v Υπόφυση v Ρύθµιση της Αύξησης και Ανάπτυξης 1
Υποθάλαµος Οπτικό χίασµα Νευρουποφυσιακός µίσχος Υπόφυση Παρεγκεφαλίδα Γέφυρα Νωτιαίος µυελός Η υπόφυση βρίσκεται κάτω από τον υποθάλαµο σε ένα κοίλωµα του οστού (τουρκικό εφίππιο). 2
Όγκοι της υπόφυσης που εκτείνονται έξω από το τουρκικό εφίππιο µπορεί να συµπιέσουν τα οπτικά νεύρα απώλεια οπτικών πεδίων και οξύτητας όρασης Διάγνωση του όγκου 3
Υπόφυση + + + + - + - CRH TRH GnRH GRH SS TRH Dopa 4
Ορµόνες του Πρόσθιου Λοβού της Υπόφυσης Θυρεοειδοτρόπος ορµόνη (TSH) Θυρεοειδοτρόπα 5% Προλακτίνη (PRL) Μαστοτρόπα 10-30% Αυξητική ορµόνη (GH) Σωµατοτρόπα - 50% Ωοθυλακιοτρόπος ορµόνη (FSH) Ωχρινοποιητική ορµόνη (LH) Γοναδοτρόπα 20% Φλοιοτρόπος ορµόνη (ACTH) Φλοιοτρόπα 10% Μελανοτρόπος ορµόνη (MSH) 5
Η ΑCTH παράγεται ως τµήµα ενός µεγάλου πρόδροµου µορίου Προπιοµελανοκορτίνη (POMC) & Παράγωγά της Πρόσθιος λοβός Διάµεσος λοβός, υποθάλαµος, πλακούντας, επιθήλιο ACTH Λιποτροπίνες β-ενδορφίνη met-εγκεφαλίνη Corticotropin Like Intermediate Peptide Μελανοτροπίνες (MSH) 6
Μελανοτροπίνες α-msh, β-msh, γ-msh Παραγωγή µελανίνης Καταστολή της όρεξης Ανοσολογικές δράσεις 7
Ελεγχος της απόχρωσης του δέρµατος και ανωµαλίες της UV Κερατινοκύτταρα: POMC α-msh Μελανοκύτταρα: υποδοχείς α-msh σύνθεση & διάχυση µελανίνης µελάχρωση δέρµατος u Στους υποδοχείς MSH συνδέεται η ACTH Cell 2007 128, 826-828DOI: (10.1016/j.cell.2007.02.027) Η µελάχρωση του δέρµατος σε ενδοκρινικές παθήσεις µπορεί να οφείλεται στα επίπεδα ACTH της κυκλοφορίας Υποφυσιακή ανεπάρκεια ανεπάρκεια ACTH- ωχρότητα Ανεπάρκεια του φλοιού επινεφριδίων - υπερέκκριση ACTH υπέρχρωση Αλφισµός: ανικανότητα σχηµατισµού µελανίνης Λεύκη: αυτοάνοση καταστροφή των µελανοκυττάρων 8
Στόχοι & Κύριες Λειτουργίες των Ορµονών της Πρόσθιας Υπόφυσης 9
Προλακτίνη Κύηση οιστρογόνα - θηλασµός Έκκριση PRL Δράσεις της προλακτίνης ü Διέγερση διαφοροποίησηςτων µαστών ü Γαλακτογένεση ü Αναπαραγωγικός άξονας ü Ωοθυλακιορρηξία (-) ü Σπερµατογένεση (-) ü Αναστολή γενετήσιας ορµής (άνθρωπος) ü Διέγερση προστατευτικής συµπεριφοράς στα νεογέννητα (ζώα) Επαγωγή παραγωγής καζεϊνης 10
Παράγοντες που επηρεάζουν την έκκριση προλακτίνης Διέγερση Εγκυµοσύνη ++ Θηλασµός ++ TRH + Στρες + Ύπνος + Υπογλυκαιµία Έντονη άσκηση Οιστρογόνα Υποθυρεοειδισµός Αναστολή Ντοπαµίνη - Ρύθµιση της έκκρισης από υποθαλαµικούς παράγοντες µέσω αναστολής : Ντοπαµίνη διέγερσης: TRH 11
