دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 Review Article Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] Oxidative Stress and its Different Roles in Neurodegenerative Diseases Sadegh Rajabi 1, 2, Shokoofeh Noori 2, Fatemeh Zal 3 1, 2*, Ali Jahanbazi Jahan-Abad 1 Shefa Neuroscience Research Center, Khatam Alanbia Hospital, Tehran, Iran 2 Department of Clinical Biochemistry, Faculty of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran 3 Reproductive Biology Department, School of Advanced Medical Sciences and Technologies, Shiraz University of Medical Sciences, ABSTRACT Shiraz, Iran Article Info: Received: 2 Apr 2016 Accepted: 28 Sep 2016 Introduction: The incidence and prevalence of neurodegenerative diseases increase with life expectancy. Brain, for physiological and biochemical reasons, has a high sensitivity to oxidative stress. Therefore, maintaining the redox homeostasis is essential for brain cells. In addition, brain antioxidant levels are limited compared to other tissues. In this article, different mechanisms involved in the production of endogenous and exogenous reactive oxygen species and the role of oxidative stress in neurodegenerative diseases were discussed. Redox imbalance occurs when antioxidant capacity doesn t overcome free radicals, which can lead to tissue damage, cell death or disease onset. This article also reviews various molecular and signaling mechanisms involved in oxidative stress management in neurodegenerative diseases. Conclusion: Although the induction and role of oxidative stress in neurodegenerative disease have been approved, its role in pathogenesis of some of the neurodegenerative diseases needs to be further investigated. It is possible that with antioxidant therapy, we could modulate oxidative status and prevent or treat these diseases. Key words: 1..Neurodegenerative Diseases 2. Reactive Oxygen Species 3. Antioxidants *Corresponding Author: Ali Jahanbazi Jahan-Abad E-mail: a.jahanbazi65@yahoo.com doi: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 73 73
دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] استرس اکسیداتیو و نقشهای مختلف آن در بیماری هاي تحلیل برندۀ عصبی اطالعات مقاله: تاريخ دريافت: 14 فرودین 1395 تاريخ پذيرش: 7 مهر 1395 چكيد ه *1 2 صادق رجبی 1 2 شکوفه نوری 2 فاطمه زال 3 علی جهانبازی جهان آباد 1 مرکز تحقیقات علوم اعصاب شفا بیمارستان خاتماالنبیاء تهران ایران 2 گروه بیوشیمی بالینی دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی تهران ایران 3 گروه بیولوژی تولید مثل دانشکده علوم و فناوریهای نوین پزشکی دانشگاه علوم پزشکی شیراز شیراز ایران مقدمه: بروز و شیوع بیماریهای تحلیل برندۀ عصبی با امید به زندگی افزایش مییابد. مغز به جهت دالیل فیزیولوژیکی و بیوشیمیایی حساسیت باالیی به استرس اکسیداتیو دارد. بنابراین حفظ هومئوستاز وضعیت اکسیداسیون -احیاء برای سلولهای مغز ضروری است. بهعالوه سطوح آنتی اکسیدان مغز در مقایسه با سایر بافتها محدود است. در این مقاله مکانیسمهای مختلف درگیر در تولید گونههای واکنشگر اکسیژن اندوژن و اگزوژن و نقش استرس اکسیداتیو در بیماریهای تحلیل برندۀ عصبی مورد بحث قرار گرفت. عدم تعادل وضعیت اکسیداسیون -احیاء زمانی رخ میدهد که ظرفیت آنتیاکسیدانی بر رادیکالهای آزاد غلبه نکند که میتواند منجر به آسیب بافت مرگ سلول یا شروع بیماری شود. این مقاله همچنین مکانیسمهای پیامرسانی و مولکولی مختلف درگیر در مدیریت استرس اکسیداتیو در بیماریهای تحلیل برندۀ عصبی را مرور میکند. نتیجهگیری: اگرچه القاء و نقش استرس اکسیداتیو در بیماری تحلیل برندۀ عصبی تأیید شده است نقش آن در بیماریزایی برخی از بیماریهای تحلیل برندۀ عصبی نیاز به بررسی بیشتری دارد. با درمان آنتی اکسیدانی این امکان وجود دارد که بتوانیم شرایط اکسیداتیو را تنظیم نموده و این بیماریها را پيشگيري یا درمان نماييم. كليد واژهها: 1. بیماریهای تحلیل برندۀ عصبی 2. گونههای فعال اکسیژن 3. آنتیاکسیدانها * نويسنده مسئول: علی جهانبازی جهان آباد آدرس الكترونيكي: a.jahanbazi65@yahoo.com 7474
Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره 75 75 مروري مقاله مقدمه بیمارهای شیوع میزان زندگی به امید افزایش با بیمارهای مییابد. افزایش هم 1 عصبی برندۀ تحلیل حال در صنعتی کشورهای همۀ در سن افزایش با مرتبط 4/5 تقریبا آلزایمر بیماری است. اپیدمی به شدن تبدیل میشود زده تخمین و کرده درگیر را آمریکایی میلیون در رسید. خواهد میلیون 16 تا 11 به 2050 سال تا بیماری به مبتال نفر میلیون یک حدود متحده ایاالت 2040 سال تا میشود زده تخمین و هستند پارکینسون بیماریهای )1(. شد خواهد برابر چهار میزان این همراه به خود با را مختلفی عالیم عصبی برندۀ تحلیل و گذاشته اثر مغز از مختلفی بخشهای بر که دارند کامل بهطور هم هنوز که دارند هم مختلفی دالیل بیماریها این در که مواردی است. نشده شناخته میتوکندری عملکرد تغییر شامل: میافتد اتفاق تجمع وجود 2 اکسیداتیو استرس واسطۀ به آسیب متابولیسم تغییر پروتئازومها و پروتئینها طبیعی غیر و التهاب فرایند شدن خارج کنترل از و تغییر و آهن توسط نورونها مرگ )وساطت 3 تهییج با همراه سم یت همۀ میباشد. مغز( در تحریکی آمینواسیدهای برخی شروع و معیوب چرخۀ یک ایجاد سبب عوامل این اکسیده پروتئینهای حذف شد. خواهد سلول مرگ مهار حال این با میگیرد. صورت پروتئازومها توسط -احیاء اکسیداسیون وضعیت در تغییر توسط پروتئازومها تولید و طبیعی غیر پروتئینهای تجمع به منجر سلول عوامل میشود. 4 )ROS( اکسیژن واکنشگر گونههای میتوانند اکسیژن واکنشگر گونههای کنندۀ تولید مهار Ca ++ میزان افزایش میتوکندری به آسیب موجب تخریب افتادن راه به نهایت در و پروتئازومها عملکرد این بر عقیده فیزیولوژیک دالیل به )2(. شوند نورون حساسیت 5 )CNS( مرکزی عصبی سیستم که است دلیل اولین دارد. اکسیداتیو استرس به زیادی بسیار تنها انسان مغز است مغز توسط اکسیژن باالی مصرف این با میدهد تشکیل را بدن کل وزن از کوچکی درصد میدهد. انجام مغز را اکسیژن پایۀ مصرف %20 حال تخریب در که اصلی اکسیژنهای واکنشگر گونههای پراکسید - O( ( اکسید سوپر دارند نقش نورونها 2 هیدروکسیل فعال بسیار رادیکال و 6 )H2O2( هیدروژن.)3( هستند. )HO( یک بهعنوان 7 )NO( اکسید نیتریک تولید دوم دلیل آزاد رادیکال این است. 8 )RNS( نیتروژن فعال گونۀ که باالست انتشار قدرت با بیولوژیک پیامبر یک گازی بازی مرکزی عصبی سیستم فیزیولوژی در مهمی نقش با بهسرعت تولید از پس اکسید نیتریک )4(. میکند. پراکسی قوی رادیکالهای و داده واکنش اکسید سوپر میکند. تولید را هیدروکسیل و 9 )ONOO - ( نیتریت موجب مجموع در RNS و اکسیژن واکنشگر گونههای شد. خواهند عصبی سیستم در اکسیداتیو استرس ایجاد که نمود جستجو نکته این در میتوان را سوم دلیل غیر لیپیدهای از است مخزنی مرکزی عصبی سیستم تغییرات و پراکسیداسیون به نسبت شدیدا که اشباع در موجود دوگانۀ پیوندهای پذیرند. آسیب اکسیداتیو برای حساسی بسیار نقاط اشباع غیر چرب اسیدهای واکنشهای آبشار که هستند آزادی رادیکالهای حملۀ مجاور اشباع غیر چرب اسیدهای به آسیب زنجیرهای نبودن کافی چهارم دلیل )5(. میاندازند راه به را خود مغز بافت است. مغز اکسیدانی آنتی دفاع سیستمهای پایینی اکسیدانی آنتی فعالیت