االلكترونات )π( وطريقة هيكل الموسعة )E..T( التي تأخذ بعين االعتبار كل الكترونات التكافؤ.]1[ )σ+π( الطرق النصف تجريبية مثل ( MNDO CNDO PM3 ) ال تأخذ بعين االعتبار إال الكترونات التكافؤ و وتهمل بعض التكامالت و تعوضها ببرامترات موافقة لها adapté).]1[)paramétrisation الطرق الكمية األكثر تطورا هي المسماة )ab initio) التي تهتم بكل االلكترونات و لكنها تعاني من بعض الحدود المعينة و يتطلب الحساب وقتا طويال حتى بالنسبة للجزيئات المتوسطة الحجم ]4[. ومهما كانت الطريقة الكمية المستعملة فاالختالف يكمن في الزمن المستغرق للحساب بالميكانيكا الجزئية فهو وقت أقل بالنسبة لبقية الطرق وهذا االختالف يزداد بداللة أبعاد الجزيء هذا ما يفسر اهتمام الصناع بهذه الطريقة ]5[ إذن تسمح الميكانيكا الجزيئية بفحص سالسل من الجزيئات الكبيرة والمواد الصيدالنية والملونات وتسمح لنا أيضا بالفرز قبل المرور إلى الطور التجريبي ]6[. شرح طرق 1 الحساب -II - الميكانيكا الجزيئية 1-1-II -II )1-1-1 مقدمة الميكانيكا الجزيئية وتسمى طريقة حقل القوة هذه األخيرة هي عبارة عن نموذج رياضي يرتكز على المبادئ األساسية لمطافية االهتزاز( vibrationnelle )spectoscopie حيث أن الطاقة الكامنة Energie )potentielle) التي تميز الطاقة الفراغية stérique) )Energie لجزيء معطى تتعلق قيمتها بحقل القوة المعتمد هذه الطاقة يعبر عنها بشكل مجموع إسهامات ثنائية )2D )Contribution مع فروق البنية بالنسبة للثوابت المتحولة المرجعية )Paramétres) )طول الرابطة زاوية التكافؤ( وكذلك مجموع إسهامات ثالثية األبعاد 3D. تحسب الطاقة الفراغية الدنيا من مجموع اإلسهامات المتمثلة على التوالي في طاقة االستطالة طاقة المرونة طاقة الفتل طاقة فاندرفالس و طاقة الكهرباء الساكنة ]8 7 1[: E(stérique)=E(totale)=E(L)+ E( θ) +E(Ф) +E(VdW) +E(e), 42

ط( الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب والهدف هو إنشاء حساب نموذج رياضي للداللة قدر اإلمكان على تغيرات الطاقة الكامنة مع الهندسة الجزيئية. و تعبير حقل القوة يشمل مجموع الدوال كذلك الثوابت المتحولة المشتركة لمختلف الذرات التي تحتويها. 1-1- اقة االستطالة élongation) )Energie d 1 - II إن الروابط بين الذرات في بناء الجزيء غالبا ما تخضع للتمدد والتقلص. شكل II) )1 هذا التشوه موجه بالتقارب األولي لقانون هوك )OOK( الستطالة النوابض ويمكن أن نعبر عن طاقة االستطالة بالشكل التالي: K: 1 ثابت االستطالة )ثابت هوك(. L 0 : طول الرابطة المرجعية. L :طول الرابطة في النموذج. كل حدود هذه االستطالة هي جمع لروابط الجزيء. الحد التكعيبي 3 )L-L 0 ( يمكن إضافته من أجل التشوهات المهمة. حساب هذه الطاقة على األقل الثابتان غير المنفصلين ) 1 ) L 0 k- اللذان يمثالن مجموعة فرعية لحقل القوة. يستدعي معرفة 42

ط( الجزء النظري/الفصل الثاني في الحقيقة هو يأتي من العبارة الرياضية لمنحنى مورس طرق الحساب Morse الذي يوضح التفاعل المتبادل الموجود بين ذرتين بداللة المسافة المحددة بينهما ]1[. ) Energie de flexion ) اقة المرونة 3-1-1 -II إن تموج الذرات حول موضع طاقة المرونة التي يمكن تفسيرها بنفس الشكل السابق ألكثر تبسيط: توازنها ينجم عنه تشوه في زوايا التكافو هذه الظاهرة تحت إشراف K :ثابت f المرونة. θ :زوايا 0 التكافؤ المرجعية. θ :زوايا التكافؤ في الجزيء. الثنائية) K( f θ 0 تمثل مجموعة فرعية لحقل القوة. شكل ( -II )1 ) Energie de 4-1-1 (طاقة الفتل( torsion -II 4 3 3 1 وهي تتعلق بالزاوية الزوجية( Dièdre ( المشكلة بالذرات وهي تنتج خصوصا من حساب البنية الثالثية األبعاد للجزيء 3D. تقدير هذه الطاقة يكون عن طريقة دالة مبسطة لسلسلة فورييه )Fourrier) ]5[. E (Ф)=1/2[v 1 (1+cos(Ф ) +V 2 (1 cos2(ф ) + V 3 (1+ cos3(ф)] 42

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب V 1 V 2 V 3 )3-3( الزاوية الزوجية )Diédre))Ф( تحدد الفتل حول الرابطة هي ثوابت الجهد لطاقة الفتل. الشكل ( II - (3 )5 طاقة فاندرفالس: waals) ) van der -1-1 -II هذه الطاقة تتعلق بالذرات غير مرتبطة فيما بينها وغير مرتبطة بالذرة المشتركة وهي تتركب من جزئين واحد دافع واآلخر جاذب ونستطيع التعبير عنها بالمعادلة التالية: E(VdW) =ɛ* [- C 1 (r*/r ) 6 +C 2 exp(-c 3 (r/r*)] حيث: ثابت متحول) paramétre ( ɛ*: الصالبة.)dureté) للطاقة التي تختص بعمق بئر جهد المسافة ويسمى أيضا * r :مجموع األشعة لفاندرفالسvdwالذرات المتفاعلة فيما بينها( interagissants ).)interatomique) المسافة المشتركة بين الذرات : r Cثوابت 3, C 1,C 1 الحقل. نستطيع إذا تمثيل هذه الطاقة بداللة المسافة المشتركة بين الذرات r بالطريقة التالية: 42

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب الشكل :)4-II( منحنى طاقة )vdw) )Energie الطاقة الكهربائية الساكنة) électrostatique 6-1-1( -II يمكن لتدخالت الكهرباء الساكنة في بعض الحاالت أن تأخذ أهمية معتبرة خصوصا في حالة الجزيئات الحاوية على ذرتين أو أكثر من ذرات المختلفة عن الكربون ]11 1[)hétéroatomes) واقترحت كذلك من أجل الهيدروكاربونات( hydrocarbure (حيث يمكن وصفها انطالقا من الشحنات الذرية أو العزوم ثنائية لكل رابطة. في الحالة األولى : : D ثابت العزل الكهربائي في حالة التوازن. : q 1 q 2 الشحنات الذرية للذرات.4 3 : المسافة المشتركة بين الذرات. D 12 في الحالة الثانية: 3 E (e) = µ 1 µ 2 ( 3cosa 1.cosb 2 ) / D.r 12 r: المسافة بين أوساط الرابطتين. μ μ 2 1 :تمثل على التوالي عزوم ثنائية األقطاب للرابطتين. x: الزاوية بين اتجاه عزمين ( زاوية تتشكل بتقاطع شعاعين(. r μ 2 μ 1 r المتشكلة على التوالي بين :الزاوية a 1.b 2 42

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب الشكل )5-II( )Adjonction des termes croisés) إضافة الحدود المتداخلة )7-1-1 -II مجموعة الحدود المذكورة إلى حد الساعة تمثل الحركات البسيطة للذرات في الجزيء من أجل األخذ في الحسبان التأثيرات المتداخلة بين حركتين ليستا مستقلتين و من المألوف إضافة الحدود المكملة للتدخالت] 11 11 [. المعادالت األكثر سهولة هي: حد ثاني أو أكثر من E ) l θ ( حد االستطالة المرونة flexion). (Elongation الشكل II) )6 03

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب :) وحدة المرونة فتل ) الديناميكا الجزيئية moléculaire( )dynamique 1-1 -II -II )1-1-1 مقدمة تستعمل الديناميكا الجزيئية من أجل البحث االمتثالي ومن أجل تصفية االمتثال المتحصل عليها بواسطة األشعة السينية وهي طريقة لدراسة تحركات وتحوالت التمثيل الفضائي لألنظمة الجزيئية. 1-1-1- مبادئ الديناميكا الجزيئية - II هي طريقة تمثيل تتم على مستوى جهاز حاسوب أين يكون التحرك بداللة الزمن و مسار الجزيء بحيث يعتمد على مبادئ الديناميكا الكالسيكية لنيوتن ]11[. في الديناميكا الجزيئية نحاول محاكاة الحركات داخل الجزيئات التي يمكن أن نصورها مباشرة في الزمن الحقيقي. )هذه الحركات قابلة للمرور إلى أدنى طاقة إذا كانت هذه الطاقة تزود النظام بقوة مرتفعة بقدر كاف فإنها يمكن أن تخترق حواجز طاقوية مهمة ]1[(. حلول القوة هي نفسها المستعملة في طرق التقليل. لحل معادالت نيوتن لتوجيه حركات النظام. القوى تحسب انطالقا من الطاقة الكامنة و تستخدم الفائدة األهم للديناميكا الجزيئية هي أنها تؤدي إلى تمثيالت اقل اعتمادا على البنية االبتدائية من تلك المتحصل عليها بواسطة الميكانيكا الجزيئية. منذ سنة 1991 الجزيئية ]14[. ظهرت إمكانيات معلوماتية أكثر فعالية تسمح بتوسيع طرق الحساب في الميكانيكا الديناميكا الجزيئية تحاكي الحركات اآلتية الموجودة لنظام الجزيئي و لهذا فإن كل ذرة تعامل كأنها جسيمة تخضع لقانون فعل الكتلة لنيوتن. التكامالت المتتالية لهذه المعادلة بداللة الزمن تؤدي إلى معادلة مسار الذرة. الديناميكا الجزيئية لها أيضا استعمال قوي في وصف و تعيين نوع الحركات المفضلة و هي أيضا جيدة مع الجزيئات الصغيرة و كذلك الجزيئات الكبيرة. 03

