ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΠΡΟ ΙΑΘΕΣΙΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΤΗΣ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗΣ ΣΕ ΠΑΙ ΙΑ ΜΕ ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΙ ΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Σ. ΝΟΥΣΙΑ ΑΡΒΑΝΙΤΑΚΗ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθµ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΤΩΝ ΠΡΟ ΙΑΘΕΣΙΚΩΝ ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΤΗΣ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗΣ ΣΕ ΠΑΙ ΙΑ ΜΕ ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΓΚΙΟΥΡΤΖΗΣ Ν. ΣΤΕΦΑΝΟΣ ΠΑΙ ΙΑΤΡΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2006

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΣΑΝΤΑ ΝΟΥΣΙΑ ΑΡΒΑΝΙΤΑΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΒΑΡΛΑΜΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΕΤΗ ΜΑΚΕ ΟΥ ΧΙΤΟΓΛΟΥ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΣΑΝΤΑ ΝΟΥΣΙΑ ΑΡΒΑΝΙΤΑΚΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΒΑΡΛΑΜΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΕΤΗ ΜΑΚΕ ΟΥ ΧΙΤΟΓΛΟΥ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΑΥΡΟΜΙΧΑΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΤΣΙΟΥΡΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΛΕΟΜΕΝΗΣ ΣΠΥΡΟΓΛΟΥ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΩΤΙΟΣ ΠΑΠΑΧΡΗΣΤΟΥ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισις της ιδακτορικής ιατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως». (Νόµος 5343/32, άρθρ. 202, παρ. 2 και ν. 1268/82, άρθρ. 50, παρ. 8)

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΝΤΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

4

5 Στη Βίκυ, στην Ιφιγένεια και στη Νικολίνα

6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος... 9 Α ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ι. ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ Εισαγωγή Παθοφυσιολογία ιάγνωση Αντιµετώπιση ΙΙ. ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΙ ΙΙΙ. ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ ΣΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Παθοφυσιολογία της νεφρολιθίασης Α. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΑΙΤΙΑ Λίθοι Ca α) Υπερασβεστιουρία β) Υπεροξαλουρία γ) Υπερουρικουρία δ)Υποκιτρουρία Λίθοι στρουβίτη Ουρικοί λίθοι Λίθοι κυστίνης Άλλες σύµφυτες διαταραχές του µεταβολισµού Ενδηµικοί λίθοι Φαρµακευτική λιθίαση Β. ΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΑΙΤΙΑ Συγγενείς ανωµαλίες ουροποιογεννητικού συστήµατος Ξένα σώµατα ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗΣ

8 IV. ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ V. ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Φυσιολογικές λειτουργίες νεφρού Εργαστηριακές µέθοδοι εκτιµήσεως νεφρικής λειτουργίας Ουρία αίµατος Κρεατινίνη αίµατος Κάθαρση ενδογενούς κρεατινίνης Μικρολευκωµατινουρία Β ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Υλικό Μέθοδοι Αποτελέσµατα Συζήτηση Βιβλιογραφία

9 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η κυστική ίνωση (ΚΙ) αποτελεί κληρονοµική νόσο, η οποία µεταβιβάζεται µε τον υπολειπόµενο αυτοσωµατικό χαρακτήρα. Το 1989 η µοριακή βλάβη της νόσου, η οποία αποτελεί µετάλλαξη γονιδίου στο µακρύ σκέλος του χρωµατοσώµατος 7. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο ονοµάζεται ρυθµιστής διαµεµβρανικής διακίνησης ιόντων (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator: (CFTR) και καθορίζει τη µεταφορά χλωρίου από τα επιθηλιακά κύτταρα προς την επιφάνεια του βλεννογόνου µέσω διαύλων. Στην κυστική ίνωση, εξαιτίας της βλάβης στην πρωτεΐνη CFRT, οι δίαυλοι χλωρίου παραµένουν κλειστοί και έτσι διαταράσσεται η µεταφορά του χλωρίου και κατά συνέπεια του νερού και του νατρίου. Μέχρι σήµερα έχουν περιγραφεί γύρω στις 900 µεταλλάξεις του γονιδίου της κυστικής ίνωσης. Η πιο συχνή µετάλλαξη είναι η µετάλλαξη F 508 που χαρακτηρίζεται από την απάλειψη της φαινυλαλανίνης στη θέση 508 µε αποτέλεσµα τη µη σωστή αναδίπλωση της πρωτεΐνης CFTR, η οποία δεν φτάνει στην κορυφαία επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων για να εκφραστεί. Η νεφρική λειτουργία βασίζεται στην µεταφορά ιόντων και για τον λόγω αυτό οι ασθενείς µε κυστική ίνωση δυνατόν να διατρέχουν αυξηµένο κίνδυνο για ανάπτυξη διαταραχών από τους νεφρούς. Είναι γνωστό ότι ασθενείς µε κυστική ίνωση (ΚΙ) έχουν προδιάθεση να αναπτύξουν νεφρολιθίαση / νεφρασβέστωση. Η συχνότητα νεφρολιθίασης είναι υψηλότερη σε ασθενείς µε κυστική ίνωση σε σχέση µε τον φυσιολογικό πληθυσµό λόγω του συνδρόµου πληµµελούς απορρόφησης αυτών των ασθενών. Οι µηχανισµοί που κρύβονται πίσω από τη δηµιουργία λίθων στην κυστική ίνωση δεν έχουν πλήρως ακόµη διευκρινιστεί. Σκοπός της µελέτης µας ήταν ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας καθώς και η µελέτη των προδιαθεσικών και ανασταλτικών παραγόντων της νεφρολιθίασης στα παιδιά µε κυστική ίνωση. Μελετήσαµε συνολικά την νεφρική λειτουργία. (Σπείραµα Σωληνάριο) καθώς και τους παράγοντες εκείνους που ευθύνονται, σύµφωνα µε τα µέχρι σήµερα βιβλιογραφικά δεδοµένα, για τη δηµιουργία νεφρολιθίασης στα παιδιά µε κυστική ίνωση

10 Η παρούσα µελέτη αποτελείται από δύο µέρη: Το γενικό µέρος και το ειδικό µέρος. Το γενικό µέρος περιλαµβάνει τα κάτωθι, κεφάλαια: 1) Κυστική Ίνωση, 2) Κυστική Ίνωση και Νεφροί, 3) Νεφρολιθίαση στα Παιδιά, 4) Κυστική Ίνωση και Νεφρολιθίαση, 5) Νεφρική λειτουργία. Στο ειδικό µέρος περιγράφονται τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήµατα των ασθενών και οι στατιστικές µέθοδοι που χρησιµοποιήθηκαν για την επεξεργασία των αποτελεσµάτων περιγράφονται επίσης αναλυτικά τα αποτελέσµατα και εκτίθενται παραστατικά µε πίνακες. Από τη θέση αυτή αισθάνοµαι την ανάγκη να εκφράσω την ευγνωµοσύνη και τις ευχαριστίες µου στην καθηγήτριά µου, ιευθύντρια της Παιδιατρικής Κλινικής κ. Σάντα Νούσια Αρβανιτάκη για την υπόδειξη του θέ- µατος, το αµέριστο ενδιαφέρον της στην εκπόνηση και ολοκλήρωση της µελέτης. Ακόµα γιατί είχα την δυνατότητα δίπλα της να αποκτήσω γνώσεις και εµπειρία που απλόχερα µου προσέφερε. Ευχαριστώ θερµότατα τον Αναπληρωτή καθηγητή Παιδιατρικής Παιδιατρικής Νεφρολογίας κ. Βασίλειο Λαφαζάνη για την αµέριστη συµπαράσταση και συνεχή επιστηµονική καθοδήγηση σε όλο το διάστηµα της µελέτης και την ουσιαστική του βοήθεια στην αξιολόγηση των ευρηµάτων και την τελική διαµόρφωση του κειµένου διατριβής. Ευχαριστώ επίσης τον Αναπληρωτή καθηγητή Παιδιατρικής κ. Γεώργιο Βαρλάµη για το ενδιαφέρον και τις υποδείξεις του στη συγγραφή της µελέτης. Ευχαριστώ θερµά την Αναπληρώτρια καθηγήτρια κ. Αρετή Μακέδου Χίτογλου, ιευθύντρια του Μικροβιολογικού εργαστηρίου της Β Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. για τις πολύτιµες παρεµβάσεις και συµβουλές της στη συγκέντρωση και αξιολόγηση των εργαστηριακών αποτελεσµάτων. Ευχαριστώ επίσης θερµότατα τις παρασκευάστριες του εργαστηρίου της Β Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. Θερµότατα ευχαριστώ τον κ. Κ. Κοτίνη Εργαστήριο Βιοχηµείας το- µέας Οργανικής Χηµείας και Βιοχηµείας Τµήµα Χηµείας Σχολή Θετικών Επιστηµών για τη συµβολή του στον προσδιορισµό και την αξιολόγηση των οξαλικών στα ούρα 24ώρου

