ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ

ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΜΟΡΙΑΚΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Δρ. Α. ΓΑΛΑΝΗΣ agalanis@mbg.duth.gr 2018

Figure 6.1 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Figure 5.1 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Ηλεκτροχημική διαβάθμιση Συγκέντρωσης Ηλεκτρική Πρωτεΐνες μεταφορείς Μονομεταφορείς Αντιμεταφορείς (αντλία Να + /Κ + ) Συμμεταφορείς Δίαυλοι ιόντων Προσδετο-ελεγχόμενοι (νευροδιαβιβαστές) Τασο-ελεγχόμενοι (νευρικό σύστημα) Αγγελιαφόρο-ελεγχόμενοι (πρωτεΐνες G)

Σχηματική αναπαράσταση ενός οφιοειδούς υποδοχέα Σχηματική αναπαράσταση της πρωτεΐνης G

Οι πρωτεΐνες G διίστανται σε 2 σηματοδοτικές πρωτεΐνες όταν ενεργοποιούνται

Figure 6.28 The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)

Η σημασία της φωσφορυλίωσης και ο ρόλος των φωσφοπρωτεϊνών άρχισε να διαφαίνεται στη δεκαετία του 1950. Το 1954 οι ερευνητές Wosilait and Sutherland ανέφεραν τη δράση ενζύμων που μετέφεραν φωσφορικές ομάδες σε άλλες πρωτεΐνες. Το 1955 οι Krebs και Fischer (Νόμπελ Ιατρικής 1992) έδειξαν ότι η ενεργότητα ενός ενζύμου που συμμετείχε στον μεταβολισμό του γλυκογόνου ρυθμιζόταν με την προσθήκη ή αφαίρεση μιας φωσφορικής ομάδας. Σήμερα γνωρίζουμε ότι περίπου το ένα τρίτο των πρωτεϊνών ενός κυττάρου φωσφορυλιώνονται. Η φωσφορυλίωση μπορεί να προκαλέσει αλλαγή στην ενεργότητα ενός ενζύμου, να επιτρέψει ή αν εμποδίσει πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις, να σημάνει τις πρωτεΐνες-υποστρώματα για αποικοδόμηση.

Η φωσφορυλίωση προκαλεί αλλαγή στη στερεοδιαμόρωση του υποστρώματος

Η φωσφορυλίωση αποφωσφορυλίωση μιας πρωτεΐνης ως μηχανισμός ελέγχου της λειτουργίας της έχει πολλά πλεονεκτήματα : Είναι πολύ γρήγορη διαδικασία Δεν απαιτεί σύνθεση ή αποικοδόμηση πρωτεϊνών Είναι εύκολα αντιστρεπτή

Σχηματική αναπαράσταση της κινάσης p38

Συγκριτική παρουσίαση των ενεργοποιημένων κινασών p38, ERK και capk

Κρυσταλλική δομή του συμπλόκου EGF-υποδοχέα EGF

Κρυσταλλική δομή του συμπλόκου EGF-υποδοχέα EGF

Κρυσταλλική δομή του συμπλόκου EGF-υποδοχέα EGF

Πρωτεϊνικά μοτίβα αναγνώρισης

Η σημασία της καθορισμένης χωροδιάταξης των ενζύμων υπογραμμίζεται από την ικανότητα των στοιχείων του μονοπατιού, που δρουν πριν και μετά τη Ras (δηλαδή των SOS και Raf), να εξασκούν τη δράση τους ως συνέπεια της μεταφοράς τους από το κυτταροδιάλυμα στην πλασματική μεμβράνη.

Οι φωσφορυλιωμένες θέσεις μπορούν να επηρεάσουν το μονοπάτι μεταγωγής σήματος θετικά ή αρνητικά. Η κατάσταση μιας φωσφορυλιωμένης θέσης μπορεί στην πραγματικότητα να ελέγχει την κατάσταση μιας άλλης θέσης. Μια ενεργοποιητική θέση μπορεί να δράσει έμμεσα (απενεργοποιώντας μια θέση αρνητικής ρύθμισης), όπως επίσης και άμεσα (στρατολογώντας τα συστατικά στοιχεία ενός μονοπατιού μεταγωγής σήματος).

