Ανασκόπηση Κλινική αποτελεσματικότητα των μακρολιδών σε νοσήματα των αεραγωγών: Πέρα από την αντιμικροβιακή δράση Μαρία Κρύφτη 1, Κωνσταντίνος Μπαρτζιώκας 2, Ανδριάνα Ι. Παπαϊωάννου 3, Αλέξης Παπαδόπουλος 2, Κωνσταντίνος Θ. Κωστίκας 4 1 6 η Πνευμονολογική Κλινική Νοσοκομείου Σωτηρία, 2 Πνευμονολογική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου Αμαλία Φλέμινγκ, 3 3 η Πνευμονολογική Κλινική, Σισμανόγλειο Γενικό Νοσοκομείο, 4 Συντακτική Επιτροπή Πνεύμων Λέξεις κλειδιά: - μακρολίδες, - αζιθρομυκίνη, - άσθμα, - ΧΑΠ, - κυστική ίνωση, - βρογχεκτασίες Περiληψη. Οι ευεργετικές δράσεις της μακροχρόνιας θεραπείας με μακρολίδες σε με διάχυτη πανβρογχιολίτιδα, έχουν αυξήσει το ενδιαφέρον για τη χρήση αυτών των αντιβιοτικών και σε άλλα χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα των αεραγωγών. Πρόσφατες κλινικές μελέτες έχουν παρουσιάσει καινούρια στοιχεία όσα αναφορά τον πιθανό ρόλο των μακρολιδών στη θεραπεία των παθήσεων των αεραγωγών. Οι ευεργετικές δράσεις αυτών των φαρμάκων σχετίζονται με τις πιθανές ανοσοτροποποιητικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές τους. Υπάρχουν πλέον δεδομένα που υποστηρίζουν ότι οι μακρολίδες μειώνουν τη συχνότητα των παροξύνσεων σε με σοβαρή ΧΑΠ και συχνές παροξύνσεις. Στη θεραπεία των ιδιοπαθών βρογχεκτασιών, οι μακρολίδες φαίνεται να μειώνουν τον όγκο των πτυέλων καθώς και τη συχνότητα και τη βαρύτητα των παροξύνσεων. Αντιθέτως, τα έως τώρα δεδομένα είναι ανεπαρκή για να υποστηρίξουν τη χρήση των μακρολιδών στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος, αν και μια συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών με ανθεκτικό άσθμα και ουδετεροφιλική φλεγμονή ίσως έχει κάποιο όφελος από τη χρήση τους. Τέλος, η μακροχρόνια προφυλακτική θεραπεία με μακρολίδες μπορεί να είναι ευεργετική για που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση πνεύμονα, καθώς νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι οι μακρολίδες είναι αποτελεσματικές στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης του συνδρόμου της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας. Η παρούσα ανασκόπηση θα συνοψίσει τα νεότερα δεδομένα όσον αφορά στην πιθανή κλινική χρήση των μακρολιδών για μακροχρόνια θεραπεία των φλεγμονωδών παθήσεων των αεραγωγών. Πνεύμων 2013, 26(1):16-28. Αλληλογραφία: Κωνσταντίνος Κωστίκας Σταμούλη 3, Καρδίτσα 43100 Τηλ.: 6944 780616, Fax: 24410 22370 e-mail: ktk@otenet.gr Εισαγωγή Οι μακρολίδες είναι μακροκυκλικές λακτόνες αποτελούμενες από μεγαλύτερους των οκταμελών δακτυλίους και ανήκουν σε μια πολύ μεγάλη κατη-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 17 γορία ενώσεων 1. Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα στην κλινική πράξη μέλη των μακρολιδών έχουν λακτονικούς δακτυλίους οι οποίοι περιέχουν 14 μέλη (ερυθρομυκίνη, ροξιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη και τρολεανδρομυκίνη), 15 μέλη (αζιθρομυκίνη) ή 16 μέλη (σπιραμυκίνη, ιοσαμυκίνη και μιδεκαμυκίνη) 2. Οι μακρολίδες συνδέονται με την 50s υποομάδα των ριβοσωμάτων των προκαρυωτικών και ευκαρυωτικών οργανισμών, αναστέλλοντας το στάδιο μετατόπισης της πεπτιδικής σύνθεσης ή τη μεταφορά των σχηματιζόμενων πεπτιδίων 1. Η ευρεία αντιβιοτική τους δράση ενάντια στα Gram-θετικά και Gram-αρνητικά βακτηρίδια, Μυκοβακτηρίδια, Χλαμύδια, Μυκόπλασμα και τα είδη της Legionella, εξηγεί γιατί οι μακρολίδες αποτελούν δημοφιλείς επιλογές στην αντιμετώπιση των λοιμώξεων του αναπνευστικού. Εκτός από την ευρεία αποτελεσματικότητά τους ενάντια στους μικροοργανισμούς που προσβάλλουν τον πνεύμονα, οι μακρολίδες έχουν καλή βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγούνται από το στόμα, εξαιρετική διεισδυτικότητα και παρατεταμένη παραμονή στους ιστούς, ενώ οι παρενέργειές που εμφανίζουν είναι ελάχιστες 2. Παρά το γεγονός ότι οι μακρολίδες χρησιμοποιούνται κυρίως για την αντιβιοτική τους δράση, υπάρχει πληθώρα δεδομένων που υποστηρίζουν ότι διαθέτουν και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες (δηλαδή ικανότητα να καταστέλλουν την υπερβολική ανοσιακή απάντηση και τη φλεγμονή χωρίς να προκαλούν ανοσοκαταστολή) 2. Αυτές οι μη-ριβοσωμικές ιδιότητες των μακρολιδών περιλαμβάνουν την ανοσοτροποποίηση, τη μείωση του βακτηριακού φορτίου και του σχηματισμού βιομεμβρανών, καθώς και τη μείωση υπερπαραγωγής της βλέννης 2. Οι παραπάνω μη-αντιμικροβιακές ιδιότητες των μακρολιδών (Πίνακας 1) χρειάζονται κάποιες εβδομάδες προτού εκδηλωθούν και περιορίζονται στις 14μελείς και 15μελείς μακρολίδες 2. Τα ευεργετικά αποτελέσματα της μακροχρόνιας χρήσης των μακρολιδών σε με διάχυτη πανβρογχιολίτιδα 3,4 έχουν αυξήσει το ενδιαφέρον για τη χρήση αυτών των αντιβιοτικών σε άλλα χρόνια νοσήματα των αεραγωγών. Σκοπός αυτού του άρθρου είναι η ανασκόπηση των νεώτερων δεδομένων σχετικά με την αποτελεσματικότητα των μακρολιδών σε νοσήματα των αεραγωγών πέρα από την αντιβιοτική τους δράση. Ανοσοτροποποιητικές δράσεις των μακρολιδών Εκτός από την επιβεβαιωμένη αντιβιοτική τους δράση, οι μακρολίδες έχουν και ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες 5,6. Οι ιδιότητες αυτές συσχετίζονται με τη δομή του δακτυλίου τους, με αποτέλεσμα να παρατηρούνται ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες στις 14-μελείς (π.χ. ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, ροξιθρομυκίνη) και 15-μελείς (π.χ. αζιθρομυκίνη) μακρολίδες 7. Διάφορες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί για τη διαπίστωση του ευρέως φάσματος των ανοσοτροποποιητικών ιδιοτήτων των μακρολιδών σε εμβρυικά κύτταρα in vitro και in vivo (Εικόνα 1) 8. Οι μακρολίδες επιδρούν σε πολλές μορφές κυττάρων (ρινικά και βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα, κυψελιδικά μακροφά- Πίνακας 1. Μη αντιμικροβιακές ιδιότητες των μακρολιδών** Επίδραση Μακρολιδών σε: Βακτήρια (μη Ριβοσωματιακές συνέπειες στα βακτήρια) Μείωση βακτηριακής προσκόλλησης Μείωση σχηματισμού βιομεμβρανών Βλεννώδες υπόστρωμα (μειωμένη υπερέκκριση βλέννας) Μείωση βλεννώδους πρωτεΐνης Μειωμένη έκκριση ύδατος Φλεγμονώδη κύτταρα (μείωση της υπερανοσίας) Μείωση των ελευθέρων ριζών οξυγόνου Μείωση των μορίων προσκόλλησης Μείωση του σχηματισμού κυτταροκινών και χημειοκινών Μείωση της μετανάστευσης των ουδετερόφιλων Αύξηση απόπτωσης των φλεγμονωδών κυττάρων Φυσιολογικά κύτταρα (ομαλοποίηση χωρίς εμφανή ανοσοκαταστολή και ανοσορρύθμιση) Μείωση του σχηματισμού κυτταροκινών και χημειοκινών Αύξηση των μορίων προσκόλλησης Αύξηση της ιδιοσυστατικής συνθετάσης του ΝΟ (cnos) Αντιστρεπτή επιβράδυνση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού
18 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 Εικόνα 1. In vitro και in vivo ανοσοκαθοριστικές δράσεις των μακρολιδών. AP: activator protein (πρωτεΐνη ενεργοποιητής); BOS: bronchiolitis obliterans syndrome (σύνδρομο αποφρακτικής βρογχιολίτιδας); CF: cystic fibrosis (Κυστική Ίνωση); GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων. µακροφάγων); MMP: matrix metalloproteinase; NF-κΒ: nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells; PMNs: polymorphonuclear leukocytes (πολυμορφοπύρηνα λευκοκύτταρα); TNF-α: tumor necrosis factor (παράγων νέκρωσης του όγκου). γα, μονοκύτταρα, ηωσινόφιλα και λεμφοκύτταρα) και σε οδούς μετάδοσης σημάτων (π.χ. NF-κΒ, AP-1). Μειώνουν τη βλάβη που προκαλούν στους ιστούς τα ουδετερόφιλα, ελαττώνουν το ιξώδες της βλέννης και καταστέλλουν την λοιμογόνο δράση των μικροβίων και την αγγειογένεση. Με βάση τις ανοσοτροποποιητικές αυτές ιδιότητες των μακρολιδών οι οποίες είναι εμφανείς σε συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται κλινικά με χαμηλές δόσεις χορήγησης, οι μακρολίδες μπορούν πιθανώς να διαδραματίσουν ένα μοναδικό ρόλο στην αντιμετώπιση των χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτων των ενηλίκων, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ), του βρογχικού άσθματος, των βρογχεκτασιών και της βρογχιολίτιδας. ΧΑΠ Μεγάλος αριθμός μελετών υποστηρίζουν ότι η χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών και του πνευμονικού παρεγχύματος διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στους με ΧΑΠ 9-11. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει αποσαφηνιστεί, φαίνεται ότι τα μακροφάγα και τα CD8+ T-κύτταρα πιθανώς συμβάλλουν στην προοδευτική καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος στη ΧΑΠ με πολλούς τρόπους 12. Διάφορα λοιμώδη και μη λοιμώδη ερεθίσματα μπορούν να προκαλέσουν την έναρξη της
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 19 φλεγμονώδους αντίδρασης που σχετίζεται με τις παροξύνσεις της ΧΑΠ. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ χαρακτηρίζονται από αυξημένο οξειδωτικό στρες με ουδετεροφιλική και ηωσινοφιλική φλεγμονή, εμπλέκοντας διάφορους μεσολαβητές της φλεγμονής 13-16. Οι παροξύνσεις της ΧΑΠ ενδέχεται να επιδεινώσουν τη σχετιζόμενη με την κατάσταση της υγείας ποιότητα ζωής και να προκαλέσουν μετρήσιμες, οξείες αλλαγές στις λειτουργικές δοκιμασίες του αναπνευστικού 17,18. Ο σημαντικός ρόλος της χρόνιας φλεγμονής και λοίμωξης στην παθογένεια της ΧΑΠ υποδεικνύει ότι οι μακρολίδες μπορούν πιθανώς να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο στην θεραπεία της ΧΑΠ ως τροποποιητικά της νόσου φάρμακα. Οι κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με ΧΑΠ παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Μία προοπτική, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη μελέτη, εξέτασε την επίδραση της θεραπείας με κλαριθρομυκίνη σε μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ 19. Στη μελέτη αυτή τυχαιοποιήθηκαν 67 με μετρίου προς σοβαρού βαθμού ΧΑΠ (μέση ηλικία 67 έτη, FEV 1 43% προβλ.) που έλαβαν είτε 3μηνη αγωγή με κλαριθρομυκίνη (500mg σκευάσματος βραδείας αποδέσμευσης καθημερινά) ή εικονικό φάρμακο. Η από του στόματος χορηγούμενη κλαριθρομυκίνη δεν είχε σημαντική επίδραση στον αριθμό των ουδετερόφιλων στα πτύελα ή στα επίπεδα των κυτταροκινών στους με μετρίου προς σοβαρού βαθμού σταθερή ΧΑΠ. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη συνολική βαθμολογία των ερωτηματολογίων ποιότητας ζωής, στη δοκιμασία βάδισης, στη σπιρομέτρηση ή στα επίπεδα της CRP. Παρόλα αυτά, η κλαριθρομυκίνη συσχετίστηκε με σημαντική βελτίωση στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητας της ζωής, όπως αυτή εκφράζεται με Πίνακας 2. Κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) Συγγραφέας/ αναφορά Πληθυσμός Τύπος μελέτης Μακρολίδη Κύρια αποτελέσματα Banerjee D Σταθερή ΧΑΠ (μέτρια και συν. 19 σοβαρή)- 67 Seemungal TA και συν. 20 Σταθερή ΧΑΠ (μέτρια σοβαρή)- 109 Pomares X. και συν. 21 Albert RK και συν. 22 ΧΑΠ ( με συχνές παροξύνσεις ή/και αποικισμό από Pseudomonas aeruginosa)- 20 ΧΑΠ ( με συχνές παροξύνσεις) -1142 FEV 1: δυναμικά εκπνεόμενος όγκος σε 1 sec Προοπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη Προοπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη Κλαριθρομυκίνη (500 mg/ημέρα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης για 3 μήνες) Ερυθρομυκίνη (250 mg 2 φορές την ημέρα) για 12 μήνες Αναδρομική Αζιθρομυκίνη (500 mg 3 φορές την εβδομάδα για 12 μήνες) Προοπτική, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με μελέτη Αζιθρομυκίνη (250 mg την ημέρα για 1 έτος) Καμία μεταβολή σε ουδετερόφιλα πτυέλων, επίπεδα κυτταροκινών, ικανότητα για άσκηση, λειτουργικό έλεγχο, CRP Βελτίωση ποιότητας ζωής Μείωση στο ποσοστό και τη χημειοταξία των ουδετεροφίλων Λιγότερες παροξύνσεις και μικρότερης διάρκειας Καμία μεταβολή σε FEV1, φλεγμονώδεις δείκτες σε πτύελα και ορό ή στη μικροβιακή χλωρίδα Μείωση παροξύνσεων, νοσηλειών και διάρκειας νοσηλείας Παρατεταμένος χρόνος μέχρι την πρώτη παρόξυνση Βελτίωση ποιότητας ζωής Καμία διαφορά στη επιβίωση Μεγαλύτερο ποσοστό διαταραχών ακοής στην ομάδα της αζιθρομυκίνης Μείωση της επίπτωσης αποικισμού από συγκεκριμένα παθογόνα του αναπνευστικού αλλά αύξηση του αποικισμού με παθογόνα ανθεκτικά στις μακρολίδες