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب محاكاة الديناميكا الجزيئية تدخل البعد الزمني في دراسة الجزيئات هذا التحرك الزمني )المسار( لجزيء توصف بحل معادالت الحركة لنيوتن ]13[. و يعامل الجزيء كأنه كيان ديناميكي ما حيث أن الذرات تغير موقعها الفضائي مع تغير الزمن هذه التغيرات تتأثر بالطاقة الحركية للذرة ( 0 4/3( BTK لكل درجة الحرارة إذا كانت المحاكاة محققة في درجة حرارة T. 0 كل ذرة i لها شعاع موضع Xi وكتلةmi و تتعرض لتسارعai تكون محصلة القوى المطبقة عليها من قبل الذرات المجاورة حسب قانون نيوتن كالتالي: m: كتلة الذرات. :a التسارع. : t الزمن. r: هي اإلحداثيات الكارتيزية للذرة )شعاع الموضع للذرة(. : V دالة الطاقة الكامنة الكلية للتفاعل التي يخضع لها الجزيء. إذا يمكننا مكاملة معادالت الحركة لنتحصل على معادلة مسار كل ذرة بداللة الزمن من اجل هذا نستعمل خوارزمية الضبط من الرتبة الثانية ل (Verlet) )سالسل تايلور( و يمكن اختبار صالحية هذه الطريقة بواسطة القانون العام الثالث للترموديناميكا الذي ال يهتم إال بالطاقة الكلية للنظام المحفوظة خالل المحاكاة ]1[. والمحاكاة يمكن أن تكون محققة في الفراغ أو في محلول عموما في الديناميكا الجزيئية وتكون المحاكاة أطول من اجل زمن اقصر و في العادة نستعمل زمن للمحاكاة من PS( (s( 1ps= 10 12-30( 30-.]1[ 04

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب -II 1-1 -3( استعماالت الديناميكا الجزيئية االستعمال المهم هو تحليل األشكال النظامية الهتزاز على طول المسار كما تستعمل في وتدقيق البنى الثالثية األبعاد 3D من معطيات إل RMN أو البلورية ( RX ) ]14[. تقليل طاقة في الحقيقة هناك بعض المشاكل العميقة للديناميكا الجزيئية و هي عدم تالئم السلم الزمني للظاهرة الفيزيائية المالحظة مع قابلية المحاكاة بواسطة التكنولوجيا الحالية و هنالك اجتهادات كثيرة من اجل إطالة المحاكاة الديناميكية الجزيئية. استراتيجيه الديناميكا الجزيئية هي دراسة الحركات الديناميكية الجزيئية مثل: طريقة مونتي كارلو )MC( التي تبدل مصادفة موضع الذرات بهذه الطريقة تولد امتثاالت بديلة متعاقبة إال أنها ال تمثل مسار متعلق بالزمن. لكن مع ذلك تمثل فضاء امتثالي متناسب مع الطاقة الحرارية المعطاة. الديناميكا الجزيئية من جهة تحل المعادالت الحركية للجزيء و تصف التحرك الزمني لحركات الجزيئات )مسار(. وهي بعكس الميكانيكا الجزيئية )MM) تدرس الخصائص المتعلقة بالزمن مثل: انتشار وانطواء الجزيء] 6 [. من محاسن الديناميكا الجزيئية )DM) هي أنها ال تقتصر على المحاكاة التوافقية في حدود التقليالت البسيطة كما تسمح أيضا للجزيئات باجتياز أعلى طاقة و تكشف عن امتثاالت أخرى مستقرة. 3-1- محاكاة مونتي كارلو Carlo) )Monte - II تستعمل محاكاة مونتي كارلو )MC) من اجل البحث االمتثالي. المبادئ األساسية لمحاكاة مونتي - كارلو )1-3-1 - II طريقيية مييونتي - كييارلو هييي طريقيية عشييوائية ترتكييز علييى توليييد سلسييلة ميين االمتثيياالت حيييث أن الخصائص الترموديناميكية والبنى المتحصل عليها تكون في زمن متوسط هذا الزمن يسمح به بولتزمان من نوع /KT(.exp E -( i وبالعكس في تقليل الطاقة تقريب مونتي كارلو ال يجيد أبيدا حيد للطاقية ولكين يأخيذ كعينة لحالة جزيئية مع حاالت طاقوية تتكاثر مع الحرارة. ولكن حاالت الطاقة العالية جدا يمكن أن تساهم قليال في استقرار النظام. ألن إذا كانت طاقة النظام في تزايد فإن عبارة بولتزمان تتناقص. الخوارزمية التي تحقق هذه المجموعة للعينات هي خوارزمية )Métropoles) ]15[. وتستعمل خوارزمية )Métropoles) للفصل فيما إذا كان هذا االمتثال الجديد مقبول. احتمال أن االمتثال الجديد يحتفظ به هو معامل بولتزمان /KT( B = exp E -( i بحيث نعتبر العدد (i( في 00

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب المجال] 4 0 [ يأخذ عددا عشوائيا و يقارن بمعامل بولتزمان فإذا كانت طاقة االمتثال المتحصل عليه أقل من طاقة االمتثال السابق. فإن االمتثال الجديد يكون مقبوال. ونلخص خوارزمية )Métropolis) فيما يلي: 4. انتقاء ذرة بالصدفة و انتقال بالصدفة ( y z ( 3. نحسب التغيير في E بعد انتقال الذرة. 3. إذا كانE 0 > قبول االمتثال الجديد. 1. إذا كان 0 > E نختار عدد i بالصدفة من المجال [1ʻ0[: أ (-إذا كان /KT) 1 <exp E ( قبول االمتثال الجديد. ب(-إذا كان /KT) 1 >exp E ( نحتفظ باالمتثال األصلي و نعود من جديد إلى (1). جملييييية التشيييييكيالت التمثييييييالت المحفوظييييية يمكييييين أيضيييييا أن تؤليييييف تيييييدريجيا سلسيييييلة مييييياركوف Markov) )chaine de و هيذا سيلوك طبيعيي للبحيث عين فضياء امتثيالي للبنيى المتحصيل عليهيا هيي نقطية االنطالق للتقليل المستقبلي[ 1 [. )MC) التحليل االمتثالي بواسطة مونتي كارلو 2-3-1( - II في أول تقريب نحسب فقط القوى داخل الجزيئات لحساب الخصائص االمتثالية للجزيء. هناك تقريب جديد اآلن يعتمد على تقنية بحث منظمة تتمثل في تطوير دوال تولد امتثاالت مضاعفة بحث امتثالي مضاعف و طريقة التحليل المستعملة هي تقريب مونتي كارلو) MC (. و تعتمد هذه الطريقة على تغيير تدريجي لزوايا الفتل طورت من قبل ])Lipton,Still) 16[ هذا التقريب السريع جدا ألنه ال يوسع إال الزوايا الزوجية التي تنقلب أكثر عند التقليل. على عكس تقليل الطاقة طريقة مونتي كارلو لتبحث عن طاقة اقل و إنما هي تبحث عن مجموعة عينات لجملة حالة امتثالية تتطلب طاقة قوية جدا مع زيادة درجة الحرارة. إذن هدف البحث االمتثالي هو تحقيق أو تعيين امتثاالت جديدة. - II -4-1 الطرق الكوانتية الميكانيكا الكوانتية( quantique )la mécanique هي تقنية رياضية دقيقة تهتم بالتوزيع االلكتروني في الفضاء المحطي( orbitales )les وتعتمد على معادلة شرودنغر. 02

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب إن حل هذه المعادلة يسمح بالحصول على معلومات دقيقة عن خصائص الهندسية و االلكترونية للجزيء. طريقة ab- initio يمكن لمعادلة شرودنغر ان تحل بدون تقريبات باستعمال هذه الطريقة تعتبر كل الكترونات الجزيء وتطمح لحل دقيق للمعامل الهاملتوني( 17[)l'hamiltonien أ[ و بإدخال تقريبات باستعمال الطرق النصف تجريبية التي تعالج الكترونات التكافؤ فقط ʻ وتستعمل معامل هاملتوني أكثر بساطة له عوامل تصحيح ترتكز على معطيات تجريبية ]6[. طريقة CNDO هي من بين الطرق النصف التجريبية التي التعتبر إال الكترونات التكافؤ. وهي بالتعريف إهماال تاما للتداخل التفاضلي( Overlapping (Complete Neglecting of Differential طورت من قبلpople في سبيل دراسة البنية االلكترونية و الفراغية للجزيء] 1 [. طريقة PM3 هي طريقة حساب كيمائية نصف تجريبية و هي امتداد لطريقة AM1 )طريقة نصف تجريبية و هي تحسين للطريقة النصف تجريبيةMNDO ) OverlapDiatomicModified Neglect )of إهمال تعديل التداخل ثنائي الذرة( و يمكننا بواسطة PM3 حساب الخصائص البنيوية الطاقة الكلية حرارة التشكل. و هي عموما من أدق الطرق النصف تجريبية التي يتضمنها برنامج 18]yperChem [. بعكس الميكانيكا الجزئية هنا تكون اقل احتياج للثوابت التجريبية و النوعية. للميكانيكا الكمية ممتازة إال أن هناك بعض النقائض: أ( -هذه الطريقة تستلزم من الوقت وتتطلب أجهزة حاسوب ضخمة )كبيرة(. إن البرامج التجارية ب(- الميكانيكا الكمية في الحقيقة هي صالحة فقط لألنظمة التي تحتوي على أقل من 10 ذرة بتطبيقab-initio و في جوار 400 ذرة بتطبيق الطرق النصف تجريبية. 02