Υποθάλαµος Ντοπαµίνη TRH VIP? Νευρικό ερέθισµα Οιστρογόνα Υπόφυση Προλακτίνη Νευρικό ερέθισµα Διεγείρει Θηλασµός Αναστέλλει 12
Αυξητική Ορµόνη (GH) ή Σωµατοτροπίνη Ø Πρωτεϊνική ορµόνη (191 aa) GH v Παιδιά: διέγερση της αύξησης & ανάπτυξης του σώµατος µετά τη γέννηση v Ενήλικες: διαµόρφωση του µεταβολισµού & της σύστασης του σώµατος 13
Η GH είναι µέλος µιας οικογένειας οµόλογων πρωτεϊνών µε διασταυρούµενη δράση Ορµόνη Οµολογία % hgh -αυξητική ορµόνη 100 pvgh -πλακουντιακή µορφή GH 93 hcs1 -χοριονική σωµατοτροπίνη 1 84 hcs2 -χοριονική σωµατοτροπίνη 2 84 hprl - προλακτίνη 16 Η GH συνδέεται στους υποδοχείς της PRL (το αντίστροφο δεν ισχύει) Υπερέκκριση GH µπορεί να δώσει συµπτώµατα όµοια µε την υπερέκκριση PRL 14
Μηχανισµός δράσης της GΗ Σύνδεση GH - Διµερισµός υποδοχέα GH ενεργοποίηση σηµατοδότησης 15
GΗ Ανάλογο GΗ / αναστολέας Αναστολείς της GΗ Σύνδεση µε υποδοχέα JAK Η GH έχει 2 θέσεις δέσµευσης του υποδοχέα της 1 µόριο GH/2 µόρια υποδοχέα Διµερισµός Ενεργοποίηση σηµατοδότησης Το ανάλογο της GΗ (B2036 PEG) έχει υψηλή συγγένεια για τον υποδοχέα, αλλά εµποδίζει το διµερισµό του και την κυτταρική σηµατοδότηση 16
Γενικές δράσεις της αυξητικής ορµόνης Ø Προκαλεί οξείες µεταβολικές επιδράσεις που αντιτίθενται στη δράση της ινσουλίνης Ø Σηµαντικότερος ενδοκρινής ρυθµιστής του τελικού µεγέθους του σώµατος. Η διέγερση της γραµµικής αύξησης συµβαίνει έµµεσα, µέσω της διέγερσης της έκκρισης του ινσουλινοµιµητικού αυξητικού παράγοντα -Ι (insulin-like growth factor IGF-Ι). 17
Μεταβολικές Δράσεις της Αυξητικής Ορµόνης Αυξάνει τα επίπεδα λιπαρών οξέων στο αίµα (χρήση από τους µυς) Αυξάνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίµα (διαθέσιµη για τον εγκέφαλο) Αυξάνει την πρωτεϊνοσύνθεση (µείωση των επιπέδων αµινοξέων στο αίµα) Στόχος Δράση Μυς Πρόσληψης γλυκόζης Λιπώδης ιστός Λιπόλυσης Ήπαρ Γλυκονεογένεσης Λιπώδης ιστός Λιπόλυση Πρόσληψη γλυκόζης Παχυσαρκία Μεταβολισµός Γλυκόζη πλάσµατος FFA πλάσµατος Αµινοξέα πλάσµατος Ουρία πλάσµατος Μυς Πρόσληψη γλυκόζης Πρόσληψη αµινοξέων Πρωτεϊνοσύνθεση Μη λιπώδης µάζα σώµατος 18