بافتها دیگر به نسبت کبد %10 مغز اکسیدانی آنتی فعالیت مثال برای دارد -احیاء اکسیداسیون تعادل رفتن دست از )6(. است کمبود یا اکسیدانها افزایش اثر )در ارگانیسمها در اکسیداتیو استرس عنوان با اکسیدانی( آنتی سیستم گونههای میزان صورت این در که میشود شناخته استرس بود. خواهد باال بسیار اکسیژن واکنشگر از بسیاری پیشرفت و ایجاد در مهمی نقش اکسیداتیو ایمنی خود بیماریهای قبیل از دژنراتیو بیماریهای اما میکند بازی دیابت و قلبی بیماریهای سرطان عصبی برندۀ تحلیل بیماریهای در ویژه بسیار نقشی )9( هانتینگتون )8( پارکینسون )7( آلزایمر جمله از اسکلروز مالتیپل )10( آمیوتروفیک جانبی اسکلروز پاتولوژی پیری به مربوط فرایندهای سایر و )11( 10 )ALS( میکند. بازی )12( اگزوژن صورت به اکسیژن واکنشگر گونههای تولید قبیل از نئوپالزی ضد عوامل از بسیاری فعالیت آنتیبیوتیکهای و دانوروبیسین بلئومایسین آدریامایسین وابسته اتصالی فلزات یا کوینوئید گروههای به دیگر در آنان توانایی به داروها این اثرات برخی است. هیدروکسیل رادیکال اکسید سوپر به اکسیژن احیاء منابع )13(. میشود داده نسبت هیدروژن پراکسید و تابش بنفش ماوراء نور شامل گونهها این محیطی پاراکوات قبیل از محیطی آالیندههای و کننده یونیزه و پراکسیدها میتواند واکنشهایی طی که میباشد خود نوبۀ به نیز واکنشگر مواد این نماید. تولید اوزون ن همچنی د. نماین ید اکس وپر س د قدرتمن کال رادی اد ایج غیره و آروماتیکها نیترو کینونها قبیل از ترکیباتی پلی آلکانهای قبیل از رادیکالهایی به میتوانند نیز به یا تبدیل رادیکالی آمینوفنولهای و فنولها هالوژنه فنتون واکنشهای طی که شوند تبدیل شیمیایی مواد واکنشگر گونۀ تولید موجب مس و آهن کردن آزاد با )14(. شوند هیدروکسی رادیکال 1 Neurodegenerative 2 Oxidative stress 3 Excitotoxicity 4 Reactive oxygen species 5 Central nervous system 6 Hydrogen peroxide 7 Nitric oxide 8 Reactive nitrogen species 9 Peroxynitrite 10 Amyotrophic lateral sclerosis
1395 زمستان اول شماره پنجم دوره Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] محیطی آالیندههای فعال گونههای مهم بسیار منبع یک که است شده داده نشان زیرا 15( )16 هستند آنها در ما که شهرهایی )مانند اکسیدان از پر محیط برندۀ تحلیل بیماریهای ایجاد با میکنیم( زندگی این در خوبی مثال اوزون است. همراه مزمن عصبی آسیبی میتواند اوزون که شده داده نشان و بوده رابطه تعیین فاکتوری و نموده وارد انسان سالمتی به جدی عصبی برندۀ تحلیل بیماریهای پیشرفت در کننده.)17 18( باشد اندوژن صورت به اکسیژن واکنشگر گونههای تولید رادیکالهای خود کاتالیتیک چرخۀ طی آنزیمها از برخی به میتوان آنزیمها قبیل این از میکنند تولید آزاد اکسیژناز دی تریپتوفان اکسیداز آلدئید اکسیداز گزانتین آزاد رادیکالهای دیگر منبع )19(. نمود اشاره غیره و بر عقیده هستند. تنفسی زنجیرۀ III و I کمپلکسهای در و -سولفور آهن مراکز I کمپلکس در که است این کاندیدهای b سیتوکروم و کینون سمی III کمپلکس باشند اکسیژن واکنشگر گونههای تولید احتمالی گونههای میتوکندریایی منابع از دیگر یکی )20-22(. 11 )MAO( اکسیداز مونوآمین آنزیم اکسیژن واکنشگر میتوکندری خارجی غشای به آنزیم این میباشد. نفرین نوراپی 12 عصبی ناقلین اکسیداسیون و متصل حین در که میکند کاتالیز را سروتونین و دوپامین ایزو میکند. تولید نیز آزاد رادیکالهای خود فعالیت و 2 و 1 4 -فنیل 1 -متیل اکسیداسیون MAO-B آنزیم کاتالیز را MPP + به 13 )MPTP( هیدروپیریدین 6 -تترا و 3 کمپلکس خود نوبۀ به هم ترکیب این که میکند نوروپاتولوژی و بالینی بیوشیمیایی تغییرات و مهار را I یون میزان افزایش )23(. میکند آغاز را متعددی قبیل از بیماریها برخی در که سلولی درون کلسیم و تنفسی زنجیرۀ نمودن مختل با میدهد رخ آلزایمر سنتاز اکسید نیتریک قبیل از آنزیمهایی نمودن فعال انداختن راه به )با اکسیداز گزانتین و نورونی 14 )inos( گونههای تولید افزایش موجب اسید( آراشیدونیک آبشار سیتوکرومهای )24(. میشود RNS و اکسیژن واکنشگر غیر چرب اسیدهای اکسیداسیون در که نیز b5 و P450 دیگر منابع میتوانند دارند نقش زنوبیوتیکها و اشباع زومها پراکسی )21(. باشند اکسیژن رادیکالهای تولید اکسیداز D -آمینواسید قبیل از آنزیمهایی داشتن با نیز منبع میتواند اکسیدازها دیگر و کاتاالز اکسیداز اورات )25(. باشد آزاد رادیکالهای تولید اکسیداتیو استرس واسطۀ به نورونها آپوپتوز نورونها اطراف محیط در اکسیداتیو استرس غلبۀ جمله: از متعددی مولکولهای اکسیداسیون موجب طریق همین از و شده DNA و پروتئینها لیپیدها پراکسیدها قبیل از جانبی محصوالت برخی تولید سبب اکسیدها کلسترول و کتونها آلدئیدها الکلها سیستمهای کردن فلج سبب اینها همۀ میشود. و لیزین سیستئین )26(. میشود بافتها درون در دفاعی برخی هدف و حساس بسیار آمینۀ اسیدهای هیستیدین آکرولئین هستند. اکسیداتیو استرس از ناشی محصوالت مبادله و اکسیداتیو( استرس توسط یافته تغییر )لیپید به واکنشی طریق از 15 )NHE( هیدروژن سدیم کنندۀ اتصاالت آمینه اسید سه این با 16 میشل افزایش نام )27(. میکنند برقرار عرضی گلوکز و گلوتامات برداشت مهار سبب 17 آکرولئین رد را یونها حاملهای NHE درحالیکه میشود را 19 MAPK و 18 c-jun مسیرهای و نموده مهار نورونها خواهد آپوپتوز ایجاد موجب طریق این از و کرده فعال نورونها بقای و سالمت مشکالت از بسیاری )28(. شد به پیامرسانی مسیرهای تنظیم خوردن هم به دلیل به واکنشگر گونههای القای اثر در که است کلسیم واسطۀ کلسیم یون افزایش میدهد. رخ عصبی بافت در اکسیژن اکسیژن واکنشگر گونههای واسطۀ به سلولی درون تهییج با همراه سم یت نام به اثری ایجاد موجب گلوتامات گیرندههای شدن فعال به منجر که میشود هانتینگتون قبیل از بیماریهایی در آپوپتوز ایجاد و خواهد آمیوتروفیک جانبی اسکلروز و پارکینسون آلزایمر.)29 30( شد آلزایمر عصبی برندۀ تحلیل بیماری یک آلزایمر بیماری مشکالت شروع که است این بر عقیده است. پیشرونده نام به پروتئینی که است زمانی بیماری این پاتولوژیک آنزیمهای توسط 20 )APP( آلزایمر پیشساز پروتئین گرفته قرار برش و پردازش تحت سکرتاز گاما و بتا خارج آمیلوئید بتا پپتیدی قطعات ایجاد به منجر و شده شناخته آن سمی اثرات که میشود سلولی بیش بیان که میدهد نشان مطالعات برخی است. آمیلوئید بتا بیشتر قطعات تولید موجب APP حد از منجر مذکور پپتیدی قطعات تجمع )31(. میشود آمیلوئیدی پالکهای نام به ساختاری شکلگیری به 11 Monoamine oxidase 12 Neurotransmitters 13 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine 14 Nitric oxide synthase, inducible 15 Sodium hydrogen exchanger 16 Michael addition 17 Acrolein 18 Jun proto-oncogene 19 Mitogen-activated protein kinases 20 Amyloid precursor protein 7676
Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] مروري مقاله هیپر موجب قطعات این که میشود گفته میشود. پروتئین میشوند. tau نام به پروتئینی فسفریالسیون سازماندهی در که نورونهاست درون پروتئین یک tau فسفریله با دارد. نقش سلول شکلدهی و میکروتوبولها درون و شده جدا میکروتوبولها از tau پروتئین شدن حاصل نوروفیبریالری دستجات و مییابد تجمع سلول موجود آمیلوئید بتا پالکهای با همراه تجمع این از و حرکتی اختالالت ایجاد سبب نورونها خارج در )32(. میشود نورونها مرگ نهایت در و شناختی پالکهای ایجاد که میدهند نشان متعددی مطالعات سیستم در اکسیداتیو استرس القای موجب آمیلوئید بتا نشان آلزایمر دچار بیماران مطالعۀ میشود. عصبی خون در اکسیداتیو استرس نشانگرهای که میدهد معنیداری افزایش سالم افراد به نسبت بیماران این 21 )MDA( آلدئید دی مالون شامل نشانگرها این دارد. )33(. میباشد اکسیده آلبومین و کربونیله پروتئینهای یکی بهعنوان 22 4-HNE دادند نشان همکارانش و Sultana پروتئینها تغییر موجب اکسیداتیو استرس محصوالت از هر در که میشود گلیکولیز مسیر انوالز آنزیم جمله از نیتراته کربونیله اشکال به آلزایمر بیماری مرحلۀ سه بیش فعالیت )34(. میشود یافت 4-HNE به متصل و در 23 )PARP-1( پلیمراز- 1 ) ADP -ریبوز( پلی حد از دارد. پاتولوژیک نقش عصبی برندۀ تحلیل بیماریهای دیده و داشته نقش آپوپتوز و DNA ترمیم در PARP-1 فعال اکسیداتیو استرس اثر در آنزیم این که شده موشهای هیپوکامپ به همکارانش و Turnuc میشود. ق تزری د آمیلوئی ا بت د پپتی ود خ ۀ مطالع ورد م ی صحرای مهار بهعنوان نیکوتینامید تزریق با سپس نمودند. میزان نیکوتینامید که دادند نشان PARP-1 کنندۀ واکنشگر گونههای تولید و کربونیله پروتئینهای MDA بنابراین میدهد. کاهش را سیناپتوزومها در اکسیژن توسط شده ایجاد اکسیداتیو استرس نیکوتینامید احتماال شدن فعال آن متعاقب و آمیلوئید بتا پپتید تزریق نورونها آپوپتوز مهار توانایی و داده کاهش را PARP-1 بسیار دوزهای از استفاده حال این با داشت. خواهد را گونههای تولید افزایش سبب حتی نیکوتینامید باالی )35(. شد خواهد نیز اکسیژن واکنشگر شده دیده شواهد که دارند وجود نیز دیگری مطالعات آسیب میشود گفته میکنند. تأیید را مطالعه این در فعالیت موجب اکسیداتیو استرس اثر در DNA به شدید میشود. NAD + سریع مصرف نتیجه در و PARP-1 شدید به وابسته متابولیکی مسیرهای شرایطی چنین تحت میتوکندری تنفسی زنجیرۀ و گلیکولیز قبیل از NAD + در و شده مهار ATP تولید طریق این از و شده مهار 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره )36(. میشود نکروزی سلولی مرگ به منجر نهایت تغییرات موجب میتواند PARP-1 مدوام شدن فعال تنفسی زنجیرۀ پروتئینهای برخی ترجمهای پس کند ایجاد اختالل زنجیره این در و شده میتوکندری روی بر کار با 2015 سال در ژاپنی محققان )37(. با و )APdE9( آلزایمر مدل ژنیک ترانس موشهای در دیسموتاز اکسید سوپر آنزیم فعالیت اندازهگیری موشهای و ژنیک ترانس موشهای مغز بافت هوموژنات روشهای از استفاده نیز و یکسان سن با سالم کنترل ترانس موشهای در که دادند نشان تصویربرداری خاص از بخشهایی در شده القاء اکسیداتیو استرس ژنیک )38(. است تشخیص قابل هیپوکامپ در بهویژه مغز آلفا خوراکی مصرف که میدهند نشان مطالعات موشهای در حافظه اختالل کاهش موجب توکوفرول این از استفاده میشود. APPswe/PS1dE9 ژنیک ترانس اکسیداتیو استرس کاهش موجب حتی اکسیدان آنتی مورد موشهای مغز در آمیلوئید بتا الیگومر سطح و قبیل از التهابی واسطههای inos تولید مهار مطالعه شدن فعال مهار و بتا اینترلوکین- 1 و اینترلوکین- 6 میباشد. 24 NF-kB پیامرسانی مسیر مهار با میکروگلیاها استرس نقش که میدهد نشان اخیر پژوهش بنابراین و بیماری پیشرفت در التهابی واکنشهای و اکسیداتیو )39(. است مهم بسیار آن به مربوط حافظۀ اختالل بر همکارانش و Hritcu توسط که دیگری مطالعۀ که داد نشان گرفت انجام آلزایمر بیماری مدل روی فعالیت کنترل صحرایی موشهای با مقایسه در دیسموتاز اکسید سوپر اکسیدانی آنتی آنزیمهای احیاء گلوتاتیون سطح و کاتاالز و پراکسیداز گلوتاتیون ترمیم )40(. است یافته افزایش MDA میزان و کاهش بازی برش ترمیم بهویژه DNA به اکسیداتیو آسیب بیماری پاتولوژی با نزدیکی ارتباط اغلب 25 )BER( به همکارانش و Forestier اساس همین بر دارد. آلزایمر ردۀ در 26 )NER( نوکلئوتیدی برش وضعیتترمیم بررسی داد نشان آنها یافتههای پرداختند. آلزایمر شبه سلولی فاکتورهای بیان میزان آمیلوئید بتا پپتید حضور در که NER ظرفیت حتی و یافته افزایش NER در دخیل ی توجه ل قاب ش افزای یداتیو اکس ترس اس ال دنب ه ب ز نی نژ دو که میدهد نشان آنها نتایج میدهد. نشان DNA به اتصالی پروتئین ترمیمی روش این در کلیدی مکمل C گروه پروتئین و 27 )DDB2( -2 دیده آسیب داده نشان بیان افزایش 28 )XPC( پیگمنتوزوم گزرودرما در ژن دو این پروتئینی محصوالت اینکه جالبتر و آپوپتوز علت مشاهدات این دارند. نقش آپوپتوز القای )41(. میدهد توضیح را آلزایمری بیماران در نورونها 21 Malondialdehyde 22 4-Hydroxynonenal 23 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 24 Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells 25 Base excision repair 26 Nucleotide excision repair 27 DNA binding protein 2 28 Xeroderma pigmentosum, complementation group C 29 Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 77 77
دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] 7878 فاکتور هستهای مشتق از اریتروئید -2 )Nrf2( 29 فاکتور رونویسی تنظیم کنندۀ پاسخ آنتی اکسیدانی است که در نورونها میتواند اثرات محافظتی داشته باشد. شکل فسفریلۀ Nrf2 در تنظیم بیان طیف وسیعی از ژنهای 30 محافظتی از قبیل سوپر اکسید دیسموتاز -1 (SOD1) نقش دارد. استرس اکسیداتیو میتواند با ایجاد استرس شبکۀ آندوپالسمی و کاهش سطح Nrf2 نقش مهمی در بیماریزایی 31 آلزایمر بازی کند )43 42(. مطالعهای که بر روی سلولهای تکهستهای خون محیطی افراد دچار اختالل شناختی خفیف انجام گرفته نشان میدهد که استرس اکسیداتیو و Nrf2 فسفریله در آنها بهشدت افزایش یافته است )44(. گزارشهای متعددی نشان میدهد که میتوکندری جزء محلهای عمدۀ تجمع پپتید بتا آمیلوئید )βa42( 32 و توکسیستی ایجاد شده توسط آن است. مطالعهای که در سال 2015 بر روی تجمع این پپتید در میتوکندری نورونهای هیپوکامپ موشهایی که مدت طوالنی در معرض اوزون قرار گرفته بودند نشان داد که بین روزهای 60 تا 90 در معرض اوزون قرار گرفتن پپتید مذکور تجمع معنیداری داشته و همچنین بیان presenilin 2 )پردازش و تولید پپتید بتا آمیلوئید 42( افزایش یافته است. این درحالی است که بیان 33 ADAM 10 )پردازش و تولید پپتید بتا آمیلوئید 42( و میزان پپتید بتا آمیلوئید 40 شدیدا کاهش یافته است. بنابراین مطالعۀ مذکور نشان میدهد که قرار گرفتن طوالنیمدت در معرض آالیندههایی مانند اوزون میتواند موجب تجمع پپتید سمی مرتبط با آلزایمر شده و بیماریزایی بیماری نقش داشته باشد )45(. بنابر نتایج حاصل از مطالعات مذکور میتوان گفت که بیماریزایی آلزایمر با القای استرس اکسیداتیو در بافت عصبی گره خورده است و تعدیل این وضعیت میتواند به نفع بهبود بیماری باشد. پارکینسون پارکینسون یک بیماری سیستم عصبی است که در اثر از بین رفتن نورونهای دوپامینرژیک در مادۀ سیاه ایجاد شده و دارای عالیمی همچون رعشه در زمان استراحت عالیم روانی و اختالالت وضعیتی و حرکتی میباشد. با ایجاد اختالل در بخشهایی از مغز اجسام لویی شروع به تجمع در محل از بین رفتن نورونهای دوپامینرژیک میکنند. ارتباط بین پارکینسون و اجسام لویی هنوز نامشخص است به طوری که معلوم نشده که آیا آنها محصوالت جانبی پاتولوژی این بیماری هستند یا اینکه نقش اصلی و کلیدی در آن بازی میکنند. یکی از اشکال خانوادگی بیماری پارکینسون ناشی از جهش در ژن 34 PARK2 میباشد که کد کنندۀ پروتئینی به نام پارکین 35 است. این پروتئین یکی از اجزاء کمپلکس یوبی کوئیتین E3 لیگاز است که در مسیر پروتئازوم نقش دارد )46(. عقیده بر این است که عامل تغییرات این ژن استرس اکسیداتیو میباشد. برخی مطالعات نشان میدهند که مصرف زیاد متامفتامین با القای استرس اکسیداتیو موجب تولید پراکسیدهای لیپیدی و 4 -هیدروکسی نوننال میشود و موجب افزایش خطر ابتالء به پارکینسون میشود. محصول افزایشی حاصل از اتصال 4 -هیدروکسی نوننال به پارکین منجر به آسیب به این پروتئین تجزیۀ آن توسط سیستم پروتئازوم و کمبود آن در مغز میشود )47(. کمبود این پروتئین به واسطۀ استرس اکسیداتیو موجب آسیب به میتوکندری و در نتیجه تحلیل عصبی 36 میشود. گفته میشود علت این امر کاهش یوبی کوئیتیناسیون فاکتور سرکوبگر رونویسی به نام PARIS میباشد که در نتیجه میزان این فاکتور باال رفته و موجب کاهش بی ان مولک ول تنظی م کنن دۀ اصل ی عملک رد میتوکن دری به نام 37 PGC-1α میشود. با نقص در مسیر پیامرسانی این مولکول مهم میتوکندری دچار نقص عملکرد شده و منجر به تحلیل عصبی در نورونهای دوپامینرژیک میشود )48(. مهار کنندههای آپوپتوز )IAPs( 38 گروهی از پروتئینهای بسیار مهم در تنظیم بقای سلول از طریق اتصال به کاسپازها هستند. 