SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Dormicum 15 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna tableta sadržava 15 mg midazolama u obliku midazolammaleata. Za popis svih pomoćnih tvari vidjeti poglavlje 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložene tablete. Ovalne, sivoplave tablete s razdjelnim urezom na jednoj strani i utisnutom oznakom ''ROCHE 15'' na drugoj strani. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Kratkoročno liječenje nesanice. Benzodiazepini su indicirani samo u slučajevima kad su poremećaji teški, onesposobljavaju ili dovode pojedinca u stanje krajnje iscrpljenosti. Sedacija u premedikaciji prije kirurških ili dijagnostičkih zahvata. 4.2 Doziranje i način primjene Liječenje mora trajati što kraće. Općenito, liječenje traje od nekoliko dana do najviše 2 tjedna. Postupak smanjivanja doze prilagođava se svakom pojedinom bolesniku. Liječenje Dormicumom ne smije se naglo prekinuti. U nekim slučajevima može biti potrebno produljenje liječenja iznad maksimalno dopuštenog trajanja; to se međutim ne smije dogoditi bez prethodne ponovne procjene bolesnikova stanja. Zbog brzog početka djelovanja, tablete Dormicum treba uzimati neposredno prije odlaska na spavanje te ih progutati cijele s tekućinom. Dormicum se može primijeniti u bilo koje doba dana, uz uvjet da je bolesniku nakon toga osiguran neometani san u trajanju od najmanje 7-8 sati. Standardna doza Raspon doze: 7,5 15 mg. Liječenje treba započeti s najnižom preporučenom dozom. Maksimalna doza se ne smije prekoračiti zbog povećanog rizika štetnih učinaka na SŽS, mogućih kao klinički značajna respiratorna i kardiovaskularna depresija. Premedikacija U premedikaciji Dormicum treba dati 30-60 minuta prije zahvata. Stariji i/ili iscrpljeni bolesnici 1

U starijih i/ili iscrpljenih bolesnika preporučena doza iznosi 7,5 mg. U starijih bolesnika sedacijski učinak je bio jači, pa je u njih i opasnost od kardiorespiratorne depresije veća. Stoga Dormicum u starijih bolesnika treba primjenjivati vrlo oprezno i po potrebi razmotriti mogućnost primjene manje doze. Bolesnici s oštećenjem jetre Za bolesnike s oštećenjem jetre preporučena doza iznosi 7,5 mg. U bolesnika s oštećenjem jetre Dormicum treba primjenjivati vrlo oprezno. Po potrebi treba razmotriti mogućnost primjene manje doze (vidjeti poglavlje 5.2). Bolesnici s oštećenjem bubrega U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega može doći do nakupljanja glavnog metabolita midazolama, 1 - hidroksimidazolam glukuronida, koje dovodi do izraženije i produljenije sedacije koja može obuhvaćati i klinički važnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Dormicum stoga u toj populacijskoj skupini bolesnika treba pažljivo dozirati. Preporučena doza iznosi 7,5 mg, a po potrebi treba razmotriti primjenu manje doze. 4.3 Kontraindikacije - Teška respiratorna insuficijencija; - teška jetrena insuficijencija; - sindrom apneje tijekom spavanja; - djeca; - preosjetljivost na midazolam, druge benzodiazepine ili bilo koju pomoćnu tvar lijeka; - miastenija gravis; - istovremena terapija ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a uključujući inhibitore proteaze pojačane ritonavirom (vidjeti poglavlje 4.5). 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Informacije se trebaju dati bolesnicima o sljedećim upozorenjima i mjerama opreza. Tolerancija Nakon ponovljene uporabe tijekom nekoliko tjedana, može se donekle smanjiti uspavljujući učinak benzodiazepina kratkog djelovanja. Trajanje liječenja Trajanje liječenja benzodiazepinskim hipnoticima mora biti što je moguće kraće (vidjeti poglavlje 4.2) i ne smije biti dulje od 2 tjedna. Postupak smanjivanja doze treba prilagoditi svakom pojedinom bolesniku. Produljenje razdoblja primjene lijeka ne smije uslijediti bez ponovne prosudbe stanja bolesnika. Povratna nesanica Prilikom prekida terapije Dormicumom može se ponovo pojaviti nesanica, koja može biti i teža nego prije početka liječenja ( povratna nesanica ). Povratna nesanica je prolazan sindrom, može biti popraćena drugim reakcijama kao što su npr. promjene raspoloženja, tjeskoba i nemir. Rizik od fenomena povrata veći je nakon naglog prekida liječenja. Stoga se preporučuje postupno smanjivanje doze Dormicuma. 2