SOS Οι φωσφορυλιωμένες θέσεις μπορούν να επηρεάσουν το μονοπάτι μεταγωγής σήματος θετικά ή αρνητικά. Η κατάσταση μιας φωσφορυλιωμένης θέσης μπορεί στην πραγματικότητα να ελέγχει την κατάσταση μιας άλλης θέσης. Μια ενεργοποιητική θέση μπορεί να δράσει έμμεσα (απενεργοποιώντας μια θέση αρνητικής ρύθμισης), όπως επίσης και άμεσα (στρατολογώντας τα συστατικά στοιχεία ενός μονοπατιού μεταγωγής σήματος).

Μονοπάτια ΜΑP κινασών Moνoπάτι ERK JNK p38 ERK5 ERK3 Ερέθισμα Κυτοκίνες UV, στρες Οσμωτικό στρες, Ορός? G πρωτεΐνη Ras Rac/Cdc42?? MAPKKK Raf-1 MEKK1,2,3 TAK1, TAO MEKK3? MAPKK MEK1,2 MKK4,7 MKK3,6 MEK5 ERK3 kinase MAPK ERK1,2 JNK1,2,3 p38a,b 2,g,d ERK5 ERK3 Στόχος Elk-1, Elk-1, c-jun, Spi-B, c-myc ATF-2 Elk-1, SAP-1, MEF2C MEF2C, SAP-1?

Τα μονοπάτια των ΜΑP κινασών

Μονοπάτια ΜΑP κινασών Moνoπάτι ERK JNK p38 ERK5 ERK3 Ερέθισμα Κυτοκίνες UV, στρες Οσμοτικό στρες, Ορός? G πρωτεΐνη Ras Rac/Cdc42?? MAPKKK Raf-1 MEKK1,2,3 TAK1, TAO MEKK3? MAPKK MEK1,2 MKK4,7 MKK3,6 MEK5 ERK3 kinase MAPK ERK1,2 JNK1,2,3 p38a,b 2,g,d ERK5 ERK3 Στόχος Elk-1, Elk-1, c-jun, Spi-B, c-myc ATF-2 Elk-1, SAP-1, MEF2C MEF2C, SAP-1?

Μονοπάτια ΜΑP κινασών MAPK ERK1,2 JNK1,2,3 p38a,b 2,g,d ERK5 ERK3 Στόχος Elk-1, Elk-1, c-jun, Spi-B, c-myc ATF-2 Elk-1, SAP-1, MEF2C MEF2C, SAP-1?

Ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα Εlk-1 με φωσφορυλίωση MAPKs B D P C P P ETS SRF SRF Eνεργοποίηση ets CArG SRE

Μοτίβα συναρμογής κινασών (kinase docking motifs)

Μοτίβα συναρμογής κινασών (kinase docking motifs)

Elk-1 312 KGRKPRDLELPLSPSLL Basic LxL Hydrophobic SAP-1 318 RSKKPKGLGLAPT--LVI Υπόθεση εργασίας : Η περιοχή 318-333 δρα ως μοτίβο συναρμογής D; Η φωσφορυλίωση του μεταγραφικού παράγοντα SAP-1 από τις κινάσες ΜΑP εξαρτάται από την ύπαρξη και αλληλεπίδραση με ένα μοτίβο συναρμογής D;

Pόλος του μοτίβου συναρμογής D στη φωσφορυλίωση του SAP-1 από τις ΜΑP κινάσες Relative MAPK activity Relative MAPK activity MBP D C MBP-SAP-1 MBP C MBP-SAP-1DD SAP-1 SAP-1DD 5 15 30 60 5 15 30 60 (min) ERK2 p38a p38b 2 p38d 120 80 ERK2 SAP-1 SAP-1DD 120 80 p38a 40 0 0 5 15 30 60 time (min) 40 0 0 5 15 30 60 time (min)

