AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 3237/2003/01-02-03; 3238/2003/01-02-03-04-05 Anexa 2 4888/2004/01-02 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS NOOTROPIL 800 mg NOOTROPIL 1200 mg NOOTROPIL, soluţie orală 20% 2. COMPOZITIA CALITATIVĂ SI CANTITATIVĂ Nootropil 800 mg Un comprimat filmat conţine piracetam 800 mg. Nootropil 1200 mg Un comprimat filmat conţine piracetam 1200 mg. 100 ml soluţie orală conţin piracetam 20 g. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Nootropil 800 mg; Nootropil 1200 mg Comprimate filmate Soluţie orală 4. DATE CLINICE 4.1 Indicatii terapeutice La adulţi: Tratament simptomatic al sindroamelor psiho-organice, caracterizate prin pierderea memoriei, tulburări de atenţie şi lipsă de concentrare. Mioclonii de origine corticală, singur sau în asociere (soluţia orală sau injectabilă). Vertij şi tulburări de echilibru, exceptând ameţeli de origine psihică sau vasomotorie. Profilaxia şi tratamentul crizelor vaso-oclusive din siclemie. La copii: Dislexie, în asociere cu logoterapie. Profilaxia şi tratamentul crizelor vaso-oclusive din siclemie. 4.2 Doze si mod de administrare Nootropil se administrează oral, absorbţia piracetamului nefiind condiţionată de ingestia de alimente. Comprimatele filmate se înghit cu o cantitate suficientă de lichid. Se recomandă ca doza zilnică să fie administrată în 2-4 prize. Tratamentul smptomatic al sindroamelor psiho-organice Doza zilnică recomandată este de 2,4-4,8 g piracetam (3 6 comprimate filmate Nootropil 800 mg, 2 4 comprimate filmate Nootropil 1200 mg sau 12,5-25 ml soluţie orală Nootropil), administrată în 2 3 prize. 1
Vertij Doza zilnică recomandată este de 2,4-4,8 g piracetam (3 6 comprimate filmate Nootropil 800 mg, 2 4 comprimate filmate Nootropil 1200 mg sau 12,5-25 ml soluţie orală Nootropil), administrată în 2 3 prize. Tratamentul miocloniilor de origine corticală Se începe cu o doză de 7,2 g piracetam/zi, crescând doza cu 4,8 g piracetam la un interval de 3-4 zile, putându-se ajunge până la o doză maximă de 24 g piracetam/zi, administrată în 2-3 prize (se recomandă folosirea soluţiei orale sau injectabile Nootropil). Terapia concomitentă cu alte medicamente având aceeaşi indicaţie, trebuie menţinută la doza zilnică deja stabilită. În funcţie de beneficiul clinic obţinut, se va reduce, dacă este posibil, doza zilnică a medicamentelor cu aceeaşi indicaţie. Tratamentul cu piracetam se va continua atâta timp cât manifestările iniţiale de origine cerebrală persistă. La pacienţii cu episoade acute, se poate observa o remisiune spontană, fapt care determină o evaluare la fiecare 6 luni pentru reducerea sau întreruperea tratamentului medicamentos. Acest lucru se realizează prin reducerea dozei de piracetam cu 1,2 mg la fiecare 2 zile (3-4 zile în caz de sindrom Lance&Adams) pentru a preveni posibilitatea apariţiei recăderilor. Profilaxia şi tratamentul crizelor vaso-oclusive din siclemie Doza zilnică recomandată pentru profilaxie este de 160 mg piracetam/kg, administrată pe cale orală, în 4 prize. O doză mai mică de 160 mg piracetam/kg şi zi sau o administrare neregulată poate determina reapariţia crizelor. Copiilor peste 3 ani cu siclemie trebuie administrate formele farmaceutice adecvate. Nootropil a fost administrat la un număr redus de copii, cu vârste cuprinse între 1 şi 3 ani. Dislexie La copiii peste 8 ani şi adolescenţi, doza zilnică recomandată este de 3,2 g piracetam (3 comprimate filmate Nootropil 800 mg sau 15 ml soluţie orală Nootropil), administrată în 2 prize. Vârstnici Ajustarea dozei zilnice se recomandă la pacienţii vârstnici cu funcţie renală alterată. (vezi Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală ). În cazul tratamentului de lungă durată, este necesară evaluarea tratamentului şi adaptarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei. Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală Doza zilnică trebuie individualizată în funcţie de funcţia renală, după cum urmează: CLcr = Clearance creatinină Grad de afectare Clearance al creatininei Doze şi frecvenţa administrărilor renală (ml/min) Funcţie normală > 80 Doza zilnică uzuală, în 2-4 prize Uşor 50-79 2/3 din doza zilnică uzuală, în 2-3 prize Moderat 30-49 1/3 din doza zilnică uzuală, în 2 prize Sever < 30 1/6 din doza zilnică uzuală, într-o singură priză Stadiu final - contraindicat 2
Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii care prezintă doar insuficienţă hepatică. Dacă aceştia prezintă şi insuficienţă renală concomitentă, atunci este necesară ajustarea dozei (vezi «Ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală»). 4.3 Contraindicatii Hipersensibilitate la piracetam sau la oricare dintre excipienţii produsului; Insuficienţă renală severă (în stadiu final); Hemoragie cerebrală. 4.4 Atentionări si precautii speciale Datorită acţiunii piracetamului asupra agregării plachetare (vezi 5.1 Proprietăţi farmacodinamice), se recomandă prudenţă la pacienţii care prezintă tulburări de hemostază, în caz de intervenţie chirurgicală majoră sau hemoragii severe. Deoarece piracetamul este eliminat pe cale renală, este necesară prudenţă în cazuri de insuficienţă renală (vezi 4.2 Doze şi mod de administrare). În cazul tratamentului de lungă durată la vârstnici, trebuie măsurat clearance-ul la creatinină pentru a permite ajustarea dozei, dacă este necesar. Trebuie evitată oprirea bruscă a tratamentului la pacienţii cu mioclonii, deoarece acest lucru poate determina recăderi. În cazul crizelor vaso-oclusive o doză zilnică mai mică de 160 mg/kg şi zi sau o administrare neregulată poate determina reluarea crizelor. 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni S-au raportat cazuri de confuzie, iritabilitate şi perturbare a somnului, în timpul tratamentului concomitent cu extracte de tiroidă (T 3 + T 4 ). Într-un studiu orb, publicat, la pacienţi cu tromboză venoasă severă, piracetam 9,6 g/zi nu a modificat dozele de acenocumarol necesare pentru a atinge INR de 2,5-3,5, dar în comparaţie cu efectul acenocumarolului singur, administrarea de piracetam în doză de 9,6 g/zi a scăzut semnificativ agregarea plachetară, eliberarea de β-tromboglobulină, nivelul de fibrinogen, de factor von Willebrand (VIII : C; VIII R : AG; VIII R : vw) şi vâscozitatea plasmatică şi sanguină. Posibilele interacţiuni medicamentoase care să modifice farmacocinetica piracetamului sunt reduse, deoarece aproximativ 90% din piracetam este excretat în urină sub formă nemodificată. In vitro, piracetamul nu inhibă izoformele enzimelor citocromului P450 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 4A9/11, la concentraţii de 142, 426 şi 1422 µg/ml. La 1422 µg/ml, s-a observat un efect inhibitor minim asupra CYP 2A6 (21%) şi 3A4/5 (11%). Totuşi, valoarea Ki a celor două izoforme CYP poate fi crescută la concentraţii de 1422 µg/ml. De aceea, interacţiunea piracetamului cu alte medicamente este puţin probabilă. O doză de piracetam de 20 g/zi, timp de 4 săptămâni, nu modifică concentraţia plasmatică maximă şi concentraţia plasmatică înainte de următoarea doză a medicamentelor antiepileptice (carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, valproat sodic) la pacienţii epileptici care primeau doze fixe. Consumul concomitent de alcool etilic nu are efect asupra concentraţiei plasmatice a piracetamului iar o doză zilnică de piracetam de 1,6 g nu modifică alcoolemia. 3
4.6 Sarcina si alăptarea Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe şi indirecte la gravide, asupra dezvoltării embrionului/fătului. Nu există date suficiente privind administrarea piracetamului la gravide. Piracetamul traversează bariera fetoplacentară, regăsindu-se în sângele fătului în proporţie de 70-90% din concentraţia maternă. Nu se recomandă utilizarea piracetamului în timpul sarcinii şi alăptării. 4.7 Efecte asupra capacitătii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Prin reacţiile adverse pe care le poate produce, piracetamul poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reactii adverse A. Studii clinice Studiile farmaco-clinice, dublu-orb, controlate placebo (existente în Banca de Date a UCB, din iunie 1977), includ peste 3000 de pacienţi trataţi cu piracetam, indiferent de indicaţie, formă de dozare, doza zilnică sau caracteristicile populaţiei. Conform sistemului OMS de clasificare a reacţiilor adverse privind tratamentul cu piracetam cele mai frecvent întâlnite sunt: tulburări psihice, tulburări ale sistemului nervos