11 Ιδιαίτερα ευχαριστώ την κ. Φωτουλάκη Μαρία Λέκτορα της Παιδιατρικής Κλινικής για τη συµπαράστασή της και τη βοήθειά της στη συλλογή του υλικού, στην αναζήτηση βιβλιογραφικών δεδοµένων. Ευχαριστώ την κ. έσποινα Τράµµα, λέκτορα της Παιδιατρικής Κλινικής για το ενδιαφέρον της και την αµέριστη συµπαράσταση της στην ολοκλήρωση της µελέτης. Τέλος ευχαριστώ την οικογένειά µου για την υποµονή και τη συµπαράσταση που µου προσέφεραν σε όλη την διάρκεια της προσπάθειάς µου

12 - 12 -

13 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

14 - 14 -

15 Ι. ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ 1. Εισαγωγή Παθοφυσιολογία Η κυστική ίνωση (Κ.Ι) αποτελεί κληρονοµική νόσο, η οποία µεταβιβάζεται µε τον υπολειπόµενο αυτοσωµατικό χαρακτήρα. Προσβάλλει σχεδόν αποκλειστικά την καυκάσια φυλή µε συχνότητα 1 παιδί µε Κ.Ι στις γεννήσεις. Το 1989 διευκρινίστηκε η µοριακή βλάβη της νόσου η οποία α- ποτελεί µετάλλαξη γονιδίου στο µακρό σκέλος του χρωµατοσώµατος 7 1. Η µετάλλαξη αυτή είναι υπεύθυνη για διαταραχή στη µεταφορά ιόντων διαµέσου ενδοαυλικών µεµβρανών 2,3. Με τη µέθοδο της ανάλυσης του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) έχει ταυτοποιηθεί σε 70 75% ασθενών βοριοευρωπαϊκής προέλευσης ή µετάλλαξη F 508. Η µετάλλαξη αυτή χαρακτηρίζεται από την απάλειψη τριών νουκλεοτιδίων τα οποία κωδικοποιούν το αµινοξύ φαινυλαλανίνη στη θέση 508. Έχουν όµως ταυτοποιηθεί και άλλες, τουλάχιστον 900, λιγότερο συχνές µεταλλάξεις 4. Η συχνότητα της µετάλλαξης F 508 ποικίλλει στους διάφορους πληθυσµούς. Είναι πιο συχνή στη Βορειοδυτική Ευρώπη. Φαίνεται ότι η µετάλλαξη αυτή υπήρχε στη υτική Ευρώπη πριν από την άφιξη των Ινδο Ευρωπαίων από τη Μέση Ανατολή 5. Η συχνότητα της είναι 70 75% στις χώρες της Βόρειας Ευρώπης 6. Στην Ελλάδα η συχνότητα της µετάλλαξης F 508 είναι 54,1% 7 και 52,2% σύµφωνα µε πιο πρόσφατα δεδοµένα 8,9. Η πρωτεΐνη η οποία κωδικοποιείται από το γονίδιο, η CFTR, αποτελεί σύστηµα µεταφοράς ιόντων, το οποίο εξαρτάται από το κυκλικό αδενοσινοµονοφωσφορικό οξύ (CAMP) και έχει ταυτιστεί µε κορυφαίο δίαυλο χλωρίου. Φυσιολογικά η πρωτεΐνη CFTR συντίθεται στο ενδοπλασµατικό δίκτυο, µεταφέρεται στην συσκευή Golgi και τελικά στην κορυφαία επιφάνεια του κυττάρου, όπου λειτουργεί ως δίαυλος χλωρίου 10. Στη µετάλλαξη F 508, η πρωτεΐνη CFTR συντίθεται στο ενδοπλασµατικό δίκτυο, αλλά δεν αναδιπλώνεται σωστά δε µεταφέρεται στη συσκευή Golgi και τελικά αποσυντίθεται από τις κυτταρικές πρωτεάσες µε αποτέλεσµα η πρωτεΐνη CFTR να µην φτάνει στην κορυφαία επιφάνεια του κυττάρου 3. Οι µεταλλάξεις της πρωτεΐνης CFTR κατατάσσονται σε 5 τάξεις. Στο φυσιολογικό επιθηλιακό κύτταρο, η πρωτεΐνη CFTR λειτουργεί ως δίαυλος

16 χλωρίου στην κορυφαία επιφάνεια. Στην τάξη Ι, παραβλάπτεται η σύνθεση στο ενδοπλασµατικό δίκτυο. Στην τάξη ΙΙ, υπάρχει διαταραχή στην ωρίµανση κατά την µεταφορά στη συσκευή Golgi. Στις τάξεις Ι και ΙΙ απουσιάζουν οι δίαυλοι χλωρίου στις κορυφαίες επιφάνειες των επιθηλιακών κυττάρων. Στην τάξη ΙΙΙ, η πρωτεΐνη CFTR στην κορυφαία επιφάνεια είναι ελαττωµατική και δεν απαντά στο κυκλικό ΑΜΡ. Οι τρεις αυτές τάξεις αφορούν βαριές µεταλλάξεις, οι οποίες χαρακτηρίζονται από τον πλήρη φαινότυπο της Κ.Ι. Στην τάξη IV, η πρωτεΐνη CFTR χαρακτηρίζεται από ελαττωµένη αγωγιµότητα και στην τάξη V, η σύνθεση της πρωτεΐνης CFTR είναι ελαττωµένη. Οι τάξεις IV και V αφορούν ήπιες µεταλλάξεις. Οι τυπικές µεταλλάξεις, όπου η λειτουργία της CFTR είναι < 1%, χαρακτηρίζονται από τον πλήρη φαινότυπο της Κ.Ι. Οι ήπιες µεταλλάξεις µε υπολειπόµενη λειτουργία 5%, χαρακτηρίζονται από παγκρεατική επάρκεια. Υπάρχουν και άτυπες µεταλλάξεις µε λειτουργία 10%, οι οποίες είναι δυνατόν να εκδηλώσουν µόνον συγγενή α- τρησία του σπερµατικού πόρου ή χρόνια παγκρεατίτιδα. Με µονοκλωνικά αντισώµατα έχει αποδειχθεί έκφραση της CFTR στις κορυφαίες επιφάνειες επιθηλίων διαφόρων οργάνων τα οποία χαρακτηρίζονται από την παρουσία πόρων 2 : του βρογχικού δένδρου του παγκρεατικού πόρου, του ιδρωτοποιού αδένα και των χοληφόρων. Η δυσλειτουργία η οποία απορρέει από τη µοριακή βλάβη της Κ.Ι αποτελεί διαταραχή στη µεταφορά ιόντων διαµέσου ενδοαυλικών µεµβρανών 2,3. Φυσιολογικά, στην κορυφαία επιφάνεια των ε- πιθηλιακών κυττάρων των πόρων υπάρχουν οι κορυφαίοι δίαυλοι χλωρίου οι οποίοι ταυτίζονται µε την πρωτεΐνη CFTR και διευκολύνουν τη µεταφορά χλωρίου από τα επιθηλιακά κύτταρα προς τον αυλό του πόρου και αντίστροφα. Το νερό και τα ιόντα νατρίου ακολουθούν τα ιόντα χλωρίου µε παρακυτταρική µεταφορά προς τον αυλό του πόρου και αντίστροφα. Στην Κ.Ι εξαιτίας της βλάβης στην αναδίπλωση και ωρίµανση της πρωτεΐνης CFTR οι δίαυλοι χλωρίου παραµένουν κλειστοί για τα ιόντα χλωρίου. Αυτό έχει ως συνέπεια όχι µόνον τη διαταραχή µεταφοράς χλωρίου αλλά του νερού και του νατρίου διαµέσου των ενδοαυλικών µεµβρανών 11. Ως αποτέλεσµα της διαταραχής στην µεταφορά ιόντων, οι εκκρίσεις των επιθηλίων µέσα στον αυλό των πόρων είναι αφυδατωµένες, παχύρρευστες και προκαλούν απόφραξη των πόρων