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب طرق البحث التقليلية minima) (Méthodes de recherch des 3 - II -1-3 مقدمة -II التقليل يعطي أحيانا هيدروجينات وأزواج متوضعة حول الذرة في مواضع بنيوية مستحيلة. هذا غالبا ماينتج عنه حركة ابتدائية غير متطابقة لهذه الذرات الخفيفة عندما تكون البنية ملتوية ومتداخلة ومن أجل ذلك فإن النظام يقوم بخطوة ثانية للتقليل بعد الحصول على إعادة تموضع للذرات الخفيفة. و صعوبة أخرى للتقليل تتعلق بمشكل التقليل الموضعي local) )minimum إن نمط التحسين اإلجباري هو في الحقيقة الميل المفرط في إيجاد تقليل للطاقة األقرب للبنية األولية structure.]19[)d'entrée) في العموم أبعاد و زوايا الروابط تكون مقللة بدقة و إن يكن مشكل التقليل الموضعي يمكن أن نختصره في تحسين الزوايا الزوجية )تشويه روابط أو زاوية تكافؤ يستلزم الكثير من الطاقة مقارنة بزاوية زوجية( و هذه التقريبات هي بهدف استخالص الجزيء من بئر كمونه. -1- خوارزميات التقليل minimisation) )Algorithmes de 3-II لكل جزيء يحتوي N ذرة دالة تقليل تحتوي على 3N متغير. كل دالة تحتوي في العموم على تقليل إجمالي و تقليالت محلية. انطالقا من الهندسة األولية تبحث عن اإلحداثيات الكارتيزية التي تختزل في تقليلها مجموع كل اإلسهامات الطاقوية. الطرق المستعملة تعتمد على المشتق األول للطاقة الكامنة طريق الميل الحاد "Steepestdescent" و طريقة التدرج المرافق'' "Gradient- conjugue وطريقة ) نيوتن - رافسون( التي تعتمد على المشتق الثاني للطاقة الكامنة و طريقة simule"."recuit " Steepest" descent" طريقة (1-1-3 -II أو طريقة الميل الحاد تحسب أوال الطاقة االبتدائية E 0 ثم تنتقل كل ذرة بشكل فردي حسب إحداثياتها بمعامل االنتقال ثم تحسب الطاقة الجديدة E 1 و المشتق األول dx, dy, dz x,y,z للطاقة الكامنة. 02

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب إذا كان المشتق أقل من 0.4 الطاقة تتناقص مع.dxyz إذا كان المشتق أكبر من 0.4 الطاقة تتزايد مع.dxyz تتحرك بعد إذ كل ذرة مسافة تتعلق ب E. d/ x,y,z هذه الخوارزمية تتبع إذا االتجاه المفروض من قبل القوى المسيطرة داخل الذرات و تكمن في البحث عن اتجاه الميل األكبر في حين تتناقص الطاقة بسرعة أكبر. هذه الطريقة هي سريعة في الدورات األولى ثم تتقارب ببطيء شديد في نهاية الدورة. -1-1-3) طريقة التدرج المرافق'' "Gradient- conjugue II هذه الطريقة هي تحسين لطريقة الحصول على أحسن تقليل للطاقة. "Steepestdescent" الخطوة محكمة في كل دورة من أجل )3-1-3- طريقة نيوتن - رافسون( )Newton Raphson II هذه الطريقة تجرى في المشتق الثاني للطاقة أو مشتقة غراديان الطاقة. برمجة هذه الخوارزمية جد معقدة لكن نتيجتها جد واضحة لهذا فإن الجزيئي تعتمدها. أغلب برامج التمثيل من أجل N ذرة المصفوفة تحتوي 3N*3N نستخلص القيم الجديدة لترددات االهتزاز. عنصر انطالقا من مصفوفة المشتقة الثانية يمكن أن -4-1-3( طريقة المحاكاة المعادة simule" "Recuit II الطرق التي نحن بصدد كتابتها تعمل على تنقيص الدالة F التخلص من التقليل المحلي local).)minimum في كل خطوة. هذه الطرق الستطيع 02

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب طريقة المحاكاة المعادة تطورت بواسطة Patrick) )Kirk ]11[. حتى تجتاز حواجز القوة ألجل الحصول على تقليل أكثر عمق. تسمح للدالة F بالتزايد مؤقتا اجتياز هذه الحواجز يسمح بالمرور إلى تقليالت محلية locaux( )minima في جوار البنية األساسية لالستقصاء بطريقة أكثر قوة. المسافة التمثيلية مقبولة إلى غاية العثور على تقليالت أعمق و أبعد للبنية االبتدائية من التقليالت المحلية. طريقة المحاكاة المعادة يمكن أن نحدها بطريقة الديناميكا الجزيئية أو مونتي كارلو في الحالتين يمكن أن ندخل مفهوم درجة الحرارة الذي ليس له مدلول فيزيائي و لكن يعطي رتبة الحواجز الطاقوية التي تسمح باجتيازها. درجة الحرارة هذه يمكن أن تتغير من بعض المئات إلى بعض اآلالف من درجات الكلفن. -4- مجال تطبيق النمذجة الجزيئية II الميكانيكا الجزيئية هي الطريقة األساسية لحسابات التمثيل الجزيئي الخاص بالجزيئات الكبيرة و هي مطورة لكي تسمح بتحديد شكل الجزيئات و خصائصها الترموديناميكية و أطياف اهتزازها و هي طريقة تجريبية يمكن اعتبارها كنظام خبير مؤلف من نموذج رياضي و لعبة ثوابت متحولة )paramètres) تسمح بعرض مختلف الجزيئات. و يمكننا تقسيم تطبيقات الميكانيكا الجزيئية إلى العديد من األصناف حسب مختلف المعلومات المتحصل عليها: -1-4- دراسة البنية Structures) )Etude de II غالبا ما تستعمل الميكانيكا الجزيئية للحصول على األشكال الهندسية ثم نربط بينها وبين األهمية التي تقود خاصة إلى تفسير النتائج الناشئة عن الدراسات البنيوية بواسطة األشعة السينية Rayon (X( والنعراج االلكتروني) électronique )diffraction أو المساعدة على صنع الجزيء من أجل احتياجات التصوير باإلعالم اآللي.)infographie) -1-4- تفسير قابلية الفعالية réactivité) )Interprétation de la II الميكانيكا الجزيئية يمكنها أن تسمح بتفسير اآلثار الفراغية stériques) )les effets الفعالية و نستطيع أن نميز في هذه الحالة طريقتين لالستفادة: على أ(- المقارنة بين مجموع الجزيئات المتماثلة و االستبداالت من جهة و الفعالية من جهة أخرى. ذلك من أجل تمييز العالقة بين تغيرات البنية و 02

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب ب (- المقارنة داخل الجزيئات )intramoléculaires) التنبؤ بوسيلة إعادة التنظيم االنتقائية الموقعية( régiosélectivité ( أو االنتقائية الفراغية.)Stéréoséléctivité) )Analyse التحليل االمتثالي( conformationnelle -3-4- II عندما ال تكون أي من الروابط مفككة أو مشكلة و ال يوجد أي وسيط مشحون متدخل فإن الميكانيكا الجزيئية تصف االنقالب االمتثالي( Conformationelle )Interconversion المهيأ بشكل خاص وصفا جيدا. يمكننا الحصول بواسطة هذا التحليل االمتثالي على معلومات بنيوية بشكل منحنى طاقوي )على شكل دالة زوجية مثال( أو منحنيات طاقوية ثالثية األبعاد 3D. البحث المتعدد االمتثاالت يرتكز على إيجاد مجموع االمتثاالت و ينقسم إلى نوعين من الطرق الممكنة االحتمالية )stochastique) أو التحديدية.)déterministe) و من بين الطرق التحديدية طرق التشوه الفضائي التعاقبي formationspatialesséquentielles) )de و طرق التشوهات الفضائية المؤقتة تحت اسم شامل هو الديناميكا الجزيئية من كل هذا يجب أن نتذكر أن و ال واحدة من بين الطرق يمكن أن تسمح بالحصول على كل االمتثاالت الموجودة حقا في النافذة الطاقوية المعطاة مهما كانت المدة المخصصة للحساب. تحليل الخصائص البنيوية يسمح بتقسيم االمتثاالت إلى عائالت متماثلة ثم نستعمل فيها بعد توزيع بولتزمان( 11[)Boltzmann [ من أجل خفض النسبة المئوية لكل نوع امتثالي. P :هي i نسبة المستوي للطاقة Ei من بين n امتثال.. Ei عدد االمتثاالت للطاقة :n i :nt العدد اإلجمالي االمتثاالت. k: ثابت بولتزمان. T: درجة الحرارة بالكلفن. 02

