Θέμα 1 A. Λάθος: Η φλοιεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη παράγεται στα φλοιοτρόπα κύτταρα της αδενοϋπόφυσης. Ο πρόσθιος λοβός της υπόφυσης ή αδενοϋπόφυση αποτελεί το μεγαλύτερο μέρος του συνόλου του υποφυσιαίου ιστού και περιέχει τουλάχιστον πέντε τύπους ενδοκρινών αδένων καθένας από τους οποίους είναι πηγή διαφορετικής ορμόνης με διακριτή λειτουργία, βάσει της οποίας παίρνει την ονομασία της. Οι κυτταρικοί αυτοί τύποι είναι: α) γοναδοτρόπα (ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη FSH και ωχρινοτρόπος ορμόνη LH), β) θυρεοειδοτρόπα (θυρεοειδοτρόπος TSH), γ) σωματοτρόπα (σωματοτροπίνη ή αυξητική ορμόνη GH), δ) μαστοτρόπα (προλακτίνη PRL) και ε) φλοιοτρόπα (φλοιοτρόπος ορμόνη ή φλοιοεπινεφροδιοτρόπος (ACTH) και β-λιποτροπίνη). Η φλοιοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη (ACTH) είναι μια πεπτιδικής φύσεως ορμόνη που παράγεται από τα φλοιοτρόπα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης, ως αποτέλεσμα της διέγερσης από την υποθαλαμική ορμόνη κορτικοεκλυτίνη (CRH). Η ACTH διεγείρει την έκκριση κορτιζόλης, αλδοστερόνης και ανδρογόνων από το φλοιό των επινεφριδίων. Διεγείρει το πρώτο στάδιο της στεροειδογένεσης, που αφορά τη μετατροπή της χοληστερίνης σε πρεγνενολόνη. Η ACTH αποτελεί το σημαντικότερο τμήμα διάσπασης ενός μεγαλύτερού πεπτιδίου της προοπιομελανοκορτίνης (POMC). Άλλα προϊόντα διάσπασης της POMC αποτελούν τα κλάσματα της μελανινοτρόπου ορμόνης (α-msh, β-msh, γ-msh) η β-λιποτροπίνη και η β-ενδορφίνη. Η έκκριση της ACTH ακολουθεί τις ημερήσιες διακυμάνσεις της έκκρισης CRH από τον υποθάλαμο. Η μέγιστη συγκέντρωση παρατηρείται τις πρώτες πρωινές ώρες, ενώ η ελάχιστη συγκέντρωση παρατηρείται στο μέσο περίπου της νύκτας
Σε αρκετές καταστάσεις αυξάνει η έκκριση ACTH, ως απάντηση στην υποθαλαμική CRH, κοινό χαρακτηριστικό των οποίων είναι το stress. Παραδείγματα αποτελούν η ασθένεια, η μυϊκή εξάντληση, ο πυρετός, ο πόνος, η χειρουργική επέμβαση και η υπογλυκαιμία. Στις καταστάσεις αυτές, η παραγόμενη κορτιζόλη κινητοποιεί τον μεταβολισμό του οργανισμού προς την κατεύθυνση της προσαρμογής προς το στρεσσογόνο παράγοντα. Το αδένωμα των κορτικοτρόπων κυττάρων του προσθίου λοβού της υπόφυσης εκλύει ανεξέλεγκτα στη κυκλοφορία ACTH και προκαλεί αντιστοίχως υπερκορτιζολαιμία. Ως σύνδρομο Cushing χαρακτηρίζεται το κλινικό σύνδρομο που οφείλεται σε υπερκορτιζολαιμία κάθε αιτιολογίας. Αν η υπερκορτιζολαιμία οφείλεται σε αδένωμα της υπόφυσης, τότε η κατάσταση χαρακτηρίζεται ως νόσος του Cushing. Και άλλοι όγκοι (π.χ. καρκίνος του πνεύμονα) έχουν την ικανότητα να συνθέτουν και να εκκρίνουν στην κυκλοφορία ACTH. Η εμφάνιση συνδρόμου Cushing στις περιπτώσεις αυτές αποτελεί μια από τις συνηθέστερες παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις. Τα β-κύτταρα ανήκουν στο πάγκρεας και παράγουν την ορμόνη ινσουλίνη. Τα β κύτταρα του παγκρέατος εντοπίζονται στη νησίδα του Langerhans, η οποία αποτελείται από διάφορους τύπους κυττάρων και χαρακτηρίζονται από την ενδοκρινή και εξωκρινή δράση τους. Μία βασική λειτουργία τους είναι η έκκριση της ορμόνης ινσουλίνη ως απόκριση στην αύξηση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα, ώστε να διατηρούν την ομοιόσταση της γλυκόζης στον οργανισμό. B. Σωστό. Τα συστήματα μεταφοράς ουσιών μέσα από την κυτταρική μεμβράνη διακρίνονται σε αυτά που επιτελούν παθητική και σε αυτά που επιτελούν
ενεργητική μεταφορά. Η παθητική μεταφορά διακρίνεται στην απλή και στην υποβοηθούμενη διάχυση. Η απλή διάχυση είναι η αυθόρμητη μεταφορά λόγω κλίσης συγκέντρωσης δηλαδή από τη μεγαλύτερη προς τη μικρότερη συγκέντρωση. Μόνο λιπόφιλα μόρια (πχ στεροειδείς ορμόνες) ή αέρια μπορούν να κινούνται παθητικά δια μέσου μεμβρανών. Η υποβοηθούμενη διάχυση είναι η μεταφορά μέσα από μεμβράνες με τη βοήθεια πρωτεϊνών και κατευθυντήρια δύναμη τη βαθμίδωση συγκέντρωσης ή την ηλεκτροχημική βαθμίδωση. Για τα αφόρτιστα μόρια κατευθυντήρια δύναμη είναι μόνο η βαθμίδωση συγκέντρωσης, ενώ για τα φορτισμένα βιομόρια είναι η ηλεκτροχημική βαθμίδωση. Στην διάχυση αυτή συμμετέχουν δύο κατηγορίες πρωτεϊνών. Οι πρωτεΐνες φορείς, που μεταφέρουν βιομόρια διαμέσου της μεμβράνης, με αλλαγή της στερεοδομής τους και οι πρωτεΐνες δίαυλοι οι οποίες δημιουργούν έναν δίαυλο (πόρο) διαμέσου του διμοριακού λιπιδικού στρώματος. Τα βιομόρια περνούν μόνο όταν ο δίαυλος είναι ανοικτός. Η υποβοηθούμενη διάχυση δεν έχει κατεύθυνση σε σχέση με τη μεμβράνη. Εξαρτάται αποκλειστικά από τη βαθμίδωση συγκέντρωσης. Αν η συγκέντρωση της ουσίας είναι μεγαλύτερη έξω από τη μεμβράνη, τότε η ουσία θα διαμετακινηθεί προς τα μέσα. Αν η συγκέντρωση είναι μεγαλύτερη, τότε θα γίνει το αντίθετο. Η ενεργός μεταφορά, ενώ χρησιμοποιεί πρωτεΐνες φορείς έχει εντελώς