Amnezija Dormicum može izazvati anterogradnu amneziju, koja se pojavljuje najčešće tijekom prvih nekoliko sati nakon primjene lijeka. Kako bi se smanjio rizik, bolesnik mora imati osiguran neprekinuti san u trajanju od 7-8 sati (vidjeti poglavlje 4.8). Zaostali učinci Ako peroralna doza Dormicuma nije veća od 15 mg dnevno i ako je bolesniku osigurano najmanje 7 do 8 sati nesmetanoga sna, nakon peroralne primjene tablete Dormicuma u standardnih bolesnika pri kliničkim promatranjima koja koriste osjetljive farmakološke metode nisu primijećeni zaostali učinci. Ovisnost Primjena Dormicuma može dovesti do fizičke i psihičke ovisnosti. Rizik ovisnosti povećava se s dozom i trajanjem liječenja; veći je u bolesnika koji su bili ovisni o alkoholu i/ili lijekovima. Ustezanje Simptomi ustezanja mogu biti glavobolja, bol u mišićima, izrazita tjeskoba, napetost, nemir, smetenost i razdražljivost. U teškim se slučajevima mogu pojaviti sljedeći simptomi: derealizacija, depersonalizacija, hiperakuzija, obamrlost i trnci u udovima, preosjetljivost na svjetlo, buku i fizički dodir te halucinacije ili konvulzije. S obzirom na to da je rizik od fenomena ustezanja ili povratne nesanice veći nakon naglog prekida liječenja, preporučuje se postupno smanjivanje doza (vidjeti poglavlje 4.2). Psihijatrijske i "paradoksalne" reakcije Poznato je da se prilikom primjene benzodiazepina javljaju paradoksalne reakcije, poput nemira, uznemirenosti, razdražljivosti, agresije i, rjeđe, priviđenja, ljutnje, noćnih mora, halucinacija, psihoza, neprikladnog ponašanja i drugih štetnih učinaka na ponašanje. Ukoliko do takvih reakcija dođe, primjenu lijeka treba smjesta prekinuti. Veća je vjerojatnost da se ti učinci jave u starijih osoba. Posebne skupine bolesnika U starijih i/ili slabih bolesnika, te u bolesnika s respiratornim ili kardiovaskularnim oštećenjima preporučena doza je 7,5 mg. Ti bolesnici znaju biti osjetljiviji na kliničke nuspojave midazolama kao što je kardiorespiratorna depresija. Stoga Dormicum u tim populacijama bolesnika treba primjenjivati vrlo oprezno i po potrebi razmotriti primjenu manje doze (vidjeti poglavlje 4.2). Upute za doziranje u bolesnika s jetrenim i / ili bubrežnim oštećenjem nalaze se u poglavlju 4.2. Benzodiazepini se ne preporučuju za primarno liječenje psihoza. Benzodiazepini se ne smiju primjenjivati kao monoterapija u liječenju depresije ili tjeskobe povezane s depresijom, jer se u tih bolesnika mogu pojaviti samoubilačke sklonosti. Istovremena primjena alkohola / depresora središnjeg živčanog sustava Treba izbjegavati istovremenu primjenu Dormicuma i alkohola ili/i depresora SŽS-a. Takva istovremena primjena može povećati kliničke učinke Dormicuma tako da oni mogu obuhvaćati tešku sedaciju i klinički značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu depresiju (vidjeti poglavlje 4.5). Prethodna zloupotreba alkohola ili lijekova Dormicum treba izbjegavati davati bolesnicima koji su bili ovisni o alkoholu ili lijekovima. Istovremena primjena lijekova koji mijenjaju aktivnost izoenzima CYP3A 3

Farmakokinetika midazolama je promijenjena u bolesnika koji istovremeno primaju lijekove koji inhibiraju ili induciraju CYP3A. Stoga klinički učinci i nuspojave mogu biti povećani ili smanjeni (vidjeti poglavlje 4.5). Nepodnošenje laktoze Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili glukozagalaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Farmakokinetičke interakcije s drugim lijekovima (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.4) S obzirom da se midazolam metabolizira gotovo isključivo putem citokroma P4503A (CYP3A), modulatori CYP3A imaju potencijal promjene koncentracije u plazmi i slijedom toga promjene kliničkih učinaka