17 Στους πνεύµονες η έκφραση της CFTR αφορά τις αεροφόρους ο- δούς. Η πνευµονοπάθεια οφείλεται σε δυσλειτουργία ή απουσία της CFTR από τις κορυφαίες µεµβράνες των επιθηλιακών κυττάρων του βρογχικού δένδρου. Πρώιµη βλάβη στους πνεύµονες είναι η απόφραξη των µικρών βρόγχων από εκκρίσεις υψηλού ιξώδους. Από την εµβρυϊκή ζωή υπάρχει φλεγµονή στους βρόγχους, όπως φαίνεται από την αυξηµένη ιντερλευκίνη 8 σε εµβρυϊκή τραχεία. Το παθολογικό λοιπόν γονίδιο χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία ή απουσία της CFTR η οποία ευθύνεται για τη διαταραχή στη µεταφορά ιόντων, τις ιξώδεις εκκρίσεις, την απόφραξη, τη φλεγµονή και τη λοίµωξη µε ψευδοµονάδα. Ο αποικισµός του βρογχικού δένδρου µε ψευδο- µονάδα χαρακτηρίζει την πνευµονοπάθεια της Κ.Ι 12. Στην εξωκρινή µοίρα του παγκρέατος η δυσλειτουργία των διαύλων χλωρίου στις κορυφαίες επιφάνειες των επιθηλιακών κυττάρων του παγκρεατικού πόρου αποτελεί την πρωτοπαθή βλάβη 13. Φυσιολογικά τα ιόντα χλωρίου διαµέσου των κορυφαίων διαύλων χλωρίου βγαίνουν στον αυλό και ενεργοποιούν σύστηµα ανταλλαγής χλωρίου διττανθρακικών. Τα ιόντα χλωρίου ξαναµπαίνουν στα επιθηλιακά κύτταρα και διευκολύνεται η µεταφορά διττανθρακικών νατρίου και νερού προς τον αυλό του παγκρεατικού πόρου. (Εικόνα 1) Στην Κ.Ι λόγω δυσλειτουργίας των κορυφαίων διαύλων χλωρίου στα επιθηλιακά κύτταρα του παγκρεατικού πόρου, η διαταραχή στην µεταφορά ιόντων έχει ως αποτέλεσµα την παραγωγή αφυδατωµένου παγκρεατικού υγρού, φτωχού σε διττανθρακικά και πλούσιου σε πρωτεΐνες οι οποίες παράγονται από τα κυψελιδικά κύτταρα. Η απόφραξη των πόρων οδηγεί σε δευτεροπαθή καταστροφή των κυψελιδικών κυττάρων και ανεπάρκεια της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος 14,15. (Εικόνα 2) Απόφραξη των παγκρεατικών πόρων αποτελεί πρώιµο παθολογοανατοµικό εύρηµα. Κατά την εξέλιξη της παγκρεατικής νόσου, η εξωκρινής µοίρα του παγκρέατος αντικαθίσταται από Ινώδη συνδετικό ιστό. Στην Κ.Ι 85 στους 100 ασθενείς έχουν παγκρεατική ανεπάρκεια και ποσοστό 15% έχουν επαρκή παγκρεατική λειτουργία. Η παγκρεατική επάρκεια σχετίζεται µε σπάνιες ήπιες µεταλλάξεις ενώ η ανεπάρκεια της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος σχετίζεται µε συχνές βαριές µεταλλάξεις

18 Επιθηλιακά κύτταρα πόρου Παγκρεατικό υγρό ιττανθρακικά Εικόνα 1. Στην κυστική ίνωση, η πρωτοπαθής βλάβη εντοπίζεται στις κορυφαίες επιφάνειες των επιθηλιακών κυττάρων του παγκρεατικού πόρου (Αρχείο Σάντα Νούσια Αρβανιτάκη). Εικόνα 2. Στην κυστική ίνωση, υπάρχει δυσλειτουργία των κορυφαίων διαύλων χλωρίου στα επιθηλιακά κύτταρα του παγκρεατικού πόρου (Αρχείο Σάντα Νούσια Αρβανιτάκη)

19 Στην ενδοκρινή µοίρα του παγκρέατος των ασθενών µε Κ.Ι, αρχικά, τα νησίδια του Langerhans και τα Β κύτταρα της ινσουλίνης είναι φυσιολογικά. Η ανάπτυξη ινώδους συνδετικού ιστού στην εξωκρινή µοίρα του παγκρέατος στραγγαλίζει τα νησίδια του Langerhans και καταστρέφει τα Β κύτταρα µε αποτέλεσµα την ανάπτυξη δευτερογενούς σακχαρώδους διαβήτη 16. Ο ρυθµός κάθαρσης της γλυκόζης από την κυκλοφορία µετά ενδοφλέβια χορήγησή της είναι παθολογικές σε 4% ασθενών µε Κ.Ι. Οι ασθενείς αυτοί έχουν παθολογική πρώιµη φάση έκκρισης ινσουλίνης, ένδειξη προδιαβητικής κατάστασης. Τα παθολογικά επίπεδα γλυκόζης 2 ώρες µετά το γεύµα έχουν θετική συσχέτιση µε την ηχογένεια του παγκρέατος, ένδειξη της δευτερογενούς φύσης του σακχαρώδους διαβήτη. Πρόσφατα διαπιστώθηκε η παρουσία αυτοαντισωµάτων στο περιφερικό αίµα ασθενών µε Κ.Ι. Σε ένα ποσοστό περίπου 25% των ασθενών µε Κ.Ι. ανιχνεύονται αντισώµατα έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταµινικού οξέος και αντινησιδιακά αντισώµατα. Τα αντισώµατα αυτά θεωρούνται δείκτες προδιαβητικής κατάστασης. Για το λόγο αυτό, πιστεύεται ότι παθογένεια του σακχαρώδη διαβήτη στην Κ.Ι. είναι πολυπαραγοντική 17. Στους ιδρωτοποιούς αδένες η διαταραχή στην µεταφορά ιόντων οδηγεί σε υψηλή συγκέντρωση χλωριούχου νατρίου στον τελικό ιδρώτα 18. Φυσιολογικά, ο αρχικός ιδρώτας έχει υψηλή συγκέντρωση χλωρούχου νατρίου, αλλά κατά τη δίοδο από τον εκφορητικό πόρο, το χλώριο εισέρχεται στο κύτταρο δια του διαύλου χλωρίου και το νάτριο ακολουθεί δια του διαύλου νατρίου. (Εικ. 3Α) Ο τελικός ιδρώτας έχει χαµηλή συγκέντρωση χλωριούχου νατρίου. Στην Κ.Ι. λόγω της απουσίας ή δυσλειτουργίας του διαύλου χλωρίου το χλώριο παραµένει στον πόρο και το νάτριο ακολουθεί, παρόλο που ο δίαυλος νατρίου λειτουργεί φυσιολογικά. (Εικ. 3Β) Έτσι ο τελικός ιδρώτας έχει υψηλή συγκέντρωση χλωριούχου νατρίου και αποτελεί διαγνωστικό εύρηµα κατά την ποσοτική δοκιµασία ιδρώτα