διαφορετική αρχή από αυτή των παθητικών συστημάτων. Έχει διαπιστωθεί από πολύ παλιά ότι διάφορες βιολογικές μεμβράνες διαμετακινούν μόρια από την πλευρά της μικρής συγκέντρωσης μορίων προς την πλευρά της μεγάλης. Δηλαδή, τα κύτταρα ή τα κυτταρικά οργανίδια που περιβάλλονται από μεμβράνη, είναι ικανά να αυξήσουν την εσωτερική συγκέντρωση μιας ουσίας σε σχέση με το περιβάλλον. Είναι προφανές ότι η διαδικασία διαμετακίνησης είναι αντίθετη της παθητικής διαμετακίνησης. Η διαμετακίνηση ουσιών αντίθετα προς την ηλεκτροχημική βαθμίδωση εξαρτάται από τη μεταβολική ενέργεια του κυττάρου. Συνήθως, η ενέργεια χορηγείται άμεσα ή έμμεσα από την υδρόλυση του ΑΤΡ, που παράγεται με τη διαδικασία της ζύμωσης, οξείδωσης ή φωτοσύνθεσης. Η ενεργός μεταφορά είναι χαρακτηριστικό της πλασματικής μεμβράνης, των μεμβρανών των μιτοχονδρίων, των χλωροπλαστών και του ενδοπλασματικού δικτύου. Το φαινόμενο είναι έντονο σε ιστούς ειδικά διαφοροποιημένους για πρόσληψη ουσιών αντίθετα με τη
βαθμίδωση συγκέντρωσης όπως είναι ο νευρικός ιστός, ο μυϊκός ιστός και οι νεφροί. Η ενεργός διαμετακίνηση των βιομορίων εξυπηρετεί τρεις θεμελιώδεις λειτουργίες των κυττάρων και των οργανιδίων τους: Α) είναι δυνατή η πρόσληψη ουσιών του περιβάλλοντος με συγκέντρωση μικρότερη από αυτή του εσωτερικού του κυττάρου, για τις ανάγκες του δομικού και ενεργειακού μεταβολισμού. Β) επιτρέπει την έξοδο ουσιών από τα κύτταρα (προϊόντα έκκρισης κλπ) ακόμη και όταν η συγκέντρωση των ουσιών στο περιβάλλον είναι μεγαλύτερη από την εσωτερική. Γ) επιτρέπει στο κύτταρο να διατηρεί σταθερή τη βέλτιστη εσωτερική συγκέντρωση των ανόργανων ηλεκτρολυτών και κυρίως των ιόντων νατρίου, ασβεστίου και υδρογόνου. Έτσι επιτυγχάνονται ηλεκτροχημικές βαθμιδώσεις ιόντων που είναι προϋπόθεση για διεργασίες όπως π.χ. η οξειδωτική φωφορυλίωση. Θα πρέπει να σημειωθεί πως η ενεργός μεταφορά έχει εγγενή προσανατολισμό. Ένα σύστημα ενεργούς μεταφοράς που διαμετακινεί μια ουσία από την εξωτερική προς την εσωτερική μεταφορά της μεμβράνης, δεν είναι ικανό να διαμετακινήσει την ίδια ουσία προς τα έξω. Δηλαδή, η διαδικασία ενεργούς μεταφοράς είναι μονόδρομη. Υπάρχουν περοπτώσεις όπου μερικοί φορείς κανονικά ανήκουν στα συστήματα ενεργούς μεταφοράς. Όταν όμως λείψει η ενέργεια τότε χρησιμοποιούνται σαν υποβοηθούμενα συστήματα μεταφοράς. Στην περίπτωση αυτή,. Οι πρωτεΐνες φορείς δρουν αμφίδρομα εξαρτημένες πλήρως από τη βαθμίδωση συγκέντρωσης. Είναι προφανές ότι στους φορείς που έχουν αυτή την ιδιότητα, η ικανότητα προσδιορισμού της κατεύθυνσης δεν είναι εσωτερική υπόθεση των μεταφορέων αλλά των συστημάτων που χορηγούν την ενέργεια. Τα συστήματα ενεργούς μεταφοράς μπορούν να ταξινομηθούν ανάλογα με το μηχανισμό που χρησιμοποιούν σε τρεις κατηγορίες (εικόνα): 1) σύζευξη της ουσίας που πρόκειται να διαμετακινηθεί με πρωτεΐνες φορείς, 2) σύζευξη με αντλίες ελεγχόμενες από ΑΤΡ και γ) αντλίες ελεγχόμενες από ηλιακή ενέργεια που απαντώνται κυρίως στα βακτήρια.
Με βάση τα όσα προαναφέρθηκαν η πρόταση είναι σωστή εφόσον οι αντλίες είναι πρωτεΐνες που επιτελούν μόνο ενεργητική μεταφορά ενώ οι πρωτεΐνες μεταφορείς κάνουν τόσο παθητική όσο και ενεργητική μεταφορά. Γ. Λάθος. Ένα σύστημα μεταφοράς μέσω πρωτεΐνης φορέα αναμένεται να παρουσιάζει σταθερή ταχύτητα μεταφοράς ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του υποστρώματος. Με βάση τα παραπάνω, εφόσον η μετακίνηση μέω πρωτεϊνών φορέων απαιτεί αλλαγή στη στερεοδομή των πρωτεϊνών, δεν καθορίζει την ταχύτητά της από τη συγκέντρωση της ουσίας αλλά από το χρόνο που απαιτείται για τις πρωτεϊνικές αλλαγές. Δ. Σωστό. Η προσαρμογή της μεταφερόμενης ουσίας στον αντίστοιχο φορέα γίνεται λόγω ομολογίας στη στερεοδιάταξη της πρωτεΐνης με την υπό μεταφορά ουσία. Ε. Σωστό. Θεωρούμε πως η αυθόρμητη μεταφορά με απλή διάχυση θα γίνει πιο γρήγορα από τη μεταφορά μέσω φορέα μιας και στη δεύτερη περίπτωση απαιτείται αλλαγή στη στερεοδιάταξη του φορέα είτε χωρίς (παθητική μεταφορά), είτε με δαπάνη ενέργειας (ενεργητική μεταφορά). ΣΤ. Λάθος.. Ένα σύστημα μεταφοράς μέσω πρωτεΐνης φορέα αναμένεται να δημιουργεί γραμμικά μεταβαλλόμενη κλίση κατά μήκος της μεμβράνης με δαπάνη ενέργειας στην περίπτωση της ενεργούς μεταφοράς αλλά όχι στην περίπτωση της υποβοηθούμενης διάχυσης. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω οι πρωτεΐνες φορείς χρησιμοποιούνται και στους δύο τύπους διαμεμβρανικής μεταφοράς. Θέμα 2 Είδη, βιοσύνθεση και μοριακοί μηχανισμοί δράσης των στεροειδών ορμονών. Θεραπευτικές χρήσεις και κατάχρηση. Ο φλοιός των επινεφριδίων μεγαλύτερο μέρος αποτελείται από στεροειδή, τα τους (80 κύτταρα οποία είναι αποτελεί που 90%) το και εκκρίνουν πλούσια σε λιποσταγονίδια και περιέχουν μεγάλο αριθμό μιτοχονδρίων με κυστίδια στις μεμβράνες τους [1].