20 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 τη βαθμολογία των συμπτωμάτων στο Ερωτηματολόγιο του Saint George και τη βαθμολογία λειτουργικότητας στο ερωτηματολόγιο SF-36, ενώ επίσης προκάλεσε μικρή μείωση της διαφοροποίησης και της χημειοταξίας των ουδετερόφιλων. Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ο Seemungal και οι συνεργάτες του εξέτασαν την επίδραση της θεραπείας με ερυθρομυκίνη στις παροξύνσεις της ΧΑΠ 20. Χορηγήθηκε ερυθρομυκίνη (250mg δύο φορές ημερησίως) ή εικονικό φάρμακο για 12 μήνες σε 109 με μετρίου προς σοβαρού βαθμού σταθερή ΧΑΠ (μέση ηλικία 67 έτη, FEV 1 50% προβλ.). Σχεδόν το 80% των ασθενών που συμμετείχαν λάμβαναν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και πολλοί από αυτούς βρισκόταν υπό αγωγή με μακράς δράσης β2- αγωνιστές ή/και εισπνεόμενα αντιχολινεργικά. Οι που έλαβαν μακρολίδες είχαν μικρότερο συνολικό αριθμό παροξύνσεων της ΧΑΠ (λόγος αναλογιών: 0.648; 95%CI, 0,489-0,859; P=0.003) και μικρότερη διάρκεια παροξύνσεων από τους που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ανάμεσα στην ομάδα που έλαβε μακρολίδες και την ομάδα που έλαβε θεραπεία με εικονικό φάρμακο όσον αφορά αλλαγές στον FEV 1, και στους δείκτες φλεγμονής στα πτύελα και τον ορό ή στον βακτηριακό αποικισμό. Αυτή η μελέτη υποστηρίζει ότι χαμηλές δόσεις ερυθρομυκίνης ενδέχεται να μειώνουν τον αριθμό και τη διάρκειά των παροξύνσεων 20. Μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη η οποία περιλάμβανε ένα μικρό αριθμό ασθενών με συχνές παροξύνσεις ΧΑΠ ή/και αποικισμό με Pseudomonas aeruginosa 21 κατέληξε στο ότι η μακροχρόνια θεραπεία με αζιθρομυκίνη χορηγούμενη τρεις φορές την βδομάδα σε δόση 500mg είναι καλά ανεκτή και σχετίζεται με σημαντική μείωση των παροξύνσεων, του αριθμού των νοσηλειών και της διάρκειας της παραμονής στο νοσοκομείο των ασθενών με σοβαρή ΧΑΠ. Τέτοιες μελέτες από κοινού έχουν επισημάνει την ανάγκη για το σχεδιασμό μεγαλύτερων προοπτικών τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, ώστε να εκτιμηθεί η επίδραση της συστηματικής θεραπείας με μακρολίδες σε κλινικώς σημαντικές εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένων των παροξύνσεων, σε με διαφορετική βαρύτητα της ΧΑΠ. Σε μια πρόσφατη μεγάλη προοπτική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας ενός έτους, ο Albert και οι συνεργάτες του αξιολόγησαν την επίδραση της χορήγησης 250 mg αζιθρομυκίνης καθημερινά στην μείωση των παροξύνσεων σε έναν πληθυσμό ασθενών με ΧΑΠ που εμφάνιζε συχνές παροξύνσεις 22. Οι που έλαβαν αζιθρομυκίνη σε σχέση με εκείνους που έλαβαν παρουσίασαν μεγαλύτερο διάμεσο χρόνο μέχρι την πρώτη παρόξυνση της ΧΑΠ [266 (95%CI 227-313) έναντι 174 (95% CI, 143-215) μέρες, αντίστοιχα (p<0.001)] και μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης παρόξυνσης της ΧΑΠ [αναλογία κινδύνου: 0.73 (95% CI, 0.63-0.84; P<0.001)]. Ο αριθμός των ασθενών (number needed to treat) που έπρεπε να λάβουν αζιθρομυκίνη συγκριτικά με εικονικό φάρμακο για την πρόληψη μιας παρόξυνσης της ΧΑΠ ήταν 2.86, και σχετιζόταν με μεγαλύτερη βελτίωση στη σχετιζόμενη με την κατάσταση της υγείας ποιότητα ζωής. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στον αριθμό των θανάτων ή στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ανάμεσα στην ομάδα που έλαβε αζιθρομυκίνη και στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο; ωστόσο, η πραγματοποίηση ακοογράμματος επιβεβαίωσε μία έκπτωση της ακοής στο 25% των συμμετεχόντων που λάμβαναν αζιθρομυκίνη σε σύγκριση με 20% στην ομάδα ελέγχου (p=0.04). Η αζιθρομυκίνη σχετίστηκε επίσης με μείωση στη συχνότητα εμφάνισης αποικισμού από συγκεκριμένα παθογόνα του αναπνευστικού, αλλά οδήγησε στον διπλασιασμό της συχνότητας εμφάνισης αποικισμού με οργανισμούς ανθεκτικούς στις μακρολίδες στην ομάδα της αζιθρομυκίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (81% έναντι 41%) σε που δεν ήταν αποικισμένοι με τα συγκεκριμένα παθογόνα του αναπνευστικού κατά τη στιγμή της εισαγωγής τους στη μελέτη 23. Παρόλα αυτά, η χρήση της αζιθρομυκίνης για την πρόληψη των παροξύνσεων της ΧΑΠ δεν έχει εγκριθεί από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες των εμπειρογνωμόνων, πιθανώς λόγω της δυσμενούς αναφερόμενης ισορροπίας μεταξύ των ευεργετικών επιδράσεων και των παρενεργειών 24. Ο πιθανός ρόλος των μακρολιδών στην πρόληψη των οξέων παροξύνσεων της ΧΑΠ θα πρέπει να αξιολογηθεί σε μεμονωμένους οι οποίοι εμφανίζουν συχνές παροξύνσεις παρά τη λήψη της ενδεδειγμένης θεραπείας 25. Κυστική ίνωση Η πρώτη προσπάθεια χρήσης των μακρολιδών σε με κυστική ίνωση περιγράφεται σε μια ανακοίνωση της δεκαετίας του 1990. Σύμφωνα με αυτή, η χρήση 600mg της ερυθρομυκίνης ημερησίως για 12 μήνες οδήγησε σε μείωση της παραγωγής πτυέλων και σε υποχώρηση των δικτυοοζιδιακών πυκνοτήτων στην ακτινογραφία θώρακος 26. Τρία χρόνια αργότερα, μια μελέτη ανέφερε ότι παιδιά με κυστική ίνωση που είχαν αποικιστεί με P. aeruginosa και έλαβαν αζιθρομυκίνη για 3 μήνες, παρουσίασαν σημαντική βελτίωση τόσο στον FEV 1 όσο και στην FVC 27. Οι κύριες μελέτες αποτελεσμα-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 21 Πίνακας 3. Κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με κυστική ίνωση Συγγραφέας/ αναφορά Πληθυσμός Τύπος μελέτης Μακρολίδη Κύρια αποτελέσματα Nakanishi N και συν. 