SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA Tramadol Krka 100 mg/ml oralne kapi 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 ml otopine sadržava 100 mg tramadolklorida. Pomoćne tvari: sadržava saharozu, vidi poglavlje 4.4 Popis svih pomoćnih tvari naveden je u poglavlju 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Oralne kapi, otopina. Bistra, bezbojna do slabo smeđa otopina. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Liječenje umjerene do jake boli 4.2. Doziranje i način primjene Dozu treba individualno prilagoditi ovisno o intenzitetu boli i osjetljivosti bolesnika. Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina: 20-40 kapi (4-8 pritisaka) uzeti s malo tekućine ili na kocki šećera. Dnevna doza iznosi do 160 kapi ili 32 pritiska. Ukoliko bol ne popusti i ne postigne se zadovoljavajući učinak 30-60 minuta nakon jednokratne doze od 50-100 mg djelatne tvari (što odgovara količini od 20-40 kapi ili 4-8 pritisaka), može se dati druga jednokratna doza od 50 mg. Ako u slučaju jake boli postoji vjerojatnost da će biti potrebna veća doza, kao početna doza se može dati veća jednokratna doza (100 mg). Ovisno o intenzitetu boli učinak traje 4-8 sati. Ne bi se trebala prijeći dnevna doza od 400 mg tramadolklorida. Međutim, mnogo veće doze se mogu pokazati potrebnima u liječenju bolova kod tumora i jakih postoperativnih bolova. U liječenju jakih postoperativnih bolova, kada bol treba odmah ukloniti, u prvim se satima čak i veće doze mogu pokazati potrebnima. Doze koje su veće od normalnih doza općenito nije potrebno primjenjivati duže od 24 sata. Djeca Tramadol Krka oralne kapi nisu prikladne za primjenu u djece mlađe od godinu dana. Djeci u dobi 1-11 godina daje se 1-2 mg tramadolklorida na kg tjelesne težine kao jednokratna doza. Sljedeća tablica prikazuje doziranje za određene dobne skupine (jedna kap Tramadol Krka kapi sadržava oko 2,5 mg tramadolklorida): Dobna skupina Tjelesna težina Broj kapi 1 godina 10 kg 4-8 3 godine 15 kg 6-12 6 godina 20 kg 8-16 1

9 godina 30 kg 12-24 11 godina 45 kg 18-36 Zbog visokih doza Tramadol Krka kapsule, retard tablete i čepići nisu namijenjeni za djecu mlađu od 12 godina. Stariji bolesnici U slučaju akutne boli nije potrebno prilagođavati dozu jer se lijek daje samo jednokratno ili nekoliko puta. U slučaju kroničnih bolova obično nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (do 75 godina) u kojih se klinički ne manifestira jetrena ili bubrežna insuficijencija. U starih bolesnika (starijih od 75 godina) eliminacija može biti produžena. Zbog toga se, ukoliko je potrebno, trebaju povećati intervali između doza sukladno potrebama bolesnika. Jetrena i bubrežna insuficijencija/dijaliza U slučaju akutne boli nije potrebno prilagođavati dozu jer se lijek daje samo jednokratno ili nekoliko puta. Tramadol se ne smije davati bolesnicima s teškom bubrežnom i/ili jetrenom insuficijencijom. U manje teškim slučajevima treba razmisliti o povećanju razmaka između davanja doza. Napomena Preporučene doze predstavljaju smjernice. U načelu treba odabrati najnižu dozu koja uklanja bol. U liječenju kronične boli preporuča se primjena fiksnog plana doziranja. Tramadol se ne smije davati duže nego što je to terapijski apsolutno potrebno. Ukoliko je potrebna dugotrajna terapija boli, trebaju se provoditi kontrole u redovitim i kratkim vremenskim razmacima (uz prekide liječenja ako je potrebno) kojima se utvrđuje je li potrebno daljnje liječenje tramadolom i u kojim dozama. 