20 Ιόντα στον ιδρώτα Εικόνα 3. Ανταλλαγή ιόντων στον φυσιολογικό ιδρωτοποιό αδένα (3Α) και στην κυστική ίνωση (3Β) (Αρχείο Σάντα Νούσια Αρβανιτάκη). Στο ηπατοχολικό σύστηµα, η απόφραξη των ενδοηπατικών χοληφόρων αποτελεί την πρώτη παθολογοανατοµική εκδήλωση της Κ.Ι. Παρατεταµένο νεογνικό χολοστατικό σύνδροµο αποτελεί την πρώτη κλινική εκδήλωση της ηπατικής προσβολής. Εστιακή χολική κίρρωση αποτελεί πρώι- µη παθολογοανατοµική ηπατική βλάβη, χωρίς κλινικές εκδηλώσεις ή βιοχη- µικές ενδείξεις ηπατικής δυσλειτουργίας που µπορεί να απεικονισθεί κατά τον υπερηχοτοµογραφικό έλεγχο ως ανοµοιογενής υπερηχογένεια του ηπατικού παρεγχύµατος σε 50% ασθενών µε Κ.Ι. εν έχει διευκρινισθεί ποιοι παράγοντες προδιαθέτουν στη µετάπτωση της εστιακής σε οζώδη χολική κίρρωση µε πυλαία υπέρταση σε 10% ασθενών µε Κ.Ι. Η χοληδόχος κύστη είναι διατεταµένη ή ατροφική µε παχύρρευστη χολή ή χολική λάσπη. Χολολιθίαση διαπιστούται σε ποσοστό 4% και χρειάζεται χειρουργική επέµβαση προτού επιδεινωθεί η πνευµονοπάθεια του ασθενούς. Οι διαταραχές στη θρέψη στην κυστική ίνωση οφείλονται στην ανεπάρκεια της εξωκρινούς µοίρας του παγκρέατος. Αυτό έχει σαν αποτέλεσµα την πληµµελή απορρόφηση των λιπών και λιποδιαλυτών βιταµινών και χαρακτηρίζει το 85% των ασθενών µε Κ.Ι. (Εικόνα 4) Εκτός της παγκρεατικής δυσλειτουργίας η δυσαπορρόφηση οφείλεται και σε άλλους παράγοντες όπως: Το όξινο ph στο 12δάκτυλο, η διαταραχή στη µεταφορά ιόντων στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου, η παθολογική σύσταση της βλέννης, η δι

21 αταραχή στη µεταφορά των χολικών οξέων στα επιθηλιακά κύτταρα της τελικής µοίρας του ειλεού, η υπερανάπτυξη µικροβίων και η διαταραχή της κινητικότητας του εντέρου 19,20. Η κατάσταση θρέψης των ασθενών µε Κ.Ι. αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την πρόγνωση της νόσου. Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς χωρίς παγκρεατική ανεπάρκεια έχουν κατά κανόνα καλύτερη πορεία όσον αφορά την εξέλιξη της πνευµονοπάθειάς τους. Η θρέψη επηρεάζει την έκβαση της λοίµωξης του αναπνευστικού σύµφωνα µε τους εξής µηχανισµούς: Εικόνα 4. Στο δωδεκαδάκτυλο κάθε τριγλυκερίδιο υδρολύεται σε ένα µονογλυκερίδιο και δύο λιπαρά οξέα παρουσία παγκρεατικής λιπάσης. Τα προϊόντα υδρόλυσης των τριγλυκεριδίων σχηµατίζουν µυκήλλια µε τα χολικά οξέα τα οποία προέρχονται από το ήπαρ. Τα µυκήλλια µεταφέρουν τα λιπίδια στην νήστιδα (Αρχείο Σάντα Νούσια Αρβανιτάκη). α) Η κακή θρέψη συνοδεύεται από ελάττωση της µυϊκής µάζας και της ισχύος και ως εκ τούτου της αποτελεσµατικότητας των αναπνευστικών µυών όσον αφορά το ρόλο τους στην παροχέτευση και τον αερισµό των πνευµόνων 21. β) Η επαρκής πρόσληψη θρεπτικών ουσιών και ιδίως λιπιδίων βοηθά στην διατήρηση του ελαστικού ιστού και του επιφανειακού παράγοντα 22,

22 γ) Η υποθρεψία συνοδεύεται από ελάττωση της συνολικής άµυνας του οργανισµού. Οι θρεπτικές ανάγκες των ασθενών µε Κ.Ι αυξάνουν ακό- µη περισσότερο κατά τη διάρκεια των λοιµώξεων εξαιτίας του αυξηµένου καταβολισµού. Για τους λόγους αυτούς η θρεπτική υποστήριξη των ασθενών αυτών µε σκευάσµατα υψηλής θερµιδικής απόδοσης καθώς και η χορήγηση λιποδιαλυτών βιταµινών (A,D,E,K) αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο στην αντιµετώπιση των ασθενών µε Κ.Ι. Φαίνεται ότι παίζουν προστατευτικό ρόλο σε καταστάσεις κατά τις οποίες η απελευθέρωση ελευθέρων ριζών προκαλεί καταστροφή ιστών όπως συµβαίνει στην Κ.Ι 24. Στις εκδηλώσεις από το έντερο ο ειλεός εκ µηκωνίου είναι η πρώτη κλινική εκδήλωση της Κ.Ι και έχει συχνότητα %. Σπάνια εκδηλώνεται σε νεογνό χωρίς Κ.Ι και χαρακτηρίζεται από σηµεία χαµηλής εντερικής απόφραξης. Παρόµοια κλινική εικόνα χαρακτηρίζει και το σύνδροµο της άπω εντερικής απόφραξης ή ισοδύναµο ειλεού εκ µηκωνίου το οποίο εµφανίζεται µετά την νεογνική περίοδο µε συχνότητα 10%. Τέλος ο εγκολεασµός περιγράφεται µε συχνότητα 1%. Οι Ηλεκτρολυτικές ιαταραχές προβάλλουν κυρίως σε βρέφη µε Κ.Ι και εκδηλώνονται µε υπονατριαιµική αφυδάτωση, υποκαλιαιµία και µεταβολική αλκάλωση. ιάφοροι µηχανισµοί εµπλέκονται στην εµφάνιση αυτών των διαταραχών, όπως η απώλεια ηλεκτρολυτών στον ιδρώτα και τα ούρα και ο δευτεροπαθής υπεραλδοστερονισµός. Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές µπορεί να είναι ιδιαίτερα έντονες αν προκληθεί γαστρεντερίτιδα κατά τους θερινούς µήνες ή αν οι ασθενείς ασκούνται έντονα σε θερµό περιβάλλον χωρίς να λαµβάνουν ικανοποιητικά συµπληρώµατα ηλεκτρολυτών. ιάγνωση Η διάγνωση της Κ.Ι. βασίζεται στο ιστορικό του ασθενούς, στην κλινική συµπτωµατολογία και στην ποσοτική ανάλυση των χλωριούχων του ι- δρώτα. Η µέτρηση των χλωριούχων επιτυγχάνεται µε τη µέθοδο της ιοντοφόρησης της πιλοκαρπίνης κατά Gibson και Cooke 25 κατά την οποία διεγείρονται τυπικά οι ιδρωτοποιοί αδένες και στη συνέχεια γίνεται συλλογή του ιδρώτα σε διηθητικό χαρτί, έκπλυσή του και µέτρηση των χλωριούχων σε χλωριδόµετρο και του νατρίου σε φλογοφωτόµετρο. Ο ποσοτικός προσδιορισµός των χλωριούχων του ιδρώτα αποτελεί τη µοναδική αποδεκτή µέθο