central şi periferic, tulburări metabolice şi nutriţionale, tulburări la nivelul corpului ca întreg (generale). În timpul tratamentului cu piracetam reacţiile adverse raportate au avut incidenţă statistic semnificativ mai mare decât la placebo. Incidenţa acestor reacţii adverse este prezentată în tabelul de mai jos (piracetam n=3017 pacienţi versus placebo n=2850 pacienţi): Clasificarea OMS Tulburări ale sistemului nervos central şi periferic Tulburări metabolice şi de nutriţie Tulburări psihice Corpul ca întreg Tulburări generale Frecvente (1 % - 10 %) Hiperkinezie (1,72 versus 0,42 %) Creştere în greutate (1,29 versus 0,39 %) Nervozitate (1,13 versus 0,25 %) Mai puţin frecvente ( 0,1 %- 1 %) Somnolenţă (0,96 versus 0,25 %) Depresie (0,83 versus 0,21 %) Astenie (0.23 versus 0.00 %) B. Experienţa post-marketing Din experienţa post-marketing au fost raportate următoarele reacţii adverse (clasificate conform sistemului MedDRA). Datele sunt insuficiente pentru a estima incidenţa lor în populaţia care necesită tratament. - Tulburări ale urechii externe şi interne: vertij - Tulburări gastro-intestinale: dureri epigastrice, diaree, greaţă, vărsături - Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii anafilactoide, hipersensibilitate - Tulburări ale sistemului nervos: ataxie, tulburări de echilibru, agravarea epilepsiei, dureri de cap, insomnie, somnolenţă 4
- Tulburări psihice: agitaţie, anxietate, confuzie, halucinaţii - Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat: edem angioneurotic, dermatită, prurit, urticarie 4.9 Supradozaj În caz de supradozaj, se recomandă evacuare gastrică prin lavaj sau prin inducerea vărsăturii. Nu există un antidot specific pentru piracetam. Tratamentul supradozajului este simptomatic, putând include şi hemodializa, a cărei eficienţă este de 50 până la 60%. 5. PROPRIETĂTI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăti farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, psihostimulante şi nootrope. Cod ATC: N06B X03 Substanţa activă, piracetam, este o pirolidonă (2-oxo-1-pirolidin-acetamidă), un derivat ciclic al acidului gama-aminobutiric (GABA). Datele disponibile sugerează că mecanismul de acţiune al piracetamului nu are specificitate celulară sau de organ. Piracetamul se leagă de membrana fosfolipidică, formând complexe piracetam-fosfolipide. Acest lucru contribuie la îmbunătăţirea stabilităţii membranei, permiţând proteinelor membranare şi trans-membranare să îşi exercite principalele funcţii. Piracetamul are efecte neurologice şi vasculare. La nivel neuronal, piracetamul îşi exercită acţiunea asupra activităţii membranare în moduri variate. La animale, stimulează modularea neurotransmisiei, prin modularea postsinaptică a activităţii şi densităţii receptorilor. Atât la animale, cât şi la om, procesele cognitive, cum ar fi: învăţarea, memoria, atenţia şi conştienţa sunt stimulate atât la subiecţii normali cât şi la cei cu deficite, fără să determine efecte psihostimulante sau sedative. Piracetamul protejează şi restabileşte capacităţile cognitive la animal şi la om, după diferite agresiuni cum ar fi: hipoxia, intoxicaţiile şi terapia electroconvulsivantă. Piracetamul protejează creierul împotriva modificărilor induse de hipoxie asupra funcţiilor şi performanţelor evaluate prin EEG şi măsurători psihometrice. Piracetamul ameliorează reologia sângelui prin acţiune asupra trombocitelor, hematiilor şi peretelui vascular, prin creşterea plasticităţii eritrocitelor şi scăderea agregabilităţii plachetare, capacităţii de aderare a eritrocitelor la pereţii vasculari şi combaterea spasmului capilar. - Efecte asupra hematiilor: La pacienţii cu siclemie piracetamul îmbunătăţeşte capacitatea de deformare a membranei eritrocitare, scade vâscozitatea sangvină şi previne formarea de rulouri - Efecte asupra trombocitelor: În cadrul studiilor deschise, la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu fenomen Raynaud, creşterea dozei zilnice de piracetam până la 12 g s-a asociat cu o reducere dependentă de doză a funcţiilor plachetare, în comparaţie cu valorile iniţiale (teste de agregare induse de ADP, colagen, adrenalină şi eliberarea de β trigliceride), fără o modificare semnificativă a numărului plachetelor. În aceste studii, piracetam a crescut timpul de sângerare. - Efecte asupra vaselor sangvine: În cadrul studiilor la animale, piracetamul inhibă vasospasmul şi contracarează efectul diferiţilor agenţi spasmogeni. Nu are efect vasodilatator, nu induce fenomen de furt şi nici hipotensor. La voluntarii sănătoşi, piracetamul reduce adeziunea hematiilor la endoteliul vascular şi prezintă un efect de stimulare directă a sintezei de prostacicline din endoteliul sănătos. 5