Εικόνα 22.3 Σε ένα μεταγραφικό παράγοντα, οι λειτουργίες της πρόσδεσης στο DNA και της ενεργοποίησης μπορεί να επιτελούνται από ανεξάρτητες επικράτειές του. Genes VIII - Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2004

Εικόνα 22.4 Η ικανότητα της GAL4 να ενεργοποιεί τη μεταγραφή είναι ανεξάρτητη από την ειδικότητά της για πρόσδεση στο DNA. Όταν η επικράτεια της GAL4 που προσδένεται στο DNA αντικαθίσταται από την αντίστοιχη επικράτεια της LexA, η χιμαιρική πρωτεΐνη μπορεί να ενεργοποιήσει τη μεταγραφή εάν ο υποκινητής διαθέτει την αλληλουχία-χειριστή της LexA. Genes VIII - Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2004

Δοκιμή λουσιφεράσης D P C P Μεταγραφική ενεργοποίηση Ενεργή MAPK GAL4 GALx5 LUC +++ P C P GAL4 GALx5 LUC +

Relative luciferase activity Pόλος του μοτίβου συναρμογής D στη μεταγραφική ενεργοποίηση του SAP-1 από τις ΜΑP κινάσες MBP/GAL D C MBP/GAL-SAP-1 MBP/GAL C MBP/GAL-SAP-1DD In vitro : ERK2 120 100 80 60 40 20 In vivo : ERK2 1 2 3 4 0 SAP-1 SAP-1DD SAP-1mF SAP-1DDmF

Relative luciferase activity Pόλος του μοτίβου συναρμογής D στη μεταγραφική ενεργοποίηση του SAP-1 από τις ΜΑP κινάσες MBP/GAL D C MBP/GAL-SAP-1 MBP/GAL C MBP/GAL-SAP-1DD In vitro : p38a 120 100 In vivo : 80 60 p38a 40 20 1 2 3 4 0 SAP-1 SAP-1DD SAP-1mF SAP-1DDmF

Elk-1 312 KGRKPRDLELPLSPSLL Basic LxL Hydrophobic SAP-1 318 RSKKPKGLGLAPT--LVI Υπόθεση εργασίας : Η περιοχή 318-333 δρα ως μοτίβο συναρμογής D; Η φωσφορυλίωση του μεταγραφικού παράγοντα SAP-1 από τις κινάσες ΜΑP εξαρτάται από την ύπαρξη και αλληλεπίδραση με ένα μοτίβο συναρμογής D;

Μοτίβα συναρμογής κινασών (kinase docking motifs) (α) Μεταγραφικοί παράγοντες

Τα Αμινoξέα Μη πολικά (υδρόφοβα) glycine Gly G alanine Ala A Πολικά (υδρόφιλα) serine Ser S threonine Thr T valine Val V cysteine Cys C leucine Leu L tyrosine Tyr Y isoleucine Ile I asparagine Asn N methionine Met M glutamine Gln Q phenylalanine Phe F tryptophan proline Trp Pro W P Ηλεκτρικά φορτισμένα (θετικά και υδρόφιλα) lysine Lys K Ηλεκτρικά φορτισμένα (αρνητικά και υδρόφιλα) arginine Arg R histidine His H Aspartic acid glutamic acid Asp Glu D E

Ηλεκτρικά φορτισμένα (θετικά και υδρόφιλα) lysine Lys K arginine Arg R histidine His H

Ηλεκτρικά φορτισμένα (αρνητικά και υδρόφιλα) Aspartic acid glutamic acid Asp Glu D E

glycine alanine Μη πολικά (υδρόφοβα) Gly Ala G A valine leucine isoleucine methionine phenylalanine tryptophan proline Val Leu Ile Met Phe Trp Pro V L I M F W P

Πολικά (υδρόφιλα) serine threonine cysteine tyrosine asparagine glutamine Ser Thr Cys Tyr Asn Gln S T C Y N Q

glycine alanine Μη πολικά (υδρόφοβα) Gly Ala G A valine leucine isoleucine methionine phenylalanine tryptophan proline Val Leu Ile Met Phe Trp Pro V L I M F W P