39 XIAP یکی از این پروتئینهاست و نشان داده شده که در مدل حیوانی و بیماران دچار پارکینسون S -نیتروزیله شده است. این عمل میتواند موجب مهار عملکرد ضد کاسپاز 3 و ضد آپوپتوزی این پروتئین و تسریع تخریب نورون شود )49(. مکانیسم دیگری که برای تخریب نورونهای دوپامینرژیک بیان شده نشان میدهد که استرسهای اکسیداتیو و نیتراتیو میتوانند موجب S -نیتروزیله شدن فاکتور رونویسی 40 MEF2C شده و همین امر میتواند سبب مهار رونویسی ژنهایی از قبیل PGC-1α شود. با مهار بیان این پروتئین میتوکندری نورونهای دوپامینرژیک دچار نقص شده و سلول به سمت آپوپتوز پیش میرود )50(. BPPV 41 نوعی سرگیجه است که در برخی بیماران دچار گیجی دیده میشود. گفته میشود هیستون داستیالز سیرتوئین 1 نقش مهمی در افزایش بقاء و محافظت نورونها در برابر تخریب دارد. به همین دلیل در مطالعهای که سال 2015 انجام شد بیان این ژن در نمونههای خون بیماران BPPV و مدل سلولی پارکینسون )PC-12( تحت تیمار با 6 -هیدروکسی دوپامین جهت بررسی مکانیسم تخریبی در پارکینسون و BPPV مورد بررسی قرار گرفت. بر اساس 30 Superoxide dismutase 1 31 Pathogenicity 32 Beta amyloid 1-42 33 A disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10 34 Parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase 35 Parkin 36 Neurodegeneration 37 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha 38 Inhibitors of apoptosis proteins 39 X-linked IAP 40 Myocyte enhancer factor 2c 41 Benign paroximal positional vertigo
Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] مقاله مروري نتایج این مطالعه استرس اکسیداتیو عالوه بر اینکه در نمونههای خون بیماران BPPV افزایش یافته است میتواند موجب مهار عملکرد سیرتوئین 1 و مرگ سلول در اثر 6 -هیدروکسی دوپامین شود. بنابراین به نظر میرسد BPPV به طور مستقل میتواند با افزایش خطر پارکینسون مرتبط باشد )51(. امروزه نیاز مبرمی جهت تشریح دقیق و روشن زمینۀ پاتوژنیک پارکینسون جهت درمان و یا حداقل کند نمودن سرعت پیشرفت تخریب نورونها در بیماری پارکینسون حس میشود. بر همین اساس محققان بلژیکی مطالعات مختلفی را بررسی نمودهاند تا به این سؤال پاسخ دهند. آنها در بررسیهای خود بر روابط بسیار پیچیده و مکمل بین استرس اکسیداتیو و تخریب نورونها و ارتباط احتمالی استرس اکسیداتیو و ژنهای مرتبط با پارکینسون تمرکز نمودهاند تا شاید بتوانند نشانگرهای زیستی برای بررسی وقایع پاتوژنیک در این بیماری معرفی کنند. طبق گزارشهای آنان به مطالعاتی اشاره میکنند که به بررسی نقش مهم برخی ژنهای مرتبط با پارکینسون از قبیل پارکین DJ-1 42 PINK1 و SNCA در مسیر پاتوژنیک استرس اکسیداتیو و حفاظت در برابر استرس اکسیداتیو اشاره نموده و بدین ترتیب نشان میدهند که استرس اکسیداتیو مسیر پاتوژنیک مهمی در این بیماری است )52(. شواهد دیگر نیز این گزارشها را تأیید میکنند. متابولیسم دوپامین در مغز به خودی خود منجر به استرس اکسیداتیو شده و از این طریق موجب تغییراتی در ماکرو مولکولهای درون سلولی میشود که عملکرد طبیعی آنها برای بقای سلول الزم است. اختالل در عملکرد و افزایش متعاقب گونههای واکنشگر اکسیژن نیز سبب به راه افتادن یکسری حوادثی میشود که در نهایت منجر به مرگ سلول خواهد شد. عالوه بر این فعال شدن میکروگلیاها با تولید نیتریک اکسید و سوپر اکسید هنگام پاسخهای التهاب نورونها همراه بوده و این وضعیت با آزاد شدن مولکولهایی از قبیل آلفا سینوکلین نورومالنین و ماتریکس متالوپروتئیناز -3 از نورونهای دوپامینرژیک آسیب دیده بدتر خواهد شد. با این حال روشهایی نیز برای کاهش استرس اکسیداتیو و درمان از این طریق پیشنهاد میشود. به طور مثال NAD(P)H کینون ردوکتاز و سایر آنزیمهای آنتی اکسیدانی که بیان ژن آنها تحت تنظیم فاکتور رونویسی Nrf2 است میتوانند بهعنوان اهداف درمانی مورد استفاده قرار گیرند )53(. هانتینگتون هانتینگتون نوعی بیماری اتوزومی غالب ارثی است که از تکرار سه تایی نوکلئوتیدهای CAG در ژن هانتینگتین )Htt( 43 ناشی میشود. ترجمۀ mrna این ژن موجب بیان پروتئین جهش یافتۀ هانتینگتین )mhtt( 44 میشود دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 که دارای یکسری اسید آمینۀ گلوتامین تکراری است. اگرچه نقش دقیق پروتئین هانتینگتین مشخص نشده است اما اعمال مرتبط با این پروتئین برای حفظ سالمت نورونها و بقای آنها ضروری است )54(. تحت شرایط طبیعی چپرونها تاخوردگی پروتئینهای غیر طبیعی هانتینگتین جهش یافته را به فرم صحیح آن بر میگردانند و بقیه تحت تجزیه با پروتئازوم قرار میگیرند. حال اگر سیستم پروتئازوم و یا اتوفاژی دارای نقص باشد پروتئین غیر طبیعی درون سلول تجمع یافته و میتوانند در پیامرسانی کلسیم و عملکرد میتوکندری در اعمال سلول تداخل ایجاد نمایند )55(. به هم خوردن تنظیم هومئوستاز آهن مغز استرس اکسیداتیو و تخریب نورونها از ویژگیهای جدایی ناپذیر بیماری هانتینگتون هستند. مکملهای آهن در دوران کودکی و بزرگسالی بهطور معمول مصرف میشود. استفاده از مکمل آهن در موشهای نوزاد مدل هانتینگتون موجب اختالل فعالیت حرکتی افزایش سطح الکتات و گلوتاتیون اکسیده و مستعد شدن ابتالء به بیماری هانتینگتون میشود. این در حالی است که هیچ یک از این موارد در موشهای نوع وحشی تحت تیمار با مکمل آهن ایجاد نشده است )56(. در مغز موشها و بیماران دچار هانتینگتون AMPK-a1 به طور غیر طبیعی فعال میشود. دیده شده که افزایش استرس اکسیداتیو ایجاد شده به دلیل هانتینگتین جهش یافته موجب فعال شدن AMPK-a1 و در نتیجه سبب نوروتوکسیسیتی در ردۀ سلولی نیایی استریاتال و استریاتوم موشهای ترانس ژنیک مدل هانتینگتون )R6/2( میشود. بر همین اساس گفته میشود که تنظیم فیدبک مثبت بین افزایش استرس اکسیداتیو و فع ال ش دن AMPK-a1 در پیش رفت بیم اری هانتینگت ون نقش دارد )57(. مطالعهای که Ribeiro و همکارانش بر روی نقش انسولین و IGF-1 در سلولهای استریاتال موشهای ترانس ژن هانتینگتون بر تولید گونههای واکنشگر اکسیژن توسط میتوکندری و آنتیاکسیدانهای مربوطه و مسیرهای پیامرسانی مؤثر بر عملکرد میتوکندری انجام دادهاند نشان میدهد که انسولین و IGF-1 میتوانند موجب کاهش ایجاد آپوپتوز شده و با فعال نمودن مسیر پیامرسانی PI-3K/Akt در فرایندی که مستقل از فاکتور رونویسی Nrf2 عمل میکند و نیز با افزایش سطح میتوکندریایی Akt و زیر واحد IV زنجیرۀ تنفسی موجب بهبود عملکرد میتوکندری و کاهش تولید گونههای واکنشگر اکسیژن توسط میتوکندری شوند )58 42(. سیرتوئینها 45 خانوادۀ حفظ شدهای از لیزین داستیالزهای وابسته به + NAD کالس III هستند و گفته میشود که طول عمر را تنظیم میکنند و در پستانداران این خانواده شامل هفت عضو 42 PTEN-induced putative kinase 1 43 Huntingtin gene 44 Mutant huntingtin gene 45 SIRT 79 79
دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] )SIRT1-7( میباشد. مطالعات متعددی که در مدلهای حیوانی انجام گرفته نشان میدهد که سیرتوئین 1 هم مدلهای حیوانی و هم سلولها را از سم یت حاصل از mhtt محافظت مینماید با این حال نتایج مطالعات اخیر در این زمینه بسیار بحث انگیز و متفاوت است. در واقع با توجه به مسیرهای مختلف فعالسازی SIRT هم فعال شدن و هم مهار یک SIRT خاص میتواند اثرات محافظتی برای نورون داشته باشد )59(. مکانیسمهای مولکولی مختلفی برای بیماری هانتینگتون پیشنهاد شده است که شامل: 1- تغییر مدارات نورونی که منجر به ناهنجاریهای شناختی و مولکولی در این بیماری میشوند و بیان برخی ژنهای کلیدی در هومئوستاز کلسیم تمایز نورونی و تولید ناقلین 46 در این بیماری کاهش مییابد. 2- اختالل در میتوکندری و متابولیسم انرژی اعتقاد بر این است که mhtt با اتصال به غشای خارجی میتوکندری موجب اختالل در کمپلکسهای I و II میشود و از این طریق با تولید گونهه ای واکنش گر اکس یژن س بب مخت ل نم ودن تولی د ATP میشود. بهعالوه هانتینگتین جهش یافته موجب اختالل در استقرار میتوکندریها در مکانهای مورد نیاز درون آکسون میشوند و حتی با ایجاد اختالل در (PGC-1α) 47 بیان برخی ژنهای تنظیم کنندۀ بیوژنز میتوکندری را با اشکال مواجه میکند. 3- اختالل در تنظیم رونویسی هانتینگتین جهش یافته از طریق بر همکنش با ماشین رونویسی هم بر دسترسی به پروموتر و هم بر فراخوانی RNA پلیمراز II تأثیر میگذارد. هانتینگتین جهش یافته فعالیت هیستون استیل ترانسفرازها را نیز مختل نموده و سبب هیپواستیالسیون هیستون و افزایش شکلگیری هتروکروماتین میشود. 4- اختالل در هومئوستاز پروتئین گفته میشود که HSP70 )TriC( 48 کمپلکس حلقهای TCP-1 HSP90 49 و خانوادۀ چپرونی DNAJ در مغز موشهای دچار هانتینگتون کاهش معنیداری یافته است. 5- اختالل مسیرهای تجزیۀ پروتئین در اثر تجمع زنجیرههای یوبی کوئیتین در مغز بیماران دچار هانتینگتون که احتماال به دلیل به هم خوردن تعادل سیستم یوبی کوئیتین -پروتئازوم ناشی از اختالل شبکۀ پروتئوستازی توسط هانتینگتین جهش یافته باشد. 6- اختالل فعالسازی پاسخهای استرسی این مسئله با کاهش اتصال پروتئین فاکتور شوک حرارتی -1 )HSF1( 50 به پروموتر ژنهای چپرون به دنبال استرس بوده و حتی نشان دهندۀ تغییرات وسیع ژنومی در اتصال HSF1 به DNA میباشد. بهعالوه فعالیت فاکتور استرس متابولیک )DAF-16/FOXO3a( نیز به دلیل به هم خوردن تنظیم سیرتوئین 1 دچار اختالل میشود )60(. مالتیپل اسکلروز مالتیپل اسکلروز یک بیماری خودایمن التهابی مزمن میباشد که در آن آنتیبادیهای خودی به سیستم عصبی مرکزی حمله میکنند. در اثر این حمله نورونها دمیلینه میشوند. با از بین رفتن میلین ضایعات و پالکهایی در همان محل ایجاد شده و پیامهای نورونی در گرههای رانویه مختل میشود در نتیجه بیمار دچار عالیمی از قبیل کاهش هماهنگی در بخشهای مختلف بدن و بینایی و سخن گفتن است. با دمیلینه شدن نورونها به دلیل از بین رفتن پوشش خارجی آنها نسبت به حملۀ گونههای واکنشگر اکسیژن و یا RNS آسیب پذیر میشوند. بررسی ارتباط بین استرس اکسیداتیو آسیب به میتوکندری و پیشرفت بیماری در مغز بیماران دچار مالتیپل اسکلروز وجود فسفولیپیدهای اکسیده MDA و میزان باالی DNA اکسیده در مراکز دارای ضایعۀ فعال غیرفعال و با وسعت کم را در بیماران نشان میدهد )61(. مقایسۀ برخی نشانگرهای زیستی استرس اکسیداتیو بین بیماران دچار مالتیپل اسکلروز و افراد سالم نشان دهندۀ وجود استرس اکسیداتیو در این بیماری میباشد. Livia Pasquali و همکارانش با اندازهگیری محصوالت اکسیداسیون پروتئین پیشرفته )AOPP( 51 توانایی احیاء کنندگی فریک پالسمایی و سطح گروه تیول در پالسمای خون افراد دچار مالتیپل اسکلروز و گروه کنترل سالم نشان دادند که AOPP پالسمای افراد بیمار به طور قابل توجهی بیشتر از افراد طبیعی میباشد درحالیکه فریک پالسمایی و سطح تیول در بیماران نسبت به افراد سالم کمتر است. بنابراین نتیجه گرفتند که میزان AOPP فریک پالسمایی و گروههای تیول نشان از آسیب اکسیداتیو و کاهش ظرفیت آنتی اکسیدانی در افراد بیمار است )62(. پاسخهای التهابی مسیری تخریبی در بیماری مالتیپل اسکلروز است. انفجار اکسیداتیو مربوط به التهاب در میکروگلیاها و ماکروفاژهای فعال شده نقش مهمی در دمیلیناسیون و آسیب بافتی به واسطۀ رادیکال آزاد در بیماریزایی این بیماری بازی میکند. محیط التهابی در ضایعات دمیلینه منجر به تولید رادیکالهای اکسیژن و نیتروژن و سایتوکینهای پیش التهابی میشود که در نهایت موجب پیشرفت بیماری خواهد شد. بنابراین استرس اکسیداتیو و التهاب سبب تداوم چرخۀ خود و آسیب بیشتر میشوند )63(. با توجه به اینکه نقش آسیب اکسیداتیو در بیماریزایی مالتیپل اسکلروز مشخص شده است نمیتوان از نقش احتمالی سیرتوئینهای میتوکندریایی SIRT4,( SIRT3, 46 Transmitters 47 PPAR-γco-activator-1α 48 T-complex protein 1 49 70 kilodalton heat shock proteins 50 Heat shock transcription factor 1 51 Advanced oxidation protein products 8080
Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] مروري مقاله در اکسیداتیو استرس به پاسخ و احساس در )SIRT5 اسکلروز مالتیپل قبیل از کننده دمیلینه بیماریهای نشان انگلیسی محققان مطالعات کرد. چشمپوشی بیان بزرگساالن مغز در 3 سیرتوئین که میدهد بیشتر مشاهدات که است حالی در این میشود بیماران مغز در 3 سیرتوئین بیان که داد نشان آنها اس اس ن همی ر ب ت. اس ه یافت ش کاه کلروز اس ل مالتیپ 3 سیرتوئین فعالیت تعدیل که گرفتند نتیجه آنها مؤثر عصبی برندۀ تحلیل بیماری بهبود در است ممکن کند تأیید را نکته این میتواند بعدی مطالعات و بوده مختلف مسیرهای تعدیل در مهمی نقش مالتونین )64(. نشان تحقیقات برخی دارد. اکسیداتیو استرس در درگیر میتواند معنیداری طور به مالتونین که میدهد و 1 سیرتوئین فعالیت حتی و بیان سطح افزایش موجب همچنین و اسکلروز مالتیپل دچار بیماران در کاتاالز آنزیم مالتونین با تیمار حال این با شود. سالم کنترل افراد سوپر اکسیدانی آنتی آنزیم فعالیت و بیان افزایش موجب جالب میشود. بیمار افراد در تنها دیسموتاز اکسید آنزیمهای با 1 سیرتوئین فعالیت ارتباط که است توجه مشاهده مالتونین مصرف از پیش مذکور اکسیدانی آنتی به ارتباط این مالتونین با تیمار از پس اما نمیشود 1 سیرتوئین میشود گفته است. مشاهده قابل روشنی رونویسی فاکتور روی بر خود داستیالزی فعالیت طریق از آنزیمهای ژنهای بیان 52 )FOXO3( O3 سرچنگالی )65(. میدهد افزایش را مذکور آمیوتروفیک جانبی اسکلروز مرتبط نورولوژیک بیماری آمیوتروفیک جانبی اسکلروز شاخ سلولهای پیشروندۀ تخریب با که است سن با مشخص قشری حرکتی نورونهای و نخاع قدامی حدود و بوده پیشرونده بسیار بیماری روند میشود. میمیرند. بیماری به ابتالء اول سال سه در بیماران %50 صورت به اغلب آمیوتروفیک جانبی اسکلروز بیماری تنها بیماری این خانوادگی نوع و میدهد رخ تکگیر مطالعات میدهد. نشان را آن به ابتالء موارد %5-10 به منجر مختلف خانوادههای روی بر گرفته انجام مسئول بالقوه لوکوس هشت و مختلف ژن چهار تشخیص تا اینکه با )66(. است شده بیماری این خانوادگی نوع اما نشده مشخص بیماری این اصلی دلیل حال به ژن بهعنوان بیماری این با ارتباط در که ژنی اولین دیسموتاز اکسید سوپر آنزیم شد کشف یافته جهش مطرح به منجر یافته جهش ژن این کشف بود. Cu,Zn که شد بیماری این برای متعددی مکانیزمهای شدن استرس اکسیداتیو استرس اگزیتوتوکسیسیتی شامل ال انتق الل اخت دری میتوکن الل اخت می آندوپالس بکۀ ش توکسیسیتۀ و پریونی شبه ساختارهای گسترش آکسونی 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره از )67(. میباشند نوروگلیا سلولی غیر مختار خود پروتئین تجمع بیماری خانوادگی نوع بارز خصوصیات ش جه موتاز دیس ید اکس وپر )س ب نامناس ی تاخوردگ ا ب درون بادی انکلوزیون ایجاد نهایتا و 53 )msod1( یا یافته