SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Acipan 40 mg želučanootporne tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV 1 želučanootporna tableta sadržava 40 mg pantoprazola u obliku pantoprazolnatrij seskvihidrata. Pomoćne tvari: Ovaj lijek sadrži boju aluminijev lak Ponceau 4R (E124). Ostale pomoćne tvari navedene su u poglavlju 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK želučanootporna tableta žuta, ovalna, filmom obložena tableta 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije umjereni i teški refluksni ezofagitis eradikacija Helicobacter pylori u bolesnika s peptičkim ulkusom u cilju smanjenja ponovne pojave duodenalnog i želučanog ulkusa, uzrokovanog mikroorganizmima, u kombinaciji s dva prikladna antibiotika (vidi 4.2.) duodenalni i želučani ulkus Zollinger-Ellisonov sindrom i drugi poremećaji praćeni patološkom hipersekrecijom 4.2. Doziranje i način primjene Odrasli i djeca iznad 12 godina starosti Umjereni i teški refluksni ezofagitis Preporučena doza za liječenje umjerenog i teškog refluksnog ezofagitisa iznosi 40 mg pantoprazola (1 tableta Acipan 40 mg) na dan. U pojedinim slučajevima doza se može podvostručiti (2 tablete Acipan 40 na dan), naročito ako drugi oblici liječenja nisu bili učinkoviti. Odrasli Eradikacija Helicobacter pylori u bolesnika s duodenalnim ili želučanim ulkusom U bolesnika s duodenalnim ili želučanim ulkusom u kojih je dokazana prisutnost Helicobacter pylori, eradikaciju treba provoditi kombiniranim liječenjem. Ovisno o rezistentnosti, za eradikaciju Helicobacter pylori mogu se preporučiti slijedeće kombinacije: 1 tableta Acipan 40 mg, dva puta na dan, uz jednu od sljedećih triju kombinacija antibiotika: a) 1000 mg amoksicilina, dva puta na dan + 500 mg klaritromicina, dva puta na dan 1
b) 500 mg metronidazola, dva puta na dan + 500 mg klaritromicina, dva puta na dan c) 1000 mg amoksicilina, dva puta na dan + 500 mg metronidazola, dva puta na dan Treba se pridržavati službenih smjernica za prikladnu primjenu antibakterijskih lijekova. Ako su testovi na H. pylori u bolesnika s duodenalnim ili želučanim ulkusom negativni, nije potrebno primjenjivati trojnu terapiju. Preporučuje se monoterapija pantoprazolom prema dolje navedenom doziranju. Duodenalni ulkus, želučani ulkus Preporučena doza za liječenje duodenalnog ili želučanog ulkusa iznosi 40 mg pantoprazola (1 tableta Acipan 40 mg) na dan. U pojedinim slučajevima doza se može podvostručiti (2 tablete Acipan 40 na dan), naročito ako drugi oblici liječenja nisu bili učinkoviti. Zollinger-Ellisonov sindrom i drugi poremećaji praćeni patološkom hipersekrecijom Za dugotrajno liječenje Zollinger-Ellisonova sindroma i drugih poremećaja praćenih patološkom hipersekrecijom početna dnevna doza iznosi 80 mg pantoprazola na dan (2 tablete Acipan 40 mg). Nakon toga se doza može, prema potrebi, povećati ili smanjiti, na temelju određivanja želučane kiseline. Doze veće od 80 mg na dan treba podijeliti i dati u dva obroka. Doza se privremeno može povećati i iznad 160 mg pantoprazola na dan, no ne dulje nego što je potrebno za primjerenu kontrolu lučenja kiseline. Djeca mlađa od 12 godina Malo je podataka o primjeni pantoprazola u djece mlađe od 12 godina, zbog čega se njegova primjena u toj dobnoj skupini ne preporučuje. Posebne skupine bolesnika Bolesnici s poremećajem funkcije jetre U bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre dozu treba smanjiti na 40 mg pantoprazola (jedna tableta Acipan 40 mg) svaki drugi dan. U takvih bolesnika tijekom liječenja treba provjeravati vrijednosti jetrenih enzima. Liječenje tabletama Acipan 40 mg treba odmah prekinuti u slučaju porasta njihovih vrijednosti. Trojna terapija eridikacije Helicobacter pylori ne može se primijeniti u ovih bolesnika. Bolesnici s poremećajem funkcije bubrega U bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega ne smije se prekoračiti dnevna doza od 40 mg pantoprazola, zbog čega se trojna terapija eridikacije Helicobacter pylori ne može primijeniti u ovih bolesnika. Starije osobe (> 65 godina) U starijih bolesnika ne smije se prekoračiti dnevna doza od 40 mg pantoprazola. Izuzetak je trojna terapija za eradikaciju Helicobacter pylori, u slučaju koje i stariji bolesnici trebaju uzimati uobičajenu dozu lijeka (2 x 40 mg pantoprazola na dan) tijekom jednog tjedna. Opće upute Acipan 40 mg tablete se ne smiju žvakati niti drobiti i treba ih progutati cijele s vodom, jedan sat prije doručka. U trojnoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori drugu tabletu Acipan 40 mg treba uzeti prije večernjeg obroka. 2
Za liječenje želučanog ulkusa i refluksnog ezofagitisa obično je potrebno 4 tjedna. Ako to nije dovoljno, izlječenje se najčešće postiže tijekom sljedećih 4 tjedna liječenja. Trojna terapija se najčešće primjenjuje tijekom 7 dana, a može trajati najdulje 14 dana. Ako je potrebno daljnje liječenje pantoprazolom, da bi se osiguralo zacjeljenje ulkusa, treba primijeniti doze preporučene za liječenje duodenalnog ili želučanog ulkusa. Duodenalni ulkus najčešće zacijeli unutar 2 tjedna. Ako to razdoblje nije dovoljno, cijeljenje se gotovo uvijek postiže tijekom sljedećih 2 tjedna. Trajanje liječenja Zollinger-Ellisonova sindroma i drugih poremećaja praćenih patološkom hipersekrecijom nije ograničeno, a treba ga prilagoditi kliničkim potrebama. 4.3. Kontraindikacije Tablete Acipan 40 mg ne smiju uzimati bolesnici koji su preosjetljivi na pantoprazol ili bilo koji drugi sastojak lijeka ili lijekova s kojima se uzima u trojnoj terapiji. Pantoprazol se, kao i drugi inhibitori protonske pumpe, ne smije primjenjivati istodobno s atazanavirom (vidi 4.5.). Acipan 40 mg se ne smije koristiti u trojnoj terapiji za eradikaciju Helicobacter pylori, u bolesnika s umjerenom i teškom insuficijencijom jetre ili bubrega (vidi 4.2.). Za sada nema raspoloživih podataka o učinkovitosti i sigurnosti primjene pantoprazola u kombiniranom liječenju tih bolesnika. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi U bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre, tijekom liječenja pantoprazolom, potrebno je redovito pratiti razinu jetrenih enzima, osobito pri dugotrajnoj primjeni. U slučaju porasta razine jetrenih enzima treba prekinuti primjenu tableta Acipan 40 mg. Pantoprazol ne treba propisivati za liječenje blagih gastrointestinalnih tegoba, poput funkcionalne dispepsije. Pri kombiniranoj (trojnoj) terapiji potrebno je razmotriti sve značajke pojedinih lijekova. Dijagnozu refluksnog ezofagitisa treba potvrditi endoskopski. U bolesnika s Zollinger-Ellisonovim sindromom i drugim poremećajima praćenim patološkom hipersekrecijom, u kojih je nužno dugotrajno liječenje, pantoprazol, kao i drugi inhibitori sekrecije želučane kiseline, može smanjiti apsorpciju vitamina B 12 (cijanokobalamin), zbog hipo- ili aklorhidrije. To treba uzeti u obzir ako se pojave klinički simptomi nedostatka vitamina B 12. Bolesnike treba redovito kontrolirati pri dugotrajnom liječenju, naročito duljem od jedne godine. Napomena Prije početka primjene pantoprazola treba isključiti mogućnost malignih bolesti želuca ili jednjaka, jer liječenje može prikriti simptome malignih bolesti i tako odgoditi postavljanje dijagnoze. Važne informacije o sastavu lijeka Ovaj lijek sadrži boju aluminijev lak (Ponceau 4R), koja može uzrokovati alergijske reakcije. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija 3