الجزء النظري/الفصل الثاني طرق الحساب II - 5 -محدودية النمذجة الجزيئية الميكانيكا الجزيئية تهم العضويين المهتمين بمشاكل الفعالية و البنية الجزيئية الحاوية على عدد كاف من الذرات. و تخاطب أيضا البيوكيميائيين و الصيادلة المهتمين بالعالقة بين البنية و الفعالية إذا أردنا االستفادة و فهم البرامج المتوفرة و الجاهزة من أجل الحساب و المعاينة بعض المبادئ القاعدية يجب أن تكون معتبرة فمن الضروري معرفة أصول الطريقة مداها و نهايتها. هذه طريقة تجريبية ال تطبق جيدا إال عند دراسة الجزيئات المجاورة التي استعملت إلنشاء حقل القوة عندما نطور أكثر حقل القوة( MM3 (MM2 يكون أكثر احتياجا إلى الثوابت و من الصعب إيجاد حقل قوة عام و لكن نتوجه دائما نحو حقول قوة خاصة مثل الحقول الخاصة بالفحوم الهيدروجينية المرافقة ]11[ أو االلسانات و البروتينات والبوليميرات. الخ. وفي األخير يجب دائما إثبات مصداقية الدراسة في الميكانيكا الجزيئية بواسطة المقارنة بينها وبين النتائج التجريبية RMN RX.) ) على جزيئات نوعية. 23

الجزء النظري /الفصل الثاني طرق الحساب قائمة المراجع 1-Belaidi, Thèse de doctorat, Université de Batna, 2002. 2. T. Clark, andbook of Computational Chemistry, Edition, Wiley,London, 1985. 3. P. Kollman, Acc. Chem. Res., 1996, 29, 462. 4. W.C. Ripka & J.M. Blaney, Topics In Stereochemistry, Eds. Eliel & Wilen, 1991. 5. J. S.Lomas, act.chimique, 1986, 5, 14. 6. K. B. Lipkowitz et D. B. Boyd, "The Application of Quantitative Design Strategies in Pesticide Discovery".Rewiews in Computational Chemistry, p. 119,1990. 7. N.L. Allinger, X. Zhou, J. Bergsma, J. Mol. Structr. (Theochem), 1994,312, 69. 8. M.Slimani, Thèse de magister en chimie théorique, Université de Constantine. 1996. 9. W.C. Still, Molecular Mechanics, Columbia Univ. Press, 1986. 10. A.Y.Meyer and R.F.Forrest, J.Am.Chem.Soc.1981, 103, 4664. 11. K.B. Lipkowitz, J. Chem. Educ., 1995,72, 1070. 12. J. Tirado-Rives & W.L. Jorgensen, J. Am. Chem. Soc, 1990, 112, 2773. 13. M. Karplus & G.A. Petsko, Nature, 1990,347, 631 14. J.A. McCammon & S.C. arvey, Dynamics of Proteins and Nucleic Acids, Cambridge, Univ. Press, 1987. 15. N. Métropolis, A. Rosenbluth, M. Rosenbluth, A. Teller et E. Teller, J. Chem. Phys.,1953,21, 1087. 16. Still et Lipton, J. Comput. Chem., 1990, 11, 440 17. J.L.Rivail Elément de chimie quantique à l usage des chimistes. Inter Editions. Paris. 1994 18. yperchem (Molecular Modelling System) ypercube, Inc., 1115 NW 4th Street, Gainesville, FL 32601 ; USA, 2000. 19. V.Brenner, thèse de doctorat, Université de Paris-Sud,octobre, 1993 14

الجزء النظري /الفصل الثاني طرق الحساب 20. S. Kirkpatrick, C.D. Gellet, M.P. Vecchi, Science, 1983, 220,671. 21. J.Koca, J.Mol.Structr.1993, 291, 255. 22. N.L.Allinger, F.Li and L.Yan, J.Am. chem. Soc.1990, 117, 868. 14

اجلزء التطبيقي احلساابت والنتاجئ

الفصل الثالث دراسة مكية وكيفية للحلقات الكبرية ذات 61 ذرة

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة 1-III - مقدمة في هذا الجزء من العمل استعملنا النمذجة الجزيئية التي تتضمن طرق الحساب النظريةة المياايياةا الجزيئيةة لالةمينامياا الجزيئيةة لالمياايياةا الاميةة ab- initio لالنصةت تجريةيةة ( CNDOلPM3 ( التةي تسمح بتحميم هنمسة الجزيء لتقمير الخصائص الفيزيوكيمائية المرافقة لها ]1[. MM+ يعتمةم حلةةق ةقةل قةةو 2]yper ]الةذي Chem)6.11 ) لقةم أجرية الحسةةابا بريةام ل 3 4[Allinger [. الهمف من المراسة الامية لالايفية للحلقا الاةيةر ذا 61 ذر هةو الةحة حةن اتمتالةات اأكالةر اةتمال في التواجم بمعنق اتمتالات اأقل طاقة حلق أساس هنمسي لطاقوي لبمساحم ةساب إةصةائي يستخمم توزيع بولتزمان] 5 [. يستطيع بعم تحميم مةاشر متماكةا اتمتالال التي لها اكةر ةظ في التواجم. إن حرض الخصائص اتمتالالية لهذه المركةا يسمق بالتحليل اتمتالالي ]6[. III 2 -نتائج البحث االمتثالي في هذا القسم من العمل يتم حرض دراسة امتالالية للحلقةا الاةيةر ذا 61 ذر لقةم رمزيةا للمتنةا ر.)6 II) n (الشال 6 =1 n 2 =2(61d المتنا ر n (لغير 6 =n 2 =4(61s الشكل III( 1 (:البنية العامة لنوى الماكروليدات 54

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة )Paramétres Structuraux) الثوابت البنيوية -1-2 III بين المراسة المفصةلة تمتالةات الحلقةا الاةيةر اأقةل طاقةة ذا إن الماكرلليةما تضةم ثة خصائص بنيوية ]9 8 7 6[: يظام دييان يظام أستر β-α غير مشةع سلسلتان كربوييتان مشةعتان )1 امتثال الدييان( diène )Conformation du -1-2 III يظام المييان له امتالاتن : امتالال مفرلق trans)transoide) -S الشال) 2 III -أ( لامتالال مقرلن )cisoide) S-cis الشال) 2 III -ب(. الشكل) 2 III -أ( الشكل) 2 III -ب( III 2-1-2 (امتثاالت استر β-α غير مشبع لكما هو الحال بالنسةة لنظام المييان فإن يظام أستر β-α غيةر مشةةع لةه امتالةاتن أيضةا امتالةال مفةرلق S-trans الشال ) 3 III -أ(ل امتالال مقرلن S-cis الشال) 3 III - ب(. الشكل) 3-III -أ( الشكل -3-III( ب( 54

أ- ب- الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة III 3-1-2 (امتثاالت السلسلتان الكربونيتان يجم يوحان من الرلابط الخاصة بين السلسلتين في الحالة األلةق السلسةلتان متعاكسةتان الشةال) 4-III - أ(لفي الحالة الالايية لهي الحالة الغالةة ةي تاون سلسلتا الحلقة متوازيتان ل متطابقتان الشال) 4-III ب- (. ) الشكل) 4-III ) الشكل) 4 III - العائالت االمتثالية 2-2 III توجم مواضع يسةية ممانة لغير محملد لمجموحا المياليل مجموحة اتسةتر لمجموحةة الةمييان من بين اتمتالات يميز ةات قصوى ذا طاقة دييا. إن امتالال السلسلتين الاربوييتين تتعتةر خاصية مهمة أيه تيمخل في مشال الفعاليةة فيةقةق مهمةل فةي المتحصةل حليهةا تعتمةم فقةط حلةق خاصةيتي اتسةترβ-α غيةر المشةةع بقيةة اتسةتمتت لحليةه فةان النتةائ امتالاليةة الةق حةائ المتحصةل حليهةا مةن هةذه الحسةابا لالمييان لهي تسمح بتقسيم مجموحة اتمتالات تتميز بهنمسة يوحية معطا لطاقة متوسطة. إن التحليةل اتمتالةالي للمةاكر لليةما لالمعتمةم حلةق الخاصةيتين الةنيةويتين األليتةين يسةمح بتجميعهةا في مجال لالتي تعرض في أغلب الحات يماننا كتابة ثمان حائ ةي امتالالية لتقسيمها ضمن حائ طاقوي 5 كيلو كالوري /مول بالنسةة للتقليل المطلق] 9 8 7 6 [. 54

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة العائ اتمتالالية الالمايية اأساسية موضحة في الشال التالي: الشكل) 5-III (:العائالت االمتثالية األساسية في العائ من النمط) 8 1 4 2 ( فإن المستويين النظامين :المييان لل يفة اتسترβ-α غير المشةةع ياويان شةه متوازيان أما بالنسةة لأليماط اأخرى) 7 5 3 6 ( فإن المستويان ياويان شةه ضم متوازيان. لي ةظ أيه من أجل امتالالين تيختلفان إت في ترتيب النظامين فإن قيمةة العةزم الالنةائي القطةب تاةون مرتفعة بالنسةة للترتيب شةه متوازي لضعيفا في الحالة العاسية مال بالنسةة للماكرلليمT1:61d له حةزم ثنائي القطب (2.72D= T2 له μ) حزم ثنائي القطب( 279D = μ(. لالشال ( 6-III (يمالل مختلت امتالات الحلقا الاةير غير المتنا ر امتالال لهي مرتةة من اتكالر إلق اأقل استقرار. 61dمع قيم ثنةائي القطةب لاةل 54

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة O 17 15 1 3 14 O 15 5 2 4 13 6 11 9 12 7 10 8 O 17 2 1 5 4 3 O 16 15 6 10 7 12 11 14 13 9 8 T3; E=0.11Kcal/mol; μ=2.64d T4; E=0.51Kcal/mol; μ=2.55d 5 6 4 7 9 8 2 3 10 11 12 1 O 17 O 16 15 13 8 15 14 O 17 O 16 1 13 12 2 11 3 10 5 4 9 6 7 8 T7; E=1.69Kcal/; μ=2.63d mol 4 3 6 5 7 10 9 8 2 1 O 16 O 17 15 12 11 13 14 T5; E=2.67Kcal/; μ=2.57 D mol 8 9 6 10 5 11 4 3 2 12 O 17 1 O 16 15 T2; E= 5.15Kcal/μ=2.79D;mol 13 14 T6; E= 2.21Kcal/mol; μ=2.66d 14 13 15 12 15 14 11 O 16 10 1 9 O 17 8 2 3 4 5 6 T1; E= 4.38Kcal/mol; μ=2.72d 13 12 O 16 O 17 11 10 1 2 9 3 7 8 5 4 7 6 T8; E=5.42Kcal/ ; μ=2.83dmol الشكل :)6-III( يمثل مختلف االمتثاالت الحلقات الكبيرة غير المتناظرة 16d. 54