Οι κύριες ορμόνες του φλοιού είναι οι εξής: Α) το γλυκοκορτικοειδές κορτιζόλη, η οποία παίζει κρίσιμο ρόλο στονμεταβολισμό των υδατανθράκων, των πρωτεϊνών και στην προσαρμογή στο στρες. Β) το αλατοκορτικοειδές αλδοστερόνη, η οποία παίζει ζωτικό ρόλο στην διατήρηση του φυσιολογικού όγκου του εξωκυττάριου υγρού και των επιπέδων του καλίου και Γ) τα πρόδρομα φυλετικά στεροειδή τα οποία συμμετέχουν στην διατήρηση των δευτερευόντων φυλετικών χαρακτηριστικών και διακρίνονται στα ανδρογόνα και οιστρογόνα. [2] Επίσης η προγεστερόνη αποτελεί στεροειδή ορμόνη που παράγεται και συντηρεί την εγκυμοσύνη αλλά επίσης αποτελεί πρόδρομο της κορτιζόλης και φυλετικών στεροειδών. [2] Συνοψίζοντας, τα στεροειδή διακρίνονται σε 5 είδη ανάλογα με τους υποδοχείς στους οποίους προσδένονται, 1) γλυκοκορτικοειδή, 2) αλατοκορτικοειδή, 3) προγεστερόνη, 4) ανδρογόνα και 5) οιστρογόνα. [3] Πρόδρομος όλων των ορμονών του φλοιού των επινεφριδίων είναι η χοληστερόλη, η οποία προσλαμβάνεται από το πλάσμα με τη βοήθεια ενός ειδικού υποδοχέα. Μετά τη μεταφορά μέσα στο κύτταρο, η χοληστερόλη εστεροποιείται κατά το μεγαλύτερο μέρος και εναποτίθεται σε κυστίδια μέσα στο κυτταρόπλασμα. Υπό βασικές συνθήκες, η χοληστερόλη που προσλαμβάνεται από το πλάσμα χρησιμοποιείται αμέσως για τη σύνθεση των ορμονών. Ωστόσο όταν διεγερθεί η παραγωγή ορμόνης, η εναποθηκευμένη χοληστερόλη κινητοποιείται αμέσως και μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια για το πρώτο στάδιο της σύνθεσης των κορτικοστεροειδών ορμονών. [4] Οι περισσότερες αντιδράσεις της σύνθεσης των κορτικοστεροειδών καταλύονται από τα ένζυμα του κυττοχρώματος Ρ-450. Τα γονίδια που κατευθύνουν τη σύνθεσή τους έχουν σημαντική ομοιότητα μεταξύ τους, αν και μπορεί να εντοπίζονται σε διαφορετικά χρωμοσώματα. Το ίδιο ένζυμο Ρ-450 μπορεί να καταλύει περισσότερες από μια αντιδράσεις, ανάλογα με τη θέση τους στο φλοιό και τη διαθεσιμότητα του υποστρώματος. Τα ένζυμα αυτά καταλύουν τις υδροξυλιώσεις του στεροειδούς πυρήνα. Οι αντιδράσεις αυτές απαιτούν μοριακό οξυγόνο, NADPH, μια φλαβοπρωτεΐνη και μια πρωτεΐνη που περιέχει σίδηρο και η οποία ονομάζεται αδρενοξίνη [5].
Η σύνθεση της κορτιζόλης, του κύριου γλυκοκορτικοειδούς του ανθρώπου, συντελείται στη στηλιδωτή ζώνη. Αρχική και καθοριστική για το ρυθμό της σύνθεσης είναι η μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη. Η αντίδραση αυτή καταλύεται από το μιτοχονδριακό ένζυμο P-450 scc, το οποίο διασπά την πλάγια αλυσίδα (είναι γνωστό και ως 20,22 δεσμολάση). Έτσι η πρεγνενολόνη μετατρέπεται σε προγεστερόνη. Ακολουθούν υδροξυλιώσεις στις θέσεις 17 και 21. Οι αντιδράσεις αυτές συντελούνται στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Η παραγόμενη με τον τρόπο αυτό 11-δεοξυκορτιζόλη μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια και υδροξυλιώνεται στη θέση 11, που είναι το τελευταίο κρίσιμο στάδιο για την παραγωγή του γλυκοκορτικοειδούς μορίου [6]. Ούτε η κορτιζόλη, ούτε οι πρόδρομες ουσίες αποθηκεύονται στα φλοιοεπινεφριδιακά κύτταρα. Έτσι, σε περιπτώσεις οξείας ανάγκης αυξημένων ποσοτήτων κορτιζόλης, απαιτείται η ταχεία ενεργοποίηση του αρχικού ρυθμιστικού σταδίου, δηλαδή η διάσπαση της πλάγιας αλυσίδας της χοληστερόλης [3,6]. Η σύνθεση της αλδοστερόνης που είναι το κύριο αλατοκορτικοειδές, πραγματοποιείται αποκλειστικά στη σπειροειδή ζώνη. Οι αντιδράσεις μετάβασης από τη χοληστερόλη στην κορτικοστερόνη γίνεται όπως και στη στηλιδωτή ζώνη. Στο επόμενο στάδιο κλειδί, η μεθυλική ομάδα του άνθρακα 18 της κορτικοστερόνης, οξειδώνεται και τελικά παράγεται αλδοστερόνη (από το ίδιο ή από παρόμοιο μιτοχονδριακό ένζυμο που καταλύει την 11υδροξυλίωση). Η δεοξυκορτικοστερόνη και το 11-υδροξύ παράγωγό της, είναι επίσης στεροειδή που έχουν αλατοκορτικοειδή δράση και συντίθεται σε μικρές ποσότητες στη στηλιδωτή ζώνη. [7] H σύνθεση των στεροειδών ορμονών του φύλου συντελείται κυρίως στη δικτυωτή ζώνη. Το ισχυρό ανδρογόνο, τεστοστερόνη, και το ισχυρό οιστρογόνο οιστραδιόλη, εκκρίνονται φυσιολογικά σε ελάχιστες ποσότητες από το φλοιό των επινεφριδίων. Ωστόσο, σημαντικές ποσότητες από πρόδρομα στεροειδή με ασθενή ανδρογόνο δράση εκκρίνονται από το φλοιό των επινεφριδίων και μετατρέπονται σε τεστοστερόνη και οιστραδιόλη στους περιφεριακούς ιστούς. Αυτές οι πρόδρομες ουσίες, η ανδροστενεδιόνη και η διυδροεπιανδροστερόνη (DHEA), η θειική-dhea (DHEA-S) συντίθεται από τη 17-ΟΗ-προγεστερόνη ή τη 17-ΟΗ-προγνενολόνη αντίστοιχα. [8]