Pantoprazol može smanjiti apsorpciju lijekova čija bioraspoloživost ovisi o ph-vrijednosti (npr. ketokonazol). Istovremena primjena 300 mg atazanavira/ritonavira 100 mg i omeprazola (40 mg jedanput na dan) ili atazanavira 400 mg i lansoprazola (60 mg pojedinačna doza) u zdravih dobrovoljaca značajno smanjuje bioraspoloživosti atazanavira. Apsorpcija atazanavira ovisna je o ph. Zato je kontraindicirana istodobna primjena atazanavira i inhibitora protonske pumpe uključujući i pantoprazol (vidi 4.3.). Pantoprazol se metabolizira u jetri pomoću enzimskog sustava citokrom P450. Ne mogu se isključiti interakcije pantoprazola s drugim lijekovima ili spojevima koji se metaboliziraju pomoću istog enzimskog sustava. Međutim, nisu opažene klinički značajne interakcije u ciljanim ispitivanjima velikog broja takvih lijekova ili spojeva kao što su karbamazepin, kofein, diazepam, diklofenak, digoksin, etanol, glibenklamid, metoprolol, naproksen, nifedipin, fenitoin, piroksikam, teofilin i oralni kontraceptivi. Iako u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima nisu opažene interakcije pri istodobnoj primjeni fenprokumona ili varfarina, u praksi je zabilježeno nekoliko izoliranih slučajeva promjena protrombinskog vremena. Stoga se u bolesnika koji se liječe kumarinskim antikoagulansima preporuča praćenje protrombinskog vremena/inr nakon početka i završetka liječenja, kao i tijekom neredovite primjene pantoprazola. Nije bilo interakcija ni s istodobno primijenjenim antacidima. Nisu opažene klinički značajne interakcije u farmakokinetičkim ispitivanjima pri istodobnoj primjeni pantoprazola i specifičnih antibiotika (klaritromicin, metronidazol i amoksicilin). 4.6. Trudnoća i dojenje Trudnoća Klinička iskustva primjene pantoprazola u trudnica su vrlo ograničena. Ograničena iskustva s lijekovima iz skupine inhibitora protonske pumpe ne upućuju na povećan rizik pojave većih kongenitalnih malformacija. U ispitivanjima djelovanja na reprodukciju pokusnih životinja opaženi su znakovi blage fetotoksičnosti (vidi 5.3). Pantoprazol se tijekom trudnoće ne treba uzimati, osim ako je to neophodno potrebno. Dojenje Nema podataka o izlučivanju pantoprazola u majčino mlijeko. Budući da se potencijalni rizik za dijete ne može potpuno isključiti, u slučajevima kada je liječenje pantoprazolom nužno, treba razmisliti o prestanku dojenja. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Acipan 40 mg tablete ne utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. 4.8. Nuspojave Učestalost nuspojava može biti: vrlo česta ( 1/10), česta ( 1/100, <1/10), manje česta ( 1/1000, <1/100), rijetka ( 1/10000, <1/1000), vrlo rijetka (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Učestalost Organski sustav krvi i limfnog sustava probavnog sustava Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko, uključujući izolirane slučajeve bol u gornjem dijelu trbuha, proljev, mučnina i/ili povraćanje suhoća ustiju leukopenija, trombocitopenija 4
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene jetre i žuči imunološkog sustava Pretrage mišićno-skeletnog sustava i vezivnog tkiva živčanog sustava Psihijatrijski poremećaji bubrega i mokraćnog sustava kože i potkožnog tkiva opstipacija, flatulencija glavobolja vrtoglavica; poremećaji vida (zamućen vid) alergijske reakcije poput svrbeži i kožnog osipa artralgija periferni edemi teško hepatocelularno oštećenje s posljedičnom žuticom, s ili bez insuficijencije jetre anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok povećane vrijednosti jetrenih enzima (transaminaze, γ-gt); povišene razine triglicerida, povišenje tjelesne temperature mijalgija depresija, halucinacije, dezorijentiranost i zbunjenost naročito u bolesnika sklonih takvim nuspojavama kao i pogoršanje već postojećih simptoma intersticijski nefritis urtikarija, angioedem, teške kožne reakcije poput Stevens- Johnsonova sindroma, erythema multiforme, Lyellov sindrom, fotosenzibilnost 4.9. Predoziranje Simptomi predoziranja u ljudi nisu poznati. Doze do 240 mg davane su intravenski tijekom 2 minute i podnošljivost je bila dobra. Samo vrlo male količine pantoprazola se mogu dijalizirati. U slučaju predoziranja s kliničkim znakovima intoksikacije, primjenjuju se uobičajene mjere liječenja intoksikacija. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina inhibitori protonske pumpe 5