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة 3- الطاقة النسبية ونسبة التواجد حسب توزيع بولتزمان -2 -III المراسةةةة الاميةةةة ةسةةةب توزيةةةع بولتزمةةةان تعطةةةي اتمتالةةةال المفضةةةل األل مةةةن النةةةو T5 بنسةةةةة 22.12 %يليه النو T6 بنسةة %22.34 بالنسةة للماكرلليما المتنا ر 61s أما بالنسةة للماكرلليةما غيةر متنةةةةا ر 61d فتتميةةةةز باتمتالةةةةال المفضةةةةل األل مةةةةن النةةةةو T3 بنسةةةةةة %28.12 ليليةةةةه النةةةةو T4 بنسةةة 23.24 % إذن يسةةة تواجةم اتمتالةال المفضةل بالنسةةة للماكرلليةما غيةر المتنةا ر 61d تاةون حاليةة مقارية بالماكرلليما المتنا ر 61s. مالحظة :اتمتالال اأكالر استقرار )اتمتالال المفضل( هو اتمتالال الذي يملك أقةل طاقةة مقاريةة بةقيةة اتمتالات ليملك اكةر يسةة بولتزمان. بقية اأيوا مرتةة من اتكالر إلق اأقل استقرار في الجملل التالي: الجدول :)1-III( الفرق في الطاقة ونسبة بولتزمان 16 غير متناظرة =2( 2 ) n 1 =6 n 16 متناظرة ( 4 = 2 )n 1 =n % 22.21 22.34 61.37 E الماكروليدات النمط النمط % 28.12 23.42 E 0.00 0.561 T3 T4 0.00 0.03 0.38 T5 T1 T7 فرق طاقوي 1 كيلو حريرة/ المول 64.54 66.58 1.78 4.13 3.77 3.25 6.116 2.206 2.171 4.382 5.055 5.423 T7 T6 T5 T1 T2 T8 8.63 1.84 4.52 3.48 62.11 6.44 2.25 2.183 4.064 4.111 T2 T6 T3 T4 T8 2 كيلو حريرة/ المول أكبر من 2 كيلو حريرة/ المول E = الفرق في الطاقة )كيلو حريرة/ المول ) /mol %: Kcal نسبة بولتزمان ي ةةظ أيةةه مةةن أجةةل فةرق طةةاقوي( 2 كيلةةو ةريةر / المةةول( يجةةم أربعةةة أيمةاط بالنسةةةة للماكرلليةةما المتنةا ر )T2 T7 T1 T5(61s بينمةا يجةم ث ثةة أيمةاط فقةط بالنسةةة للماكرلليةما غيةر المتنةا ر غيةر المتنا ر )T7 T4 T3(61d لمن هنا يسةتطيع أن يقةول أن الماكرلليةما غيةر المتنةا ر 61dلهةا ةركةة امتالالية اضعت من الماكرلليما المتنا ر 61s لهذا يتوافق مع يتائ al).]8[)s.belaidi et المراسة الهنمسية ل متالالين المفضلين أحط الزالية الزلجية) diédre angle (لنظام de اتسةترβ-α غيةر المشةةع بامتالةال مفةرلق( trans - )O17-C2-C3-C4( 2.711= 0 S) بالنسةةة للماكرلليةما غيةر المتنا ر 16d ل )O17-C2-C3-C4(= 2.562 0 بالنسةة للماكرلليما المتنا رة 61s.لالزالية الزلجية 45

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة لنظةةةةةةةةام الةةةةةةةةمييان بامتالةةةةةةةةال للماكرلليما مفةةةةةةةةرلق( S-trans ) )C9-C10-C11-C12( =671.034 0 بالنسةةةةةةةةةة )C8-C9-C10-C11(=671.31 0 61dل بالنسةة للماكرلليما.61s قيم الزلايا الزلجية بالنسةة للنا مين اتستر β-α غير المشةع ليظام المييان لةقية اأيوا اتمتالالية ل 61dل 61s مسجلة في الجملل التالي : الجدول -III( 2(: قيم الزوايا الزوجية بالدرجة لنظامي االستر والدييان ماكر وليدات 16 متناظرة ( 4 = 2 )n 1 =n ماكر وليدات 16 غير متناظرة) 2 = ) n 1 =6 n 2 النمط : نظام االستر نظام الدييان النمط نظام االستر نظام الدييان 671.03 2.711 T3 671.31 2.562 T5 670.44 677.63 T4 35.736 2.014 T1 28.615 672.45 T7 67.261 670.80 T7 671.10 1.561 T6 61.517 3.134 T2 671.10 62.25 T5 651.67 4.471 T6 23.610 6.546 T1 641.66 671.73 T3 7.722 611.2 T2 678.75 674.10 T4 27.38 613.86 T8 61.61 676.18 T8 3. مجموع الطاقات المساهمة في الطاقة الكلية.III الطاقة الفراغية المييا المحسوبة بواسطة المياايياا الجزيئية( + /MM yper )هةي Chem مجمةو لالطاقةةةة التاليةةةة طاقةةةة اتسةةةتطالة طاقةةةة المرلية طاقةةةة الفتةةةل طاقة فايةةةمرفال إسةةةهاما للطاقةةةا اتلاترلستاتياية. لقيم الطاقا المساهمة في الطاقة الفراغية الالية لأليماط الالماييةة بالنسةةة للمةاكر لليةما 61d ل 61s معطا في الجمللين التاليين : 45

62.10071 63.42051 64.516 65.60 65.577 67.28211 67.15512 7 68.32411 0.73046 0.768161 0.7275 0.834 0.8217 0.898853 0.895161 0.825139 0.43622 0.114408 1.1661 0.460 0.9431 1.07725 1.26679 2.81368 3.34123 2.53472 4.0388 4.614 3.1839 4.84285 4.94122 5.26771 1.6227 1.03511 8.5121 8.989 10.480 10.2911 10.6546 9.24373 0.63254 0.63182 0.1472 0.204 0.1480 0.172991 0.198156 0.174697 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة الجددددول( 3-III ): قددديم الطاقدددة المسددداهمة )بدددالكيلو حريدددرة / المدددول( فدددي الطاقدددة الكليدددة بالنسدددبة للماكروليدات 16d النوع T8 T2 T1 T5 T6 T7 T4 T3 الطاقة الطاقة الكلية طاقة االستطالة طاقة المرونة طاقة الفتل طاقة فاندرفالس VdW استطالة- مرونة الطاقة االلكتروستاتيكية 45

61.03270 61.0172 16.4207 17.480 68.584 61.0657 20.0476 20.11872 0.818031 0.725107 0.80016 0.74577 0.7120 0.78011 0.77115 0.850172 0.024461 2.65772 2.34823 3.08992 5.1456 1.10583 5.32186 5.24171 4.65729 3.93587 2.95779 5.12035 6.1665 2.01525 5.32857 4.03581 10.4068 8.61016 10.171 8.37525 1.8386 1.45433 8.44655 60.4016 0.175018 0.138407 0.14357 0.14913 0.0180 0.60176 0.61721 0.651251 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة III) -4 ): قيم الطاقة المساهمة )بالكيلو حريرة / المول( للماكروليدات 16s الجدول النو في الطاقة الكلية بالنسبة T8 T4 T3 T6 T2 T7 T1 T5 الطاقة الطاقة الالية طاقة اتستطالة طاقة المرلية طاقة الفتل طاقة فايمرفال VdW استطالة- مرلية الطاقة اتلاترلستاتياية ي ةظ من خ ل النتائ المسجلة في الجمللين( III,3-III -4( أن اإلسهام اأكةر في الطاقةة الفراغيةة الالية هةو إسةهام طاقةة )VdW( فايةمرفال لذلةك بالنسةةة لاةل اأيمةاط اتمتالاليةة لهةذا راجةع إلةق التة ثيرا المتةادلة اإلضافية الجايةية transannulaire) interaction (حةر الحلقا بين ذرا الهيمرلجين. ةي إن كةةةل مجموحةةةا الميالةةةيلين )-C2( لهةةةةا امتالةةةال )Anti( )أن السلسلتةةةان الاربوييتةةةان الجايةيتةةةةان للحلقةا الاةيةر ذا 61 ذر تاويةان متوازيتةان( لقةةم سةجل أحلةق قيمةة للحلقةا 16d للةةنمط T2 )60.151 كيلو ةرير / المول( لأديق قيمة كاي للنمط 8.562(T7 كيلو ةرير / المول(. 45