Στις γυναίκες, οι επινεφριαδιακές πρόδρομες ουσίες παρέχουν το 50% των απαιτούμενων ανδρογόνων ορμονών. Στους άνδρες, δεν έχουν σημασία, διότι οι όρχεις παράγουν τεστοστερόνη. Μετά την εμμηνόπαυση, τα οιστρογόνα που άμεσα ή έμμεσα προέρχονται από τον φλοιό των επινεφριδίων είναι η μόνη πηγή για αυτήν την βιολογική δραστηριότητα των γυναικών. [8] Οι στεροειδείς ορμόνες επιδρούν με ποικίλους τρόπους που περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση του γενετικού υλικού ή και όχι. Για το ρόλο τους στην ενεργοποίηση του γενετικού υλικού, προσδένονται σε πυρηνικούς υποδοχείς και εισέρχονται στον πυρήνα του κυττάρου. Άλλοι τρόποι δράσης περιλαμβάνουν την πρόσδεση σε μεμβρανικούς υποδοχείς και την ενεργοποίηση ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών μονοπατιών. [9] Επειδή είναι λιποδιαλυτές, μπορούν να διαχέονται μέσα από το αίμα στην κυτταρική μεμβράνη και να εισέρχονται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου στόχου. Στο κυτταρόπλασμα, τα στεροειδή μπορούν να υποστούν ή όχι μια ενζυμική τροποποίηση όπως είναι η αφαίρεση κάποιου τμήματος, η υδροξυλίωση ή η προσθήκη αρωματικής ομάδας. Στη συνέχεια προσδένονται σε συγκεκριμένους υποδοχείς, μεγάλες μεταλλοπρωτεΐνες. Μετά από την πρόσδεση, πολλοί υποδοχείς στεροειδών διμερίζονται, που σημαίνει πως δύο υπομονάδες υποδοχέων ενώνονται για να σχηματίσουν μια λειτουργική υπομονάδα πρόσδεσης στο DNA που εισέρχεται στον πυρήνα. Σε μερικά γνωστά ορμονικά συστήματα, ο υποδοχέας αλληλεπιδρά με μια πρωτεΐνη θερμικού σοκ, η οποία απελευθερώνεται με την πρόσδεση της ορμόνης. Μετά την είσοδο στον πυρήνα, το σύμπλοκο υποδοχέα και ορμόνης προσδένεται σε ειδικές DNA αλληλουχίες και επάγει την μεταγραφή των γονιδίων στόχων. Περεταίρω μελέτη του ακριβή τρόπου δράσης των ορμονών περιλαμβάνει την απομόνωση και το χαρακτηρισμό της δομής και της λειτουργίας των υποδοχέων των στεροειδών και τη μελέτη της φύσης της αλληλεπίδρασης των συμπλόκων στεροειδών και υποδοχέων με το γονιδίωμα. [9] Η ανακάλυψη και η σύνθεση της κορτιζόλης είναι ένα ορόσημο για την ιατρική. Η θεραπεία αποκατάστασης με την ορμόνη έσωσε τη ζωή ασθενών των οποίων τα επινεφρίδια είχαν καταστραφεί από νόσους, ή είχαν αφαιρεθεί με χειρουργική επέμβαση και η χορήγηση της ορμόνης ανέστρεψε δραστικά την εξασθένισή τους. Στη συνέχεια αποδείχθηκε ότι η κορτιζόλη έχει ισχυρή αντιφλεγμονώδη και αντιανοσοποιητική δράση.
Οι ιδιότητες αυτές αξιοποιήθηκαν στη θεραπευτική. Σε φαρμακολογικές δόσεις η κορτιζόλη και τα συνθετικά ανάλογά της χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ενός μεγάλου αριθμού παθήσεων που ανήκουν στην κατηγορία των αυτοάνοσων νόσων. Χρησιμοποιούνται επίσης για την αποτροπή της απόρριψης μοσχέυματος. [10] Τα συνθετικά γλυκοκορτικοειδή, όταν χορηγούνται για θεραπευτικούς σκοπούς επί μεγάλο χρονικό διάστημα και σε μεγάλες δόσεις, καταστέλλουν έντονα τη λειτουργία των νευρώνων του υποθαλάμου που εκκρίνουν CRH, των κυττάρων της υπόφυσης που εκκρίνουν ACTH και κατά συνέπεια των κυττάρων της στηλιδωτής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων. Αποτέλεσμα των παραπάνω δράσεων είναι η ατροφία των κυττάρων των οποίων η λειτουργία εξαρτάται από την ACTH. Όταν η θεραπεία διακοπεί, ίσως να χρειασθεί έως και ένα έτος για την πλήρη αποκατάσταση της λειτουργίας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-φλοιού των επινεφριδίων. Στη διάρκεια του χρονικού αυτού διαστήματος, οι ασθενείς πρέπει να προστατεύονται από ανεπαρκείς αποκρίσεις στο στρες, με συμπληρωματικές δόσεις κορτιζόλης. [10] Η κορτιζόλη ασκεί έντονη επίδραση σε μια σύνθετη ομάδα αντιδράσεων που προκαλούνται από ιστικά τραύματα, από χημικές ερεθιστικές ουσίες και, από ξένες πρωτεΐνες και από φλεγμονές. Η πιο ισχυρή δράση είναι η αναστολή σημαντικών σταδίων της απόκρισης σε βλάβες των ιστών. Κλινικές συνέπειες της χορήγησης κορτιζόλης είναι η παρακώληση της ικανότητας των ιστών να απομακρύνουν αμέσως επιβλαβείς ουσίες ή εισβολείς ή να τους απομονώνουν από το υπόλοιπο σώμα. Έτσι η μακροχρόνια θεραπεία με φαρμακολογικές δόσεις οποιουδήποτε γλυκοκορτικοειδούς αυξάνει την ευαισθησία σε ευκαιριακές λοιμώξεις και, επιτρέπει την επέκτασή τους και τις συγκαλύπτει. Επίσης, είναι δυνατόν να παρεμποδιστεί η φυσιολογική επούλωση μιας πληγής. [10] Επίσης ευρέως χρησιμοποιούμενα συνθετικά στεροειδή είναι τα αναβολικά στεροειδή που αποτελούν συνθετικά παράγωγα της τεστοστερόνης. Η τεστοστερόνη έχει ανδρογονικά και αναβολικά αποτελέσματα. Τα ανδρογονικά είναι αυτά που χαρακτηρίζουν τον άνδρα, όπως αυξημένη σωματική δύναμη, αντρική φωνή και τυπική τριχοφυΐα. Οι αναβολικές επιδράσεις είναι η αυξημένη σύνθεση πρωτεϊνών στον οργανισμό και ο περιορισμός της απώλειάς τους.