26 Κυστική ίνωση -1 ασθενής Jaffe A και συν. 27 Κυστική ίνωση (παιδιά αποικισμένα με P. aeruginosa) -7 Wolter J και συν. 28 Κυστική ίνωση- 60 Equi A και συν. 29 Κυστική ίνωση (παιδιά)-41 Saiman L και συν. 30 Κυστική ίνωση - 185 Αναφορά περιστατικού Ερυθρομυκίνη (600 mg την ημέρα για 12 μήνες) Μείωση της παραγωγής πτυέλων και βελτίωση των δικτυοζωδών σκιάσεων στην ακτινογραφία θώρακα Ανοιχτή μελέτη Αζιθρομυκίνη (για 3 μήνες) Βελτίωση FEV 1 και FVC Προοπτική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με μελέτη Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με, διασταυρούμενη μελέτη Πολυκεντρική τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με μελέτη Αζιθρομυκίνη (250 mg/ ημέρα για 3 μήνες) Αζιθρομυκίνη (250 mg την ημέρα για βάρος 40 kg ή 500 mg την ημέρα για βάρος >40 kg για 6 μήνες) Αζιθρομυκίνη (250 mg την ημέρα για βάρος 40 kg ή 500 mg την ημέρα για βάρος >40 kg 3 ημέρες την εβδομάδα για 168 ημέρες) Βελτίωση ποιότητας ζωής, μείωση επιπέδων CRP και παροξύνσεων από το αναπνευστικό και μείωση του ρυθμού έκπτωσης της αναπνευστικής λειτουργίας Η μέση μεταβολή του FEV 1 ήταν μεγαλύτερη σε όλα τα χρονικά σημεία στην ομάδα της αζιθρομυκίνης Δεν διαπιστώθηκαν διαφορές σε συγκέντρωση μικροβίων, δείκτες φλεγμονής, ικανότητα για άσκηση και υποκειμενικό αίσθημα ποιότητας ζωής Αύξηση FEV 1 και FVC Μείωση παροξύνσεων Βελτίωση σωματικής δραστηριότητας και ποιότητας ζωής CRP: C- αντιδρώσα πρωτεΐνη, FEV1: δυναμικά εκπνεόμενος όγκος σε 1 sec, FVC: δυναμικά εκπνεόμενη ζωτική χωρητικότητα τικότητας των μακρολιδών σε με κυστική ίνωση παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Από τότε έχουν διεξαχθεί 3 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες προκειμένου να αποδείξουν τα οφέλη από τη χρήση της αζιθρομυκίνης στην κυστική ίνωση. Η πρώτη ήταν μία 3-μηνη προοπτική διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που εξέταζε την επίδραση της αζιθρομυκίνης (250 mg/day) στην πνευμονική λειτουργία, στο βάρος του σώματος και στην ποιότητα ζωής 28. Εξήντα συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη και αποδείχθηκε ότι η χρήση της αζιθρομυκίνης βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής, μείωσε τα επίπεδα της CRP, και τον αριθμό των παροξύνσεων, καθώς και το βαθμό έκπτωσης πνευμονικής λειτουργίας 28. Η δεύτερη ήταν μια διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο διασταυρούμενη μελέτη διάρκειας 15-μηνών 29. Οι έλαβαν είτε αζιθρομυκίνη (250 mg ημερησίως αν το σωματικό τους βάρος ήταν 40 kg ή 500 mg ημερησίως αν το σωματικό βάρος ήταν >40 kg) ή εικονικό φάρμακο για 6 μήνες και οι ομάδες άλλαξαν θεραπευτικό σκέλος μετά από 2 μήνες κάθαρσης (wash out) του φαρμάκου. Το κύριο ερώτημα αυτής της μελέτης ήταν ο έλεγχος της διαφοράς στον FEV 1 κατά τη διάρκεια της χρονικής περιόδου θεραπείας με αζιθρομυκίνη και εκείνης με εικονικό φάρμακο. Οι καλλιέργειες πτυέλων, η συγκέντρωση της ιντερλευκίνης-8 στα πτύελα, η ελαστάση των ουδετερόφιλων, η δοκιμασία κόπωσης, η ποιότητα ζωής, η χρήση αντιβιοτικών και τα ποσοστά πνευμονικής επιδείνωσης αποτελούσαν τους δευτερεύοντες στόχους. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι η μέση μεταβολή του FEV 1 ήταν μεγαλύτερη σε όλα τα σημεία στις ομάδες θεραπείας με αζιθρομυκίνη. Οι βακτηριακές πυκνότητες στα πτύελα, οι δείκτες φλεγμονής, η ικανότητα για άσκηση, και η υποκειμενική ευημερία δεν άλλαξαν 29. Προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα οφέλη της θεραπείας με αζιθρομυκίνη στην ΚΙ, μία μεγάλη πολυκεντρική
22 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διεξήχθη σε 23 κέντρα Κυστικής Ίνωσης στις ΗΠΑ 30. Τα άτομα έλαβαν αζιθρομυκίνη 250 mg ημερησίως αν το σωματικό τους βάρος ήταν <40 kg ή 500 mg ημερησίως αν το σωματικό τους βάρος ήταν 40 kg), 3 ημέρες / εβδομάδα για 168 ημέρες. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι οι που ελάμβαναν αζιθρομυκίνη εμφάνιζαν αύξηση στον FEV 1 και την FVC, ενώ εκείνοι που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνιζαν μείωση και στις δύο λειτουργικές παραμέτρους. Επιπλέον, οι στην ομάδα της αζιθρομυκίνης εμφάνιζαν λιγότερες παροξύνσεις και ανέφεραν βελτίωση στη φυσική δραστηριότητα και στην σχετιζόμενη με την κατάσταση της υγείας ποιότητα ζωής 30. Παρενέργειες της αζιθρομυκίνης σε όλες τις παραπάνω κλινικές μελέτες της κυστικής ίνωσης ήταν η διάρροια, η ναυτία, ο συριγμός και τα προβλήματα ακοής, αλλά ήταν γενικά ήπιες και αυτοπεριοριζόμενες. Σύμφωνα με τα παραπάνω, αν και απαιτούνται περισσότερες μελέτες, η χρήση της αζιθρομυκίνης σε με ΚΙ θα μπορούσε να αποτελεί μια λογική σκέψη. Βρογχεκτασίες που δεν οφείλονται σε κυστική ίνωση Οι βρογχεκτασίες χαρακτηρίζονται από μόνιμη διάταση των βρόγχων, συνήθως με αρκετές βλεννοπυώδεις εκκρίσεις 31. Αυτή η μόνιμη διάταση των αεραγωγών είναι το αποτέλεσμα της φλεγμονής που σχετίζεται με την καταστροφή των δομικών στοιχείων του βρογχικού τοιχώματος 32. Οι αεραγωγοί των ασθενών με βρογχεκτασίες χαρακτηρίζονται από έντονη κυτταρική διήθηση από CD4+ Τ-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και ουδετερόφιλα 33, ενώ πολλοί ερευνητές έχουν αναφέρει αυξημένη έκφραση IL-8, TNF-α και LTB4 34-36. Πειραματικά δεδομένα έδειξαν ότι ένας πρόσφατα αναγνωρισμένος τύπος Τ-λεμφοκυττάρων, τα Th17 κύτταρα, μπορεί να παίζουν ρόλο στην επαγωγή ουδετεροφιλικής φλεγμονής, μέσω της παραγωγής κυτταροκινών, όπως οι IL-17 και IL-22 37. Τα Th17 κύτταρα δεν είναι η μόνη πηγή IL-17 στους αεραγωγούς τέτοιων ασθενών, δεδομένου ότι έχουν απομονωθεί επίσης IL-17+ ουδετερόφιλα, γδτ κύτταρα και natural killer Τ-λεμφοκύτταρα 38. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στα πλαίσια χρόνιων λοιμώξεων, όπως στις περιπτώσεις των βρογχεκτασιών, όπου τα Th17 κύτταρα μπορεί να συμβάλλουν και στην εμφάνιση ιστικών βλαβών 39. Η χρόνια βακτηριακή λοίμωξη είναι κοινή σε με βρογχεκτασίες, και πυροδοτεί τη φλεγμονή των βρόγχων η οποία εμπλέκεται στην εξέλιξη της νόσου. Ερευνητές έχουν επιβεβαιώσει ότι αποικισμένοι εμφανίζουν υψηλότερο αριθμό ουδετερόφιλων στο ΒΑL τους, καθώς και υψηλότερες συγκεντρώσεις ελαστάσης, μυελοϋπεροξειδάσης, TNF-α και IL-8 στο BAL 34. Ασθενείς με βρογχεκτασίες που δεν οφείλονται σε κυστική ίνωση έχουν ένα υψηλό ποσοστό λοίμωξης από Pseudomonas aeruginosa, η οποία σχετίζεται με βαρύτερη νόσο και χειρότερη ποιότητα ζωής 40. Ασθενείς αποικισμένοι με Ρ. aeruginosa έχουν επίσης υψηλότερη συγκέντρωση του ΤΝF-α και LTB4 στο BAL 36. Οι κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με βρογχεκτασίες που δεν οφείλονται σε κυστική ίνωση παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Το αποτέλεσμα της μακροπρόθεσμης θεραπείας με μακρολίδες σε βρογχεκτασίες που δεν οφείλονται σε κυστική ίνωση εξετάστηκε σε λίγες μόνο μελέτες, στις οποίες συμμετείχε μικρός αριθμός ασθενών. Μία τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη από τον Koh και τους συνεργάτες του έδειξε ότι παιδιά με βρογχεκτασίες και αυξημένη βρογχική υπεραντιδραστικότητα που έλαβαν ροξιθρομυκίνη (4mg/ kg δύο φορές την ημέρα) για 12 εβδομάδες παρουσίασαν βελτίωση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας και των πυωδών πτυέλων αλλά όχι της πνευμονικής λειτουργίας 41. Οι Tsang και συν. διαπίστωσαν σημαντική βελτίωση στις τιμές της σπιρομέτρησης και στον όγκο των πτυέλων/24ωρο σε σταθερούς ενήλικες με σοβαρές ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες οι οποίοι έλαβαν χαμηλή δόση ερυθρομυκίνης (500 mg δύο φορές την ημέρα) για 8 εβδομάδες σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο 42. Δεν παρατηρήθηκε καμία μεταβολή στα παθογόνα των πτυέλων, στον αριθμό των λευκοκυττάρων ή στα επίπεδα της IL-1Α, IL-8, ΤΝF-α ή LTB4 σε καμία από τις ομάδες 42. Σε μία πιο πρόσφατη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, ο Yalcin και οι συνεργάτες του χορήγησαν κλαριθρομυκίνη (15mg/kg) σε 34 παιδιά με σταθερές ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες για 3 μήνες 43. Εκείνοι που λάμβαναν κλαριθρομυκίνη είχαν λιγότερη καθημερινή παραγωγή πτυέλων και μειωμένα επίπεδα της IL-8, και μικρότερο συνολικό κυτταρικό πληθυσμό και ουδετερόφιλα στο BAL. Εντούτοις, καμία μεταβολή στον FEV 1 δεν παρατηρήθηκε σε καμία ομάδα 43. Μελέτες σχετικά με τη μακροχρόνια χρήση των μακρολιδών σε με ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες παρέχουν περιορισμένα και ανεπαρκή στοιχεία λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος και τις βραχείες περιόδους θεραπείας και παρακολούθησης. Ωστόσο, μια πιο πρόσφατη μελέτη 12 μηνών δείχνει ότι η χαμηλή δόση ερυθρομυκίνης μπορεί να έχει μια ισχυρή επίδραση στη
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 23 Πίνακας 4. Κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με βρογχεκτασίες που δεν οφείλονται σε κυστική ίνωση Συγγραφέας/ αναφορά Πληθυσμός Τύπος μελέτης Μακρολίδη Κύρια αποτελέσματα Koh YY και συν. 41 Tsang KW και συν. 42 Yalcin E και συν. 43 Serisier DJ et al 44 Wong C και συν. 45 Παιδιά με βρογχεκτασίες και βρογχική υπεραντιδραστικότητα-25 Ενήλικες με σοβαρές ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες-21 Παιδιά με ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες σε σταθερή κατάσταση-34 Ασθενείς με βρογχεκτασίες και συχνές παροξύνσεις- 24 Ενήλικες με ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες-141 μελέτη μελέτη Τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με μελέτη Προοπτική μελέτη σειράς μελέτη Ροξιθρομυκίνη (4 mg/kg δύο φορές την ημέρα για 12 εβδομάδες) Ερυθρομυκίνη (500 mg δύο φορές την ημέρα για 8 εβδομάδες) Κλαριθρομυκίνη (15 mg/kg για 3 μήνες) Βελτίωση βρογχικής αντιδραστικότητας και πυωδών πτυέλων Καμία επίδραση στην αναπνευστική λειτουργία Σημαντική βελτίωση σπιρομετρικών αποτελεσμάτων και 24ώρου όγκου πτυέλων Καμία μεταβολή σε παθογόνα πτυέλων, αριθμό λευκοκυττάρων ή στα επίπεδα των IL-1A, IL-8, TNF-α και LTB4 Μείωση της ημερήσιας παραγωγής πτυέλων Μείωση των επιπέδων IL-8, λευκοκυττάρων και ουδετεροφίλων στο BAL Καμία μεταβολή στον FEV 1 Ερυθρομυκίνη (250 mg Μείωση συχνότητας την ημέρα για 12 μήνες) παροξύνσεων Αζιθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την εβδομάδα για 6 εβδομάδες) Λιγότερες παροξύνσεις Καμία διαφορά σε FEV 1 και ποιότητα ζωής BAL: βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, FEV1: δυναμικά εκπνεόμενος όγκος σε 1 sec, IL: ιντερλευκίνη, TNF-a: παράγοντας νέκρωσης των όγκων (Tumor Necrosis Factor)-α, LTB4: λευκοτριένιο B4 συχνότητα των παροξύνσεων σε με βρογχεκτασίες και συχνές παροξύνσεις 44. Τέτοιες μελέτες δείχνουν την ανάγκη για την πραγματοποίηση μεγαλύτερων μακροχρόνιων τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, με χαμηλή δόση μακρολιδών που θα εστιάζουν σε ζητήματα όπως η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια, η ανάπτυξη της μικροβιακής αντοχής, ή η οικονομική επιβάρυνση. Πρόσφατα, ο Wong και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, η οποία αφορούσε 141 με βρογχεκτασίες που δεν οφείλονται σε κυστική ίνωση. Όλοι οι είχαν βρογχεκτασίες επιβεβαιωμένες με HRCT και ανέφεραν τουλάχιστον μία παρόξυνση κατά το προηγούμενο έτος που χρειάστηκε θεραπεία με αντιβιοτικά. Οι τυχαιοποιήθηκαν σε 500 mg αζιθρομυκίνης ή εικονικό φάρμακο τρεις φορές την εβδομάδα για 6 μήνες. Οι που έλαβαν αζιθρομυκίνη είχαν σημαντικά λιγότερες παροξύνσεις κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης. Ο προ-βρογχοδιαστολής FEV 1 δεν άλλαξε από την αρχική τιμή στην ομάδα της αζιθρομυκίνης ενώ μειώθηκε κατά 0.04 L στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ωστόσο, η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (0.04 L, 95% CI 0.03 0.12, P = 0.251). Επιπρόσθετα, δεν υπήρχε καμία διαφορά μεταξύ της ομάδας της αζιθρομυκίνης και εκείνης του εικονικού φαρμάκου σχετικά με τα αποτελέσματα των ερωτηματολογίων της σχετιζόμενης με την κατάσταση της υγείας ποιότητας ζωής 45. Η χρήση των μακρολιδών και ιδιαίτερα της αζιθρομυκίνης, φαίνεται να μειώνει τη συχνότητα και την ένταση των παροξύνσεων και να ελαττώνει τον όγκο των πτυέλων, σε με βρογχεκτασίες που δεν οφείλονται σε