Δράσεις της Αυξητικής Ορµόνης στην Αύξηση Νεφροί, πάγκρεας, έντερο, παραθυροειδείς, δέρµα, συνδετικός ιστός, οστά, καρδιά, πνεύµονες Πρωτεϊνοσύνθεση Σύνθεση DNA, RNA Αριθµός & µέγεθος κυττάρων Μυς Πρόσληψη γλυκόζης Πρόσληψη αµινοξέων Πρωτεϊνοσύνθεση Μη λιπώδης µάζα σώµατος Μέγεθος οργάνων Λειτουργία οργάνων Χονδροκύτταρα Πρόσληψη αµινοξέων Πρωτεϊνοσύνθεση Σύνθεση DNA, RNA Θειική χονδροϊτίνη Κολλαγόνο Αριθµός & µέγεθος κυττάρων Γραµµική αύξηση 19
Η Αυξητική Ορµόνη διεγείρει έµµεσα την κυτταρική διαίρεση Προκαλεί την έκκριση από το ήπαρ και άλλους τύπους κυττάρων του IGF-I Ινσουλινοµιµητικού Αυξητικού Παράγοντα Ι /Αυξητικού παράγοντα τύπου Ινσουλίνης Ι / Σωµατοµεδίνη Ι Η σύνθεση του IGF-Ι v εξαρτάται από τα επίπεδα GH της κυκλοφορίας v ελαττώνεται σε άτοµα µε έλλειψη GH, αλλά και v ρύθµιση & ανεξάρτητα από την GH IGF-I: Ορµόνη Αυτοκρινής/παρακρινής παράγοντας 20
IGF-Ι Οµολογία ινσουλίνης IGF-Ι - IGF-ΙΙ 21
Υποδοχείς Ινσουλίνης - IGF-Ι Ο IGF-Ι έχει µεταβολικές δράσεις όµοιες µε της ινσουλίνης αναστέλλει την έκκριση GH µεταβολισµό Παρόλη την οµοιότητα των υποδοχέων τους ο IGF-Ι έχει πιο σηµαντική δράση στην αύξηση η ινσουλίνη έχει πιο σηµαντική δράση στο 22
Γενικές δράσεις της αυξητικής ορµόνης 23
Παράγοντες που επηρεάζουν την έκκριση GH Διέγερση Υπογλυκαιµία Άσκηση Νηστεία Αµινοξέα Γεύµα πλούσιο σε πρωτεΐνη Στρες Ύπνος L-dopa / αδρενεργικοί αγωνιστές Οιστρογόνα & Ανδρογόνα Θυρεοειδικές ορµόνες Αναστολή REM ύπνος Γλυκόζη Κορτιζόλη Ελεύθερα λιπαρά οξέα GH IGF-I 24
Ανατροφοδοτικός έλεγχος της έκκρισης GH 25
Τα σωµατοτρόπα κύτταρα της εκκρίνουν GH κατά παλµούς Ø Ρύθµιση : GHRH της σύνθεσης & έκκρισης GH Σωµατοστατίνη της σύνθεσης & έκκρισης GH : αναστολή της GHRH GH (ng/ml πλάσµατος) Κοπιαστική µυϊκή άσκηση Μεσηµέρι Ύπνος Μεσάνυχτα Ø Εκκρίνεται κατά παλµούς : περιοδική απελευθέρωση της GHRH 26
27
Ηµερήσια έκκριση: Ø 600mg σε παιδιά προ-εφηβικής ηλικίας Ø 1800mg σε εφήβους Ø 300-500mg σε ενήλικους Εφηβεία: GH: µέγιστος ρυθµός ανάπτυξης Γήρανση: GH: µείωση της άλιπης σωµατικής και οστικής µάζας αύξηση του λιπώδους ιστού λέπτυνση του δέρµατος 28
Η σύνθεση του IGF-Ι εξαρτάται από τα επίπεδα GH της κυκλοφορίας, όµως τα επίπεδα του δεν παρουσιάζουν παρόµοια διακύµανση 90% του IGF-Ι του ορού είναι συνδεδεµένα µε δεσµευτικές πρωτεΐνες των IGF (IGFΒΡ) - παράγονται κυρίως από το ήπαρ εκτός από την GH ρυθµίζεται και από άλλους παράγοντες διατροφική κατάσταση ηλικία άλλες ορµόνες (τοπική ρύθµιση π.χ. γοναδοτροπίνες και φυλετικές ορµόνες) 29