midazolama. Kad se primjenjuje zajedno s inhibitorom CYP3A, klinički učinci peroralno primijenjenog midazolama mogu biti jači i trajati dulje, stoga može biti potrebna manja doza. Nasuprot tome, učinak midazolama može biti slabiji i trajati kraće kad se primjenjuje zajedno s induktorima CYP3A, stoga može biti potrebna veća doza. U slučaju indukcije CYP3A i ireverzibilne inhibicije (tzv. inhibicija na temelju mehanizma), učinak na farmakokinetiku midazolama može potrajati od nekoliko dana do nekoliko tjedana nakon primjene modulatora CYP3A. Primjeri obuhvaćaju: klaritromicin, eritromicin, inhibitore proteaze HIV-a, verapamil, diltiazem. Tijekom istovremene primjene s etinilestradiolom / norgestrelom (inhibitori na temelju mehanizma) koji se primjenjuju kao peroralna kontracepcijska sredstva, izloženost midazolamu nije znatno promijenjena. Klasifikacija inhibitora CYP3A Inhibitori CYP3A mogu se klasificirati prema snazi njihova inhibicijskog učinka i prema važnosti kliničkih promjena kad se primjenjuju istovremeno s peroralnim midazolamom: Vrlo jaki inhibitori: površina ispod krivulje (engl. Area under the plasma concentration time curve, AUC) midazolama povećana > 10 puta, a C max povećan > 3 puta. U tu se kategoriju ubrajaju sljedeći lijekovi: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze HIV-a uključujući inhibitore proteaze pojačane ritonavirom: Kontraindicirana je kombinacija midazolama koji se primjenjuje peroralno s vrlo jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti poglavlje 4.3) Jaki inhibitori: AUC midazolama povećana 5 do 10 puta, a C max povećan > 3 puta i umjereni inhibitori: AUC midazolama povećana 2 do 5 puta, a C max povećan 2 do 3 puta. Sljedeći su lijekovi identificirani kao umjereni inhibitori: flukonazol, klaritromicin, telitromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, nefazodon, aprepitant i tabimorelin. Kombinacija midazolama s jakim i umjerenim inhibitorima CYP3A zahtijeva pažljivu procjenu stanja bolesnika koje bi ga moglo učiniti posebno osjetljivim na potencijalne kliničke nuspojave midazolama (vidjeti poglavlje 4.4). Slabi inhibitori: AUC midazolama povećana 1,25 puta do < 2 puta ili C max povećan 1,25 puta do < 2 puta. Sljedeći lijekovi i biljni preparati pripadaju toj kategoriji: posakonazol, roksitromicin, cimetidin, ranitidin, fluvoksamin, bikalutamid, propiverin, sok od grejpa, echinacea purpurea, goldenseal (Hydrastis canadensis). 4

Istovremena primjena midazolama sa slabim inhibitorima CYP3A obično ne mijenja značajno klinički učinak midazolama. Lijekovi koji induciraju CYP3A Bolesnicima koji primaju kombinaciju midazolama i induktora izoenzima CYP3A možda će biti potrebna veća doza midazolama, osobito ako se midazolam primjenjuje uz jake induktore izoenzima CYP3A. Poznati jaki induktori izoenzima CYP3A jesu rifampicin, karbamazepin i fenitoin, dok se u umjerene induktore izoenzima CYP3A ubrajaju efavirenz i gospina trava. Farmakodinamičke interakcije s drugim lijekovima Istovremena primjena midazolama i drugog sedativa / hipnotika vjerojatno će kao rezultat imati pojačanje sedacijskih / hipnotičkih učinaka. Takvi sedativi / hipnotici obuhvaćaju alkohol, opijate / opioidi (kad ih se primjenjuje kao analgetike, antitusike ili nadomjesnu terapiju), antipsihotike, druge benzodiazepine koji se primjenjuju kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat; sedacijske antidepresive, antihistaminike i antihipertenzivne lijekove sa središnjim djelovanjem. Midazolam smanjuje minimalnu koncentraciju inhalacijskih anestetika u alveolama. Pojačane nuspojave kao što su sedacija i kardiorespiratorna depresija isto se tako mogu pojaviti kad se midazolam primjenjuje istovremeno s bilo kojim depresorom sa središnjim djelovanjem, uključujući alkohol. Kombinirani utjecaj alkohola i midazolama trebalo bi izbjegavati (vidjeti poglavlje 4.4). Upozorenje o ostalim depresorima središnjeg živčanog sustava, uključujući alkohol, potražite u poglavlju 4.9. Lijekovi koji pojačavaju budnost / sjećanje, kao što je inhibitor acetilkolinesteraze fizostigmin, poništavaju hipnotičke učinke midazolama. Isto tako 250 mg kofeina djelomično poništava sedacijski učinak midazolama. 