ATK-klasifikacija: A02BC02 Pantoprazol je supstituirani benzimidazol koji specifičnim djelovanjem na protonske pumpe parijetalnih stanica inhibira izlučivanje želučane kiseline. Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik u kiselinskim kanalićima parijetalnih stanica, gdje inhibira enzim H +,K + -ATP-azu, tj. završnu fazu stvaranja kloridne kiseline u želucu. Inhibicija je ovisna o dozi i utječe na bazalnu kao i na stimuliranu sekreciju kiseline. U većine bolesnika nestanak simptoma postiže se unutar 2 tjedna. Kao i s drugim inhibitorima protonske pumpe i inhibitorima H 2 -receptora, liječenje pantoprazolom uzrokuje smanjenje kiselosti u želucu, pa stoga i povećanje razine gastrina, proporcionalno smanjenju kiselosti. Povećanje lučenja gastrina je reverzibilno. Budući da se pantoprazol veže na enzime distalno od razine staničnih receptora, može utjecati na lučenje želučane kiseline neovisno o stimulaciji drugim tvarima (acetilkolin, histamin, gastrin). Učinak je jednak bez obzira daje li se lijek oralno ili intravenski. Vrijednosti gastrina natašte rastu za vrijeme liječenja pantoprazolom. Pri kratkotrajnoj primjeni one u većini slučajeva ne prelaze gornju granicu normalnih vrijednosti. Tijekom dugotrajnog liječenja razine se gastrina podvostručuju u većini slučajeva. Ipak, do izrazitog porasta dolazi samo u izoliranim slučajevima. Kao posljedica, u manjeg broja dugotrajno liječenih bolesnika je opaženo blago do umjereno povećanje broja stanica sličnih enterokromafinu (ECL) u želucu (jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosadašnjim istraživanjima, stvaranje prekursora karcinoida (atipične hiperplazije) ili karcinoida želuca, kakvi su otkriveni u pokusima na životinjama (vidi 5.3), nije opaženo u ljudi. 5.2. Farmakokinetička svojstva Pantoprazol se brzo apsorbira, a maksimalna koncentracija u plazmi se postiže već nakon samo jedne oralne doze od 20 mg. Maksimalna koncentracija u serumu od oko 1 1,5 μg/ml, prosječno se postiže za oko 2 2,5 h nakon primjene; ta vrijednost se ne mijenja ni nakon višekratne primjene. Volumen raspodjele iznosi oko 0,15 l/kg, a klirens oko 0,1 l/h/kg. Vrijeme polueliminacije iznosi oko jedan sat. Zabilježeno je nekoliko slučajeva odgođene eliminacije. Zbog specifičnog vezanja pantoprazola na protonske pumpe parijetalnih stanica, vrijeme polueliminacije ne korelira sa znatno duljim trajanjem djelovanja (inhibicije izlučivanja kiseline). Farmakokinetika se ne mijenja nakon jedne, odnosno ponovljene primjene. U rasponu doza od 10 do 80 mg, kinetika pantoprazola u plazmi je linearna kako pri oralnoj tako i intravenskoj primjeni. Vezanje pantoprazola za bjelančevine u serumu iznosi oko 98%. Lijek se gotovo isključivo metabolizira u jetri. Metaboliti pantoprazola najvećim se dijelom izlučuju putem bubrega (oko 80%), a ostatak se izlučuje fecesom. Glavni metabolit u serumu i mokraći je desmetilpantoprazol, koji je konjugiran sa sulfatom. Poluvijek glavnog metabolita (oko 1,5 h) nije značajno dulji od poluvijeka pantoprazola. Bioraspoloživost Pantoprazol se u potpunosti apsorbira nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iz tableta iznosi oko 77%. Istodobno uzimanje hrane ne utječe na površinu ispod krivulje (AUC) i maksimalnu koncentraciju (C max ) u serumu, pa stoga ni na bioraspoloživost. Pri istodobnom uzimanju hrane povećava se samo varijabilnost vremena odgode. Značajke primjene u bolesnika/pripadnika posebnih skupina Ako se pantoprazol daje bolesnicima s ograničenom funkcijom bubrega (uključujući i bolesnike na dijalizi), nije potrebno smanjivanje doze. Kao i u zdravih osoba, poluvijek pantoprazola je kratak. Samo se vrlo male količine pantoprazola mogu dijalizirati. Iako je 6