WT 318A 319A 320A 321A 322A 323A 324A 325A 326A 327A 329A 330A 331A 332A 333A 334A DD Χαρακτηρισμός της επικράτειας D του μεταγραφικού παράγοντα SAP-1 140 120 ERK2 100 80 60 40 20 0 WT R S K K P K G L G L P T L V I T DD

Μοτίβα συναρμογής κινασών (kinase docking motifs) Ηλεκτρικά φορτισμένα (θετικά και υδρόφιλα) lysine Lys K arginine Arg R histidine His H glycine alanine valine leucine isoleucine methionine phenylalanine Μη πολικά (υδρόφοβα) Gly Ala Val Leu Ile Met Phe G A V L I M F tryptophan proline Trp Pro W P

Μοτίβα συναρμογής κινασών (kinase docking motifs) (α) Μεταγραφικοί παράγοντες (β) Άλλα υποστώματα

Ηλεκτρικά φορτισμένα (αρνητικά και υδρόφιλα) Aspartic acid glutamic acid Asp Glu D E

H κοινή θέση συναρμογής (CD περιοχή) των ΜΑP κινασών

H CD περιοχή της ΕRK2 Asp316 και Asp319 Eνεργό κέντρο

Οι περιοχές CD και ΕD της κινάσης p38

Οι περιοχές CD και ΕD της κινάσης ERK2

Οι περιοχές CD, ΕD και η αύλακα συναρμογής της κινάσης ERK2

Genes VIII - Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2004 Εικόνα 28.40 Μια κινάση ΜΑΡ φέρει μία ενεργή θέση, μία επικράτεια CD (σημειώνεται με χρώμα ροζ) και μία αύλακα συναρμογής (σημειώνεται με χρώμα κόκκινο).

Ο ρόλος των ικριωμάτων στην εξειδίκευση των ΜΑPK μονοπατιών

Ο ρόλος των ικριωμάτων στην εξειδίκευση των ΜΑPK μονοπατιών

Οι πρωτεΐνες G διίστανται σε 2 σηματοδοτικές πρωτεΐνες όταν ενεργοποιούνται

Εικόνα 28.11 Οι πρωτεΐνες G ενεργοποιούνται από πολλούς διαμεμβρανικούς υποδοχείς και διακρίνονται, ανάλογα με τους τελεστές τους, σε διάφορες κατηγορίες. Genes VIII - Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2004

Το πρώτο κυτταρικό μονοπάτι που ανακαλύφτηκε ως απόκριση στο c-amp είναι το μονοπάτι της απελευθέρωσης της γλυκόζης από το γλυκογόνο. Η αντίδραση συμβαίνει στα ηπατικά και μυϊκά κύτταρα και προκαλείται κυρίως από την ορμόνη επινεφρίνη. Η αδρεναλίνη, γνωστή και ως επινεφρίνη είναι σημαντική ορμόνη και νευροδιαβιβαστής που παράγεται από τη μυελώδη μοίρα των επινεφριδίων, ως απόκριση στο ερέθισμα της άσκησης ή του άγχους με την άφιξη ενός νευρικού παλμού. Η αδρεναλίνη μαζί με την πρόδρομη ένωση σχηματισμού της τη νοραδρεναλίνη αποτελούν τις κυριότερες ορμόνες που παράγονται στη μυελώδη μοίρα των επινεφριδίων. Και οι δύο αυτές μαζί με τη ντοπαμίνη χαρακτηρίζονται κατεχολαμίνες, δηλαδή παράγωγα της πυροκατεχίνης, μια συμπαθομιμητική αμίνη που προέρχεται από τα αμινοξέα φαινυλαλανίνη και τυροσίνη.