4.3. Kontraindikacije preosjetljivost na tramadol ili na bilo koji sastojak lijeka (vidi poglavlje 6.1) akutna intoksikacija s hipnoticima, analgeticima, opioidima, psihotropnim lijekovima ili alkoholom u bolesnika koji uzimaju MAO inhibitore ili su ih uzimali tijekom zadnjih 14 dana (vidi poglavlje 4.5) u bolesnika s epilepsijom koja nije dobro kontrolirana lijekovima u liječenju sindroma ustezanja izazvanog narkoticima 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Tramadol se smije upotrebljavati samo uz poseban oprez u bolesnika koji su ovisni o opioidima, u bolesnika s povredom glave, u šoku, sa smanjenom svijesti nepoznata uzroka, poremećajima dišnog centra ili funkcije disanja i u slučaju povećanog intrakranijalnog tlaka. U bolesnika koji su osjetljivi na opijate, tramadol se može upotrebljavati samo uz poseban oprez. Kod pacijenata s respiratornom depresijom ili onih koji istovremeno uzimaju lijekove koji imaju centralno depresivno djelovanje (vidi poglavlje 4.5) ili ako je preporučena maksimalna doza značajno prekoračena (vidi poglavlje 4.9), liječenje treba provoditi uz oprez jer se u tim uvjetima ne može isključiti respiratorna depresija. Zabilježeni su slučajevi konvulzija u bolesnika koji su primali tramadol u preporučenim dozama. Rizik se može povećati ako se prekorači preporučena gornja granica dnevne doze (400 mg). Također, tramadol može povećati rizik od konvulzija u bolesnika koji uzimaju drugi lijek koji snižava prag izazivanja konvulzija (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija). Osobe koje boluju od epilepsije ili osobe sklone konvulzijama smiju biti liječeni tramadolom samo ako je to prijeko potrebno. 2

Tramadol ima nizak potencijal ovisnosti. Nakon dugotrajne primjene može se razviti tolerancija te psihička i fizička ovisnost. U bolesnika koji su skloni zlouporabi lijekova ili ovisnosti, liječenje tramadolom smije se provoditi samo u kratkim vremenskim intervalima i to pod strogim nadzorom liječnika. Tramadol nije prikladan kao zamjena u liječenju bolesnika koji su ovisni o opioidima, Iako je opioidni agonist, tramadol ne može potisnuti simptome ustezanja morfinske ovisnosti. Ovaj lijek sadrži saharozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja frukoze, glukozagalaktoza malapsorpcijom ili saharoza-izomaltaza insuficijencijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Tramadol Krka oralne kapi mogu oštetiti zube (karijes). 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Tramadol se ne smije koristiti zajedno s MAO inhibitorima (vidi poglavlje 4.3). U slučaju liječenja s MAO inhibitorima u razdoblju od 14 dana prije uporabe opioida petidina, zapaženo je po život opasno djelovanje na središnji živčani sustav te respiratornu i kardiovaskularnu funkciju. Iste se interakcije s MAO inhibitorima ne mogu isključiti tijekom liječenja tramadolom. Istovremena primjena tramadola s drugim lijekovima koji imaju centralno depresivno djelovanje, uključujući alkohol, može potencirati depresivne učinke na središnji živčani sustav (vidi poglavlje 4.8). Rezultati dosad provedenih farmakokinetičkih ispitivanja pokazali su da je mala vjerojatnost klinički značajnih interakcija pri istovremenoj ili prijašnjoj primjeni cimetidina (inhibitor enzima). Istovremena ili prethodna primjena karbamazepina (induktor enzima) može smanjiti analgetički učinak i smanjiti trajanje djelovanja tramadola. Nije preporučljivo kombinirati tramadol s mješovitim agonistima/antagonistima (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) jer analgetski učinak čistog agonista u tim okolnostima može teoretski biti smanjen. Tramadol može izazvati konvulzije i povećati potencijal izazivanja konvulzija selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina, tricikličkih antidepresiva, antipsihotika i drugih lijekova koji snižavaju prag za izazivanje konvulzija. Postoje podaci o izoliranim slučajevima serotoninskog sindroma koji je vremenski bio povezan s terapijskom primjenom tramadola u kombinaciji s drugim serotonergičkim lijekovima kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili MAO inhibitori. Znakovi serotoninskog sindroma mogu biti npr. smetenost, agitacija, vrućica, znojenje, ataksija, hiperefleksija, mioklonus i proljev. Prestanak uzimanja serotonergičkih lijekova obično dovodi do brzog poboljšanja. Liječenje ovisi o prirodi i težini simptoma. Potreban je oprez tijekom istovremenog liječenja tramadolom i kumarinskim derivatima (npr. varfarin) jer je u nekih bolesnika zabilježen povećan INR praćen opsežnim krvarenjem i ekhimozama. Ostale djelatne tvari za koje je poznato da inhibiraju CYP3A4 kao što su ketokonazol i eritromicin mogu inhibirati metabolizam tramadola (N-demetilacija), a vjerojatno također i metabolizam aktivnog O- demetiliranog metabolita. Klinička važnost te interakcije nije istražena (vidi poglavlje 4.8). U ograničenom broju studija, predoperativna i postoperativna primjena antiemetika ondansetrona, antagonista receptora 5-HT3, povećala je potrebu za tramadolom u bolesnika s postoperativnom boli. 3