چپرونهای از یکی میباشد. آنها مرگ و نورونها که میباشد PDI آنزیم پروتئینها تاخوردگی در دخیل آمیوتروفیک جانبی اسکلروز دچار بیماران در شده دیده مهار موجب امر همین و است -نیتروزیله S صورت به msod1 تجمع میزان افزایش نتیجه در و آنزیم این -نیتروزیله S که میشود گفته ضمن در میشود. این خانوادگی فرمهای در تنها نه مذکور آنزیم شدن میشود دیده نیز تکگیر فرمهای در بلکه بیماری استرس نشانگرهای که میدهند نشان شواهد )68(. دچار بیماران -نخاعی مغزی مایع و نخاع در اکسیداتیو SOD1 آنزیم در جهش و آمیوتروفیک جانبی اسکلروز میشود. بیماری این خانوادگی موارد %20 به منجر جهش آن طریق از که دقیقی مکانیسم حال این با میشود حرکتی نورون تخریب موجب SOD1 در در اکسیداتیو استرس کنندۀ شروع و نشده شناخته اگرچه است. نامعلوم هنوز SOD1 جهش از غیر موارد مفیدی بالقوه اثرات آنتیاکسیدانها برخی از استفاده آزمایشهای اما است داده نشان حیوانی مدلهای در بوده کننده ناامید آنتیاکسیدانها با درمان بالینی )69(. است جانبی اسکلروز در شناسی کالبد و آزمایشگاهی مطالعات نقش اکسیداتیو استرس که میدهد نشان آمیوتروفیک آستروسیت اختالل و حرکتی نورون تخریب در مهمی اکسیداتیو استرس زیستی نشانگرهای میکند. بازی دچار بیماران ادرار پالسما -نخاعی مغزی مایع در این بیانگر و یافته افزایش آمیوتروفیک جانبی اسکلروز خارج طبیعی غیر اکسیداتیو استرس که است مسئله پیشرفت با است. شده ایجاد مرکزی عصبی سیستم از ی روان ترس اس ی کاشکس ی غذای واد م ود کمب اری بیم وخیمتر هم اکسیداتیو استرس تنفسی اختالل و اپیدمیولوژیک و پاتولوژیک آزمایشگاهی شواهد میشود. استرس که میکنند حمایت فرضیه این از روشنی به در )بهویژه پاتوژنیک فرایند در مرکزی نقش اکسیداتیو )70(. میکند بازی دارند( ژنتیکی استعداد که افرادی آتاکسیا فریدریک و بوده آتاکسیها فرم معمولترین بیماری این و کاردیومیوپاتی عصبی تحلیل شامل آن مشخصات نقص بیماری این علت میشود گفته میباشد. دیابت نتیجۀ در که میباشد 54 فراتاکسین میتوکندریایی ژن در مذکور ژن اینترون در GAA نوکلئوتید سه تعداد افزایش فرضیات بیماری این پاتوفیزیولوژی توضیح برای است. 52 Forkhead box O3 53 Mutated form of Cu,Zn-superoxide dismutase 54 Frataxin 81 81
1395 زمستان اول شماره پنجم دوره Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] نقش به میتوان میان این در که دارد وجود متعددی این در که شده دیده نمود. اشاره اکسیداتیو استرس ی میتوکندریای م آنزی ین فراتاکس ود نب ل دلی ه ب اری بیم این میشود. غیرفعال اکسیداتیو استرس اثر در آکونیتاز )71(. میدهد رخ پیری فرایند طی در معموال مورد آهن تجمع موجب فراتاکسین تولید کاهش بهعالوه دارای میتوکندریایی آنزیمهای اختالل میتوکندری در واکنش واسطۀ به آزاد رادیکال تولید افزایش و Fe-S به را فرضیه این اخیر گزارشهای میشود. فنتون استرس نقش که کردهاند پیشنهاد و کشیده چالش ترتیب بدین و بوده جزئی بیماری این در اکسیداتیو زیر را اکسیدانی آنتی درمان 55 راهبردهای سودمندی همکارانش و Armstrong اساس همین بر بردهاند. سؤال تناقض این که میکنند پیشنهاد خود بررسیهای طبق واکنشگر گونههای ناهمگون شیمی نتیجۀ آشکار پاسخهای و درگیر اصلی سلولی ساختارهای اکسیژن آنها است. اکسیژن واکنشگر گونههای به سلولی کلی استرس که گرفتند نتیجه خود مطالعات با نهایت در پاتولوژی در اصلی کنندۀ تعیین فاکتور اکسیداتیو که داشتند اظهار بنابراین است. آتاکسی فریدریک راهبردهای جزو میتوانند اکسیدانی آنتی درمانهای )72(. شوند گرفته نظر در اصلی درمانی از استفاده که دادند نشان همکارانش و Rosella چندین با چرب اسیدهای قبیل از آنتیاکسیدانهایی مقابل در را سلول که 56 )dpufa( دوتریومی دوگانه پیوند میکند محافظت لیپیدی پراکسیداسیون از ناشی آسیب در Nrf2 اکسیدانی آنتی مسیر کنندههای القاء و به بیماری این موشی مدلهای فیبروبالست سلولهای به سلولها این حساسیت کاهش سبب معنیداری طور ه ب ر منج د میتوان ن ای ه ک ود میش یداتیو اکس ترس اس سلولی مرگ و میتوکندری در انرژی تعادل عدم کاهش اولیۀ محل پشتی ریشۀ گانگلیون )73(. شد خواهد داده نشان مطالعات است. بیماری این در عصبی تحلیل آنتیاکسیدانها به مربوط ژنهای از بسیاری بیان که و گلوتاردوکسینها ردوکسینها پراکسی قبیل از پشتی ریشۀ گانگلیون در Nrf2 و ترانسفراز S گلوتاتیون چشمگیری بهطور بیماری این مدل موشهای در این بر محققان فرض نتایج بنابراین بود. یافته کاهش است مکانیسمی فراتاکسین کمبود یا و کاهش که است در و in-vivo شرایط در و Nrf2 بیان کاهش موجب که اکسیداتیو استرس به هدف بافتهای حساسیت نتیجه )74(. شد خواهد عصبی تحلیل شروع نهایت در و تالنژکتازیا آتاکسیا ناپایداری اختالالت از یکی 57 )AT( تالنژکتازیا آتاکسیا شامل آن بالینی تظاهرات که است مغلوب ارثی ژنومی تابش به حساسیت ایمنی سیستم نقص عصبی تحلیل به شدن مستعد و ژنتیکی ناپایداری کننده یونیزه بیماری این در که ژنی میشود گفته میباشد. سرطان آتاکسیا یافتۀ )جهش 58 ATM میگیرد قرار تأثیر تحت میکند کد را کینازی پروتئین که است تالنژکتازیا( دو شکستهای ترمیم و پیامرسانی در مهمی نقش که میکند. بازی کننده یونیزه تابش از پس DNA رشتهای بیماری این زمینۀ پس در که است این بر عقیده مانند بافتهایی در و داشته نقش اکسیداتیو استرس فعال میدهند نشان را بیماری پاتولوژی که مخچه است. شده دیده استرسی پاسخ مسیرهای مزمن شدن را بیماری این به مربوط فنوتیپ جنبههای از بسیاری داد. نسبت DNA آسیب به ناقص پاسخ یک به میتوان تجمع نتیجۀ مستقیما است ممکن اکسیداتیو استرس جهش ژن باشد. تأثیر تحت بافتهای DNA در آسیب مضاعف نقشی است ممکن هم تالنژکتازیا آتاکسیا یافتۀ اکسیداسیون حالت هومئوستاز تعدیل یا احساس در )75(. باشد داشته -احیاء اختالل تالنژکتازیا آتاکسیا یافتۀ جهش میشود گفته و اکسیداتیو استرس توسط شده القاء اندوتلیالی سلول استرس میکند. تنظیم را سلولها این نابالغ پیری جهش فسفریالسیون یا فعالسازی طریق از اکسیداتیو Akt/p53/p21 مسیر توسط تالنژکتازیا آتاکسیا یافتۀ کار این میکند. القاء اندوتلیال سلولهای در را پیری تالنژکتازیا آتاکسیا یافتۀ جهش ژن که سلولهایی در تحریک با )76(. نمیشود دیده شده اوت ناک آنها در جهش فاقد T سلولهای T لنفوسیتهای گیرندۀ که طبیعی T سلولهای و تالنژکتازیا آتاکسیا یافتۀ شده مهار آنها در تالنژکتازیا آتاکسیا یافتۀ جهش گفته میروند. آپوپتوز سمت به تکثیر جای به است تکثیر شروع برای گیرنده شدن فعال طی که میشود گونههای رفتن بین از و برداشتن با T لنفوسیتهای بنابراین شد. خواهد مهار آپوپتوز اکسیژن واکنشگر با تالنژکتازیا آتاکسیا یافتۀ جهش که است این بر نظر شده تولید اکسیژن واکنشگر گونههای به پاسخ تنظیم در را مهمی نقش T لنفوسیتهای شدن فعال دنبال به ناتوانی نتیجه در میکند. بازی لنفوسیتها این تکثیر در تالنژکتازیا آتاکسیا یافتۀ جهش فاقد T سلولهای اساس اکسیژنها واکنشگر گونههای به پاسخ کنترل آتاکسیا دچار بیماران به مربوط ایمنی نقص مولکولی )77(. است تالنژکتازیا که میدهند نشان مطالعات برخی حال این با این در مهمی خیلی نقش نمیتواند اکسیداتیو استرس همکارانش و dasilva که طوری به باشد. داشته بیماری سالم کنترل 14 و AT بیمار 14 روی بر که مطالعاتی با 55 Strategies 56 Polyunsaturated fatty acids 57 Ataxia telangiectasia 58 Ataxia telangiectasia mutated 8282
Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] مروري مقاله و تغذیه سوء وجود با که دادند نشان دادند انجام روی و کاروتن بتا رتینول MDA غلظت کم بسیار وزن مشابه بیمار افراد اریتروسیت و سرم نمونۀ در موجود نمیدهند نشان را معنیداری تفاوت و بوده سالم افراد برخی بررسی با نیز همکارانش و Paolo Degan )78( در بیمار افراد خون در اکسیداتیو استرس نشانگرهای هیچگونه که داشتند اظهار سالم افراد با مقایسه افراد در زیستی نشانگرهای این در معنیداری افزایش پیشنهاد و نشد دیده سالم افراد با مقایسه در بیمار و )GSSG( اکسیده گلوتاتیون سطح کاهش که کردند دهندۀ نشان بیمار افراد در 59 )MGIx( اکسال گلی متیل ارگانهای در پراکسیدانی وضعیت به تطابق پاسخ یک )79(. است بیماری این به مربوط هدف نتیجهگیری اکسیداتیو استرس که میدهند نشان فراوانی مطالعات بیماریزایی در کنندهای تعیین و مرکزی نقش ن ای ا ب د. میکن ازی ب ی عصب دۀ برن ل تحلی ای بیماریه مؤثر و نموده رد را مسئله این نیز مطالعات برخی حال سؤال زیر بیماریها این در را اکسیداتیو استرس بودن بر سعی مقاله این در اینکه وجود با )74(. میبرند 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره مولکولی مکانیزمهای به مختصر بهطور که بود این عصبی برندۀ تحلیل بیماریهای بیماریزایی در درگیر شود اشاره هستند مرتبط اکسیداتیو استرس با که این نقش مورد در دقیق طور به نمیتوان هنوز اما اکسیداتیو استرس در پیامرسانی مسیرهای و مولکولها مثال طور به گفت سخن بیماریها این در القایی تحلیل بیماریهای از برخی در گرفته انجام مطالعات هم سیرتوئینها برخی که میدهد نشان عصبی برندۀ مولکولهای برخی از را سلولها هم و حیوانی مدلهای مطالعات نتایج حال این با میکنند حفاظت سمی است متفاوت و انگیز بحث بسیار زمینه این در اخیر مسیرهای افتادن راه به اثر در که میشود گفته و هم و شدن فعال هم سیرتوئینها فعالسازی متفاوت اثرات میتواند خاص سیرتوئین پروتئین یک مهار با نهایت در )59(. باشد داشته نورون برای محافظتی اکسیداتیو استرس مؤثر نقش مورد در هنوز اینکه وجود وجود بحث عصبی برندۀ تحلیل بیماریهای از برخی در مورد در بیشتر مطالعات انجام کنار در میتوان اما دارد از بیماریها این بیماریزایی در اکسیداتیو استرس نقش در کننده تعدیل بهعنوان اکسیدانی آنتی درمانهای نمود. استفاده بیماریها این 1. Wallace DC. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev Genet. 2005; 39: 359. 2. Rivas -Arancibia S, Gallegos-Ríos C, Briseño DF, Rodríguez-Martínez E, Ferreira-Garcidueñas E, Navarro L, et al. Oxidative stress and neurodegenerative disease: INTECH. 2011; 14(1): 32-8. 3. Melo A, Monteiro L, Lima RM, de Oliveira DM, de Cerqueira MD, El-Bachá RS. Oxidative stress in neurodegenerative diseases: mechanisms and therapeutic perspectives. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2011; 2011: 1-14. 4. Yun H-Y, Dawson VL, Dawson TM. Neurobiology of nitric oxide. Crit Rev Neurobiol. 1996; 10(3-4): 291-316. 5. Butterfield DA, Castegna A, Lauderback CM, Drake J. Evidence that amyloid beta-peptide-induced lipid peroxidation and its sequelae in Alzheimer s disease brain contribute to neuronal death. Neurobiol Aging. 2002; 23(5): 655-64. 6. Floyd RA, Carney JM. Free radical damage to protein and DNA: mechanisms involved and relevant observations on brain undergoing oxidative stress. Ann Neurol. 1992; 32(S1): S22-S7. 7. Pan X-d, Zhu Y-g, Lin N, Zhang J, Ye Q-y, Huang 59 Methyl glyoxylate منابع H-p, et al. Microglial phagocytosis induced by fibrillar β-amyloid is attenuated by oligomeric β-amyloid: implications for Alzheimer s disease. Molecular Neurodegeneration. 2011; 6(1): 1-18. 8. Sevcsik E, Trexler AJ, Dunn JM, Rhoades E. Allostery in a disordered protein: oxidative modifications to α-synuclein act distally to regulate membrane binding. J Am Chem Soc. 2011; 133(18): 7152-8. 9. Lee J, Kosaras B, Del Signore SJ, Cormier K, McKee A, Ratan RR, et al. Modulation of lipid peroxidation and mitochondrial function improves neuropathology in Huntington s disease mice. Acta Neuropathol. 2011; 121(4): 487-98. 10. Zhao W, Varghese M, Yemul S, Pan Y, Cheng A, Marano P, et al. Peroxisome proliferator activator receptor gamma coactivator-1alpha (PGC-1α) improves motor performance and survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Mol Neurodegener. 2011; 6(1): 1-8. 11. Witherick J, Wilkins A, Scolding N, Kemp K. Mechanisms of oxidative damage in multiple sclerosis and a cell therapy approach to treatment. Autoimmune diseases. 2010; 2011: doi: 10.4061/2011/164608. 12. Floyd RA, Towner RA, He T, Hensley K, Maples 83 83
دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] KR. Translational research involving oxidative stress and diseases of aging. Free Radic Biol Med. 2011; 51(5): 931-41. 13. Doroshow J, Hochstein P. Redox cycling and the mechanism of action of antibiotics in neoplastic diseases. Pathology of oxygen: Academic Press. New York: 1982. p. 245-59. 14. Krumova K, Cosa G. Overview of Reactive Oxygen Species. 2016; 1(1): 1-21. 15. Jahanbazi Jahan-Abad, Ali, Parastoo Morteza-zadeh, Sajad Sahab Negah, Ali Gorji. Curcumin attenuates harmful effects of arsenic on neural stem/progenitor cells. AJP..2017: 1-11. 16. Searing DA, Rabinovitch N. Environmental pollution and lung effects in children. Curr Opin Pediatr. 2011; 23(3): 314-8. 17. Zawia NH, Lahiri DK, Cardozo-Pelaez F. Epigenetics, oxidative stress, and Alzheimer disease. Free Radic Biol Med. 2009; 46(9): 1241-9. 18. Creţu D-I, Sovrea A, Ignat R, Filip A, Bidian C, Creţu A. Morpho-pathological and physiological changes of the brain and liver after ozone exposure. Curr Opin Pediatr. 2010; 51(4): 701-6. 19. Massey V, Schopfer L, Nishino T. Differences in protein structure of xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase revealed by reconstitution with flavin active site probes. Free Radical Bio Med. 1989; 264(18): 10567-73. 20. Turrens JF. Mitochondrial formation of reactive oxygen species. The Journal of physiology. 2003; 552(2): 335-44. 21. Al Ghouleh I, Khoo NK, Knaus UG, Griendling KK, Touyz RM, Thannickal VJ, et al. Oxidases and peroxidases in cardiovascular and lung disease: new concepts in reactive oxygen species signaling. Free Radic Biol Med. 2011; 51(7): 1271-88. 22. Brand MD. Mitochondrial generation of superoxide and hydrogen peroxide as the source of mitochondrial redox signaling. Free Radic Biol Med. 2016. doi: 10.1016/j. 23. Araki T, Kumagai T, Tanaka K, Matsubara M, Kato H, Itoyama Y, et al. Neuroprotective effect of riluzole in MPTP-treated mice. Brain Research. 2001; 918(1): 176-81. 24. Jiang Z, Hu Z, Zeng L, Lu W, Zhang H, Li T, et al. The role of the Golgi apparatus in oxidative stress: is this organelle less significant than mitochondria? Free Radic Biol Med. 2011; 50(8): 907-17. 25. Frei B. Reactive oxygen species and antioxidant vitamins: mechanisms of action. The Am J Med. 1994; 97(3): S5-S13. 26. Ferrari CKB. Free radicals, lipid peroxidation and antioxidants in apoptosis: implications in cancer, cardiovascular and neurological diseases. Biologia Bratislava. 