Η αδρεναλίνη βοηθά τον οργανισμό να κινητοποιήσει όλες τις πηγές ενέργειάς του, σε περιπτώσεις έντονης δραστηριότητας, διεγείροντας το συμπαθητικό νευρικό σύστημα για επείγουσα ενέργεια κατά τη λεγόμενη "αντίδραση μάχης ή φυγής". Έτσι, οι απολήξεις των νευρικών ινών του αδρενεργικού νεύρου, του συμπαθητικού νευρικόύ συστήματος, εκκρίνουν τη νορεπινεφρίνη ή νοραδρεναλίνη και τα επινεφρίδια την επινεφρίνη ή αδρεναλίνη. Οι ουσίες αυτές που έχουν τα ίδια αποτελέσματα ενεργοποιούν υποδοχείς αγγείων και άλλων οργάνων, προετοιμάζοντας την καρδιά και τους μυς για δράση. Όταν ο οργανισμός βρίσκεται σε κατάσταση υπερέντασης, στρες, χάρη της αδρεναλίνης και της νοραδρεναλίνης προκαλείται αύξηση του ποσού της γλυκόζης στο αίμα, διαστολή των βρόγχων, επιτάχυνση των παλμών της καρδιάς, αύξηση της πίεσης του αίματος, συστολή των αγγείων του πεπτικού συστήματος και του δέρματος, διαστολή της κόρης του ματιού, ανόρθωση των τριχών κ.λπ. Ως αντισταθμιστική ή αντιρροπική ορμόνη προκαλεί το ήπαρ να απελευθερώσει γλυκόζη και τα κύτταρα να απελευθερώσουν λιπαρά οξέα. Με αυτόν τον τρόπο παράγεται επί πλέον ενέργεια. Στην περίπτωση που η ινσουλίνη, δεν επαρκεί, η έκκριση της επινεφρίνης και παρεμφερών αντισταθμιστικών ορμονών μπορεί να οδηγήσει σε υπεργλυκαιμία.

Ο πολυμερισμός της γλυκόζης σε γλυκογόνο καταλύεται από το ένζυμο συνθετάση του γλυκογόνου

Η αποικοδόμηση του γλυκογόνου σε γλυκόζη καταλύεται από το ένζυμο φωσφορυλάση του γλυκογόνου

PKA vs PPάση Ι

Η αποικοδόμηση του γλυκογόνου και η παραγωγή γλυκόζης, που προκαλείται από τα αυξημένα επίπεδα επινεφρίνης, αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα διπλού μηχανισμού ρύθμισης. Πιο συγκεκριμένα προκαλείται ενεργοποίηση των ενζύμων που συμμετέχουν στο μονοπάτι αποικοδόμησης του γλυκογόνου με παράλληλη απενεργοποίηση των ενζύμων που καταλύουν τον πολυμερισμό της γλυκόζης σε γλυκογόνο.

Η ενεργοποίηση του CREB προκαλεί τη μεταγραφή περισσοτέρων από 5000 γονιδίων στόχων, συμπεριλαμβανομένων πρώτο - ογκογονιδίων όπως το c-fos, ρυθμιστικών γονιδίων του κυτταρικού κύκλου όπως τις κυκλίνες A1 και D2 και άλλα γονίδια που σχετίζονται με την ανάπτυξη, επιβίωση και κυτταρική μνήμη. Review Siu, Yeung-Tung & Jin, Dong-Yan CREB a real culprit in oncogenesis. FEBS Journal 274 (13), 2007, 3224-3232.

Η ενίσχυση του σήματος είναι βασικό χαρακτηριστικό των σηματοδοτικών μονοπατιών

Οι κυτοκίνες αποτελούν μια μικρή οικογένεια πρωτεϊνών (περίπου 160 α.α) που ελέγχουν την ανάπτυξη και διαφοροποίηση συγκεκριμένων κυτταρικών τύπων. Π.χ Η προλακτίνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη που παράγεται από τα λακτοτρόπα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης (αδενοϋπόφυση). Παρουσιάζει παρόμοια χημική δομή με την αυξητική ορμόνη (GH) και την πλακουντική γαλακτογόνο ορμόνη (hpl). Η προλακτίνη αυξάνει κατά τη διάρκεια της κύησης, οπότε πολλαπλασιάζονται και τα αντίστοιχα λακτοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης. Η προλακτίνη επάγει την ανάπτυξη του αδένα του μαστού και την παραγωγή γάλακτος. Η ιντερλευκίνη ΙL-2 είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη και δράση των Τ λεμφoκυττάρων και η IL-4 για την ανάπτυξη και σχηματισμό των Β λεμφoκυττάρων.