24 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 κυστική ίνωση και ενδέχεται να αποτελεί αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για τους αυτούς. Όπως στην περίπτωση της ΧΑΠ, η χρήση των μακρολιδών σε βρογχεκτασίες θα πρέπει να περιορίζεται σε επιλεγμένες περιπτώσεις και να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανές παρενέργειες τους. Οι μακρολίδες που έχουν αξιολογηθεί περισσότερο σε κλινικές μελέτες, όπως φαίνεται και στην παρούσα ανασκόπηση, είναι η κλαριθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη. Ωστόσο, η χρήση της αζιθρομυκίνης είναι πιο συχνή στις πιο μακροχρόνιες μελέτες, κυρίως λόγω των ιδιαίτερων φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών της. Η δομή της αζιθρομυκίνης ευθύνεται για το διαφορετικό φαρμακοκινητικό προφίλ σε σχέση με τις άλλες μακρολίδες, όπως η ερυθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη, καθώς με μικρές συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνει καλή διείσδυση με υψηλές συγκεντρώσεις σε ιστικό επίπεδο. Με βάση αυτές τις ιδιότητές της συνιστάται η χορήγηση μία φορά την ημέρα σε λοιμώξεις μαλακών μορίων και αναπνευστικού 46. Αυτά τα πλεονεκτήματά της μπορεί εν μέρει να αντισταθμίζονται από την ανάπτυξη αντίστασης σε παθογόνα-στόχους, λόγω της διαδεδομένης χρήσης και του μακρού ιστικού χρόνου ημίσειας ζωής της αζιθρρομυκίνης 47. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αζιθρομυκίνη επιτυγχάνει αντίστοιχη αποτελεσματικότητα με τις άλλες μακρολίδες σε χαμηλότερες δόσεις 48. Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση, οι συγγραφείς κατέληξαν ότι μια δόση 22-30 mg/kg/εβδομάδα είναι η ελάχιστη με αποδεδειγμένη κλινική αποτελεσματικότητα, ενώ ακόμη και μικρότερες δόσεις του φαρμάκου μπορούν να επιτύχουν χαμηλά επίπεδα στο πλάσμα που μπορεί να υπερβούν τις 20 ημέρες 48. Με βάση αυτά τα πρόσφατα δεδομένα, ακόμη και χαμηλότερες δόσεις της αζιθρομυκίνης από εκείνες που μελετήθηκαν μέχρι σήμερα, μπορεί να έχουν τα ίδια θετικά αποτελέσματα χωρίς τον κίνδυνο εμφάνισης ανθεκτικών στελεχών. Άσθμα Το άσθμα χαρακτηρίζεται από επίμονη φλεγμονή των αεραγωγών που οδηγεί σε βρογχική υπεραντιδραστικότητα και υποτροπιάζοντα επεισόδια απόφραξης των αεραγωγών. Τα ηωσινόφιλα είναι μια σημαντική συνιστώσα της φλεγμονής του βρογχικού βλεννογόνου στο άσθμα 49. Είναι πιθανόν ότι η χρόνια λοίμωξη με Chlamydia pneumoniae ή/και Mycoplasma pneumoniae συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία του άσθματος 50. Οι κύριοι μηχανισμοί δράσης των μακρολιδών στο άσθμα περιλαμβάνουν τροποποιήσεις στο μεταβολισμό των στεροειδών, άμεση αντιμικροβιακή δράση, και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα 51. Λίγες τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διερευνήσει την αποτελεσματικότητα των μακρολιδών στη θεραπεία των ασθενών με χρόνιο άσθμα. Οι κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με άσθμα παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Η τροποποίηση του μεταβολισμού των στεροειδών μπορεί να είναι ένας λόγος που οι μακρολίδες έχουν χρησιμοποιηθεί ως παράγοντες μείωσης των στεροειδών σε ορισμένες πρώιμες μελέτες 52. Ο Kamada και οι συνεργάτες του εξέτασαν τις επιδράσεις της τρολεανδρομυκίνης σε 18 παιδιά με σοβαρό κορτικοεξαρτώμενο άσθμα σε μια μικρή διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη 53. Στη μελέτη αυτή διαπιστώθηκε σημαντική μείωση της απαιτούμενης χορήγησης στεροειδών στους που έλαβαν troleandomycin και μεθυλπρεδνιζολόνη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία βελτίωση στον FEV 1. Ωστόσο, σε μια άλλη διπλή-τυφλή μελέτη στην οποία συμμετείχαν 75 με κορτικοεξαρτώμενο άσθμα οι οποίοι λάμβαναν τρολεανδρομυκίνη και μεθυλπρεδνιζολόνη, η δόση των στεροειδών που απαιτούταν για τον έλεγχο του άσθματος δεν κατέστη δυνατό να μειωθεί 54. Ένας προτεινόμενος μηχανισμός για τα οφέλη των μακρολιδών στο άσθμα είναι η άμεση αντιμικροβιακή δράση τους 51. Η χρόνια μόλυνση με άτυπα μικρόβια πιθανώς διαδραματίζει ενεργό ρόλο στην παθογένεια και στη σοβαρότητα του χρόνιου άσθματος 55,56, και προφανώς οι μακρολίδες έχουν αντιμικροβιακή δράση έναντι αυτών των παθογόνων 57-59. Ο Black και η ομάδα του τυχαιοποίησαν 232 ενήλικες με άσθμα ασθματικούς οι οποίοι είχαν ορολογικές ενδείξεις μόλυνσης από Chlamydia pneumoniae ώστε να λάβουν είτε ροξιθρομυκίνη (150 mg, δύο φορές ημερησίως) ή εικονικό φάρμακο 60. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, καμία σημαντική μεταβολή δεν σημειώθηκε στην πρωινή μέγιστη εκπνευστική ροή (PEF) ή στη βαθμολογία των συμπτωμάτων του άσθματος, αλλά παρατηρήθηκε βελτίωση στη νυχτερινή PEF 60. Μία μικρότερη μελέτη εξέτασε την επίδραση της χορήγησης κλαριθρομυκίνης (500 mg δύο φορές ημερησίως) για 6 εβδομάδες έναντι του εικονικού φαρμάκου σε 55 ενήλικες με άσθμα 61. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι ο FEV 1 βελτιώθηκε σημαντικά σε με θετική PCR για είτε C. pneumoniae ή Μ. pneumoniae στο BAL 61. Σε μια άλλη μελέτη, με σταθερό επιμένον άσθμα και ορολογική ένδειξη λοίμωξης από C. pneumoniae παρουσίασαν κλινική και λειτουργική βελτίωση μετά τη λήψη αζιθρομυκίνης για 6 εβδομάδες 62.