Αν χορηγηθεί τεστοστερόνη στον οργανισμό είτε από το στόμα είτε με ένεση, δεν θα επιτευχθούν σημαντικές επιδράσεις, γιατί η τεστοστερόνη επιδρά για ελάχιστο χρόνο μες στον οργανισμό (έχει μικρό χρόνο ημιζωής). Η λογική της παραγωγής ημισυνθετικών στεροειδών βασισμένων στην τεστοστερόνη είναι η παραγωγή ουσιών με αντίστοιχες δράσεις με μεγαλύτερο χρόνο δράσης στον οργανισμό. Πλέον υπάρχει μεγάλη επιλογή αναβολικών στεροειδών με ποικίλα χαρακτηριστικά και οι καλοί γνώστες του αντικειμένου μπορούν να προτείνουν τον συγκεκριμένο κύκλο αγωγής για δύναμη, μυϊκή ανάπτυξη, αντοχή κ.τ.λ. [11] Η χρήση των αναβολικών στεροειδών μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως: Αναπαραγωγικό σύστημα στους άνδρες: Καθώς ο οργανισμός λαμβάνει τεράστιες ποσότητες στεροειδών από εξωγενείς πηγές, η παραγωγή ενδογενών ορμονών μειώνεται δραστικά. Αυτό οδηγεί σε ατροφία των όρχεων, του αδένα που παράγει τα ανδρογόνα στεροειδή, δηλαδή την τεστοστερόνη (σημείωση: η λέξη τεστοστερόνη προέρχεται από την λατινική λέξη testes, που είναι οι όρχεις). [12] Καρδιαγγειακό σύστημα: Αν και οι αλλαγές στο αναπαραγωγικό σύστημα είναι εντυπωσιακές τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες, οι θάνατοι των χρηστών προέρχονται κυρίως από το καρδιαγγειακό και τις αυτοκτονίες. Υπολογίζεται ότι οι χρήστες στεροειδών έχουν τετραπλάσια πιθανότητα να πεθάνουν συγκριτικά με τους μη χρήστες. Οι περισσότεροι θάνατοι προέρχονται κυρίως από αρρυθμίες, εμφράγματα και καρδιακή ανεπάρκεια. Επιπροσθέτως, υπάρχουν και μερικές βλάβες που δεν είναι άμεσα αντιληπτές και είναι γνωστόν ότι είναι συνδεδεμένες με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως η υπέρταση. Τέλος, η χρήση αναβολικών στεροειδών επηρεάζει αρνητικά τα λιπίδια του αίματος, αυξάνοντας την κακή χοληστερίνη και μειώνοντας την καλή, δημιουργώντας τις προϋποθέσεις για την απόφραξη των αγγείων της καρδιάς (έμφραγμα) και του εγκεφάλου (εγκεφαλικό). [13] Ήπαρ: Οι επιδράσεις στο συκώτι είναι άσχημες και μερικές φορές θανατηφόρες. Ο καρκίνος του ήπατος, αν και είναι μία τρομακτική παρενέργεια, είναι σπάνιος, αλλά διαταραχές στη λειτουργία του ήπατος δεν είναι και τόσο. Τα ένζυμα του ήπατος
αυξάνονται σημαντικά, αλλά γενικά στις περισσότερες περιπτώσεις αυτό αναστρέφεται μερικές εβδομάδες μετά τη διακοπή της λήψης. [14] Ψυχολογικές επιδράσεις: Υπάρχουν πολλές αναφορές με τραγικές επιδράσεις των στεροειδών στην ψυχική υγεία. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σχιζοφρένειας, φόνων, μανίας, ενδο-οικογενειακής βίας και ακραίων ψυχιατρικών παθήσεων. [14] Άλλα: Στην βιβλιογραφία υπάρχει πληθώρα αναφορών για παθήσεις, που οι γιατροί συνέδεσαν με την κατάχρηση στεροειδών, όπως σακχαρώδης διαβήτης, παθήσεις του δέρματος, διαταραχές της άμυνας του οργανισμού, οστεοπόρωση, ψωρίαση, και διάφοροι καρκίνοι. [14] Η βιοσύνθεση των στεροειδών ορμονών, τα ένζυμα που συμμετέχουν και οι ενδιάμεσες ενώσεις. 1. Brook CG. Mechanism of puberty, Horm Res., 51 Suppl 3:52 4, 1999.