4.6 Trudnoća i dojenje Nema dovoljno podataka o sigurnosti primjene midazolama tijekom trudnoće. Tijekom trudnoće treba izbjegavati benzodiazepine, osim u slučajevima kad nema druge sigurnije terapije. Ukoliko je lijek propisan ženi u fertilnoj dobi, bolesnicu treba upozoriti da se obrati svome liječniku zbog prestanka liječenja ukoliko sumnja da je trudna ili želi zatrudnjeti. Prijavljeno je da primjena midazolama u posljednjem tromjesečju trudnoće ili velikih doza tijekom poroda može izazvati nepravilnosti fetalne srčane frekvencije, hipotoniju, oslabljeno sisanje i hipotermiju te umjerenu respiratornu depresiju u novorođenčeta. Osim toga, djeca majki koje su tijekom kasnijih razdoblja trudnoće stalno uzimale benzodiazepine mogu razviti fizičku ovisnost i simptome ustezanja u poslijeporođajnom razdoblju. Kako midazolam prelazi u majčino mlijeko, Dormicum se ne smije propisivati dojiljama. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Sedacija, amnezija, oslabljena koncentracija i oslabljena mišićna funkcija mogu štetno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ukoliko je san bio prekratak, povećana je mogućnost popuštanja pozornosti (vidjeti poglavlje 4.5). 4.8 Nuspojave Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet 5

Prijavljene su sljedeće nuspojave (učestalost nepoznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka): Poremećaji imunološkog sustava: reakcije preosjetljivosti. Psihijatrijski poremećaji: stanje smetenosti, emocionalni poremećaj. Ti se fenomeni obično pojavljuju na početku liječenja i uglavnom nestanu nakon ponovljenih primjena. Ponekad dolazi do poremećaja libida. Depresija: primjena benzodiazepina može otkriti postojeću depresiju. Paradoksalne reakcije kao što su nemir, uznemirenost, razdražljivost, agresivnost, priviđenja, ljutnja, noćne more, halucinacije, psihoze, neprimjereno ponašanje i druge nuspojave koje se odražavaju na ponašanje znaju se pojaviti pri terapiji benzodiazepinima ili lijekovima sličnim benzodiazepinima. U tom slučaju primjenu lijeka treba prekinuti. Te će se nuspojave vjerojatnije pojaviti u starijih osoba. Ovisnost: upotreba (čak i pri terapijskim dozama) može izazvati fizičku ovisnost: prekid terapije može izazvati simptome ustezanja ili fenomene povrata, kao što su povratna nesanica, promjene raspoloženja, tjeskoba i nemir (vidjeti poglavlje 4.4). Može doći do psihičke ovisnosti o lijeku. Primijećena je zloupotreba u osoba koje zlouporabljuju više vrsta lijekova. Poremećaji živčanog sustava: pospanost tijekom dana, glavobolja, omaglica, smanjena budnost, ataksija. Ti se fenomeni uglavnom pojavljuju na početku liječenja i obično nestanu nakon ponovljenih primjena. Kad se primjenjuje u premedikaciji, taj lijek može pridonijeti postoperativnoj sedaciji. Tijekom primjene terapijskih doza može se pojaviti anterogradna amnezija, a rizik se povećava uz povećavanje doze. Amnezija može biti povezana s neprimjerenim ponašanjem (vidjeti poglavlje 4.4). Poremećaji oka: diplopija se uglavnom pojavljuje na početku liječenja i obično nestaje nakon ponovljenih primjena. Poremećaji probavnog sustava: ponekad dolazi do probavnih poremećaja. Poremećaji kože i potkožnog tkiva: ponekad dolazi do kožnih reakcija. Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: slabost mišića uglavnom se pojavljuje na početku liječenja i obično nestaje nakon ponovljenih primjena. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: umor se uglavnom pojavljuje na početku liječenja i obično nestaje nakon ponovljenih primjena. Ozljede, otrovanja i proceduralne komplikacije: u starijih korisnika benzodiazepina primijećen je povećan rizik od padova i prijeloma. Poremećaji dišnog sustava: primijećena je respiratorna depresija. Srčani poremećaji: prijavljeni su slučajevi zatajenja srca, uključujući zastoj srca. 4.9 Predoziranje Simptomi Benzodiazepini često uzrokuju pospanost, ataksiju, disartriju i nistagmus. Predoziranje Dormicumom rijetko je opasno po život ako se uzeo samo taj lijek, ali može izazvati arefleksiju, apneju, hipotoniju, hipotenziju i kardiorespiratornu depresiju te u rijetkim slučajevima i komu. Koma, ako se pojavi, obično traje nekoliko sati, ali može biti produljena i ciklička, naročito u starijih bolesnika. Respiratorno-depresivni učinci benzodiazepina ozbiljniji su u bolesnika s respiratornim oboljenjem. Benzodiazepini pojačavaju učinke ostalih depresora središnjeg živčanog sustava, među kojima je i alkohol. Liječenje 6

Pratiti bolesnikove vitalne znakove i primijeniti suportivne mjere indicirane kliničkim stanjem bolesnika. Bolesnicima će možda biti potrebno simptomatsko liječenje zbog učinaka na srce i dišni ili središnji živčani sustav. Ako je primjenjen peroralno, daljnju apsorpciju treba spriječiti upotrebom odgovarajuće metode, npr. liječenja aktivnim ugljenom u roku od 1 do 2 sata. Ako se koristi aktivni ugljen, u pospanih bolesnika izrazito je važno zaštititi dišne puteve. U slučaju da je uzeto više lijekova treba razmotriti ispiranje želuca, no ne kao rutinsku mjeru. Ako se radi o teškoj depresiji SŽS, razmislite o primjeni flumazenila, antagonista benzodiazepina. Primjenjuje se samo u strogo nadziranim uvjetima. On ima kratko vrijeme poluživota (približno jedan sat), stoga bolesnike kojima je primjenjen flumazenil treba pratiti nakon što prestane djelovati. Flumazenil treba primjenjivati izuzetno oprezno u prisutnosti lijekova koji snižavaju prag napadaja (npr. tricikličkih antidepresiva). Dodatne informacije potražite u Sažetku opisa svojstava za flumazenil. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: hipnotici i sedativi, derivati benzodiazepina; ATK oznaka: N05CD08. Dormicum je lijek za uspavljivanje (izazivanje sna) čije djelovanje nastupa vrlo brzo i traje kratkotrajno. On također posjeduje anksiolitički, hipnotički, antikonvulzivni i mišićno-relaksirajući učinak. Dormicum negativno utječe na psihomotoričke funkcije nakon jedne i/ili više doza, ali izaziva minimalne hemodinamičke promjene. Kao i kod drugih benzodiazepina, vjeruje se da su učinci Dormicuma uglavnom posredovani putem agonističkog vezanja s receptorima gama-aminomaslačne kiseline (GABA A ) u SŽS-u. Hipoteza je da benzodiazepini ne aktiviraju izravno GABA A receptore, nego da im je potreban endogeni ligand, tj. GABA, da bi mogli početi djelovati. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Midazolam se brzo i potpuno apsorbira nakon peroralne primjene. Zbog snažnog učinka prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživost peroralnog midazolama iznosi između 30-70 %. Pri dozi od 7,5-20 mg farmakokinetika midazolama je linearna. Nakon jedne doze Dormicum tablete od 15 mg, maksimalne koncentracije u plazmi od 70-120 ng/ml postižu se unutar jednog sata. Hrana produžuje vrijeme do postizanja vršne koncentracije midazolama u plazmi za oko jedan sat, što upućuje na smanjenu brzinu apsorpcije midazolama. Vrijeme poluapsorpcije iznosi 5-20 minuta. Raspodjela Raspodjela midazolama po tkivima je vrlo brza i u većini slučajeva faza raspodjele nije primjetna ili je uglavnom završena unutar 1-2 sata nakon peroralne primjene. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (steady-state) iznosi 0,7-1,2 l/kg. 96-98% midazolama vezuje se za proteine u plazmi. Najveća frakcija midazolama vezana je za albumin. U cerebrospinalnu tekućinu prelazi malena i beznačajna količina midazolama. Pokazalo se da u ljudi midazolam prelazi posteljičnu barijeru i ulazi u fetalnu cirkulaciju. Male količine midazolama nađene su u humanom mlijeku. Metabolizam 7