-Efecte asupra factorilor de coagulare: La voluntarii sănătoşi, administrarea zilnică de piracetam până la 9,6 g reduce nivelul fibrinogenului şi factorului von Willebrand (VIII: C; VIII R : AG; VIII R : vw) cu 30 până la 40 % şi creşte timpul de sângerare în comparaţie cu valorile iniţiale. La pacienţii cu fenomen Raynaud, în comparaţie cu valorile iniţiale, administrarea de piracetam 8 g/zi, timp de 6 luni, reduce nivelul fibrinogenului şi factorului von Willebrand (VIII : C; VIII R : AG; VIII R : vw) cu 30-40 %, reduce vâscozitatea plasmatică şi creşte timpul de sângerare. Alte studii la voluntari sănătoşi nu au arătat o diferenţă semnificativă statistic între piracetam (până la 12 g pe zi) şi placebo, cu privire la efectele asupra parametrilor hemostatici şi timpului de sângerare. 5.2 Proprietăti farmacocinetice Profilul farmacocinetic al piracetamului este linear şi independent de timp, cu variabilitate interindividuală mică în interval larg de doze. Acest lucru se asociază cu permeabilitate şi solubilitate crescute, precum şi o metabolizare minimă a piracetamului. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 5 ore. Valorile lui sunt similare la voluntarii adulţi sănătoşi şi la pacienţi. Este crescut la vârstnici (în primul rând datorită scăderii clearance-ului renal). Concentraţia plasmatică de echilibru este atinsă după 3 zile de administrare. Absorbţia Piracetamul este absorbit rapid şi aproape total după administrarea orală, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă în circa 1 oră de la administrarea pe stomacul gol. Biodisponibilitatea absolută este aproximativ 100%. Alimentele nu influenţează absorbţia piracetamului, dar scade C max cu 17 % şi creşte t max de la 1 la 1,5 ore. Concentraţia maximă este de 84 µg/ml şi 115 µg/ml, după administrarea orală a unei singure doze de 3,2 g, respectiv repetarea încă unei doze de 3,2 g de trei ori pe zi. Distribuţie Piracetamul nu se leagă de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie este de 0,6 l/kg. Piracetamul traversează bariera hemato-encefalică, fiind prezent în lichidul cefalorahidian, unde t max a fost de aproximativ 5 ore după administrare, iar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost de aproximativ 8,5 ore. La animale piracetamul se concentrează în cortexul cerebral (lobii frontal, parietal şi occipital), cortexul cerebelos şi ganglionii bazali. Piracetamul difuzează în toate ţesuturile, exceptând ţesutul adipos, traversează bariera fetoplacentară şi membrana hematiilor. Metabolizare Piracetamul nu este metabolizat la om. Acest fapt s-a demonstrat prin creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică la pacienţii anurici şi prin cantităţi crescute de piracetam nemodificat în urină. Eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 5 ore, după administrarea orală sau intravenoasă. Clearance-ul total este de 80-90 ml/min. Calea principală de eliminare este cea urinară, în proporţie de 80-100% din doza administrată. Piracetamul este excretat prin filtrare glomerulară. Linearitate Farmacocinetica piracetamului este lineară pentru doze de la 0,8 la 12 g. Parametrii farmacocinetici, cum ar fi timpul de înjumătăţire plasmatic şi clearance-ul nu se modifică, indiferent de doză şi de durata tratamentului. Caracteristicile pacienţilor Sex Într-un studiu de bioechivalenţă de comparare a diferitelor forme farmaceutice, la o doză de 2,4 g, C max şi ASC au fost cu 30% mai mari la femei (N=6) comparativ cu bărbaţii (N=6). 6