Η ερυθροποιητίνη (erythropoeitin, EPO) είναι μια γλυκοπρωτεϊνικής φύσεως ορμόνη που παράγεται από τους νεφρούς. Ερέθισμα για την έκκριση ερυθροποιητίνης αποτελεί η ιστική υποξία, δηλαδή η χαμηλή οξυγόνωση των ιστών. Η ερυθροποιητίνη μεταφέρεται με την κυκλοφορία του αίματος στα κύτταρα του μυελού των οστών, όπου υπάρχουν οι αντίστοιχοι υποδοχείς (EpoR, etythropoeitin receptor). Η ερυθροποιητίνη επισπεύδει την ωρίμανση των πρόδρομων μορφών των ερυθροκυττάρων (ερυθρών αιμοσφαιρίων). Με τον τρόπο αυτό, αυξάνει των αριθμό των κυκλοφορούντων ερυθρών αιμοσφαιρίων και, κατά συνέπεια, και του αιματοκρίτη. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η αύξηση της ικανότητας μεταφοράς οξυγόνου από το αίμα και η βελτίωση της ιστικής υποξίας. Ο μηχανισμός αυτός εξηγεί την αύξηση του αιματοκρίτη που παρατηρείται σε άτομα που διαβιούν σε μεγάλο υψόμετρο, όπου, λόγω χαμηλής ατμοσφαιρικής πίεσης, το ερέθισμα της ιστικής υποξίας είναι μόνιμο. Επίσης, αντίστοιχη αύξηση του αιματοκρίτη παρατηρείται και στους καπνιστές.

Σε καταστάσεις υποξίας (μειωμένης συγκέντρωσης οξυγόνου) ενεργοποιείται ο μεταγραφικός παράγοντας Hypoxia Inducing Factor-1, ο οποίος οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της κυτοκίνης, ερυθροποιητίνης. Καθώς τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης αυξάνονται, τα πρώιμα ερυθροκύτταρα διαφοροποιούνται σε ώριμα ερυθρά αιμοσφαίρια, ο ρόλος των οποίων είναι η μεταφορά οξυγόνου δεσμευμένο με αιμοσφαιρίνη.

Η παραγωγή ερυθροποιητίνης για θεραπευτικούς σκοπούς έγινε εφικτή με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA. Η ερυθροποιητίνη χορηγείται θεραπευτικά σε περιπτώσεις χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, όπου, λόγω της καταστροφής των νεφρών, ελαττώνονται τα επίπεδα της ενδογενούς ορμόνης. Με τον τρόπο αυτό εξηγείται ο χαμηλός αιματοκρίτης των χρονίων νεφροπαθών. Επίσης, κατά τη διάρκεια χημειοθεραπευτικών σχημάτων για κακοήθεις νεοπλασίες, όπου παρατηρείται καταστολή του μυελού των οστών και πτώση του αιματοκρίτη, η ερυθροποιητίνη βοηθά στην ταχύτερη έξοδο της ερυθράς σειράς του μυελού, από τη φάση της απλασίας. Τέλος, χορηγείται σε περιπτώσεις αυτομετάγγισης, πριν από ένα προγραμματισμένο αιματηρό χειρουργείο. Η ερυθροποιητίνη χορηγείται με τη μορφή υποδόριων ενέσεων. Η ερυθροποιητίνη έχει χρησιμοποιηθεί και για την ενίσχυση της απόδοσης των αθλητών, λόγω της αύξησης της ικανότητας μεταφοράς οξυγόνου από το αίμα, σε αθλήματα, όπως η ποδηλασία και ο δρόμος μεγάλων αποστάσεων. Για το λόγο αυτό συγκαταλέγεται στη λίστα των απαγορευμένων ουσιών για τις περισσότερες αθλητικές ομοσπονδίες.