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة لأديةق / المةول( أحلةق قيمةه للةنمطT8 )60.401 كيلةو ةريةر 16s فقةم سةجل أما بالنسةة للحلقا / المول(. قيمة كاي للنمط )8.375 T2 كيلو ةرير أما لإلسهام الالايي فهو إسهام طاقة المرلية ( )flexion لهو أقل من إسهام طاقة )VdW( فقةيم طاقةة )C-C-C( حةن القةيم العاديةة ( 1 119( ممةا المرلية هي كةير يسةيا لهذا راجع الق ةيةود قةيم زلايةا التاةاف يودي الق توسيع الفجو لتقليل تنافر ذرا الهيمرلجين بين الحلقا الق داخل الحلقة] 11 11 7 [. بالنسةةةة لطاقةةة الفتةةل فتاةةون اقةةل مةةن طاقةةه المرليةةة لهةةذا بسةةةب زلايةةا الفتةةل الموافقةةة أن معظةةم مجموحا المياليل كلها لها امتالال.)Anti) أمةةةا اتسةةةتطالة فتاةةةون ضةةةعيفة بالنسةةةةة لاةةةل اأيمةةةاط هةةةذا يعنةةةي أطةةةوال الةةةرلابط تةقةةةق قريةةةةة مةةةن القةةةيم لهةا اإلسةهام اأكةةر فةي الطاقةة الفراغيةة الاليةة ثم المرجعية] 8 7 [لحليه يمان أن يستنت أن طاقة فايةمرفال لهةةا اإلسةةهام اأكةةةر فةةي الطاقةةة الفراغيةةة الاليةةة ثم تليهةةا طاقةةة أن طاقةةة فايةةمرفال تليها طاقة المرلية. لحليةةه يماةةن أن يسةةتنت المرلية. : طاقة الفتل طاقة المرليةة طاقةة فايةمرفال من في كل ةلقة تتم تسوية يقوم بها الةريام بين الطاقا أجل أن يتةنق كل امتالال الطاقة الفراغية المييا] 7 [. 16d 4 -مقارنة بنيوية لمثال عن الماكروليدات غير المتناظرة -III في هذا الجةزء تةم دراسةة الةةارامترا الةنيويةة بالتفصةيل ل متالةال اأكالةر اسةتقرار للماكرلليةما غيةر 61dباسةةتعمال الطةةرق الاميةةة النصةةت تجريةيةةة PM3 CNDO لقةةم اسةةتغرق الحسةةاب بطريقةةة المتنةةا ر دقيقتةين ل 23 ثايية لهةذا باسةتعمال 6 دقيقةة ل 33 ثاييةة أما بالطريقةةPM3 اسةتغرق الحسةاب مةم CNDO مم.Pentium4 كومةيوتر فردي 15 14 13 O 17 1 O 15 11 12 2 10 3 9 4 8 6 7 5 16d. يمثل بنية االمتثال االكثر استقرار للماكروليدات غير المتناظرة :)7-III( 45

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة الهمف من التحليل اتمتالالي للحلقا الاةير هةو معرفةة اتمتالةال اتكالةر ةظةا فةي التواجةم ايط قةا مةن احتةارا طاقوية لإةصائية. إن المراسة الامية ايط قا من توزيع بولتزمان أحط اتمتالال المفضل بالنسةة للماكرلليما 61d من النمط T3 بنسةة %28.12 من النسةة الالية ل متالات يليه النمط T4 بنسةة %23.24 بفرق طاقوي.) E= 0.519Kcal/ mol) المراسة الهنمسية تةين بوضوح أن يظام اتسترβ-α غير المشةع له امتالال ( S-trans (بزاليةة زلجيةة )O17-C1-C2-C3(=2.711 0 باستعمال المياايياا الجزيئية لالقيمة 5.434 باستعمال 0 طريقةة PM3 ل 1.725 باستعمال 0.CNDO ليظةةام الةةمييان لةةه امتالةةال ( S-trans (بزاليةةة فتةةل )C9-C10-C11-C12(=678.76 0 باسةةتعمال المياايياا الجزيئية لالقيمة 618.41 باستعمال 0 PM3 ل 675.46 باستعمال 0 CNDO الجملل.)7-III( الجدول (5-III( :قيم المسافات بين الذرات باالانغستروم المسافة CNDO PM3 MM الذرات 6.3021 6.261 6.2661 O 1 -C 2 1.387 1.478 6.3580 C 2 - C 3 1.456 1. 336 6.3436 C 3 -C 4 6.487 1.487 6.5012 C 4 -C 5-6.471 1.522 1.5369 C 5 -C 6 6.475 1.210 1.5388 C 6 -C 7 6.477 6.520 6.586 C 7 -C 8 6.451 1.523 6.538 C 8 -C 9 6.111 1.510 1.530 C 9 -C 10 6.671 1.5213 6.031 C 10 -C 11 4.341 1.5024 1. 334 C 11 -C 12 4.821 1.454 1.344 C 12 -C 13 4.851 6.337 3.343 C 13 -C 14 1.489 6.4871 6.508 C 14 -C 15 44

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة 1.480 6.523 1.537 C 15 -C 16 6.481 6.528 6.5311 C 16 -O 1 1.415 1.426 6.407 C 2 -C 16 1.425 1.365 6.347 O 17 -O 2 الجدول -III( 6 (:قيم زوايا المرونة بالدرجة الزاوية بالدرجات CNDO PM3 MM الذرات 153.657 123. 641 123. 188 O 1 -C 2 - C 3 109.11 120.234. 122.501 C 2 - C 3 -C 4 117.82 122.011 163.362 C 3 -C 4 -C 5 117.85 122.02 115. 426 C 4 -C 5 C 6 117.37 112.02 164.316 C 5 -C 6 -C 7 118.83 113.01 162.261 C 6 -C 7 -C8 118.49 112.008 112. 21 C 7 -C 8 -C 9 116.71 113.565 160.584 C 8 -C 9 -C 10 134.89 113.285 624.75 C 9 -C 10 -C 11 125.07 122.667 122. 074 C 10 -C 11 -C 12 123.30 121.887 623.108 C 11 -C 12 -C 13 126.065 123.014 123.306 C 12 -C 13 -C 14 100.70 112.076 112.515 C 13 -C 14 -C 15 105.008 113.742 663.362 C 14 -C 15 -C 16 104.92 107.715 608.037 C 15 -C 16 -O 1 79. 662 118.19 119.238 C 16 -O 1 -C 2 112.88 1195. 55 120.233 C 2 -C 16 -O 1 126.513 126.566 120.805 O 17 -O 2 -C 3 44

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة الجدول )7-III( قيم زوايا الفتل بالدرجة CNDO PM3 MM الزاوية الفتل بالدرجات الذرات 163.017 176.256 179.67 O 1 -C 2 - C 3 -C 4 11.187 124.74 125.139 C 2 - C 3 -C 4 -C 5 84.5471 98.121 52.555 C 3 -C 4 -C 5 C 6 43.1362 55.578 52. 421 C 4 -C 5 C 6- C 7 15.1841 138.42 52.555 C 5 -C 6 -C 7 -C 8 168.223 173.736 170.088 C 6 -C 7 -C8-C 9 45.2545 59.424 157.81 C 7 -C 8 -C 9 -C 10 17.6201 109.40 77.516 C 8 -C 9 -C 10 -C 11 178.497 176.63 112.77 C 9 -C 10 -C 11 -C 12 12.3311 164.84 178.71 C 10 -C 11 -C 12 -C 13 655.461 179.152 179.034 C 11 -C 12 -C 13 -C 14 150.836 132.47 179.191 C 12 -C 13 -C 14 -C 15 36.9161 82.3556 116.699 C 13 -C 14 -C 15 -C 16 22.9814 87.202 13.240 C 14 -C 15 -C 16 -O 1 138.665 177.979 72.162 C 15 -C 16 -O 1 -C 2 99.482 0. 3771 0. 4922 C 16 -O 1 -C 2 -C 3 143.572 678.118 179.474 C 2 -C 16 -O 1 -O 17 175.41 618.41 178.766 O 17 -O 2 -C 3 -C 4 قيم المسافا بين الذرا المسةجلة بةالطريقتين CNDOلPM3 هةي قريةةة مةن تلةك المسةجلة بطريقةة المياايياةةا الجزيئيةةة( MM ( لهةةي بالتةةالي قريةةةة مةةن القةةيم المرجعيةةة.لقةةم لجةةميا ان PM3 كايةة اقةةرب الةةق المياايياا الجزيئية (MM( من ( CNDO (لهذا في اغلب الحات. مةةن خةة ل هةةذه النتةةائ ي ةةةظ ان هنةةاش تماثةةل ال تشةةابه فةةي الحسةةاب بالطريقةةة التجريةيةةة المياايياةةا الجزيئية ( MM (لالطرق النصت تجريةية CNDO لPM3. 44

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة 1 دراسة أثر مستبدل على الهيكل األساسي IV أجل دراسة الملر الذي يلعةه مستةمل جميم حلةق اتسةتقرار الترمودينةامياي لاتمتالةالي قمنةا بإدخةال الجةةذلر التاليةة :مياليوكسةةيلOC3(Méthoxyl -( المياليةل) C (لاتياليةل) 3 C ( 2 5 فةةي مواضةةع مختلفةةة للماكرلليم ذل 61 ذر غير متنا ر لالتي تمالل الهيال اأساسي أغلب المضادا الحيوية الماكرلليمية ذا 61 ذر. الشكل :)8-III) الهيكل األساسي للماكروليدات غير المتناظرة ذات 16 ذرة من المراسة الامية لبمقارية يسب التواجم ةسب توزيةع بولتزمةان تةةين ان الةنمط T3 يمالةل فةي مجمةل الحات اتمتالال األل في امتالال ) endoألexo (. أوال: بالنسبة للمستبدل ميثيوكسيلOC3(Méthoxyl -( الجدول :)1-IV) الطاقات الفراغية لمختلف االمتثاالت المستبدلة من C2 الى C8 C4 C7 C6 C5 C8 C2 موضع C3 endo endo endo endo endo exo المستبدل endo 20.78 20.57 20.35 67.04 61.12 65.35 65.10 الطاقة كيلو حريرة /مول 44