4.6. Trudnoća i dojenje Pokusi na životinjama pokazali su da tramadol u vrlo visokim dozama ima učinak na razvoj organa, osifikaciju i neonatalni mortalitet. Nisu opaženi teratogeni učinci. Tramadol prolazi kroz placentu. Nema dostupnih odgovarajućih dokaza o sigurnosti tramadola u trudnoći kod ljudi. Stoga ovaj lijek ne treba primjenjivati u trudnica. Tramadol korišten prije i za vrijeme poroda ne utječe na kontraktilnost maternice. U novorođenčadi može izazvati promjene u frekvenciji disanja koje obično nisu klinički relevantne. Kronična primjena tijekom trudnoće može dovesti do simptoma ustezanja u novorođenčeta. Tijekom dojenja se oko 0,1% doze lijeka izlučuje u mlijeko. Ne preporuča se primjena tramadola tijekom dojenja. Nakon jednokratne primjene tramadola obično nije potrebno prekinuti dojenje. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Tramadol može izazvati simptome kao što su pospanost i omaglica, čak i kad se uzima prema uputama te stoga može negativno utjecati na reakcije vozača i osoba koje rade na strojevima. To osobito vrijedi ako se istovremeno uzima alkohol i druge psihotropne tvari. 4.8. Nuspojave Najčešće nuspojave su mučnina i vrtoglavica koje se javljaju u više od 10 % bolesnika. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često: 1/10 često: 1/100, < 1/10 manje često: 1/1000, < 1/100 1/10 000, < 1/1000 vrlo < 1/10 000 nepoznata učestalost: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka KARDIOVASKULARNI POREMEĆAJI POREMEĆAJI ŽIVČANOG SUSTAVA manje često: djelovanje na srce i krvnu cirkulaciju (palpitacije, tahikardija, posturalna hipotenzija ili cirkulatorni kolaps). Ove se nuspojave naročito javljaju kod intravenske primjene te u bolesnika koji su pod stresom. bradikardija, povećane vrijednosti krvnog tlaka vrlo često: omaglica često: glavobolja, somnolencija promjene apetita, parestezije, tremor, depresija disanja, epileptiformne konvulzije, nevoljne kontrakcije mišića, poremećaj koordinacije, sinkopa nepoznata učestalost: poremećaj govora Ako se preporučene doze znatno prekorače, te se istovremeno daju i druge supstance koje imaju centralno depresivno djelovanje (vidi poglavlje 4.5), može doći do respiratorne depresije. Epileptiformne su konvulzije nastupile poglavito nakon primjene visokih doza tramadola ili nakon istovremenog liječenja s 4

PSIHIJATRIJSKI POREMEĆAJI POREMEĆAJI OKA POREMEĆAJI DIŠNOG SUSTAVA, PRSIŠTA I SREDOPRSJA POREMEĆAJI PROBAVNOG SUSTAVA POREMEĆAJI MIŠIĆNO- KOŠTANOG SUSTAVA I VEZIVNOG TKIVA POREMEĆAJI JETRE I ŽUČI POREMEĆAJI KOŽE I POTKOŽNOG TKIVA POREMEĆAJI BUBREGA I MOKRAĆNOG SUSTAVA OPĆI POREMEĆAJI I REAKCIJE NA MJESTU PRIMJENE lijekovima koji mogu sniziti prag za napadaje (vidi poglavlja 4.4 i 4.5). halucinacije, smetenost, poremećaj spavanja, anksioznost, noćne more. Psihičke nuspojave koje mogu nastupiti nakon primjene tramadola variraju po intenzitetu i prirodi od bolesnika do bolesnika (što ovisi o osobnosti bolesnika i trajanju liječenja). One obuhvaćaju promjene raspoloženja (obično veselo raspoloženje, povremeno agitacija), promjene aktivnosti (obično smanjena, povremeno povećana aktivnost), te promjene kognitivnih i osjetilnih sposobnosti (donošenje odluka, percepcija). Može nastati ovisnost. zamagljen vid nepoznata učestalost: midrijaza dispneja Zabilježeno je pogoršanje astme, iako uzročno-posljedična veza s primjenom tramadola nije ustanovljena. vrlo često: mučnina često: povraćanje, konstipacija, suha usta manje često: nagon na povraćanje, želučani problemi (osjećaj težine u želucu, nadutost), proljev slabost mišića U nekoliko izoliranih slučajeva zabilježen je porast vrijednosti jetrenih enzima koji je bio vremenski povezan s terapijskom primjenom tramadola. često: znojenje manje često: kožne reakcije (svrbež, osip, urtikarija) poremećaji mokrenja (otežano mokrenje, dizurija, retencija mokraće) često: umor 5