Επιµήκυνση των οστών Ωρίµανση και κυτταρική διαίρεση των χονδροκυττάρων στους επιφυσιακούς δίσκους Διεύρυνση του συζευκτικού χόνδρου Παροχή υλικού για το σχηµατισµό οστού από τους οστεοβλάστες/οστεοκλάστες 30
Επίδραση της Αυξητικής Ορµόνης & του IGF-I στους συζευκτικούς χόνδρους των οστών Επιµήκυνση των οστών Ωρίµανση και κυτταρική διαίρεση των χονδροκυττάρων στους επιφυσιακούς δίσκους ü έκκριση αυξητικής ορµόνης ü διέγερση διαφοροποίησης πρόδροµων κυττάρων σε χονδροκύτταρα ü έκκριση IGF-I (τοπικά & από το ήπαρ) ü απόκριση στον IGF-I (αυτοκρινής/παρακρινής & ενδοκρινής) ü διέγερση της κυτταρικής διαίρεσης των υπό διαφοροποίηση χονδροκυττάρων 31
Αυξητική ορµόνη - IGF-Ι & Ρυθµός Αύξησης Ύψους Ο IGF-Ι του πλάσµατος χρησιµοποιείται ως µέτρο της έκκρισης GH Σχετικά σταθερή συγκέντρωση στη διάρκεια της ηµέρας (1-2Χ) v Ελαττώνεται σε άτοµα µε έλλειψη GH Ωστόσο v Αδυναµία παραγωγής IGF-Ι έχει σαν αποτέλεσµα υστέρηση στην αύξηση παρά τα υψηλά επίπεδα GH µετάλλαξη υποδοχέων της αυξητικής ορµόνης σύνδροµο αδράνειας στην αυξητική ορµόνη 32
Διαταραχές στην έκκριση GH & IGF-I 33
Ανεπάρκεια GH & IGF-I παιδιά : υστέρηση σε σωµατική & φυλετική ωρίµανση Νανισµός Μειωµένη ανάπτυξη µυών Περίσσεια σωµατικού λίπους ενήλικες : γήρανση? Αίτια ανεπάρκειας της GH Υποέκκριση GH Αδράνεια στην GH Μη λειτουργικοί υποδοχείς GH: νανισµός Laron (υψηλά επίπεδα GH) Ανεπάρκεια IGF-I: Πυγµαίοι της Αφρικής (υψηλά επίπεδα GH, φυσιολογικοί υποδοχείς GH) Μειωµένα επίπεδα GH ü Χορήγηση GH 34
Χορήγηση Αυξητικής Ορµόνης Σε παιδιά µε χαµηλό ανάστηµα που οφείλεται στην έλλειψη αυξητικής ορµόνης σύνδροµο Turner σύνδροµο Prader-Willi (ê µυϊκός τόνος, ê επίπεδα φυλετικών ορµονών, συνεχές αίσθηµα πείνας) χρόνια νεφρική νόσο χαµηλό ανάστηµα αδιευκρίνιστης αιτιολογίας Σε ενήλικες µε σύνδροµο βραχέως εντέρου ανεπάρκεια αυξητικής ορµόνης (όγκοι της υπόφυσης ή θεραπεία τους) HIV/AIDS και σηµαντική απώλεια µυϊκής µάζας??? Σε αθλητές για αύξηση του µυϊκού όγκου??? Σε άτοµα τρίτης ηλικίας για αναστροφή των βιολογικών αλλαγών που συµβαίνουν κατά την γήρανση 35
Υπερβολικά επίπεδα / δράση GH & IGF-I Όγκοι σωµατοτρόπων κυττάρων Εξω-υποφυσιακοί όγκοι Υποθαλαµικοί όγκοι παιδιά : γιγαντισµός ενήλικες : µεγαλακρία Υπερβολικά επίπεδα GH Αντιµετώπιση όγκων Χορήγηση ü σωµατοστατίνης ü αναλόγων GH 36