Midazolam se gotovo u potpunosti eliminira biotransformacijom. Manje od 1% lijeka se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku. Midazolam se hidroksilira s pomoću izoenzima citokroma P450, CYP3A4 izoenzima. Oba izoenzima, CYP3A4 i CYP3A5 aktivno sudjeluju u hepatičkom oksidativnom metabolizmu midazolama. Postoje dva glavna oksidirana metabolita 1'-hidroksimidazolam (naziva se i α- hidroksimidazolam) i 4- hidroksimidazolam. Glavni metabolit u urinu i plazmi je 1' -hidroksimidazolam. 60-80% doze se glukuronidira i izlučuje urinom u obliku 1'-hidroksimidazolam konjugata. Koncentracije 1'- hidroksimidazolama u plazmi mogu iznositi 30-50% koncentracije izvornog lijeka. 1'-hidroksimidazolam je farmakološki aktivan i značajno (oko 34%) doprinosi učinku perperoralnog midazolama. Prethodna ispitivanja nisu pokazala klinički značajan genetski polimorfizam u oksidativnom metabolizmu midazolama. Eliminacija Poluvrijeme eliminacije iznosi u zdravih ispitanika između 1,5 do 2,5 sata. Ako se primjenjuje jednom dnevno, midazolam se ne kumulira. Ponovljena primjena midazolama ne inducira metaboličke enzime. Vrijeme polueliminacije 1'-hidroksimidazolama kraće je od 1 sata. Farmakokinetika u posebnim populacijama Starije osobe U muških ispitanika starijih od 60 godina vrijeme polueliminacije midazolama bilo je znatno produljeno za faktor od 2,5 u odnosu na mlađe muške ispitanike. Ukupni je klirens midazolama bio znatno smanjen u starijih muških ispitanika, a bioraspoloživost peroralne tablete bila je znatno povećana. No u starijih ispitanica nisu primijećene nikakve značajne razlike u odnosu na mlađe ispitanice. Bolesnici s oštećenjem jetre Farmakokinetika midazolama znatno je izmijenjena u bolesnika s kroničnom bolesti jetre, uključujući uznapredovalu cirozu jetre. Osobito je, kao posljedica smanjenog jetrenog klirensa, vrijeme polueliminacije produljeno, a apsolutna bioraspoloživost peroralnog midazolama značajno povećana u bolesnika s cirozom u odnosu na kontrolne skupine. Bolesnici s oštećenjem bubrega Farmakokinetika midazolama nije izmijenjena u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. No glavni metabolit midazolama, 1 -hidroksimidazolam glukuronid, koji se izlučuje putem bubrega, nakuplja se u bolesnika s teškim kroničnim zatajenjem bubrega. To nakupljanje izaziva produljenu sedaciju. Stoga bi perperoralno uzeti midazolam trebalo pažljivo primjenjivati u bolesnika s oštećenjem bubrega. Pretili bolesnici U pretilih bolesnika volumen raspodjele midazolama je povećan. Stoga je prosječno vrijeme polueliminacije midazolama dulje u pretilih bolesnika nego u bolesnika koji nisu pretili (5,9 sati u odnosu na 2,3 sata). Peroralna bioraspoloživost tablete midazolama u pretilih bolesnika ne razlikuje se od one u bolesnika koji nisu pretili. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nema dodatnih podataka o nekliničkim ispitivanjima koji već nisu uključeni u ostale dijelove Sažetka opisa svojstava lijeka. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari 8

Jezgra: laktoza, bezvodna celuloza, mikrokristalična kukuruzni škrob magnezijev stearat Ovojnica: hipromeloza poliakrilat 30 postotna raspršina makrogol 6000 makrogol 400 talk titanijev dioksid (E171) karmelozanatrij indigotin (E132) 6.2 Inkompatibilnost Nisu poznate. 6.3 Rok valjanosti 5 godina. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 30 C u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetla. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) PVC/PVDC//Al blister 10 filmom obloženih tableta (1 blister s 10 tableta). 6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Nema posebnih zahtjeva. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Roche d.o.o. Ulica grada Vukovara 269a 10 000 Zagreb Hrvatska 8. KLASA I DATUM RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/09-02/172, 03. prosinac 2009. 9

9. KLASA I DATUM PRVOG ODOBRENJA/OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Klasa i datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet : 530-10/94-01/838, 17. lipnja 1994. Klasa i datum zadnje obnove odobrenja za stavljanje lijeka u promet: UP/I-530-09/09-02/172, 03. prosinac 2009. 10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Svibanj 2013. 10