23 δο για την διάγνωση της Κ.Ι. Με την µέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυµεράσης (PCR) είναι δυνατή πλέον η επιβεβαίωση της διάγνωσης, µε χρωµατοσωµατική µελέτη της µετάλλαξης του γονιδίου CFTR στον ασθενή αλλά και στην οικογένειά του. Η µελέτη της παγκρεατικής ανεπάρκειας επιτυγχάνεται µε µια από τις έµµεσες µεθόδους ανίχνευσης παγκρεατικών ενζύµων π.χ. της ελαστάσης στα κόπρανα 26,27. (Εικόνα 5) Ακόµη πιο σηµαντική είναι η εφαρµογή της PCP στην προγεννητική διάγνωση, σε χοριακή λάχνη, κατά το πρώτο τρίµηνο της κύησης. Η εφαρµογή της προγεννητικής διάγνωσης παρέχει τη δυνατότητα στις οικογένειες µε το παθολογικό γονίδιο της Κ.Ι. να αποκτήσουν υγιή παιδιά. Εικόνα 5. Προσδιορισµός παγκρεατικής ελαστάσης στα κόπρανα ασθενών µε κυστική ίνωση δείχνει ότι 85% έχουν παγκρεατική ανεπάρκεια και 15% επάρκεια της παγκρεατικής λειτουργίας (Αρχείο Σάντα Νούσια Αρβανιτάκη). 1. Αντιµετώπιση Η θεραπεία της Κ.Ι. σήµερα είναι συµπτωµατική και συνίσταται κυρίως στην αντιµετώπιση των προβληµάτων του πεπτικού και του αναπνευστικού καθώς και στην πρόληψη της αφυδάτωσης. Αντιµετώπιση των προβληµάτων του πεπτικού. Το 85% των ασθενών µε Κ.Ι. έχει παγκρεατική ανεπάρκεια και είναι απαραίτητη η θεραπεία υποκατάστασης µε παγκρεατικά ένζυµα. Η δοσο

24 λογία εξατοµικεύεται και ποικίλλει ευρέως. Ρυθµίζεται ανάλογα µε την ποσότητα και το είδος της διατροφής και εξαρτάται από το ph ή την κένωση του στοµάχου και άλλα. Τα παγκρεατικά ένζυµα χορηγούνται έτσι ώστε να έχουµε 1 2 κενώσεις καλής σύστασης και να επιτύχουµε καλή σωµατική ανάπτυξη. Μια συνήθης δόση είναι IU/λιπάσης/kg/γεύµα 28. Η χορήγηση λιποδιαλυτών βιταµινών A, D, E, K είναι απαραίτητη σε όλους τους ασθενείς µε παγκρεατική ανεπάρκεια. Η συνιστώµενη δόση για τις βιταµίνες A και D είναι η διπλάσια των ηµερήσιων αναγκών για τα φυσιολογικά παιδιά. Η βιταµίνη Ε χορηγείται ανάλογα µε την ηλικία: η δόση στα βρέφη είναι mg / 24ωρο, στα παιδιά 100 mg / 24ωρο και στους έφηβους mg / 24ωρο. Αντιµετώπιση των προβληµάτων του αναπνευστικού 1. Η αποµάκρυνση των ιξωδών βρογχικών εκκρίσεων Η φυσιοθεραπεία αποτελεί τον κυριότερο τρόπο αποµάκρυνσης των βρογχικών εκκριµάτων και είναι το βασικότερο τµήµα της θεραπείας. Άλλοι τρόποι που βοηθούν στην αποµάκρυνση των βρογχικών εκκρίσεων είναι η ενυδάτωση, τα βλεννολυτικά και rh DNA (Pulmozyme) σε εισπνοές, το υ- πέρτονο (NaCl). 2. H αντιµετώπιση και πρόληψη των λοιµώξεων Η Κ.Ι. χαρακτηρίζεται από χρόνια ενδοβρογχική λοίµωξη, όπου συνήθως αναπτύσσονται St. Aureus, H. Influenzae, Ps. Aeruginosa. Οι ιογενείς ή µικροβιακές λοιµώξεις του αναπνευστικού µπορεί να προκαλέσουν παρόξυνση της χρόνιας πνευµονοπάθειας. Η καθυστέρηση ή η κακή θεραπευτική αντιµετώπιση µπορεί να έχει σαν αποτέλεσµα τη µόνιµη µείωση της αναπνευστικής λειτουργίας. Οι επανειληµµένες λοιµώξεις, µε την πάροδο του χρόνου, επιφέρουν προοδευτική έκπτωση της αναπνευστικής λειτουργίας και εγκατάσταση αναπνευστικής ανεπάρκειας. Στις παροξύνσεις της χρόνιας πνευµονοπάθειας χορηγούµε αντιβιοτικά από το στόµα ή Ε.Φ., α- νάλογα µε το είδος των µικροοργανισµών που αναπτύσσονται στις καλλιέργειες των βρογχικών εκκρίσεων. Τα συµπτώµατα που οδηγούν στη χορήγηση αντιβιοτικών σε ασθενείς µε Κ.Ι. δεν είναι µόνο αυτή της οξείας λοίµωξης (ο πυρετός µε αντικειµενικά ευρήµατα κατά την ακρόαση του θώρακα) αλλά οδηγούµαστε εκεί, δηλαδή στη χορήγηση αντιβιοτικών και όταν υπάρχει παρόξυνση των συµπτωµάτων της χρόνιας πνευµονοπάθειας που χα