Υπερβολική γραµµική αύξηση Υπερέκκριση GH σε έφηβο Αδρά χαρακτηριστικά προσώπου Βαθιά φωνή Μεγέθυνση των σπλαχνικών οργάνων (π.χ. καρδιοµεγαλία) Πολύ µεγάλα χέρια και πόδια Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του γιγαντισµού που προκαλείται από όγκο της υπόφυσης. Ο ασθενής είναι ένα δεκατετράχρονο αγόρι: το ύψος του είναι 226cm 37
Μεγάλο υπερόφρυο Διαταραχές στην όραση Μεγάλη µύτη και σαγόνι Καρδιοµεγαλία Πάγκρεας (µη φυσιολογική δοκιµασία ανοχής στη γλυκόζη) Πολύ µεγάλα χέρια και πόδια Υπερέκκριση GH σε ενήλικα 38
Αύξηση & Ανάπτυξη 39
Αύξηση Κυτταρική διαίρεση και καθαρή πρωτεϊνική σύνθεση & Ανάπτυξη Αύξηση διαστάσεων Αύξηση οστών (ανάστηµα: σπονδυλική στήλη και κάτω άκρα) Αύξηση σκελετικού µυ Αύξηση σπλάχνων 40
Ανάπτυξη εγκεφάλου- σωµατικού αναστήµατος- οργάνων αναπαραγωγής Η χρονική στιγµή & η ικανότητα για κυτταρική διαίρεση διαφέρει µεταξύ των ιστών Νηπιακή & εφηβική εκτίναξη 41
Παράγοντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη Γενετικοί παράγοντες Μέσο ύψος Η επίτευξη του πλήρους δυναµικού ανάπτυξης εξαρτάται από ü Επαρκής λήψη θρεπτικών ουσιών απαραίτητα αµινοξέα απαραίτητα λιπίδια βιταµίνες ιχνοστοιχεία συνολική πρόσληψη πρωτεϊνών συνολική πρόσληψη θερµίδων ü Απουσία νοσηµάτων ü Φυσιολογικά επίπεδα ορµονών Ορµονική Ρύθµιση της Ανάπτυξης 42
Οι κυριότερες ορµόνες που επιδρούν στην αύξηση και στην ανάπτυξη Αυξητική ορµόνη IGF-I IGF-II Θυρεοειδικές ορµόνες Ινσουλίνη Ορµόνες Φύλου Κορτιζόλη v Αυξητικοί Παράγοντες 43
Ορµονική Ρύθµιση της Ανάπτυξης Σχετική σηµασία ορµονών στην ανάπτυξη (ανάστηµα) σε διάφορες ηλικίες Ο διαφορετικός ρυθµός αύξησης ιστών και οργάνων οφείλεται στην επίδραση διαφορετικών ορµονών 44
IGF-ΙΙ IGF-II σχετίζεται µε τον IGF-Ι η έκκρισή του δεν εξαρτάται σηµαντικά από την αυξητική ορµόνη βασικό µιτογόνο κατά την ενδοµήτρια ζωή 45
Θυρεοειδικές ορµόνες Απαραίτητες για τη δράση της αυξητικής ορµόνης Ανάπτυξη του εγκεφάλου του εµβρύου 46
Ινσουλίνη Ενδοµήτρια αύξηση (άµεση δράση & επαγωγή των IGF) Μητέρες µε διαβήτη: Υπεργλυκαιµία ινσουλίνης εµβρύου υπέρβαρα βρέφη (εµβρυϊκή µακροσωµία) Ανεπάρκεια ινσουλίνης εµβρύου ελλιποβαρή έµβρυα Δράση σε παιδιά και σε ενήλικες - ινσουλίνη απώλεια µυϊκής µάζας 47
Ορµόνες Φύλου Οστική αύξηση επαγωγή GH Εφηβική εκτίναξη Οστική ωρίµανση-σύγκλιση των επιφύσεων πρώιµη εφηβεία τελικό ανάστηµα Αύξηση της µυϊκής µάζας (τεστοστερόνη) Διαφορά τελικού ύψους ανδρών - γυναικών 48
