SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Zemplar 5 mikrograma/ml otopina za injekciju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedan ml otopine za injekciju sadrži 5 mikrograma parikalcitola. Jedna ampula od 1 ml sadrži 5 mikrograma parikalcitola. Pomoćne tvari: etanol (20% v/v) i propilenglikol (30% v/v). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za injekciju. Bistra, bezbojna vodena otopina bez vidljivih čestica. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Parikalcitol je indiciran za sprječavanje i liječenje sekundarnog hiperparatireoidizma u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koji su na hemodijalizi. 4.2. Doziranje i način primjene Zemplar otopina za injekciju se primjenjuje putem za hemodijalizu. Odrasli 1) Početna se doza izračunava na temelju početnih razina paratiroidnog hormona (PTH): Početna doza parikalcitola izračunava se prema formuli: početna doza (mikrogrami) = početna razina intaktnog PTH u pmol/l 8 ILI početna doza (mikrogrami) = početna razina intaktnog PTH u pg/ ml 80 i daje se u obliku intravenske (i.v.) bolus injekcije bilo kada za vrijeme dijalize, ali ne učestalije od svaka dva dana. Maksimalna doza primijenjena u kliničkim ispitivanjima bez štetnih posljedica bila je 40 mikrograma. 2) Titriranje doze: Trenutno prihvaćen ciljni raspon razina PTH u dijaliziranih ispitanika u završnoj fazi bubrežnog zatajenja svega je 1,5 do 3 puta viši od gornje granice referentnih vrijednosti pri urednoj funkciji bubrega, 15,9 do 31,8 1/8
pmol/l (150 300 pg/ml) za intaktni PTH (ipth). Zbog toga su pomno praćenje bolesnika i individualna titracija doze nužni za postizanje primjerenih fizioloških ishoda. Ako se razvije hiperkalcijemija ili je umnožak korigirane razine kalcija i fosfora (Ca x P) trajno veći od 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), dozu je potrebno smanjiti ili primjenu lijeka obustaviti sve dok se te vrijednosti ne normaliziraju. Nakon toga primjenu parikalcitola potrebno je ponovno započeti, ali u manjim dozama. Doze se ponekad moraju smanjiti i zato što se razine PTH snižavaju kao odgovor na terapiju. Preporučuje se dozu titrirati na način kako je prikazano u tablici: Preporuke za doziranje (prilagođavanje doze u intervalima od 2 do 4 tjedna) ipth razina u odnosu na početnu razinu Prilagođavanje doze parikalcitola jednaka ili u porastu snižena za < 30% povećati za 2 4 mikrograma snižena za 30%, 60% održavati snižena za > 60% ipth < 15,9 pmol/l (150 pg/ml) smanjiti za 2 4 mikrograma Nakon utvrđivanja potrebne doze parikalcitola, serumske razine kalcija i fosfata potrebno je mjeriti najmanje jedanput mjesečno. Preporučuje se kontrolirati serumske razine intaktnog PTH svaka tri mjeseca. Za vrijeme prilagođivanja doze parikalcitola, može biti potrebno učestalije provoditi laboratorijske pretrage. Oštećenje funkcije jetre Koncentracije nevezanog parikalcitola u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre slične su onima u zdravih ispitanika pa kod takvih bolesnika nije potrebno prilagođivati dozu. Nema iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Pedijatrijska populacija (0-18 godina) Sigurnost i djelotvornost Zemplara u djece nije utvrđena. Nema podataka o primjeni kod djece mlađe od 5 godina. Trenutno dostupne podatke za pedijatrijsku populaciju vidjeti u dijelu 5.1. Primjena u starijih bolesnika (> 65 godina) Ograničeno je iskustvo iz ispitivanja III. faze o primjeni parikalcitola u bolesnika starijih od 65 godina. U tim ispitivanjima nisu zabilježene razlike u djelotvornosti i sigurnosti između mlađih bolesnika i onih starijih od 65 godina. 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koju pomoćnu tvar. Toksičnost vitaminom D. Hiperkalcijemija. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Prekomjerna supresija paratiroidnog hormona može rezultirati povišenjem razina serumskog kalcija i može voditi ka metaboličkoj bolesti kostiju. Praćenje bolesnika i individualizirano titriranje doze su potrebni kako bi se postigli odgovarajući fiziološki ishodi. Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcijemija, a bolesnik prima vezače fosfata na bazi kalcija, dozu vezača fosfata na bazi kalcija potrebno je smanjiti ili obustaviti njihovu primjenu. Kronična hiperkalcijemija može biti povezana s generaliziranom kalcifikacijom krvnih žila i drugih mekih tkiva. Toksičnost digitalisa je povećana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potreban oprez kada se 2/8
digitalis propisuje istodobno s parikalcitolom (vidjeti dio 4.5). Potrebno je primijeniti oprez pri istodobnoj primjeni parikalcitola s ketokonazolom (vidjeti dio 4.5). Ovaj lijek sadrži 20% v/v etanola (alkohola). Svaka doza može sadržavati do 1,3 g etanola. Štetan je za osobe koje pate od alkoholizma. Ovo treba uzeti u obzir i kod trudnica ili dojilja, djece i skupina visokog rizika kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Ispitivanja interakcija parikalcitola u injekcijama nisu provedena, no provedeno je ispitivanje interakcije ketokonazola i parikalcitola u kapsulama. Fosfati ili pripravci vitamina D ne smiju se uzimati istodobno s parikalcitolom zbog povećanog rizika pojave hiperkalcijemije i povećanja umnoška kalcija i fosfora (Ca x P). Visoke doze tiazidnih diuretika ili pripravaka koji sadrže kalcij mogu povećati rizik od hiperkalcijemije. Pripravci koji sadrže aluminij (npr. antacidi, vezači fosfata) ne smiju se davati tijekom dužeg vremena istodobno s pripravcima vitamina D jer to može uzrokovati povišene razine aluminija u krvi i toksične učinke aluminija na kosti. Pripravci koji sadrže magnezij (npr. antacidi) ne smiju se uzimati istodobno s pripravcima vitamina D jer može nastupiti hipermagnezijemija. Poznato je da je ketokonazol nespecifični inhibitor nekoliko enzima citokroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci upućuju na to da ketokonazol može stupiti u interakciju s enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i ostalih analoga vitamina D. Pri doziranju parikalcitola istodobno s ketokonazolom nužan je oprez (vidjeti dio 4.4). Učinak višekratnih doza ketokonazola u dozi od 200 mg dvaput na dan (BID) tijekom 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u kapsulama ispitivan je u zdravih osoba. C max parikalcitola minimalno se promijenila, no AUC 0- se gotovo udvostručila u prisutnosti ketokonazola. Srednje poluvrijeme parikalcitola iznosilo je 17 sati u prisutnosti ketokonazola, u usporedbi s 9,8 sati, koliko je iznosilo kada se parikalcitol primjenjivao u monoterapiji. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da nije vjerojatno da će AUC peroralno primijenjenog parikalcitola, zbog interakcije s ketokonazolom, biti veća za više od približno dvostruko. Toksičnost digitalisa je povećana uslijed hiperkalcijemije bilo kojeg uzroka, stoga je potreban oprez kada se digitalis propisuje konkomitantno s parikalcitolom (vidjeti dio 4.4). 4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća Nema odgovarajućih podataka o primjeni parikalcitola u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Zemplar se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to doista nije nužno. Dojenje Ispitivanja u životinja pokazala su da su se parikalcitol ili njegovi metaboliti u malim količinama izlučivali u mlijeko. Odluku o tome treba li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje parikalcitolom potrebno je donijeti vodeći računa o koristi od dojenja za dijete i o koristi od liječenja parikalcitolom za majku. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 3/8