poluvijek glavnog metabolita umjereno produljen (2 3 h), izlučivanje je još uvijek brzo pa ne dolazi do kumulacije. Iako se u bolesnika s cirozom jetre (skupine A i B prema Childu) poluvijek produljuje na 7 9 sati, a vrijednosti AUC povećavaju za 5 7 puta, maksimalna koncentracija u serumu povećava se samo za 1,3 puta u usporedbi sa zdravim osobama. Blago povećanje AUC i C max u starijih dobrovoljaca, u usporedbi s mlađim osobama, također nije klinički značajno. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti na štakorima pronađene su neuroendokrine neoplazme. Osim toga, otkriveni su papilomi pločastih stanica u antralnom dijelu želuca štakora. Mehanizam kojim supstituirani benzimidazoli uzrokuju nastajanje karcinoida želuca temeljito je istraživan; zaključeno je da je riječ o sekundarnoj reakciji na jako povišene razine gastrina u serumu koje se kod štakora pojavljuju pri kroničnoj primjeni velikih doza. Do sada nije dokazano da dugotrajno liječenje inhibitorima protonske pumpe u ljudi uzrokuje pojavu tumora želuca, što upućuje da rezultati ispitivanja na životinjama nisu značajni za ljude (vidi 5.1). Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja na glodavcima primijećen je povećani broj tumora na jetri štakora i ženki miševa, što je protumačeno kao posljedica vrlo intenzivnog metaboliziranja pantoprazola u jetri. Indukcija jetrenih enzima, kao mehanizam kancerogeneze u jetri glodavaca, općenito se ne smatra značajnom za čovjeka. U dvogodišnjoj studiji opaženo je blago povećanje neoplastičkih promjena štitnjače u skupini štakora koji su primali najveće doze (200 mg/kg). Pojava takvih neoplazmi posljedica je promjena razgradnje tiroksina u jetri štakora, induciranih pantoprazolom. Budući da su terapijske doze za ljude niske, ne očekuju se štetni učinci na štitnjaču. Na temelju ispitivanja mutagenosti, testova transformacije stanica i vezanja na DNA (dezoksiribonukleinsku kiselinu) zaključeno je da pantoprazol nema genotoksični potencijal. Ispitivanja nisu pružila dokaze o štetnim učincima na plodnost ili teratogenim učincima. Prolaz kroz posteljicu istraživan je na ženkama štakora i otkriveno je da se povećava s napredovanjem gestacije. Stoga, neposredno prije rođenja raste koncentracija pantoprazola u fetusu. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: kalcijev stearat celuloza, mikrokristalična krospovidon hidroksipropilceluloza, vrst EXF natrijev karbonat, bezvodni silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Ovojnica: hipromeloza željezov oksid, žuti (E172) makrogol 400 metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1) 7
polisorbat 80 aluminijev lak, Ponceau 4R (E124) aluminijev lak, kinolon žuti (E104) natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171) trietilcitrat. 6.2. Inkompatibilnosti / 6.3. Rok valjanosti 3 godine 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka / 6.5. Narav i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 14(2x7) tableta od 40 mg pantoprazola u blisteru (Al/OPA/Al/PVC) 14(1x14) tableta od 40 mg pantoprazola u blisteru (Al/OPA/Al/PVC) 28 (4x7) tableta od 40 mg pantoprazola u blisteru (Al/OPA/Al/PVC) 28 (2x14) tableta od 40 mg pantoprazola u blisteru (Al/OPA/Al/PVC) 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih uputa. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Hrvatska. 8. KLASA I DATUM RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 14 tableta od 40 mg pantoprazola u blisteru (Al/OPA/Al/PVC), u kutiji, klasa i datum: UP/I-530-09/08-01/464; 27. listopad 2009. 28 tableta od 40 mg pantoprazola u blisteru (Al/OPA/Al/PVC), u kutiji, klasa i datum: UP/I-530-09/08-01/465; 27. listopad 2009. 9. KLASA I DATUM PRVOG ODOBRENJU ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET / 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Siječanj, 2012. 8