Rasa Nu s-au realizat studii farmacocinetice cu privire la influenţa rasei. S-au făcut totuşi comparaţii între caucazieni şi asiatici, care au arătat că nu există diferenţe semnificative în ceea ce priveşte famacocinetica piracetamului. Pentru că piracetamul este excretat preponderent pe cale urinară şi pentru că nu există difrenţe semnificative între rase în ceea ce priveşte clearance-ul creatininei, nu sunt de aşteptat diferenţe legate de rasă în ceea ce priveşte farmacocinetica medicamentului. Vârstnici La vârstnici, timpul de înjumătăţire plasmatic al piracetamului este crescut, datorită scăderii funcţiei renale (vezi capitolul 4.2 Doze şi mod de administrare ). Copii Nu s-au efectuat studii de farmacocinetică. Insuficienţă renală Clearance-ul piracetamului este corelat cu cel al creatininei. De aceea, la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă ajustarea dozei zilnice în funcţie de valoarea clearanceului creatininei (vezi 4.2 Doze şi mod de administrare). La pacienţii anurici, cu insuficienţă renală în stadiu final, timpul de înjumătăţire plasmatic al piracetamului este crescut până la 59 ore. Procentul de eliminare al piracetamului este de 50-60 %, în timpul unei şedinţe normale de dializă de 4 ore. Insuficienţă hepatică Influenţa insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii piracetamului nu a fost evaluată. Deoarece 80-100% din doza administrată este excretată în urina ca formă nemodificată, este puţin probabil ca insuficienţa hepatică să aibă o influenţă semnificativă asupra eliminării acestuia. 5.3 Date preclinice de sigurantă Datele preclinice de siguranţă sugerează că piracetamul are un potenţial toxic scăzut. Administrarea unei doze unice de 10 g/kg la şoareci, şobolani şi câini, a demonstrat că toxicitatea este reversibilă. Toxicitatea cronică de organ nu a fost observată chiar după administrarea unei doze repetate, atât la şoareci (până la 4,8 g/kg şi zi) cât şi la şobolani (până la 2,4 g/kg şi zi). Au fost observate efecte gastro-intestinale moderate (vărsături, modificarea consistenţei scaunului, consum crescut de lichide) la câini, după administrarea orală, timp de 1 an, a unei doze de piracetam de 1-10 g/kg şi zi. Piracetamul nu a prezentat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere şi nici potenţial mutagen sau carcinogen în studiile in vivo şi in vitro. 6. PROPRIETĂTI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipientilor Nootropil 800 mg, Nootropil 1200 mg Nucleu: macrogol 6000, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, croscarmeloză sodică; film: Opadry Y-1-7000 (hidroxipropilmetilceluloză, dioxid de titan (E 171), macrogol 400), Opadry OY-S-29019 (hidroxipropilmetilceluloză, macrogol 6000). Glicerină 85%, zaharină sodică, acetat de sodiu, p-hidroxibenzoat de metil, p- hidroxibenzoat de propil, acid acetic glacial, aromă de caisă, aromă de caramel, apă purificată. 6.2 Incompatibilităti Nu este cazul. 7
6.3 Perioada de valabilitate 3 ani 6.4 Precautii speciale pentru păstrare Nootropil 800 mg; Nootropil 1200 mg A se păstra la temperaturi sub 25 C, în ambalajul original. A se păstra la temperaturi între 15-25 C, în ambalajul original. 6.5 Natura si continutul ambalajului Nootropil 800 mg Cutie cu 4 blistere a câte 15 comprimate filmate Cutie cu 6 blistere a câte 15 comprimate filmate Cutie cu 8 blistere a câte 15 comprimate filmate Nootropil 1200 mg Cutie cu 2 blistere a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 3 blistere a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 6 blistere a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 10 blistere a câte 10 comprimate filmate Cutie cu 12 blistere a câte 10 comprimate filmate Cutie cu un flacon din sticlă brună a 125 ml soluţie orală şi o măsură dozatoare. Cutie cu un flacon din sticlă brună a 200 ml soluţie orală şi o măsură dozatoare. 6.6 Instructiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării si manipularea sa Nu sunt necesare. 7. DETINĂTORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATĂ UCB S.A. Alee de la Recherche 60, Bruxelles, 1070, Belgia 8. NUMĂRUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE Nootropil 800 mg 3237/2003/01-02-03 Nootropil 1200 mg 3238/2003/01-02-03-04-05 Nootropil, soluţie orală 4888/2004/01-02 9. DATA AUTORIZĂRII SAU A ULTIMEI REAUTORIZĂRI Nootropil 800 mg Reautorizare Februarie, 2003 Nootropil 1200 mg Autorizare Februarie, 2003 Reautorizare Decembrie 2004 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI Noiembrie, 2004 8