49
Κορτιζόλη Αναστολή αύξησης Σε παιδιά µε υπερβολική συγκέντρωση κορτιζόλης Όγκοι (υπόφυση επινεφρίδια) Συνθετικά γλυκοκορτικοειδή (θεραπεία άσθµατος) Ανεξάρτητη της GH Η κορτιζόλη είναι καταβολική, αντιαναβολική και διαβητογόνος ορµόνη Διαµόρφωση συν. τόνου, εγρήγορση Μείωση µυϊκής µάζας Αύξηση σπειραµατικής διήθησης & αποµάκρυνσης ύδατος Μείωση δηµιουργίας οστού Ελάττωση συνδετικού ιστού Αναστολή ανοσολογικής απόκρισης Αύξηση τόνου αρτηριδίων Διευκόλυνση ενδοµήτριας ωρίµανσης 50
Συµπληρωµατική ανάπτυξη Αποκατάσταση των ρυθµών φυσιολογικής ανάπτυξης και παροδικά ταχεία αύξηση, έπειτα από την αντιµετώπιση των αιτίων που ανέστειλαν την αύξηση π.χ. χορήγηση κατάλληλης αγωγής σε παιδιά που πάσχουν από διαβήτη Αντισταθµιστική Αύξηση Αύξηση οργάνων προκειµένου να διατηρηθεί η συνολική φυσιολογική λειτουργία τους Π.χ. νεφροί 51
Επιπτώσεις της υποφυσιακής ανεπάρκειας Ατροφία των επινεφριδίων των γεννητικών αδένων Ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών & φυλετικών ορµονών Υπογλυκαιµία Ωχρότητα του δέρµατος Ανεπάρκεια αντιδιουρητικής ορµόνης Πολυουρία Ανεπάρκεια θυρεοειδικών ορµονών Μειωµένος µεταβολικός ρυθµός Ανεπάρκεια GH 52
Αίτια υποφυσιακής ανεπάρκειας ² Όγκοι του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης ² Κύστες του τουρκικού εφιππίου ² Υπολείµµατα του θύλακα του Rathke ² Σύνδροµο Sheenan (βλάβη της υπόφυσης λόγω ισχαιµίας, που προκαλείται από αιµορραγία κατά τον τοκετό) 53
Επίφυση και Κιρκαδικοί ρυθµοί Κιρκαδικός ρυθµός έκκρισης της Κορτζόλης 54
Παράγωγο της σεροτονίνης Μελατονίνη Το σκοτάδι διεγείρει την έκκριση µελατονίνης Το φως αναστέλλει 24ωρος κύκλος επίπεδα έκκρισης τη νύχτα επίπεδα έκκρισης την ηµέρα Ρύθµιση του κιρκάδιου ρυθµού και επαγωγή ύπνου διέγερση αναπαραγωγικής δραστηριότητας αντιοξειδωτική δράση επιβράδυνση γήρανσης Επίφυση Χορήγηση: µείωση των συµπτωµάτων jet lag ως «φυσικό» υπνωτικό χάπι Μελετάται η χορήγηση: αντιµετώπιση της «χειµερινής κατάθλιψης» Αντιοξειδωτικό συµπλήρωµα 55
Sherwood Εισαγωγή στη Φυσιολογία του ανθρώπου Κεφ. 18.2 Υποθάλαµος και Υπόφυση Κεφ. 18.3 Ορµονικός έλεγχος της ανάπτυξης Ganong s :Ιατρική Φυσιολογία Κεφ. 18 Υπόφυση Vander: Φυσιολογία του Ανθρώπου Κεφ. 10 Αρχές λειτουργίας συστηµάτων ορµονικού ελέγχου Κεφ. 18 Μέρος B έλεγχος της αύξησης και της ανάπτυξης 56