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 25 Πίνακας 5. Κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με άσθμα Συγγραφέας/ αναφορά Πληθυσμός Τύπος μελέτης Μακρολίδη Κύρια αποτελέσματα Kamada AK και συν. 53 Nelson HS et al 54 Black PN και συν. 60 Παιδιά με σοβαρό κορτικοεξαρτώμενο άσθμα 18 Κορτικοεξαρτώμενο άσθμα -75 Ενήλικοι με άσθμα και λοίμωξη από C. pneumoniae - 232 Kraft M και συν. 61 Ενήλικοι με άσθμα - 55 Hahn DL και συν. 62 Σταθερό επίμονο άσθμα και λοίμωξη από C. pneumoniae - 36 Amayasu H και συν. 63 Αλλεργικό άσθμα - 17 Kostadima E και συν. 51 Simpson JK και συν. 64 Ενήλικες με άσθμα-63 Άσθμα ανθιστάμενο στη θεραπεία - 45 Τυχαιοποιημένη, τυφλή, ελεγχόμενη με. Τρολεανδομυκίνη (250 mg κάθε δεύτερη μέρα για 12 εβδομάδες) Τρολεανδομυκίνη (250 mg την ημέρα για 2 έτη) Ροξιθρομυκίνη (150 mg, δύο φορές την ημέρα για 6 εβδομάδες) Κλαριθρομυκίνη (500 mg 2 φορές την ημέρα για 6 εβδομάδες) Αζιθρομυκίνη (600 mg την ημέρα για 3 ημέρες - 600 mg την εβδομάδα για 6 εβδομάδες) Κλαριθρομυκίνη (200 mg 2 φορές την ημέρα για 8 εβδομάδες) Κλαριθρομυκίνη 250 mg 2 φορές την ημέρα για 8 εβδομάδες Κλαριθρομυκίνη 250 mg 2 φορές την ημέρα για 8 εβδομάδες Μείωση της ανάγκης σε στεροειδή Καμία βελτίωση στον FEV 1 Κανένα όφελος στη μείωση των στεροειδών Καμία μεταβολή στην πρωινή PEF Καμία μεταβολή στο σκορ συμπτωμάτων άσθματος Βελτίωση βραδινής PEF Σημαντική βελτίωση του FEV 1 σε με θετική PCR για C. pneumoniae ή M. Pneumoniae στο BAL Κλινική και σπιρομετρική βελτίωση Μείωση βρογχικής υπεραντιδραστικότητας Μείωση ηωσινοφίλων σε πλάσμα και πτύελα και της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης στα πτύελα Βελτίωση συμπτωμάτων - Καμία μεταβολή στον FEV 1 Μείωση βρογχικής υπεραντιδραστικότητας Καμία μεταβολή στον FEV1 Καμία μεταβολή στον FEV1 Καμία μεταβολή στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα Βελτίωση συμπτωμάτων και ποιότητας ζωής Μείωση επιπέδων IL-8 και συσσώρευσης και ενεργοποίησης ουδετεροφίλων στους αεραγωγούς BAL: βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, FEV1: δυναμικά εκπνεόμενος όγκος στο 1 sec, PEF: μέγιστη εκπνευστική ροή, IL: ιντερλευκίνη Πολλοί ερευνητές αξιολόγησαν την επίδραση των μακρολιδών στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Ο Amayasu και οι συνεργάτες του τυχαιοποίησαν 17 ενήλικες με αλλεργικό άσθμα ώστε να λάβουν είτε κλαριθρομυκίνη 200mg, ή εικονικό φάρμακο δύο φορές ημερησίως για 8 εβδομάδες 63. Οι ερευνητές ανέφεραν μία
26 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 στατιστικώς σημαντική μείωση στην βρογχική υπεραντιδραστικότητα στην ομάδα της κλαριθρομυκίνης, μαζί με μια σημαντική μείωση των ηωσινοφίλων στο αίμα, στο συνολικό αριθμό των ηωσινοφίλων στα πτύελα, στις τιμές της ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης στα πτύελα και στα συμπτώματα 63. Σε μία άλλη Ελληνική μελέτη των Kostadima και συν, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στη βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε με άσθμα που λάμβαναν 8 εβδομάδες κλαριθρομυκίνη 51. Παρά τα σημαντικά αυτά αποτελέσματα, καμία από αυτές τις δύο μελέτες δεν παρουσίασε σημαντική μεταβολή στον FEV 1 51,63. Αντίθετα, μια μελέτη από τον Simpson και συν παρότι επιβεβαίωσε τα παραπάνω ευρήματα σχετικά με τον FEV 1, δεν κατόρθωσε να δείξει μεταβολή στην βρογχική υπεραντιδραστικότητα ασθενών με άσθμα που έλαβαν κλαριθρομυκίνη για 8 εβδομάδες 64. Η τελευταία αυτή μελέτη ωστόσο, έδειξε βελτιώσεις στην ποιότητα της ζωής και στα συμπτώματα, ενώ παρείχε και στοιχεία μεταβολής των επιπέδων της IL-8 και της συσσώρευσης και ενεργοποίησης των ουδετεροφίλων στους αεραγωγούς των ασθενών με ανθιστάμενο στη θεραπεία άσθμα 64. Αυτή η μελέτη έχει προτείνει ότι οι μακρολίδες πιθανώς αποτελούν μία σημαντική επιπρόσθετη θεραπεία που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση της μη ηωσινοφιλικής φλεγμονής των αεραγωγών, ιδιαίτερα της ουδετεροφιλικής φλεγμονής, σε με ανθιστάμενο στη θεραπεία άσθμα. Μια ανασκόπηση Cochrane συμπέρανε ότι δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία για να υποστηρίξουν ή να αντικρούσουν τη χρήση των μακρολιδών στη θεραπεία του άσθματος 65. Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχει επί του παρόντος κανένα στοιχείο που να υποστηρίζει τη χρήση των μακρολιδών στη διαχείριση του χρόνιου άσθματος, φαίνεται ότι υποομάδες ασθενών με άσθμα μπορεί να επωφεληθούν από μία μακροπρόθεσμη θεραπεία με μακρολίδες, ιδιαίτερα εκείνοι με ουδετεροφιλική φλεγμονή που δεν ανταποκρίνονται στη συνήθη καθοδηγούμενη από τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπεία. Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για να καθορίσουν τον πιθανό ρόλο των μακρολιδών στη διαχείριση του δύσκολου ανθιστάμενου στη θεραπεία άσθματος. Αποφρακτική βρογχιολίτιδα μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα Το σύνδρομο αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (ΣΑΒ) είναι η κλινική εκδήλωση της χρόνιας απόρριψης των αεραγωγών 66. Εκτιμάται ότι έως και το 50% των ληπτών μοσχευμάτων πνευμόνων που επιβιώνουν για τουλάχιστον 3 μήνες θα αναπτύξουν ΣΑΒ 67. Το ΣΑΒ συνδέεται με μια προοδευτική έκπτωση του FEV 1 και τα ποσοστά θνησιμότητας έχουν αναφερθεί από 25-50% 67,68. Μία σειρά από μελέτες εξέτασαν το πιθανό όφελος της θεραπείας με μακρολίδες στην αποφρακτική βρογχιολίτιδα μετά τη μεταμόσχευση. Οι κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με αποφρακτική βρογχιολίτιδα μετά από μεταμόσχευση παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Μια μελέτη παρατήρησης από τον Gottlieb και τους συνεργάτες του, ήταν η πρώτη που έδειξε ότι μπορεί να υπάρξει μία υποομάδα των ασθενών με ΣΑΒ οι οποίοι παρουσιάζουν βελτίωση του FEV 1 μετά από μακροχρόνια θεραπεία με μακρολίδες 69. Σε μία άλλη προοπτική μελέτη, οι συγγραφείς τυχαιοποίησαν 7 με ΣΑΒ, σε αζιθρομυκίνη (δόση εφόδου ακολουθούμενη από 250mg τρεις φορές την εβδομάδα) για τουλάχιστον 3 μήνες. Οι εμφάνισαν μια τάση βελτίωσης του FEV 1 η οποία ωστόσο δεν ήταν στατιστικά σημαντική 70. Ο Benden και οι συνεργάτες του εξέτασαν τις επιδράσεις της κλαριθρομυκίνης (250-500 mg δύο φορές ημερησίως) για 6 μήνες, σε 31 με ΣΑΒ, και διαπίστωσαν μια αύξηση του FEV 1 που ξεπερνούσε το 10% σε 12 71. Σε μία άλλη προοπτική μελέτη, 14 με ΣΑΒ ακολούθησαν θεραπεία με αζιθρομυκίνη (250 mg τρεις φορές την εβδομάδα) για 12 εβδομάδες 72. Μία αύξηση της τάξης του 13% στον FEV 1 (απόλυτη αύξηση των 310 ml, p=0.0007) καταγράφηκε συνολικά στην ομάδα. Επιπλέον, 3 μήνες μετά τη θεραπεία, οι στου οποίους ο FEV 1 βελτιώθηκε περισσότερο από 10% εμφάνιζαν λιγότερα ουδετερόφιλα και χαμηλότερα επίπεδα της IL-8 και -17 στο BAL 72. Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι σε με ΣΑΒ και ουδετεροφιλία στο BAL >15% μπορεί να προβλεφθεί σημαντική ανταπόκριση στη θεραπεία με αζιθρομυκίνη 72. Η ομάδα των Kotsimbos και συν, εξέτασαν τον πιθανό ρόλο της λοίμωξης από C. pneumoniae στην ανάπτυξη του ΣΑΒ μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα 73. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η ορολογική αναντιστοιχία ενός θετικού δότη και ενός αρνητικού λήπτη στο C. pneumoniae ήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ΣΑΒ. Ο κίνδυνος ΣΑΒ μειωνόταν αν η αναντιστοιχία αφορούσε έναν αρνητικό δότη και ένα θετικό δέκτη. Μία άλλη μελέτη αντικατόπτρισε τα πορίσματα της προηγούμενης μελέτης και έδειξε ότι το C. pneumoniae σε μεταμοσχεύσεις πνευμόνων σχετιζόταν με αυξημένο κίνδυνο ΣΑΒ 74. Οι Vos και συν. πραγματοποίησαν τη μεγαλύτερη διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 27 Πίνακας 6. Κύριες μελέτες αποτελεσματικότητας των μακρολιδών σε με σύνδρομο αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (ΣΑΒ) μετά από μεταμόσχευση πνεύμονα Συγγραφέας/ αναφορά Πληθυσμός Τύπος μελέτης Μακρολίδη Κύρια αποτελέσματα Gottlieb J και συν. 69 ΣΑΒ- 81 Μελέτη παρατήρησης Αζιθρομυκίνη Βελτίωση FEV 1 Porhownik NR και ΣΑΒ-7 Προοπτική μελέτη συν. 70 σειράς Benden C και συν. 71 ΣΑΒ- 31 Προοπτική μελέτη σειράς Verleden GM και ΣΑΒ-14 Προοπτική μελέτη συν. 72 σειράς Vos R και συν. 75 ΣΑΒ- 83 Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με Αζιθρομυκίνη (δόση φόρτισης και στη συνέχεια 250 mg 3 φορές την εβδομάδα για 3 μήνες) Κλαριθρομυκίνη (250-500 mg 2 φορές την ημέρα για 6 μήνες Αζιθρομυκίνη (250 mg 3 φορές την εβδομάδα για 12 εβδομάδες) Αζιθρομυκίνη (250 mg την ημέρα για 5 ημέρες και κατόπιν 250 mg την ημέρα 3 φορές την εβδομάδα για 2 έτη) Στατιστικά σημαντική βελτίωση FEV 1 Βελτίωση FEV 1 Βελτίωση FEV 1 Μείωση ουδετερόφιλων και επιπέδων IL-8 και IL-17 στο BAL Λιγότεροι με ΣΑΒ Καλύτερη επιβίωση χωρίς ΣΑΒ Καλύτερος FEV Χαμηλότερα επίπεδα CRP συστηματικά και ουδετερόφιλα πτυέλων Καμία βελτίωση στη συνολική επιβίωση CRP: C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, BAL: βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, FEV1: δναμικά εκπνεόμενος όγκος σε 1 sec, IL: ιντερλευκίνη ερεύνησε το ρόλο της αζιθρομυκίνης ως προφύλαξης σε λήπτες μοσχεύματος πνεύμονα για την πρόληψη της ανάπτυξης του ΣΑΒ 75. 540 έλαβαν θεραπεία με αζιθρομυκίνη που χορηγούταν τρεις φορές την εβδομάδα για δύο χρόνια μετά την επέμβαση και 543 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το ΣΑΒ ήταν λιγότερο συχνό στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν αζιθρομυκίνη (12,5% έναντι 44,2%) και η επιβίωση χωρίς ΣΑΒ ήταν καλύτερη στην ομάδα της αζιθρομυκίνης για δύο χρόνια μετά τη μεταμόσχευση πνεύμονα 75. Επιπρόσθετα, που λάμβαναν αζιθρομυκίνη είχαν καλύτερο FEV 1, χαμηλότερα συστηματικά επίπεδα CRP καθώς και μικρότερο αριθμό ουδετεροφίλων στους αεραγωγούς τους. Δεν παρατηρήθηκαν ωστόσο διαφορές στη συνολική επιβίωση μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης 75. Αυτή η μελέτη παρείχε τις πιο ισχυρές ενδείξεις μέχρι σήμερα για το ότι η προφυλακτική χρήση αζιθρομυκίνης μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης του ΣΑΒ σε λήπτες μοσχευμάτων πνεύμονα. Συμπεράσματα Πρόσφατες κλινικές μελέτες έχουν προσφέρει νέα δεδομένα σχετικά με τον πιθανό ρόλο των μακρολιδών στη θεραπεία των παθήσεων των αεραγωγών. Οι ευεργετικές επιδράσεις αυτών των φαρμάκων, έχουν αποδοθεί εύλογα στις δυνητικές ανοσορρυθμιστικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές τους. Σήμερα υπάρχουν ενδείξεις ότι οι μακρολίδες, ιδιαίτερα η αζιθρομυκίνη, μειώνουν τον αριθμό και τις επιπτώσεις των παροξύνσεων σε με σοβαρή ΧΑΠ, αλλά δυστυχώς με τη χρήση τους αυξάνεται η συχνότητα απομόνωσης παθογόνων ανθεκτικών στις μακρολίδες. Έτσι, η θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε ένα μικρό αριθμό καλά χαρακτηρισμένων ασθενών με συχνές παροξύνσεις παρά τη σωστή θεραπεία. Σχετικά με τη θεραπεία των βρογχεκτασιών που δεν οφείλονται σε κυστική ίνωση, μελέτες δείχνουν ότι οι μακρολίδες οδηγούν σε μείωση του όγκου των πτυέλων και μειωμένη συχνότητα και σοβαρότητα παροξύνσεων. Αντίθετα, παρόλο που δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση των μακρολιδών στη θεραπεία του άσθματος, φαίνεται ότι μία συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών με ανθιστάμενο στη θεραπεία άσθμα και ουδετεροφιλική φλεγμονή μπορεί να έχει κάποιο όφελος. Τέλος, η μακροχρόνια προφυλακτική θεραπεία με μακρολίδες μπορεί να είναι ευεργετική σε λήπτες μοσχεύματος πνεύμονα, καθώς πρόσφατα στοιχεία δείχνουν, ότι οι μακρολίδες είναι αποτελεσματικές στη
28 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 μείωση της συχνότητας εμφάνισης του συνδρόμου της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας (ΣΑΒ). Οι σοβαρές ανησυχίες για τις μακρολίδες έχουν σχέση με τις παρενέργειές τους που σχετίζονται με τη χρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων (κυρίως προβλήματα ακοής και κίνδυνο καρδιακών αρρυθμιών, ιδίως σε που λαμβάνουν και άλλα φάρμακα που παρατείνουν το διάστημα QT), καθώς και την πιθανή εμφάνιση ανθεκτικότητας των βακτηρίων. Η προφυλακτική μακροχρόνια θεραπεία των ασθενών με παθήσεις των αεραγωγών με μακρολίδες δεν συνιστάται για την πλειοψηφία των ασθενών. Προς το παρόν η θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε επιλεγμένες περιπτώσεις ασθενών με ΧΑΠ ή βρογχεκτασίες που δεν οφείλονται σε κυστική ίνωση, οι οποίοι εμφανίζουν συχνές παροξύνσεις, παρά τη σωστή αντιμετώπισή τους, ενώ οι πιθανές παρενέργειες των φαρμάκων αυτών θα πρέπει πάντοτε να λαμβάνονται υπόψη. Τέλος, η πιθανότητα εμφάνισης ανθεκτικότητας των βακτηρίων μετά από εκτεταμένη μακροχρόνια χρήση των μακρολιδών μπορεί να υπερνικηθεί με την ανάπτυξη νέων μακρολιδών που δεν θα έχουν αντιμικροβιακή δράση και θα διαθέτουν μόνο αντιφλεγμονώδεις και ανοσορρυθμιστικές δράσεις 76. Εν κατακλείδι, οι μακρολίδες παρέχουν μια πιθανή νέα επιλογή για τη διαχείριση των ασθενών με χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές των αεραγωγών οι οποίες δεν ελέγχονται επαρκώς με τη συμβατική, καθοδηγούμενη υπό τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπεία. Μελλοντικές μελέτες απαιτούνται για τη σωστή επιλογή των υποψηφίων ασθενών για μακροχρόνια χρήση μακρολιδών, εξισορροπώντας τα δυνητικά οφέλη έναντι των κινδύνων της χρόνιας θεραπείας με μακρολίδες σε συγκεκριμένες φλεγμονώδεις νόσους των αεραγωγών. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Βλέπε Αγγλικό Κείμενο.