O ρόλος της ερυθροποιητίνης στην παραγωγή των ώριμων ερυθρών αιμοσφαιρίων

Εικόνα 28.45 Οι υποδοχείς κυτοκινών συνδέονται με τις κινάσες JAK και τις ενεργοποιούν. Οι STAT προσδένονται στο σύμπλοκο υποδοχέα-jak και στη συνέχεια φωσφορυλιώνονται. H φωσφορυλίωση των STAT οδηγεί στο σχηματισμό διμερών, τα οποία μετατοπίζονται στον πυρήνα, όπου ενεργοποιούν τη μεταγραφή. Genes VIII - Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2004

Ενεργοποίηση των υποδοχέων κινάσης τυροσίνης

Ενεργοποίηση των υποδοχέων κυτοκίνης

Αλληλεπίδραση της ερυθροποιητίνης με τον αντίστοιχο υποδοχέα

O ρόλος της ερυθροποιητίνης στην παραγωγή των ώριμων ερυθρών αιμοσφαιρίων Ο ενεργοποιημένος μεταγραφικός παράγοντας STAT5 προκαλεί την παραγωγή των αντι-αποπτωτικών πρωτεΐνών Bcl.

Η φωσφατάση SHP1 προκαλεί την απενεργοποίηση της JAK2

O υποδοχέας της ερυθροποιητίνης και η κινάση JAK2 είναι αναγκαία για την παραγωγή των ερυθρών αιμοσφαιρίων

Τα σηματοδοτικά μονοπάτια της ερυθροποιητίνης

Πώς επιτυγχάνεται η ειδικότητα, δεδομένης της πολλαπλότητας των συγγενικών υποδοχέων κυτοκινών, των κινασών JAK και των μεταγραφικών παραγόντων STAT; Ο έλεγχος της εξειδίκευσης έγκειται στο σχηματισμό ενός πολυσύνθετου συμπλόκου που περιλαμβάνει τον υποδοχέα, τις JAK και τους STAT. Οι STAT αλληλεπιδρούν άμεσα με τον υποδοχέα, όπως επίσης και με τις JAK. Μια επικράτεια SH2 σε έναν ορισμένο παράγοντα STAT αναγνωρίζει μια θέση δέσμευσης σε ένα συγκεκριμένο υποδοχέα. Έτσι, ο έλεγχος της εξειδίκευσης εξαρτάται από τον παράγοντα STAT.

Το μονοπάτι μεταγωγής σήματος του TGFβ

Plasminogen Activator Inhibitor 1 (καταστολέας πρωτεασών) Ο Αναστολέας του Ενεργοποιητή Πλασμινογόνου (Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) είναι ο κύριος αναστολέας του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (tpa) και της ουροκινάσης (upa), των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου και, επομένως της ινωδόλυσης (της φυσιολογικής δηλαδή διάσπασης των πηγμάτων του αίματος). Πρόκειται για μια πρωτεΐνη αναστολέα των πρωτεασών σερίνης (SERPINE1).

ινωδόλυση ινωδόλυση

Ένα εντυπωσιακό χαρακτηριστικό των μονοπατιών JAK-STAT και TGFβ είναι η απλότητα της οργάνωσής τους, συγκριτικά (για παράδειγμα) με το μονοπάτι Ras-MAPK. Η εξειδίκευση των μονοπατιών αυτών εξαρτάται από την παραλλαγή των συστατικών στοιχείων που συγκεντρώνονται στη μεμβράνη στην πρώτη περίπτωση από τους διάφορους συνδυασμούς JAK-STAT, ενώ στη δεύτερη από τις διάφορες πρωτεΐνες Smad. Από τη στιγμή που έχει πυροδοτηθεί το μονοπάτι, λειτουργεί με έναν άμεσο, γραμμικό τρόπο. Το στοιχείο που φωσφορυλιώνεται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη (ο STAT στην οδό JAK-STAT και ο Smad στην οδό TGFβ) μετατοπίζεται το ίδιο στον πυρήνα για να ενεργοποιήσει τη μεταγραφή. Ίσως είναι η απόλυτη εκδήλωση της σημασίας του εντοπισμού στο χώρο.