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة الجدول :)2-IV) الطاقات الفراغية لمختلف االمتثاالت المستبدلة من C9 الى C15 C12 C11 C14 C9 C15 C10 موضع C13 endo exo endo exo exo endo المستبدل exo 20.02 67.51 61.86 61.75 61.58 65.18 64.86 الطاقة كيلو حريرة /مول من خ ل يتائ الجمللين لمن مقارية الطاقا اتكالر استقرار لمختلةت متماكةةا الموضةع ي ةةظ أن المركةا المستةملة في المواضع )C13 C10 C2 C3( هي اأكالر استقرار ترموديناميايا ثم تليها المستةملة في المواضع )C14 C15 C9 C8( ( لهي مرتةة من اتكالةر الةق اأقةل اسةتقرار(. أمةا المركةةا اأكالةر ت اسةةةةةةتقرار فهةةةةةةي المسةةةةةةتةملة فةةةةةةي المواضةةةةةةع )C5 C11( لتليهةةةةةةا تلةةةةةةك المسةةةةةةتةملة فةةةةةةي المواضةةةةةةع ) C6 C7 C12 C4 ( )لهي مرتةة من اأكالر الق اأقل ت استقرار(. ثانيا: بالنسبة للمستبدل الميثيل) ) C 3 الجدول ) IV -3(: الطاقات الفراغية لمختلف االمتثاالت المستبدلة من C2 الى C8 C7 C3 C8 C6 C5 C4 موضع C2 endo endo endo endo endo endo المستبدل endo 61.21 61.56 61.67 65.51 64.13 64.47 63.17 الطاقة كيلو حريرة /مول الجدول :)4-)IV الطاقات الفراغية لمختلف االمتثاالت المستبدلة من C9 الى C15 C11 C9 C10 C13 C12 C15 موضع C14 exo endo exo endo exo exo المستبدل exo 67.27 61.52 61.40 61.31 65.73 64.57 64.36 الطاقة كيلو حريرة /مول من خ ل يتائ الجمللين لمن مقارية الطاقا اأكالر استقرار لمختلةت متماكةةا الموضةع ي ةةظ أن المركةةا المسةتةملة فةي المواضةع )C14 C15 C4 C2 C5( هةي اأكالةر اسةتقرار ترموديناميايةا ثةم تليهةا المستةملة في المواضع )C62 C6( ( لهةي مرتةةة مةن اأكالةر إلةق اأقةل اسةتقرار(. أمةا المركةةا اأكالةر ت اسةةةةةةتقرار فهةةةةةةي المسةةةةةةتةملة فةةةةةةي المواضةةةةةةع )C5 C11( لتليهةةةةةةا تلةةةةةةك المسةةةةةةتةملة فةةةةةةي المواضةةةةةةع ) C3 C9 C8 C10 C7 C13 ( )لهي مرتةة من اأكالر الق اأقل ت استقرار(. 44

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة ثالثا:بالنسبة للمستبدل اإليثيل) ) C 2 5 الجدول :)5-IV) الطاقات الفراغية لمختلف االمتثاالت المستبدلة من C2 الى C8 C8 C7 C3 C6 C5 C4 موضع C2 endo endo endo endo exo endo المستبدل endo 68.76 67.17 65.38 67.54 67.26 61.51 65.63 الطاقة كيلو حريرة /مول الجدول :)6-IV) الطاقات الفراغية لمختلف االمتثاالت المستبدلة من C9 الى C15 C10 C9 C13 C12 C15 C11 موضع C14 endo endo exo endo exo exo المستبدل endo 68.50 67.17 67.21 61.48 61.27 61.25 65.20 الطاقة كيلو حريرة /مول من خ ل يتائ الجمللين لمن مقارية الطاقا اأكالر استقرار لمختلةت متماكةةا الموضةع ي ةةظ أن المركةةةا المسةةتةملة فةةي المواضةةع )C14 C2( هةةي اأكالةةر اسةةتقرار ترموديناميايةةا ثةةم تليهةةا المسةةتةملة فةةي المواضةع )C12 C4 C15 C11( )لهةي مرتةةة مةن اأكالةر إلةق اأقةل اسةتقرار(. أمةا المركةةا اأكالةر ت اسةةةتقرار فهةةةي المسةةةتةملة فةةةي المواضةةةع )C5 C7 C6 C9 C13( لتليهةةةا تلةةةك المسةةةتةملة فةةةي المواضةةةع ) C8 C10 ( )لهي مرتةة من اأكالر الق اأقل ت استقرار(. خالص ة: من خ ل دراستنا أثر المسةتةمل حلةق بنيةة الهياةل اأساسةي للماكرلليةما لذلةك مةن خة ل دراسةة 3 مستةمت مختلفة تةين أن المواضع( C14 C2 (هي اتكالر استقرارا ترموديناميايا. 45

ي. ي( ي. ي( ي( ي. ي( الجزء التطبيقي /الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة 61 ذرة [8] al خالصة لقددبي ددينيالتحل دداياتثتلدد ل يألنويدد يالم كرول ددباذيتاذ 61 يترةيالمتندد ةرةيوغ ددريالمتندد ةرةيأنيي الحلقدد ذي المتن ةرةيتتم زي حركةيياثتل ل ةيع ل ةيثق رنةي لحلق ذيغ ريثتن ةرةيوهذاييتوافقيثعينت ئجي) S.Belaidi et يتب نيالنت ئجيأنييالحلق ذيالكب رةيالمتن ةرة 61sيله ياثتل ليثفضايثنيالدنم يT5 ي نسدبةيي 22.12 %ييل د ي النم ي T1 نسبةيي 22.22 %ي يأث يالحلق ذيالكب رةيغ ريالمتن ةرةي 61dفله ياثتل ليثفضايثنيالنم يT3 ي نسبةي 26.12 %ييويل يالنم يT4 ي 22.22 ي%.ي أثد ي لنسدبةيلالثتلد ليالمفضداي) T3 (للحلقد ذيالكب درةيغ دريالمتند ةرةي 61dيالوة فدةياألردتريةيوالدبي ني يكونيله ياثتل ليS-trans ويكونيف يالنظ ث نياألوليوالل ن يثتوازي ن يأثد ياتثتلد ليالمفضداي) T5 للحلق ذيالكب رةيالمتن ةرة 61sيالوة فةياترتريةيS-cisيأث يوة فةيالبي نيفه يS-transيح ثييكون ني ف يالنظ ث نياألوليوالل ن يشب يضبيثتوازي ن.ي كم ي ينتيالنت ئجيأنيياإلره مياألكبريف يالط قةيالفراغ ةيالكل دةيهدويهرده مية قدةيف ندبرف لايوهدذاييتوافدقي ثعينت ئجي) al )S.Belaidi et [ 7 ]ي يويل يهرده مية قدةيالمروندةيوهدذاييتفدقيثدعينتد ئجي) al )S.Belaidi et ]1[ وقبيلوحظيثنيالمق رنةيالبن ويةييلنم ييثدنيالم كرول دباذيتاذي 61 يترة) T3 نيالحس بي لطريقةيالتجريب ةي) MM ي ي ي ي ي ي والطرقيالنصفيتجريب ةي) PM3 وCNDO ( أنيهند يتاد يأويتم داي 16

الجزء التطبيقي / الفصل الثالث دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 61 ذرة مراجع قائمة 1. G. Grant W. Richards, Computational Chemistry, Oxford Chemistry Primers, Oxford, 1995. 2. yperchem (Molecular Modelling System) ypercube, Inc., 1115 NW 4th Street, Gainesville, FL 32601 ; USA, 2000. 3. N.L. Allinger, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 8127. 4. N.L. Allinger, X. Zhou and J. Bergsma, J. Mol. Structr. (Theochem), 1994, 312, 69. 5. J.Koca, J. Mol. Structr., 1993, 291, 255. 6. S. Belaidi, A. Dibi and M. Omari, Turk. J.Chem., 2002, 26, 491. 7. S. Belaidi et M. Omari, J. Soc. Alger. Chim., 2000,10 (1), 31. 8. S. Belaidi, M. Omari and A. Dibi, J. Soc. Alger. Chem 2000.10(2).221. 9. S. Belaidi,Thèse de doctorat,univ. Batna.2002. 10. N.L.Allinger, M.P.Cava, D.C.Dejongh, C.R.Johnson, N.A.Lebel and C.L.Stevens; Organic Chemistry, Vol,1, 36 McGraw-ill. New York. 1976. 11.. Meislish,. Nechamkin et J. Smarefkin; Chimie Organique p142, Mc Graw-ill. Québec, 1979. 26