25 ρακτηρίζεται από υποκειµενικά ενοχλήµατα και αντικειµενικά ευρήµατα. ύο υποκειµενικά ενοχλήµατα και δύο αντικειµενικά ευρήµατα είναι απαραίτητα για να διαπιστώσουµε ότι ένας ασθενής έχει παρόξυνση της χρόνιας πνευ- µονοπάθειας 29 (πίνακας 1). Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά που καθορίζουν την παρόξυνση της χρόνιας πνευµονοπάθειας Υποκειµενικά Ενοχλήµατα Αντικειµενικά Ενοχλήµατα α) Αύξηση βήχα α) Νέες διηθήσεις στην α/φια θώρακα β) Αύξηση πτυέλων β) Μείωση της αναπνευστικής λειτουργίας γ) ύσπνοια γ) Ελάττωση βάρους δ) Μείωση όρεξης δ) Ελάττωση Sat O 2 ε) Αύξηση του αριθµού αναπνοών στ) Μεταβολές στη φυσική εξέταση Στο παιδί µε Κ.Ι. το οποίο παρουσιάζει παρόξυνση της χρόνιας πνευµονοπάθειας, θα πρέπει να χορηγούνται αντιβιοτικά. Η ανοσία, τόσο η χηµική όσο και η κυτταρική, όσο µπορούν να ελεγχθούν, είναι φυσιολογική στους ασθενείς µε Κ.Ι. Απόδειξη αυτού αποτελεί το ότι τα παιδιά µε Κ.Ι. α- ντιµετωπίζουν επιτυχώς τις λοιµώξεις που δεν αφορούν το αναπνευστικό. Τοπικά όµως το αναπνευστικό σύστηµα των ασθενών µε Κ.Ι. φαίνεται ότι είναι ευαίσθητο. Έτσι, διάφορες λοιµώξεις του αναπνευστικού (ιογενείς ή µικροβιακές προκαλούν παρόξυνση της χρόνιας πνευµονοπάθειας. Τέτοιες ιογενείς λοιµώξεις που συχνά προκαλούν παρόξυνση είναι λοιµώξεις από τον αναπνευστικό συγκυτιακό, αδενοϊούς, λοιµώξεις, µονοπυρήνωσης, γρίπης και παραγρίπης, ανεµοβλογιάς, ερυθράς, ιλαράς, καθώς επίσης λοιµώξεις από µικροοργανισµούς, όπως είναι κοκκύτης, χλαµύδια, µυκόπλασµα, µυκοβακτηρίδια, λεγιωνέλη 30. Για το λόγο αυτό, οι λοιµώξεις αυτές θα πρέπει να προλαµβάνονται, όταν είναι δυνατόν µε εµβολιασµούς

26 Αντιµετώπιση της πρώιµης ηπατικής βλάβης. Αυτή επιτυγχάνεται µε έγκαιρη έναρξη θεραπείας, µε ορσοδεοξυχολικό οξύ, ένα εξωγενές χολικό οξύ, το οποίο επηρεάζει τη ροή και έχει ηπατοπροστατευτική δράση. Το ουρσοδεοξυχολικό οξύ φαίνεται ότι αναστέλλει τη φυσική εξέλιξη της ηπατικής νόσου. Γονιδιακή θεραπεία. Η γονιδιακή θεραπεία είναι το επίκεντρο έντονης κλινικής και βασικής έρευνας. Εάν η έρευνα καρποφορήσει, στα προσεχή χρόνια προσµένουµε τη θεραπεία στους µοριακής βλάβης τουλάχιστον στους πνεύµονες, οι ο- ποίοι αποτελούν και την κυριότερη αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στη Κ.Ι

27 ΙΙ. ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΙ Αρκετές µελέτες έχουν δείξει την παρουσία της CFTR στους νεφρούς και το m-rna της έχει ανιχνευθεί σε όλα τα τµήµατα του νεφρώνα, µε την µέθοδο της ανάστροφης µεταγραφής PCR 31,32. Η CFTR έχει ανιχνευθεί στα εγγύς σωληνάρια, στη λεπτή µοίρα της αγκύλης του Henle, στη µεµβράνη του αυλού των άπω σωληναρίων, στο φλοιϊκό αθροιστικό σωληνάριο και στο έσω µυελώδη αθροιστικό σωληνάριο µε την µέθοδο της ανοσοκυτοχη- µείας 33,34,35. Παρά την υψηλή έκφραση της πρωτεΐνης CFTR στους νεφρούς οι ασθενείς µε Κ.Ι. δεν εµφανίζουν σηµαντική νεφρική δυσλειτουργία, αλλά είναι γνωστό ότι τόσο ο ρυθµός απέκκρισης φαρµάκων π.χ. (αµινογλυκοσίδες), όσο και η ικανότητα των νεφρών να συµπυκνώνουν και να διηθούν την ουρία είναι ανεπαρκής 36,37,38. Σύµφωνα µε τον Windstetter και συν 39 τα άτοµα τα οποία φέρουν το γονότυπο F508 παρουσιάζουν αύξηση της κάθαρσης κρεατινίνης. Αρκετές µελέτες δείχνουν ότι η CFTR εκτός από την µεταφορά ιόντων χλωρίου παίζει σηµαντικό ρόλο στην ενδοκυττάρια ρύθµιση του ph 40, στην διαµόρφωση και την πορεία των πρωτεϊνών 41, στην έκκριση του ATP 42 και στην ρύθµιση του επιθηλιακού διαύλου του Νατρίου και Καλίου 43,44,45,46. Οι ασθενείς µε Κ.Ι. κινδυνεύουν να αναπτύξουν δευτεροπαθή νεφρική νόσο, είτε σε σχέση µε µια χρόνια πνευµονική φλεγµονή, είτε ως επιπλοκή άλλων καταστάσεων, (πχ παγκρεατική νόσο µε συνοδό διαβήτη) είτε τέλος ως αποτέλεσµα αγωγής µε νεφροτοξικά φάρµακα. Καθώς η πρόγνωση για τους ασθενείς µε Κ.Ι. φαίνεται να βελτιώνεται οι επιπλοκές απ τους νεφρούς γίνονται όλο και συχνότερες 140. Η Νεφρασβέστωση και Νεφρολιθίαση 47 ή IgA Νεφροπάθεια 48 ή Αγγειίτιδα 49 ή Αµυλοείδωση 50 ή ιαβητική νεφροπάθεια 51 και η Νεφροτοξικότητα λόγω των φαρµάκων 52 (αµινογλυκοσίδες 53 µη στερινοειδή αντιφλεγµονώδη, κορτικοστεροειδή, διουρητικά) αναφέρονται στην βιβλιογραφία σαν οι συχνότερες επιπλοκές από τους νεφρούς στους ασθενείς µε Κ.Ι

28 ΙΙΙ. ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ ΣΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Η νεφρολιθίαση αναφέρεται γενικά σαν σπάνιο κλινικό παιδιατρικό πρόβληµα 54,55,56,57, παρουσιάζει όµως ιδιαίτερο ενδιαφέρον γιατί µπορεί να εµφανίσει δύο σηµαντικά δυνητικά επακόλουθα, υποτροπές και νεφρική βλάβη 55,57. Η συχνότητα της παιδικής νεφρολιθίασης ποικίλει στις διάφορες περιοχές και κυµαίνεται από 1 περίπτωση ανά εισαγωγές 58 έως 1 περίπτωση ανά εισαγωγές 59. Ανακοινώσεις από την Αγγλία αναφέρουν νέες περιπτώσεις το χρόνο. Παρατηρείται υπεροχή των αγοριών (σχέση 2:1) και θετικό οικογενειακό ιστορικό σε ποσοστό µέχρι 50% 56,57. Η συχνότητα και η σύσταση των λίθων επηρεάζονται από περιβαλλοντικούς, κοινωνικοοικονοµικούς και γενετικούς παράγοντες 56,57. Η νεφρολιθίαση είναι νόσος των λευκών παιδιών. Τα παιδιά της µαύρης φυλής συµµετέχουν µε πολύ χαµηλό ποσοστό (περίπου 5%) 54,58 στην πάθηση αυτή. Ο χρόνος για δηµιουργία νέου λίθου κυµαίνεται από 1 µήνα έως 11 χρόνια. Το ποσοστό επανεµφάνισης λίθου ποικίλλει στις διάφορες σειρές από 8 44% 60. Στην Ευρώπη έχει ανακοινωθεί ότι % των παιδιών µε νεφρολιθίαση ήταν κάτω των 5 ετών 61. Ο τύπος διατροφής, µεταβολικές διαταραχές και λοιµώξεις του ουροποιητικού ευθύνονται κυρίως για τον σχηµατισµό των λίθων στην παιδική ηλικία. 1. Παθοφυσιολογία της νεφρολιθίασης Τα ούρα είναι ένα πολυϊοντικό διάλυµα. Η διατήρηση των διαφόρων ουσιών σε διαλυτή κατάσταση εξαρτάται από φυσικοχηµικούς και ανατοµικούς παράγοντες που ευνοούν ή αναστέλλουν την καθίζηση τους, την καλούµενη πυρηνοποίηση (nucleation) και την µετέπειτα κρυσταλλοποίηση (πίνακας 2)