2000; 55(6): 581-90. 27. Ian H. Enols and enolates- the michael additions. University of Calgary. http://en.wikipedia.org/wiki/ Michael_addition#cite_note-0. 2008. 28. Keller JN, Pang Z, Geddes JW, Begley JG, Germeyer A, Waeg G, et al. Impairment of glucose and glutamate transport and induction of mitochondrial oxidative stress and dysfunction in synaptosomes by amyloid β-peptide: Role of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal. J Neurochem. 1997; 69(1): 273-84. 29. Ermak G, Davies KJ. Calcium and oxidative stress: from cell signaling to cell death. Mol Immunol. 2002; 38(10): 713-21. 30. Mattson MP. Excitotoxic and excitoprotective mechanisms. NeuroMolecular Med. 2003; 3(2): 65-94. 31. Halima SB, Mishra S, Raja KMP, Willem M, Baici A, Simons K, et al. Specific inhibition of β-secretase processing of the Alzheimer disease amyloid precursor protein. Cell Rep. 2016; 14(9): 2127-41. 32. Ahmadi J, Jahanbazi Jahan Abad A, Barahimi A, Atashi A. Introduction of Long Non-Coding RNAs as Novel Biomarkers in Central Nervous System Disorders. Neurosci J Shefaye Khatam. 2015 :98-112. 33. Greilberger J, Koidl C, Greilberger M, Lamprecht M, Schroecksnadel K, Leblhuber F, et al. Malondialdehyde, carbonyl proteins and albumin-disulphide as useful oxidative markers in mild cognitive impairment and Alzheimer s disease. Free Radical Res. 2008; 42(7): 633-8. 34. Sultana R, Perluigi M, Butterfield DA. Lipid peroxidation triggers neurodegeneration: a redox proteomics view into the Alzheimer disease brain. Free Radic Biol Med. 2013; 62: 157-69. 35. Turunc Bayrakdar E, Uyanikgil Y, Kanit L, Koylu E, Yalcin A. Nicotinamide treatment reduces the levels of oxidative stress, apoptosis, and PARP-1 activity in Aβ (1 42)-induced rat model of Alzheimer s disease. Free 8484
Downloaded from shefayekhatam.ir at 21:20 +0430 on Monday September 17th 2018 [ DOI: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.73 ] مقاله مروري دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 Radical Res. 2014; 48(2): 146-58. 36. Chiarugi A. Intrinsic mechanisms of poly (ADPribose) neurotoxicity: three hypotheses. Neurotoxicology. 2005; 26(5): 847-55. 37. Strosznajder JB, Czapski GA, Adamczyk A, Strosznajder RP. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 in amyloid beta toxicity and Alzheimer s disease. Mol Neurobiol. 2012; 46(1): 78-84. 38. Matsumura A, Emoto MC, Suzuki S, Iwahara N, Hisahara S, Kawamata J, et al. Evaluation of oxidative stress in the brain of a transgenic mouse model of Alzheimer s disease by in vivo electron paramagnetic resonance imaging. Free Radic Biol Med. 2015; 85: 165-73. 39. Wang S-w, Yang S-g, Liu W, Zhang Y-x, Xu P-x, Wang T, et al. Alpha-tocopherol quinine ameliorates spatial memory deficits by reducing beta-amyloid oligomers, neuroinflammation and oxidative stress in transgenic mice with Alzheimer s disease. Behav Brain Res. 2016; 296: 109-17. 40. Hritcu L, Stefan M, Brandsch R, Mihasan M. Enhanced behavioral response by decreasing brain oxidative stress to 6-hydroxy-l-nicotine in Alzheimer s disease rat model. Neurosci Lett. 2015; 591: 41-7. 41. Forestier A, Douki T, De Rosa V, Béal D, Rachidi W. Combination of Aβ secretion and oxidative stress in an alzheimer-like cell line leads to the over-expression of the nucleotide excision repair proteins ddb2 and XPC. Int J Mol Sci. 2015; 16(8): 17422-44. 42. Babaei Abraki S, Chavoshi-Nezhad S. Mitochondrial defects and oxidative stress in Alzheimer disease. Shefaye Khatam. 2014; 2(1): 85-94. 43. Babaei Abraki S, Chavoshi-Nezhad S. Alzheimer s disease: The effect of nrf2 signaling pathway on cell death caused by oxidative stress. Shefaye Khatam. 2015; 3(1): 145-56. 44. Mota SI, Costa RO, Ferreira IL, Santana I, Caldeira GL, Padovano C, et al. Oxidative stress involving changes in Nrf2 and ER stress in early stages of Alzheimer s disease. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852(7): 1428-41. 45. Hernández-Zimbrón L, Rivas-Arancibia S. Oxidative stress caused by ozone exposure induces β-amyloid 1 42 overproduction and mitochondrial accumulation by activating the amyloidogenic pathway. Neuroscience. 2015; 304: 340-8. 46. Thomas B, Beal MF. Parkinson s disease. Hum Mol Genet. 2007; 16(2): R183-94. 47. Moszczynska A, Yamamoto BK. Methamphetamine oxidatively damages parkin and decreases the activity of 26S proteasome in vivo. J Neurochem. 2011; 116(6): 1005-17. 48. Siddiqui A, Rane A, Rajagopalan S, Chinta SJ, Andersen JK. Detrimental effects of oxidative losses in parkin activity in a model of sporadic Parkinson s disease are attenuated by restoration of PGC1alpha. Neurobiol Dis. 2016; 93: 115-20. 49. Tsang AH, Lee Y-I, Ko HS, Savitt JM, Pletnikova O, Troncoso JC, et al. S-nitrosylation of XIAP compromises neuronal survival in Parkinson s disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(12): 4900-5. 50. Ryan SD, Dolatabadi N, Chan SF, Zhang X, Akhtar MW, Parker J, et al. Isogenic human ipsc Parkinson s model shows nitrosative stress-induced dysfunction in MEF2-PGC1α transcription. Cell. 2013; 155(6): 1351-64. 51. Tsai K-L, Cheng Y-Y, Leu H-B, Lee Y-Y, Chen T-J, Liu D-H, et al. Investigating the role of sirt1-modulated oxidative stress in relation to benign paroxysmal positional vertigo and Parkinson s disease. N Neurobiol Aging. 2015; 36(9): 2607-16. 52. Varçin M, Bentea E, Michotte Y, Sarre S. Oxidative stress in genetic mouse models of Parkinson s disease. Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012. doi: 10.1155/2012/624925. 53. Hwang O. Role of oxidative stress in Parkinson s disease. Exp Neurobiol. 2013; 22(1): 11-7. 54. Keum JW, Shin A, Gillis T, Mysore JS, Elneel KA, Lucente D, et al. The HTT CAG-expansion mutation determines age at death but not disease duration in huntington disease. Am J Hum Genet. 2016; 98(2): 287-98. 55. Zuccato C, Valenza M, Cattaneo E. Molecular mechanisms and potential therapeutical targets in Huntington s disease. Physiol Rev. 2010; 90(3): 905-81. 56. Berggren KL, Chen J, Fox J, Miller J, Dodds L, Dugas B, et al. Neonatal iron supplementation potentiates oxidative stress, energetic dysfunction and neurodegeneration in the R6/2 mouse model of Huntington s disease. Redox Biol. 2015; 4: 363-74. 57. Ju T-C, Chen H-M, Chen Y-C, Chang C-P, Chang C, Chern Y. AMPK-α1 functions downstream of oxidative stress to mediate neuronal atrophy in Huntington s disease. Biochim Biophys Acta. 2014; 1842(9): 1668-80. 85 85