2. Orth DN., Kovacs WJ., Debold CR, The adrenal cortex, Williams textbook of endocrinology, WB Saunders Co, 1992. 3. Miller WL, Molecular biology of steroid hormone synthesis, Endocr Rev 9:295, 1988. 4. Linda J. Heffner, Danny J. Schust. The Reproductive System at a Glance. John Wiley and Sons. pp. 16, 2010. 5. Burnstein KC, Cidlowski JA. Regulation of gene expression by glucocorticoids. Annual Rev Physiol 51:603, 1989. 6. Munck A et al, Physiological functions of glucocortocoids in stress and their relation to pharmacological actions Endocr Reviews 5:25, 1984. 7. Quinn SJ, Williams GH. Regulation of aldosterone secretion Annual Reniew of Physiology 50:409, 1988. 8. Couse JF, Korach KS. Exploring the role of sex steroids through studies of receptor deficient mice. J Mol Med. Jun;76(7):497 511, 1998. 9. Edelman IS. Mechanism of action of steroid hormones. Journal of steroid chemistry. 6:3-4, 147-159, 1975. 10. Simons SS Jr. What goes on behind closed doors: physiological versus pharmacological steroid hormone actions. Bioessays. 30(8):744 56, 2008. 11. Michael Powers, "Performance-Enhancing Drugs" in Joel Houglum, in Gary L. Harrelson, Deidre Leaver-Dunn, "Principles of Pharmacology for Athletic Trainers", SLACK Incorporated, p. 330, 2005. 12. De Piccoli B, Giada F, Benettin A, Sartori F, Piccolo E. "Anabolic steroid use in body builders: an echocardiographic study of left ventricle morphology and function". Int J Sports Med 12 (4): 408 12, 1991. 13. Barrett-Connor E. "Testosterone and risk factors for cardiovascular disease in men". Diabete Metab 21 (3): 156 61, 1995. 14. Kicman AT, Gower DB. "Anabolic steroids in sport: biochemical, clinical and analytical perspectives". Annals of Clinical Biochemistry 40 (Pt 4): 321 56, 2003. Θέμα 3
Τα νησίδια του παγκέατος αποτελούνται κυρίως από τα κύτταρα β που εκκρίνουν ινσουλίνη, από κύτταρα α που εκκρίνουν γλυκαγόνη εκκρίνουν και από κύτταρα σωαμτοστατίνη. δ που Η μικροαρχιτεκτονική των κυττάρων και η κυκλοφορία επιτρέπουν παρακρινική και ενδοκρινική λειτουργία όπως και άμεση επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων. Η ινσουλίνη είναι μείζων γλυκορρυθμιστική, αντιλιπολυτική, αντικετονογόνος και αναβολική ορμόνη. Αποτελείται από δύο πεπτιδικές αλυσίδες που συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς. [1]
Μέταμεταφραστικές τροποποιήσεις κατά την παραγωγή ινσουλίνης. Η έκκριση της ινσουλίνης διεγείρεται από τη γλυκόζη, από πρωτεΐνες, από γαστρεντερικά πεπτίδια και από χολινεργικά και β-αδρενεργικά ερεθίσματα. Η απελευθέρωση της αναστέλλεται σε καταστάσεις νηστείας και άσκησης που απαιτούν κινητοποίηση καύσιμων μορίων. [1] Το πρώτο βήμα για τη δράση της ινσουλίνης είναι η πρόσδεση της ορμόνης στον υποδοχέα της στην κυτταρική μεμβράνη. Ο υποδοχέας αυτός είναι γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από δύο συμμετρικές υπομονάδες οι οποίες συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς. Κάθεμια από τις υπομονάδες αποτελείται από την υπομονάδα α, που εκτείνεται εξωτερικά και δεσμεύει την ορμόνη και από την υπομονάδα β που διαπερνά την
κυτταρική μεμβράνη και καταλήγει σε μια ενδοκυτταροπλασματική ουρά. Τα μόρια του υποδοχέα ανακυκλώνονται μεταξύ μιας κυτταροπλασματικής δεξαμενής και της κυτταρικής μεμβράνης, ο αριθμός των μορίων αυτών μειορρυθμίζεται από την ινσουλίνη. Μετά την πρόσδεση της ινσουλίνης στους υποδοχείς της ακολουθούν τα εξής στάδια [2,3]: 1. Η υπομονάδα β του υποδοχέα υφίσταται αυτοφωσφορυλίωση με ΑΤΡ σε ειδικές θέσεις τυροσίνης. 2. Ο φωσφορυλιωμένος υποδοχέας γίνεται ο ίδιος τυροσινοκινάση και κατόπιν φωσφορυλιώνει μια μεγάλη πρωτεΐνη, που λέγεται υπόστρωμα του υποδοχέα ινσουλίνης (IRS). 3. Η ενεργοποίηση του IRS-1 θέτει σε κίνηση έναν «καταρράκτη» φωσφορυλιώσεων της σερίνης και της θρεονίνης, οι οποίες ασκούν δράσεις μέσω πολλαπλών διάμεσων μορίων. Παράλληλα, αν και όχι οπωσδήποτε ταυτόχρονα, συντελούνται μεταβολικές και μιτωγόνες διαδικασίες. 4. Ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται ταχέως, με φωσφορυλίωση ή αποφωσφορυλίωση, ένζυμα-στόχοι. Με πιο αργό ρυθμό, τα ίδια ένζυμα πιθανώς, ενεργοποιούνται ή καταστέλλονται με τροποποίηση της μεταγραφής του γονίδιου. 5. Ενεργοποιούνται μηχανισμοί μεταφοράς δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης. 6. Τροποποιούνται οι παράγοντες μεταγραφής του DNA που έχουν σχέση με την κυτταρική αύξηση. 7. Σε ορισμένα κύτταρα-στόχους (π.χ. του λιπώδους ιστού) τα επίπεδα του camp μειώνονται από την ινσουλίνη και αυτό συμβάλλει σε ορισμένες δράσεις της ορμόνης (π.χ. στην αναστολή της λιπόλυσης). Η πιο ειδική δράση της ινσουλίνης είναι η διέγερση ενός συστήματος ειδικού μεταφορέα της γλυκόζης εντός της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων του μυϊκού και του λιπώδους ιστού. Ένας μεταφορέας της γλυκόζης (glut4) διευκολύνει την διάχυση (όχι την ενεργητική μεταφορά) της εξωκυττάριας γλυκόζης εντός του κυτταροπλάσματος, ακολουθώντας μια προϋπάρχουσα κλίση συγκέντρωσης της γλυκόζης. Η ινσουλίνη αυξάνει τη σύνθεση του glut-4, καθώς και τη μεταφορά του