4.8. Nuspojave U kliničkim ispitivanjima II/III/IV faze Zemplar je primalo oko 600 bolesnika. Nuspojave su prijavljene u ukupno 6% ispitanika liječenih Zemplarom. Najčešća nuspojava povezana s primjenom Zemplara bila je hiperkalcijemija, koja se javila u 4,7% ispitanika. Hiperkalcijemija ovisi o stupnju prekomjerne supresije PTH-a i može se svesti na minimum pravilnom titracijom doze. Nuspojave, kliničke i laboratorijske, koje su barem moguće bile povezane s parikalcitolom, navedene su prema organskom sustavu i učestalosti. Prema učestalosti razvrstane su na sljedeći način: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100, <1/10); manje često ( 1/1000, <1/100); rijetko ( 1/10 000, <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka). Organski sustav Nuspojava Učestalost Pretrage Produženo vrijeme krvarenja, povišena vrijednost aspartat-aminotransferaze, poremećeni nalazi laboratorijskih pretraga, smanjena tjelesna težina Srčani poremećaji Zastoj srca, aritmija, undulacija atrija Poremećaji krvi i limfnog Anemija, leukopenija, limfadenopatija sustava Poremećaji živčanog sustava Glavobolja, disgeuzija Često Koma, cerebrovaskularni događaj, tranzitorni ishemični napadaj, sinkopa, mioklonus, hipoestezija, parestezija, omaglica Poremećaji oka Glaukom, konjunktivitis Poremećaji uha i labirinta Poremećaj uha Poremećaji dišnog sustava, Plućni edem, astma, dispneja, epistaksa, prsišta i sredoprsja kašalj Poremećaji probavnog Rektalno krvarenje, kolitis, proljev, sustava gastritis, dispepsija, disfagija, bol u abdomenu, konstipacija, mučnina, povraćanje, suha usta, poremećaj probavnog sustava Krvarenje u probavnom sustavu Nepoznato Poremećaji kože i potkožnog Pruritus Često tkiva Bulozni dermatitis, alopecija, Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva hirzutizam, osip, hiperhidroza Artralgija, ukočenost zglobova, bol u leđima, trzanje mišića, mijalgija 4/8 Endokrini poremećaji Hipoparatireoza Često Hiperparatireoza Poremećaji metabolizma i Hiperkalcijemija, hiperfosfatemija Često prehrane Hiperkalijemija, hipokalcijemija, anoreksija Infekcije i infestacije Sepsa, pneumonija, infekcija, faringitis, vaginalna infekcija, gripa Dobroćudne, zloćudne i Rak dojke nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) Krvožilni poremećaji Hipertenzija, hipotenzija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Poremećaji imunološkog sustava Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Psihijatrijski poremećaji 4.9. Predoziranje Poremećaj hoda, edem, periferni edem, bol, bol na mjestu primjene, pireksija, bol u prsištu, pogoršanje stanja, astenija, opće loše stanje, žeđ Preosjetljivost Edem grkljana, angioedem, urtikarija Bol u dojkama, erektilna disfunkcija Stanje konfuzije, delirij, depersonalizacija, agitacija, nesanica, nervoza Nepoznato Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja. Predoziranje parikalcitolom može dovesti do hiperkalcijemije, hiperkalciurije, hiperfosfatemije i prekomjerne supresije PTH-a (vidjeti dio 4.4). U slučaju predoziranja potrebno je pratiti moguću pojavu znakova i simptoma hiperkalcijemije (serumske razine kalcija) i prijaviti ih liječniku. Liječenje je potrebno započeti prema potrebi. Parikalcitol se ne uklanja značajnije dijalizom. Liječenje bolesnika s klinički značajnom hiperkalcijemijom sastoji se od trenutnog smanjivanja doze parikalcitola ili njegove obustave te uključuje prehranu siromašnu kalcijem, obustavu nadomjestaka kalcija, mobilizaciju bolesnika, ispravljanju moguće neravnoteže tekućine i elektrolita, procjene promjena na elektrokardiogramu (kritično u bolesnika koji primaju digitalis) i hemodijalize ili peritonejske dijalize dijalizatom bez kalcija, bude li potrebno. Kada se serumske razine kalcija vrate unutar normalnih granica, parikalcitol se može ponovno uvesti u nižoj dozi. Ako dođe do trajne i