خالصة عامة

خالصة عامة n 2 خالصة هذا العمل يدخل ضمن بحث أساسي وأصلي حول المضادات الحيوية الماكروليدية ذات 61 ذرة. ومننن أجننل هننذا مدننا بدراسننة التحليننل اتمتلننالي ه وينن المنناكر ولينندات ذات 61 ذرة متدنناةرة 61s )4 1= 6 n ( هذه اهخيرة تملنل الييلنل اهساسني للماكروليندات ذات 61 =2( وغير متداةرة 61d )n 6 =n 2 = ذرة. د مدا بدراسة أثر المستبدل على الحلقة اهساسية لتحديد المواضن التني يلنوه لينا ا تقناغ راغني عنال وعلي قد تم إدخال جذور مختلفة ني كنل منرة ملنل )-OC3) )-C25( (-C3) ني مواضن مختلفنة للحلقات اللبيرة غير المتداةرة 61d. إه التحلينل اتمتلنالي للماكروليندات والمعتمند علنى خها هنيا البديوية يسنمب بتيميعينا وتقسنيميا إلنى ثماه عنا تت والتني تعنري ني أغلنا الحناتت ني مينال نا و 5 كيلنو حرينرة/منول تحنا التقلينل الللني ]6 2 2 4[ وهي مرتبة من 6 إلى 8. لقنند بيدننا تننا ل التحليننل اتمتلننالي ه وينن الماكرولينندات ذات 61 ذرة المتدنناةرة وغيننر المتدنناةرة أه الحلقننات المتدنناةرة تتميننب بحركننة امتلاليننة عاليننة مقار ننة بالحلقننات غيننر المتدنناةرة وهننذا يتوا ننئ منن تننا ل.]2[)S.Belaidi et al) وأةيرت الحسابات أ ه الحلقات اللبيرة المتداةرة 61sليا امتلال مفضل من الدنو T5 بدسنبة %22.12 أم ا الحلقات اللبيرة غير المتداةرة 61d ليا امتلال مفضل من الدمط T3 بدسبة %28.12. بالدسبة لتمتلال المفضل ) T3 (للحلقات اللبيرة غير المتداةرة 61d الوةيفة اهسترية والديياه يلوه ليا امتلال S-transويلوه ي الدظامين اهول واللا ي متوازياه. أم ا اتمتلال المفضل )T5( للحلقات اللبيرة المتداةرة 61s الوةيفة اتسترية S-cis أما وةيفة الديياه يي S-transحيث يلو اه ي الدظامين اهول واللا ي شب ضد متوازياه. كما بي دا الدتا ل أه اإلسيام اهكبر ي الطا ة الفراغية الللينة هنو إسنيال ا نة ا در الل ويلين إسنيام ا ة المرو ة وهذا يتفئ م تا ل al).]3 1[)S.Belaidi et و د لوحظ من المقار ة البديوية لدمط من الماكروليدات ذات 61 ذرة) T3( أه هداك تشاب أو تماثل بين الحساب بالطريقة التيريبية )MM( والطرق الدهف تيريبية PM3( وCNDO (. وتبننين بعنند دراسننة النندور الننذ يلعبنن مسننتبدل جدينند علننى الييلننل اهساسنني أ ه المواضنن المسننتبدلة )C64 C2( هي اتكلر استقرار ترموديداميلي ي جمي المواض. 46

خالصة عامة مراجع 1. S. Belaidi, A. Dibi and M. Omari, Turk. J.Chem., 2002, 26, 491. 2. S. Belaidi, M. Omari and A. Dibi, j. Soc. Alger. Chem.,2000,10(2),221. 3. S. Belaidi, M. Laabassi, R. Gee et A. Botrel, scientific study and research.,2003, 4, 27. 56

ب) أ) الفهرس ملخص مقدمه عامة...1 قائمة المراجع...4 الجزء النظري: حوصلة بيليوغرافية الفصل األول: عموميات حول المضادات الحيوية الماكروليدية I.1. لمحة عن المضادات الحيوية...7.1.1.I مقدمة 7... I.1.1. مقاومة البكتيريا للمضادات الحيوية...7 1.1.I.بعض الحلول الملموسة لمشكل المقاومة المتعددة...8 I.1. المضادات الحيوية الماكروليدية... 9.1.I.1 مقدمة 9... I. 1.1.تعريف الماكروليدات... 9 I.1. 1. البنية الكيميائية للماكروليدات...9.4.1. I الخصائص الفيزيوكيمائية للماكروليدات...11.1.I.5 تصنيف الماكروليدات 11... ) مجموعة ذات حلقة الكتونية كبيرة ب 14 و 15 ذرة...11 ) مجموعة ذات حلقة الكتونية كبيرة ب 11 ذرة...11.5.1. I.5.1.I 14... )Spectre d'activité). 1 طيف النشاط.1.I.1.I.7 آلية العمل 14....1.I.8 الحركة الصيدالنية 14... I.1. 9. دواعي استعمال الماكروليدات... 15 I.1. 11. آثار غير مرغوبة...15 I.1. دراسة بعض الماكروليدات ذات 11 ذرة... 15 I

آلا. آلا. 15....1 السبيراميسين( Spiramycine (.1.I.1.I 1.طيف.1 النشاط 11....1.I.1.1 الحركة الصيدالنية 11... I.1. 1. 1. دواعي استعمال الماكروليدات... 17.1.I 4.1 ثار غير مرغوبة 17... 17... ) 1.الجوزاميسين( Josamycine.1.I.1.I.1.1 طيف النشاط 17....1.I.1.1 الحركة الصيدالنية 18....1.I.1.1 دواعي استعمال الماكروليدات 18....1.I 4.1 ثار غير مرغوبة 19... مراجع...11 الفصل الثاني : طرق الحساب.1.II وصف المنهجية...14.1.1.II مقدمة 14....1.II 1 مقارنة مختصرة للطرق تحديد البنية الكيميائية للجزيئات...14.1.II شرح طرق الحساب...15.1.II.1 الميكانيكا الجزيئية 15....1.II.1. 1 مقدمة 15... 11...)Energie d'élongation). 1.طاقة 1 االستطالة.1.II 17... )Energie de flexion).1. 1 طاقة المرونة.1.II 17... (Energie de torsion).4. 1 طاقة الفتل.1.II 18... ) van der.5. 1 طاقة فاندرفالس( waals.1.ii 19...)Energie électrostatique). 1.الطاقة 1 الكهربائية الساكنة.1.II 11... (Adjonction des termes croisés).7. 1 إضافة الحدود المتداخلة.1.II II

11... )dynamique. 1 الديناميكا الجزيئية( moléculaire.1.ii.ii.1.1. 2 مقدمة 11....II.1.2. 2 مبادئ الديناميكا الجزيئية 11....II.1.3. 2 استعمال الديناميكا الجزيئية 11....2.II. 3 محاكاة مونتي كارلو 11....II.1.1. 1 المبادئ األساسية لمحاكاة مونتي - كارلو 11....II 1..1. 1 التحليل االمتثالي بواسطة مونتي كارلو...14.1.II. 4 الطرق الكوانتية... 14.1.II طرق البحث التقليلية... 11.1.II.1 مقدمة 11....1.II 1.خوارزميات التقليل 11... 11..."Steepestdescent ". 1.طريقة 1.1.II 17..."Gradient- conjugué ". 1.طريقةالتدرج 1 المرفق.1.II.1.II.1. 1 طريقة نيوتن رافسون 17... 17..."Recuit Simulé ".4. 1 طريقة لمحاكاة المعادة.1.II.4.II مجال تطبيق النمذجة الجزيئية...17.4.II.1 دراسة البنية 18....4.II 1. تفسير قابلية الفعالية...18.4.II 1.التحليل االمتثالي... 19.5.II محدودية النمذجة الجزيئية...41 مراجع...41

الجزء التطبيقي: الحسابات والنتائج الفصل الثالث : دراسة كمية وكيفية للحلقات الكبيرة ذات 11 ذرة.1.III مقدمة 45....1.III نتائج البحث االمتثالي... 45 41... )Paramétres Structuraux) الثوابت البنيوية.1.1.III 1.1.III.1. امتثاالت االستر β-α غير المشبع 41... 1.1.III.1. امتثال الدييان... 41.1.1.1.III امتثال السلسلتان الكربونيتان... 47 1.1.III. العائالت االمتثالية 47....1.III. 1 الطاقة النسبية ونسب التواجد بالنسبة لتوزيع بولتزمان... 51.1.III مجموع الطاقات المساهمة في الطاقة الكلية...51 11d...54 مقارنة بنيوية والكترونية لمثال عن الماكروليدات غير المتناظرة.4.III.1.VI دراسة اثر مستبدل على الهيكل األساسي...58 الكلمات المختصرة والمصطلحات خالصة...11 مراجع...11 خالصة عامة... 14 قائمة المراجع... 15

الكلمات المختصرة والمصطلحات باللغة العربية الكلمات المختصرة والمصطلحات باللغة الفرنسية RMN: Résonance Magnétique Nucléaire RX: diffraction des rayons X 3D: trois dimensions E..T: Extended uckel theory CNDO: Complete Neglecting of Differentia Overlapping PM3:Paramétreriez Méthode number 3 MNDO: Modified Neglect of Diatomic Overlap Ab-initio: méthode de calcul quantique pure 2D: deux dimensions VdW: van der vaals MC: Monte-Carlo MM: mécanique moléculaire DM: dynamique moléculaire yperchem: programme de calcul chimique MM + :champ de force d'allinger AM1:Austen Méthode1 RMN :الرنين النووي المغناطيسي RX :االشعة السينية 3D :ثالثي األبعاد E..T :طريقة هيكل الموسعة :CNDO إهمال تام للتداخل التفاضلي PM3 :طريقة حساب نصف تجريبية MNDO :إهمال تعديل التداخل ثنائي الذرة :Ab-initio طريقة حساب كمية صرفة 2D :ثنائي البعد VdW :فاندرفالس :MC مونت- كارلو :MM الميكانيكا الجزيئية DM :الديناميكا الجزيئية :yperchem برنامج حسابي كيميائي Allinger حقل قوة ل :MM + AM1 :طريقة حساب نصف تجريبية

تشكرات اشكر اهلل عز وجل وامحده ان بعونه امتمت هذا العمل وأتوجه بالشكر اجلزيل واالمتنان الكبري ألستاذتي الكرمية زواري امحد رشيدة استاذة مساعدة مكلفة بالدروس جامعة الوادي فجزاها اهلل كل خري كما اتوجه بتحية احرتام وعرفان ألستاذي الفاضل أمحادي رضا أستاذ حماضر جبامعة الوادي لقبوله ترأس جلنة املناقشة ومشاركته يف إثراء هذا البحث وأتقدم بشكري اخلالص لألستاذ سويعي بلقاسم واألستاذة منصر سهيلة لقبوهلما مناقشة وإثراء هذه املذكرة وشكري اخلاص واخلالص لقرة عيين أمي لدعمها يل وصربها معي حفظها اهلل ورعاها وأدامها ذخرا يل.