alergijske reakcije (npr. dispneja, bronhospazam, disanje poput fućkanja, angioneurotski edem) i anafilaksija. Može doći do sljedećih simptoma ustezanja, sličnih onima tijekom prestanka primjene opijata: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i gastrointestinalni simptomi. Ostali simptomi koji su se vrlo rijetko javili nakon prestanka primjene tramadola uključuju: napade panike, jaku anksioznost, halucinacije, parestezije, tinitus i neuobičajene simptome središnjeg živčanog sustava (npr. smetenost, deluzije, personalizacija, derealizacija, paranoja) 4.9. Predoziranje Simptomi Prilikom intoksikacije tramadolom očekuju se simptomi slični onima kod primjene ostalih analgetika s centralnim djelovanjem (opioida). Simptomi predoziranja su: povraćanje, mioza, povraćanje, konvulzije, respiratorna depresija sve do zastoja disanja, cirkulatorni kolaps te poremećaji svijesti sve do kome. Liječenje Provode se opće mjere prve pomoći. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih putova (aspiracija!), održati disanje i cirkulaciju ovisno o simptomima. Želudac se mora isprazniti izazivanjem povraćanja (ako je bolesnik pri svijesti) ili ispiranjem želuca. Antidot za depresiju respiracije je nalokson. U pokusima koji su provedeni na životinjama nalokson nije imao učinka na konvulzije. U takvim se slučajevima mora intravenski dati diazepam. Tramadol se vrlo malo eliminira iz seruma hemodijalizom ili hemofiltracijom, stoga ovi postupci nisu prikladni za detoksikaciju u slučaju akutnog trovanja tramadolom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA Farmakoterapijska skupina: Opijatni analgetici (opioidi) ATK klasifikacija N02AX02 5.1. Farmakodinamička svojstva Tramadol je opioidni analgetik s centralnim djelovanjem. Djeluje kao neselektivni čisti agonist µ-, δ- i κ- opioidnih receptora, s većim afinitetom za µ-receptor. Drugi mehanizmi koji pridonose njegovom analgetskom učinku su inhibicija neuronalne ponovne pohrane noradrenalina te povećanje oslobađanja serotonina. Tramadol ima antitusivni učinak. Primijenjen u širokom rasponu analgetičkih doza, ne izaziva respiratornu depresiju (za razliku od morfina). Isto tako ne utječe na gastrointestinalni motilitet. Učinak na kardiovaskularni sustav obično je slab. Zabilježeno je da jačina tramadola iznosi 1/10 do 1/6 jačine morfina. 5.2. Farmakokinetička svojstva Nakon oralne primjene, više od 90% tramadola se apsorbira iz probavnog trakta. Prosječna apsolutna bioraspoloživost iznosi oko 70%, neovisno o istovremenom uzimanju hrane. Do razlike između apsorbiranog i nemetaboliziranog raspoloživog tramadola vjerojatno dolazi zbog malog učinka prvog prolaska. Učinak prvog prolaska nakon oralne primjene iznosi maksimalno 30%. Tramadol ima visoki afinitet za tkiva (V d,β =203 ± 40 l). Vezanje za proteine plazme iznosi oko 20%. 6

Nakon oralne primjene 100 mg u tekućem obliku, vršna koncentracija u plazmi C max od 309 ± 90 ng/ml postiže se nakon 1,2 sata. Nakon iste oralne doze u krutom obliku, C max iznosi 280 ± 49 ng/ml nakon 2 sata. Tramadol prolazi kroz krvno-moždano i placentarnu barijeru. U majčinu mlijeku su otkrivene vrlo male količine lijeka i njegovog O-dezmetil derivata (0,1% odnosno 0,02% primijenjene doze). Poluvrijeme eliminacije t 1/2,β iznosi otprilike 6 sati bez obzira na način primjene. U bolesnika starijih od 75 godina ono se može produžiti za faktor od otprilike 1,4. U ljudi se tramadol većinom metabolizira N- i O-demetilacijom i konjugacijom produkata O-demetilacije s glukuronskom kiselinom. Samo je O-dezmetiltramadol farmakološki aktivan. Postoje značajne individualne