από τις αποθήκες του κυτταροπλάσματος στην κυτταρική μεμβράνη. Η καίρια σημασία της δράσης αυτής συνίσταται στο ότι, σε μικρές φυσιολογικές συγκεντρώσεις ινσουλίνης, η μεταφορά γλυκόζης μέσα στα κύτταρα των μυών και του λιπώδους ιστού είναι, συχνά, το ρυθμοκαθοριστικό βήμα χρησιμοποίησής της. Συγκριτικά, η φωσφορυλίωση της γλυκόζης είναι τόσο ταχεία, ώστε η ενδοκυττάρια συγκέντρωση της ελεύθερης γλυκόζης είναι συνήθως ασήμαντη. Υπό συνθήκες μεγάλων συγκεντρώσεων ινσουλίνης που επικρατούν μετά από ένα γεύμα, το ρυθμοκαθοριστικό βήμα του μεταβολισμού της γλυκόζης μετατοπίζεται σε ένα ενδοκυττάριο σημείο που επίσης ρυθμίζεται από τη δράση της ινσουλίνης. [4] Επίδραση της ινσουλίνης στην πρόσληψη και το μεταβολισμό της γλυκόζης. Η ινσουλίνη προωθεί την αποθήκευση των καύσιμων μορίων. Αναστέλλει τη λιπόλυση στο λιπώδη ιστό, την κετονογένεση, την ηπατική γλυκογονόλυση, την γλυκονεογένεση, την απελευθέρωση γλυκόζης και την πρωτεόλυση στους μυς. Διεγείρει την πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς, την αποθήκευσή της με τη μορφή γλυκογόνου και τη σύνθεση πρωτεϊνών [5]. Πιο συγκεκριμένα στον λιπώδη ιστό, η ινσουλίνη διευκολύνει την μεταφορά των λιπών της κυκλοφορίας μέσα στα λιπώδη κύτταρα με ενεργοποίηση του ενζύμου λιποπρωτεϊνική λιπάση. Τα περισσότερα λιπαρά οξέα ως εκ τούτου απελευθερώνονται από τα τριγλυκερίδια της κυκλοφορίας και προσλαμβάνονται ταχέως από τα λιπώδη κύτταρα όπου επανεστεροποιούνται. Έτσι, το λίπος της
τροφής το οποίο δεν απαιτείται για άμεση παραγωγή ενέργειας αποθηκεύεται. Ίδιας ή και μεγαλύτερης σημασίας δράση της ινσουλίνης είναι η έντονη αναστολή της αντίστροφης αντίδρασης (δηλαδή της λιπόλυσης των αποθηκευμένων τριγλυκεριδίων), με αναστολή του απαραίτητου ενζύμου, της ορμονοευαίσθητης λιπάσης του λιπώδους ιστού. Με τον τρόπο αυτό, η απελευθέρωση και διανομή των ελέυθερων λιπαρών οξέων στους άλλους ιστούς καταστρέφεται σε μεγάλο βαθμό [6]. Στους μυς και στο λιπώδη ιστό, η ινσουλίνη διεγείρει τη μεταφορά της γλυκόζης από το πλάσμα στο κυτταρόπλασμα, όπου η γλυκόζη φωσφορυλιώνεται ταχέως. Στους μυς και στο ήπαρ η ινσουλίνη διεγείρει κατά πολύ το σχηματισμό γλυκογόνου από την 6-φωσφορική γλυκόζη. Σε πολύ μικρότερη έκταση, η ινσουλίνη διεγείρει επίσης τη γλυκόλυση και την οξείδωση της γλουκόζης. Στον λιπώδη ιστό, η πιο σημαντική επίδραση της ινσουλίνης είναι η διέγερση της παραγωγής α-φωσφορικής γλυκερόλης από φωσφορική τριόζη, ενδιάμεσο προϊόν της γλυκόλυσης. Η α-φωσφορική γλυκερόλη χρησιμοποιείται για εστεροποίηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων και, έτσι, αυτά αποθηκεύονται με τη μορφή τριγλυκεριδίων [6]. Στους μυς η ινσουλίνη διεγείρει τη μεταφορά ορισμένων αμινοξέων από το πλάσμα διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, μέσα στο κυτταρόπλασμα με τρόπο που είναι ανάλογος με τη μεταφορά γλυκόζης, αλλά ανεξάρτητος από αυτήν. Η συνολική σύνθεση πρωτεϊνών από αμινοξέα αυξάνεται επίσης με διέγερση της μεταγραφής και της μετάφρασης. Οι αναβολικές αυτές αντιδράσεις ενισχύονται από αντικαταβολικές δράσεις, δηλαδή με την αναστολή των ενζύμων της πρωτεόλυσης και με την αναστολή της απελευθέρωσης αμινοξέων από το κύτταρο. Άλλες περιπτώσεις αναβολικών δράσεων έχουν παρατηρηθεί στο ήπαρ και στο εξωκρινές πάγκρεας, όπου η σύνθεση της αλβουμίνης και της αμυλάσης αντίστοιχα αυξάνεται από την ινσουλίνη. Επιπλέον στον χόνδρο και στον οστίτη ιστό, η ινσουλίνη και οι αυξητικοί παράγοντες που σχετίζονται δομικά με την ινσουλίνη αυξάνουν τη γενική σύνθεση των πρωτεϊνών, καθώς και του DNA, του RNA και άλλων μακρομορίων [2]. Έτσι, η ινσουλίνη συμβάλλει σημαντικά στην αύξηση και στην αναγέννηση των ιστών καθώς και στην ανάπλαση των οστών [7].
Η έλλειψη ινσουλίνης οδηγεί σε υπεργλυκαιμία, σε απώλεια της μη λιπώδους μάζας του λιπώδους ιστού, σε επιβράδυνση της ανάπτυξης και τελικά σε μεταβολική κετοξέωση. [8] Οι διάφορες μορφές ινσουλίνης που διατίθενται στους ασθενείς που πάσχουν από έλειψη παραγωγής ινσουλίνης, διαφέρουν μεταξύ ως προς την ταχύτητα απορρόφησης και τη βιοδιαθεσιμότητα. Η ποσότητα και η συχνότητα χορήγησης της ινσουλίνης είναι αποτέλεσμα προσεκτικής εξέτασης από ειδικευμένους ιατρούς της κατάστασης του ασθενή, του τρόπου διατροφής του, της εργασίας του και της σωματικής άσκησής του. [9] Η διαφοροποίηση της ταχύτητας απορρόφησης εξαρτάται από τη μορφή της ινσουλίνης (καθαρή ινσουλίνη, σύμπλοκο ινσουλίνης-zn(ii), συμπλέγματα ινσουλίνης-πρωταμίνης, ινσουλίνης-πρωταμίνης-zn(ii), ινσουλίνη lispro κ.