29 Πίνακας 2. Φυσικοχηµικοί και ανατοµικοί παράγοντες που συνδέονται µε την δηµιουργία κρυστάλλων στα ούρα και σχηµατισµό λίθων Φυσικοχηµικοί παράγοντες α) Πυκνότης της απεκκρινόµενης ουσίας β) Ταχύτητας ροής και ποσό ούρων γ) PH ούρων δ) Ιονικό δυναµικό των ούρων (ανόργανα ιόντα και οργανικά µόρια) Αναστολείς της κρυσταλλοποίησης Ιόντα: Μαγνήσιου, κιτρικά, πυροφωσφορικά Ιχνοστοιχεία: Ψευδάργυρος, κασίτερος Γλυκοζοµινογλυκάνες: Ηπαρίνη, θειϊκή δερµατάνη, υαλουρονικό οξύ, θεϊκή χονδροϊτίνη. Καταστάσεις προάγουσες την κρυσταλλοποίηση Ετερογενής πυρηνοποίηση: Οξαλικό ασβέστιο επί των κρυστάλλων ουρικού οξέος. 2. Ανατοµικοί παράγοντες Ανατοµικές ανωµαλίες o Αποφρακτική ουροπάθεια o Κ.Ο.Π. (Κυστεουρητική παλινδρόµηση) o Νευρογενής κύστη 3. Ξένα σώµατα (Λίθοι, νεκρά κύτταρα) Η διαδικασία αυτή περικλείει πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις, µε κύριο καθοριστικό παράγοντα για την δηµιουργία κρυστάλλων, το ποσοστό της ιονικής συγκέντρωσης της απεκκρινόµενης ουσίας που είναι διαθέσιµη σε ελεύθερη µορφή να ενωθεί µε ιόντα αντίθετου φορτίου για να αρχίσει η πυρηνοποίηση. Η πυκνότης της διαθέσιµης ουσίας στην ιοντική της µορφή καλείται ιοντική δραστηριότητα της ουσίας (ionic activity) και το προϊόν της συγκέντρωσης των ελευθέρων ιόντων της ουσίας ή των ουσιών καλείται προϊόν δραστηριότητας (activity product). Οι παράµετροι που επηρεάζουν ένα δε

30 δοµένο προϊόν δραστικότητας, όπως π.χ. το οξαλικό ασβέστιο (Ca C 2 O 4 ) και από τους οποίους αυτό το προϊόν καθορίζεται είναι: α) Η συνολική συγκέντρωση των ιόντων Ca και C 2 O 4 β) To PH των ούρων και γ) Το ιονικό δυναµικό των ούρων, που καθορίζεται από την ύπαρξη άλλων ανόργανων ιόντων και οργανικών µορίων εκ των οποίων άλλα προάγουν και άλλα εµποδίζουν την πυρηνοποίηση. Η κρυσταλλοποίηση αρχίζει στο σηµείο που η απεκκρινόµενη ουσία ξεπερνάει το σηµείο κορεσµού που καλείται προϊόν διαλυτότητας (solubility product) και φθάνει σε κατάσταση υπερκορεσµού. Έτσι σε κάθε κατάσταση που µειώνεται ο όγκος των ούρων (ροή ούρων) ή αυξάνει η πυκνότητα των ιόντων που µπορούν να σχηµατίσουν λίθους δηµιουργείται κατάσταση υ- περκορεσµού και αρχίζει ή πυρηνοποίηση ή η αύξηση ήδη σχηµατισµένων κρυστάλλων. Το σηµείο αυτό στο οποίο τα ούρα δεν µπορούν να διατηρήσουν µια ουσία σε διαλυτή κατάσταση καλείται προϊόν σχηµατισµού (formation product). Μεταξύ των δύο αυτών καταστάσεων προϊόν διαλυτότητας και προϊόν σχηµατισµού, βρίσκεται µια ενδιάµεση περιοχή που καλείται µεταβατική (metastable), όπου κρύσταλλοι δηµιουργούνται αλλά δεν καθιζάνουν. Τα ούρα περιέχουν διάφορες ουσίες όπως κυτταρικά υπολείµµατα, µακροµόρια και κρυστάλλους τα οποία προσφέρονται σαν πυρήνες για την έναρξη πυρηνοποίησης. Το φαινόµενο κατά το οποίο ή κρυσταλλοποίηση ξεκινά πάνω σε ένα ξένο υλικό, οργανικό ή ανόργανο καλείται ετερογενής κρυσταλλοποίηση και απαιτεί χαµηλότερο ποσό ενέργειας από την de novo κρυσταλλοποίηση, έτσι ώστε να ελαττώνει το σηµείο υπερκορεσµού που υπό κανονικές συνθήκες θα χρειαζόταν 63,64. Ακόµα κάθε βλάβη του ουροεπιθηλίου σαν αποτέλεσµα επαναλαµβανόµενων ουρολοιµώξεων λειτουργεί σαν πυρήνας για την δηµιουργία κρυστάλλων 54. Κρύσταλλοι µιας ουσίας µπορεί να πυροδοτήσουν την κρυσταλλοποίηση µιας άλλης ουσίας µε την διαδικασία της ετερογενούς κρυσταλλοποίησης, εάν ο τύπος των κρυστάλλων είναι δοµικά και χηµικά συµβατός στη ζώνη επαφής. Αυτό το φαινόµενο καλείται επιταξιακή ανάπτυξη ή επικάθηση (epitaxial growth)

31 Ο όγκος των ούρων ή η ταχύτητα ροής των ούρων έχει άµεση σχέση µε το σηµείο κορεσµού ή υπερκορεσµού µιας ουσίας και την επακόλουθη κρυσταλλοποίηση 54,55,56,63,64. Το PH των ούρων επηρεάζει τον κορεσµό αυξάνοντας ή µειώνοντας τη διαλυτότητα µιας δυνητικά λιθοπαραγωγικής ουσίας 54,64. Η διαλυτότητα του ουρικού οξέος αυξάνει σε PH 6, της κυστίνης σε PH 7,5 και του φωσφορικού Ca σε PH < 6. Η διαλυτότητα του οξαλικού Ca δεν επηρεάζεται αισθητά από διακυµάνσεις του PH των ούρων µέσα σε φυσιολογικά όρια 55,64. Η ύπαρξη στα ούρα ουσιών που αναστέλλουν ή διεγείρουν το φαινόµενο της κρυσταλλοποίησης. Το Μg, τα πυροφωσφορικά και τα κιτρικά ανιόντα αναστέλλουν το σχηµατισµό κρυστάλλων Ca 63 και έτσι µειώνουν το ποσοστό των ελευθέρων ιόντων που είναι διαθέσιµα να αντιδράσουν µε οξαλικά ή φωσφορικά 54,56. Οι γλυκοζαµινογλυκάνες (ηπαρίνη, υαλουρονικό οξύ, θειϊκή χονδροϊοτίνη) αναστέλλουν τη συσσώρευση και την α- νάπτυξη προσχηµατισµένων κρυστάλλων Ca 63. Στα παιδιά οι ουσίες αυτές έχει βρεθεί να εκκρίνονται σε αυξηµένα ποσά σε σχέση µε τους ενήλικες. Όµως σε παιδιά µε νεφρολιθίαση όχι µόνο η συνολική έκκριση των γλυκοζαµινογλυκανών είναι ελαττωµένη, αλλά υπάρχει µια δυσαρµονία µεταξύ των ουσιών, που προάγουν η αναστέλλουν την κρυσταλλοποίηση. Η διαταραχή της ισορροπίας ανασταλτικών και εκλυτικών παραγόντων συµπερασµατικά προκαλεί ανάλογα φαινόµενα 63. Οι διαµαρτίες του ουροποιητικού προδιαθέτουν σε σχηµατισµό λίθων προκαλώντας στάση και συνοδό λοίµωξη 54. Η σύσταση των λίθων σε µελέτες από παιδιά της βόρειας Αµερικής και της Ευρώπης φαίνεται στον Πίνακα