kvantitativne razlike između drugih metabolita. Dosad je u urinu nađeno 11 metabolita. Pokusi na životinjama su pokazali da je O-dezmetiltramadol jači od osnovne supstance za faktor 2-4. Njegovo poluvrijeme eliminacije t 1/2,β (6 zdravih dobrovoljaca) iznosi 7,9 sati (raspon 5,4 9,6 sati) i približno je jednak onome od tramadola. Inhibicija jednog ili oba tipa izoenzima CYP3A4 i CYP2D6 uključenih u biotransformaciju tramadola može utjecati na koncentraciju tramadola ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi. Dosad nisu zabilježene klinički značajne interakcije. Tramadol i njegovi metaboliti gotovo se potpuno izlučuju putem bubrega. Kumulativno izlučivanje putem urina iznosi 90% ukupne radioaktivnosti primijenjene doze. U slučajevima oštećene funkcije jetre i bubrega, poluvrijeme se može malo produžiti. U bolesnika s cirozom jetre, utvrđena su poluvremena eliminacije od 13,3 ± 4,9 h (tramadol) i 18,5 ± 9,4 h (O-dezmetiltramadol), a u ekstremnom slučaju 22,3 h odnosno 36 h. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 5 ml/min), vrijednosti su iznosile 11 ± 3,2 h i 16,9 ± 3 h, a u ekstremnom slučaju 19,5 h odnosno 43,2 h. Tramadol ima linearni farmakokinetički profil unutar terapijskog raspona doziranja.. Odnos između koncentracije u serumu i analgetskog učinka ovisi o dozi, ali znatno varira u pojedinim slučajevima. Koncentracija od 100-300 ng/ml u serumu obično je učinkovita. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nakon ponovljene oralne i parenteralne primjene tramadola tijekom 6-26 tjedana u štakora i pasa te oralne primjene tijekom 12 mjeseci u pasa, provedena hematološka, kliničko-kemijska i histološka ispitivanja nisu pružila dokaze za promjene povezane s tramadolom. Manifestacije središnjeg živčanog sustava (nemir, salivacija, konvulzije te smanjeno dobivanje na težini) pojavile su se tek nakon visokih doza koje su bile znatno iznad terapijskog raspona. Štakori i psi su bez ikakvih reakcija podnosili oralne doze od 20 mg/kg i 10 mg/kg tjelesne težine, a psi rektalne doze od 20 mg/kg tjelesne težine. U štakora su doze tramadola od 50 mg/kg/dan naviše uzrokovale toksične učinke u ženki i povećale neonatalni mortalitet. U potomaka je retardacija nastupila u obliku poremećaja okoštavanja i odgođenog otvaranja vagine i očiju. Nije bilo utjecaja na mušku plodnost. Nakon većih doza (od 50 mg/kg/dan naviše) ženke su pokazale smanjenu stopu trudnoće. U zečeva je došlo do toksičnih učinaka u ženki pri dozama od 125 mg/kg naviše, a u potomaka do anomalija kostura. U nekim in vitro testovima dokazani su mutageni učinci. U in vivo studijama nije bilo takvih učinaka. Prema dosadašnjim saznanjima, tramadol se može klasificirati kao nemutagen. Provedena su ispitivanja tumorigenog potencijala tramadolklorida u štakora i miševa. Ispitivanje na štakorima nije pružilo dokaze o povećanju učestalosti tumora povezano s tramadolom. U ispitivanju na miševima zabilježen je porast učestalosti adenoma jetrenih stanica u mužjaka (o dozi ovisno, neznačajno povećanje od 15 mg/kg naviše) i povećanje plućnih tumora u ženki u svim dozirnim skupinama (značajno, ali neovisno o dozi). 7

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari: saharoza glicerol propilenglikol polisorbat 20 kalijev sorbat saharinnatrij eterično ulje paprene metvice eterično ulje anisa voda, pročišćena 6.2. Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3. Rok valjanosti 5 godina 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 25 C. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 10 ml otopine u bočici od smeđeg stakla s nastavkom za kapanje i plastičnim zatvaračem. 6.6 Upute za uporabu/rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih uputa za uporabu. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET KRKA-FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/11-02/290 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET 30.01.1995./13.03.2012. 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Prosinac, 2016. 8