značajno povećane serumske razine kalcija, može se razmotriti zamjensko liječenje što obuhvaća primjenu lijekova kao što su fosfati i kortikosteroidi, kao i mjere za indukciju diureze. Zemplar otopina za injekciju sadrži 30% v/v propilenglikola kao pomoćne tvari. Kod primjene visokih doza prijavljeni su izolirani slučajevi depresije središnjeg živčanog sustava, hemolize i laktatne acidoze kao toksični učinci povezani s primjenom propilenglikola. Premda se pri primjeni Zemplara ti učinci ne očekuju jer se propilenglikol tijekom dijalize odstranjuje, valja imati na umu rizik od toksičnog učinka pri predoziranju. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Antiparatireoidni agensi ATK oznaka: H05BX02 Mehanizam djelovanja: Parikalcitol je sintetski, biološki aktivan analog kalcitriola sa svojstvima vitamina D, koji sadrži modifikacije u postranom lancu (D 2 ) i u prstenu A (19-nor). Za razliku od kalcitriola, parikalcitol je selektivi aktivator vitamin D receptora (VDR). Parikalcitol selektivno pojačava ekspresiju VDR-a u paratireoidnoj žlijezdi, pri čemu ne povisuje VDR u crijevu i slabije djeluje na resorpciju kosti. Parikalcitol pojačava i ekspresiju receptora osjetljivih na kalcij (CaSR) u paratireoidnoj žlijezdi. Na taj način parikalcitol, inhibicijom proliferacije u paratireoidnoj žlijezdi i smanjenjem sinteze i lučenja PTH-a, snizuje razinu PTH-a uz minimalni utjecaj na razinu kalcija i fosfora. Može djelovati i izravno na koštane stanice te održavati volumen kosti i poboljšavati mineralizaciju njene površine. Ispravljanjem nenormalne razine PTH-a, uz normalizaciju 5/8
homeostaze kalcija i fosfora, može se spriječiti ili liječiti metabolička bolest kosti povezana s kroničnom bolesti bubrega. Pedijatrijski klinički podaci: Sigurnost i djelotvornost Zemplara ispitivana je u 12-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju na 29 pedijatrijskih bolesnika, u dobi 5-19 godina, s bubrežnom bolesti u završnoj fazi na hemodijalizi. Šestoro najmlađih bolesnika liječenih Zemplar otopinom bili su između 5 i 12 godina starosti. Početna doza Zemplara bila je 0,04 mikrograma/kg 3 puta na tjedan, bazirano na početnoj vrijednosti ipth manjoj od 500 pg/ml ili 0,08 mikrograma/kg 3 puta na tjedan, bazirano na početnoj vrijednosti ipth 500 pg/ml. Doza Zemplara je prilagođena u povećanju od 0,04 mikrograma/kg ovisno o serumskoj razini ipth, kalcija te umnoška kalcija i fosfora. 67 % bolesnika liječenih Zemplarom i 14% liječenih placebom su završili ispitivanje. 60% bolesnika u skupini koja je primala Zemplar imalo je smanjenje početne vrijednosti ipth za 30% u 2 uzastopna mjerenja u usporedbi s 21% bolesnika iz skupine koja je dobivala placebo. 71% bolesnika iz skupine koja je dobivala placebo je isključeno zbog pretjeranog porasta razine ipth. Niti jedan bolesnik u skupini koja je primala Zemplar ili placebo nije razvio hiperkalcijemiju. Nema dostupnih podataka za bolesnike mlađe od 5 godina. 5.2. Farmakokinetička svojstva Raspodjela Farmakokinetika parikalcitola ispitivana je u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega u kojih je potrebna primjena hemodijalize. Parikalcitol se primjenjuje u obliku intravenske bolus injekcije. Unutar dva sata nakon primjene doza od 0,04 do 0,24 mikrograma/kg, koncentracije parikalcitola brzo opadaju, a zatim se dalje snižavaju logaritamski linearno uz prosječno poluvrijeme od približno 15 sati. Nije zapažena akumulacija parikalcitola nakon višekratne primjene. Izlučivanje Zdravim dobrovoljcima (n=4) ubrizgana je jednokratna intravenska bolus injekcija radioaktivno obilježenog parikalcitola ( 3 H-parikalcitol) u dozi od 0,16 mikrograma/kg. Radioaktivnost u plazmi pripisuje se ishodišnom spoju. Parikalcitol se izlučuje pretežito hepatobilijarnim putem jer se u fecesu otkriva 74% radioaktivno