α.), όπως επίσης και από τον τρόπο χορήγησης. Για να επιτευχθεί ο επιθυμητός ρυθμός απορρόφησης, συχνά χορηγούνται μίγματα διαφόρων μορφών ινσουλίνης. [9] Δυστυχώς η ινσουλίνη δεν μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, αφού θα καταστραφεί ταχύτατα στο στομάχι υπό την επίδραση του ΗCl και των πρωτεολυτικών ενζύμων τόσο του στομάχου, όσο και των εντέρων. Ο συνηθέστερος τρόπος χορήγησης είναι με υποδόρια ένεση (συνήθως στην κοιλιακή χώρα) και σπανιότερα με ενδοφλέβια ένεση, σε περίπτωση που απαιτείται ταχεία μεταφορά της στην κυκλοφορία του αίματος. [9] Η ένεση μπορεί να πραγματοποιηθεί με τις "σύριγγες ινσουλίνης" μίας χρήσης ή με τα "στυλό" ινσουλίνης (insulin pens). Τα τελευταία είναι ιδιαίτερα εύχρηστα αφού δέχονται φύσιγγες ινσουλίνης και επιτρέπουν τη ρύθμιση της χορηγούμενης δόσης. Οι λεπτές βελόνες ορισμένου μήκους καθιστούν τη διαδικασία χορήγησης σχετικά ανώδυνη. Ανάλογος τρόπος χορήγησης μπορεί να πραγματοποιηθεί χωρίς βελόνες με τις ονομαζόμενες "ενέσεις πίδακα", με τους οποίους το διάλυμα ινσουλίνης χορηγείται με τη μορφή λεπτού πίδακα υπό μεγάλη πίεση. Πλεονεκτούν ως προς το ότι αποφεύγεται η πιθανότητα μόλυνσης από τη βελόνα. [10] Οι "αντλίες" ινσουλίνης αποτελούν ένα σχετικά νεότερο τρόπο εισαγωγής ινσουλίνης στο οργανισμό. Οι αντλίες χορηγούν ινσουλίνη με σταθερή ροή σε όλο το 24ωρο. Ορισμένες αντλίες μπορούν να προγραμματισθούν έτσι ώστε να χορηγούν ινσουλίνη σε
ορισμένες δόσεις, ανάλογα με τις ανάγκες και το πρόγραμμα διατροφής του ασθενούς. Τελείως πρόσφατα μια Ελβετική εταιρεία αναφέρει την κατασκευή και δοκιμή "νανοαντλίας" που βασίζεται στις αρχές της μικρορευστονικής, που "κολλάνε" απ' ευθείας στο δέρμα του ασθενούς σαν επίθεμα μιας χρήσης. [10] Ενας τρόπος χορήγησης της ινσουλίνης με τον οποίο ο ασθενής απαλλάσσεται τελείως από τις ενέσεις, είναι ο "εισπνευστήρας ινσουλίνης". Με τον εισπνευστήρα η ινσουλίνη χορηγείται σε μορφή εισπνεόμενης λεπτής σκόνης. Αν και θεωρήθηκε ως ιδιαίτερα αποδεκτός και ασφαλής τρόπος χορήγησης ινσουλίνης, δυστυχώς για εμπορικούς λόγους (μεγάλο κόστος παραγωγής) διακόπηκε η παραγωγή εισπνεόμενης ινσουλίνης από το 2007. [10] Είναι συνεχής η έρευνα για αποτελεσματικότερη, ασφαλέστερη και ευκολότερη χορήγηση της ινσουλίνης. Μερικοί από τους υπό έρευνα τρόπους είναι οι εξής: (α) Xειρουργικά εμφυτευόμενες αντλίες στην κοιλιακή χώρα. Ελέγχονται με τηλεχειριστήριο και θα "ξαναγεμίζουν" με ινσουλίνη κάθε 2 έως 3 μήνες. (β) Επιθέματα (έμπλαστρα) ινσουλίνης. Θα χορηγούν κατά συνεχή τρόπο μικρές δόσεις ινσουλίνης. Η διέλευση της ινσουλίνης μέσω του δερματικού φραγμού θα διευκολύνεται με υπερηχητικά κύματα ή ηλεκτρικό ρεύμα. (γ) Καταπινόμενα δισκία ινσουλίνης. Εξετάζεται ο τρόπος με τον οποίο θα αποφευχθεί η καταστροφή της ινσουλίνης κατά τη φυσιολογική διεργασία της πέψης. (δ) Στοματικά και ρινικά σπρέυ. (ε) Τεχνητό πάγκρεας. Αισθητήρας γλυκόζης θα παρακολουθεί τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα και ανάλογα θα ενεργοποιεί μια αντλία χορήγησης ινσουλίνης. [10] 1. Melloul D, Marshak S, Cerasi E. "Regulation of insulin gene transcription". Diabetologia 45 (3): 309 26, 2002. 2. Jang WG, Kim EJ, Park KG, Park YB, Choi HS, Kim HJ, Kim YD, Kim KS, Lee KU, Lee IK. "Glucocorticoid receptor mediated repression of human insulin gene expression is regulated by PGC-1alpha". Biochem. Biophys. Res. Commun. 352 (3): 716 21, 2007.
3. Dunn MF. "Zinc-ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer -- a review". Biometals 18 (4): 295 303, 2005. 4. Exton JH. Some thoughts on the mechanism of action of insulin. Diabetes, 40:521, 1991. 5. Najjar S. "Insulin Action: Molecular Basis of Diabetes". Encyclopedia of Life Sciences (John Wiley & Sons), 2001. 6. Nakaki T, Nakadate T, Kato R. "Alpha 2-adrenoceptors modulating insulin release from isolated pancreatic islets". Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 313 (2): 151 3, 1980. 7. Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG. "Insulin degradation: progress and potential". Endocr. Rev. 19 (5): 608 24, 1998. 8. Palmer BF, Henrich WL. "Carbohydrate and insulin metabolism in chronic kidney disease". UpToDate, Inc., 2001. 9. Mehanna A. Antidiabetic agents: past, present and future. Future Med Chem. 5(4):411-30, 2013. 10. Adams GG, Harding SE. Drug delivery systems for the treatment of diabetes mellitus: state of the art. Curr Pharm Des. 2013 Mar 12. [Epub ahead of print] Θέμα 4 Η μυϊκές δυστροφίες αποτελούν μια ομάδα ασθενειών του μυϊκού συστήματος που αποδυναμώνουν το μυοσκελετικό σύστημα και παρεμποδίζουν την κινητικότητα. Οι ασθένειες αυτές χαρακτηρίζονται από προοδευτική αποδυνάμωση του σκελετικού μυός, απώλεια της σωστής λειτουργικότητας των μυϊκών πρωτεϊνών και θάνατο των μυϊκών κυττάρων και του μυϊκού ιστού [1]. Υπάρχουν διάφορες κατηγορίες μυϊκών δυστροφιών, πέντε από τις οποίες αναλύονται παρακάτω. Μυϊκή δυστροφία Becker [2]: Είναι ένας τύπος κληρονομικής ανωμαλίας που προκαλεί αργή επιδείνωση της μυϊκής αποδυνάμωσης των ποδιών και της λεκάνης. Είναι παρόμοια με έναν άλλο τύπο δυστροφίας που αναλύεται παρακάτω (Duchenne) με βασική διαφορά πως εμφανίζει χαμηλότερο ρυθμό επιδείνωσης και μικρότερη συχνότητα.