obilježene doze, a u mokraći samo 16%. Metabolizam Nekoliko nepoznatih metabolita otkriveno je u mokraći i fecesu, pri čemu u mokraći nije bilo tragova parikalcitola. Ti metaboliti nisu bili analizirani niti identificirani. Sveukupno na te metabolite otpada 51% radioaktivnosti pronađene u mokraći i 59% radioaktivnosti pronađene u fecesu. U in vitro uvjetima parikalcitol se snažno veže za proteine plazme (> 99,9%), ali ih ne zasićuje u rasponu doza od 1 do 100 ng/ml. Farmakokinetika parikalcitola u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom (pri dozi od 0,24 μg/kg) Parametar N Vrijednosti (srednje ± SD) c max (5 minuta nakon bolus injekcije) 6 1850 + 664 (pg/ml) AUC o- 5 27 382 + 8230 (pg h/ml) CL 5 0,72 + 0,24 (l/h) V ss 5 6 + 2 (l) Posebne skupine bolesnika Spol, rasna pripadnost i dob: U ispitivanih odraslih bolesnika nisu zabilježene farmakokinetičke razlike ovisne o spolu ili dobi. Također nisu zapažene farmakokinetičke razlike kao posljedica različite rasne pripadnosti. 6/8
Poremećaj funkcije jetre: Koncentracije nevezanog parikalcitola u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre slične su onima u zdravih osoba pa kod takvih bolesnika nije potrebno prilagođivati dozu. Nema iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Jasni nalazi dobiveni ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u glodavaca i pasa općenito su pripisani djelovanju parikalcitola na kalcijemiju. Učinci koji nisu vidljivo povezani s hiperkalcijemijom uključuju smanjenje broja leukocita i atrofiju timusa u pasa te promijenjene vrijednosti APTT (povišene u pasa, a snižene u štakora). Promjene broja leukocita nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima parikalcitola. Parikalcitol nije utjecao na plodnost štakora, a teratogeni učinci nisu zabilježeni ni u štakora ni u kunića. Visoke doze drugih pripravaka vitamina D davane za vrijeme trudnoće u životinja su dovodile do teratogeneze. Primijećeno je da parikalcitol primijenjen u dozama toksičnim za ženku štakora utječe na sposobnost preživljavanja fetusa i značajno povećava perinatalnu i postnatalnu smrtnost mladunčadi. U nizu in vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti, parikalcitol se nije pokazao genotoksičnim. Studije kancerogenosti u glodavaca nisu pokazale nikakav posebni rizik za uporabu kod ljudi. Sistemske izloženosti parikalcitolu i/ili doze primijenjene u tim ispitivanjima bile su tek neznatno veće od terapijskih doza/sistemske izloženosti. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari etanol (20% v/v) propilenglikol voda za injekcije 6.2. Inkompatibilnosti Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. Propilenglikol stupa u interakciju s heparinom i neutralizira njegovo djelovanje. Zemplar otopina za injekciju sadrži propilenglikol kao pomoćnu tvar i injekcija se mora dati na mjesto različito od mjesta davanja heparina. 6.3. Rok valjanosti 2 godine Nakon otvaranja, upotrijebiti odmah. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja. 6.5. Vrsta i sadržaj spremnika Jedna staklena ampula (tip 1) sadrži 1 ml otopine za injekciju. 7/8
Pakovanje od 5 ampula sa po 1 ml otopine za injekciju. 6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije uporabe vizualno pregledati, kako bi se provjerilo da ne sadrže krute čestice i da nisu promijenili boju. Otopina je bistra i bezbojna. Samo za jednokratnu uporabu. Neuporabljenu otopinu potrebno je ukloniti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET AbbVie d.o.o. Koranska 2 10000 Zagreb, Republika Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/10-02/100 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET /DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 14.09.2005. / 01.10.2010. 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Srpanj, 2013. 8/8