32 Πίνακας 3. Σύσταση των λίθων σε παιδιά της Βορείου Αµερικής και της Ευρώπης. Β. Αµερική 54,58 Ευρώπη 54,59 Σύσταση Νο. % Νο. % Οξαλικό & φωσφορικό Ca , ,1 Στρουβίτης & ανθρακικός απατίτης 86 25, ,0 Ουρικό οξύ 26 6,2 9 2,9 Ενδηµικοί (ουρικά) 6 1,8 3 0,9 Μικτοί-ακάθαρτοι 5 1,5 12 3,8 Σύνολο , ,0 Σε παιδιά της Βόρειας Αµερικής οι συχνότεροι λίθοι είναι οι λίθοι Ca, σε ποσοστό 58% 54,58 Οι λίθοι από λοίµωξη, οι λίθοι στρουβίτη δηλαδή, απαντώνται σε ποσοστό 25% 54. Αντίθετα, στην Ευρώπη ποσοστό 54% είναι λίθοι από λοίµωξη και 37% λίθοι Ca 54,59 Οι κλινικές διαγνώσεις παιδιών µε νεφρολιθίαση είναι ποικίλες. Στον Πίνακα 4 φαίνονται οι κυριότερες διαγνώσεις σε τέτοια παιδιά. Πίνακας 4. Κλινικές διαγνώσεις σε παιδιά µε νεφρολιθίαση στην Β. Αµερική και την Ευρώπη 54,58,59. Β. Αµερική 54,58 Ευρώπη 54,59 ιάγνωση Νο. % Νο. % Μεταβολικές ιαταραχές , ,3 Ενδηµικοί λίθοι 10 2,0 0 0,0 Ανωµαλίες ουροποιογεννητικού , ,1 Λοίµωξη 21 4, ,5 Ακαθόριστης αιτιολογίας , ,1 Σύνολο , ,0-32 -

33 Στην Β. Αµερική οι µεταβολικές διαταραχές και οι συγγενείς ανωµαλίες του ουροποιογεννητικού παρατηρήθηκαν σε παρόµοιο ποσοστό (32,9% και 32,5% αντίστοιχα). 54,58 Το ποσοστό 32,9% των µεταβατικών διαταραχών είναι χαµηλό σε σχέση µε το ποσοστό 57,6% των λίθων Ca, που βρέθηκαν στην ίδια γεωγραφική περιοχή όπως φαίνεται στον Πίνακα. 3. Υπάρχει όµως (Πίνακας. 4.) ένα ποσοστό 28,3% λίθων ακαθόριστης αιτιολογίας. Επειδή τα στοιχεία αυτά προέρχονται από µελέτες που έγιναν από το 1957 έως το 1980 και δεν έγινε πλήρης µεταβολικός έλεγχος σε όλα τα παιδιά, πιθανολογείται ότι ένα σηµαντικό ποσοστό αυτών των ακαθόριστων λίθων θα ήταν µάλλον µεταβολικής αιτιολογίας 54. Αυτό ενισχύεται και από το γεγονός ότι σε µεταγενέστερη µελέτη, που τα παιδιά υποβάλλονται σε συστηµατικό µεταβολικό έλεγχο, το ποσοστό βρέθηκε 53%. 63 Στην Ευρώπη βρέθηκε το ίδιο περίπου µε την Βόρεια Αµερική ποσοστό συγγενών ανωµαλιών, αλλά το ποσοστό των µεταβολικών διαταραχών ήταν αρκετά χαµηλό (12,3%). Αντίθετα, λίθοι από λοίµωξη παρατηρήθηκαν 10 φορές συχνότερα στην Ευρώπη (43,4%) απ ό,τι στην Βόρεια Αµερική (4,3%) 54,59. Είδη και αίτια λίθων Γενικά τα αίτια της νεφρολιθίασης διακρίνονται σε: 1) Μεταβολικά 2) Ανατοµικά (Πίνακας 5) Πίνακας 5. Είδη και αίτια λίθων στο ουροποιητικό σύστηµα 1. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ Α. Λίθοι Ca Β. Λίθοι στρουβίτη Γ. Ουρικοί λίθοι. Λίθοι κυστίνης Ε. Σπάνιες µεταβολικές διαταραχές ΣΤ. Ενδηµικοί λίθοι Ζ. Φαρµακευτική λιθίαση 2. ΑΝΑΤΟΜΙΚΑ Α. Συγγενείς ανωµαλίες του ουροποιογεννητικού Β. Ξένα σώµατα

34 Α. Μεταβολικά αίτια 1. ΛΙΘΟΙ Ca Γενικά ανευρίσκονται σε καταστάσεις: α) υπερασβεστιουρίας, β) υπεροξαλουρίας, γ) υπερουρικουρίας, δ) υποκιτρουρίας και ε) µε χαµηλό όγκο αποβαλλοµένων ούρων. Πολλές κλινικές διαταραχές έχουν συνδυαστεί µε υπερασβεστιουριακή κατάσταση και επακόλουθη λιθίαση Ca, οι περισσότερες από τις οποίες είναι µεταβολικής αιτιολογίας. (Πίνακας 6). Πίνακας 6. Κλινικές καταστάσεις που συνδυάζονται µε νεφρολιθίαση Υπερασβεστιουρία Ca ορού κ.φ. α) Ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία Ca ορού 1) Λόγω µετακίνησης Ca από τα οστά Εντερική µορφή Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισµός - Τύπος Ι Κατάκλιση - Τύπος ΙΙ Υπερθυρεοειδισµός Νεφρική µορφή β) Νεφρική σωληναριακή οξέωση γ) Παρατεταµένη χορήγηση φουροσεµίδης Περίσσεια κορτικοστεροειδών α) Ενδογενής β) Εξωγενής Οστεολυτικές µεταστάσεις 2) Λόγω αυξηµένης εντερικής απορρόφησης Ca Υπερβιταµίνωση D Ιδιοπαθής βρεφική υπερασβεστιαιµία Σαρκοείδωση Υπεροξαλουρία 1) Πρωτοπαθής (κληρονοµική) Τύπος Ι Τύπος ΙΙ 2) ευτεροπαθής (εντερική) Υπερουρικουρία Υποκιτρουρία Milk alkali σύνδροµο 3) ιαιτητικά αίτια Μειωµένη πρόσληψη φωσφορικού Ενδοφλέβια χορήγηση Ca Αυξηµένη πρόσληψη Na και λευκωµάτων

35 1α) ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΟΥΡΙΑ Αποτελεί τη συχνότερη αιτία νεφρολιθίασης στα παιδιά. Περίπου το 80% των λίθων του ουροποιητικού περιέχει Ca, και από τα άτοµα µε νεφρολιθίαση τουλάχιστον το ένα τρίτο έχει υπερασβεστιουρία. Η υπερασβεστιουρία συχνά διαπιστώνεται και σε παιδιά µε αιµατουρία και το σύνδροµο συχνοουρίας και δυσουρίας και στους ενήλικες φαίνεται ότι συµβάλλει στη δηµιουργία οστεοπόρωσης 65. Επίσης στα παιδιά, τα κοιλιακά άλγη η ενούρηση, η δυσεξήγητη πυουρία, οι συχνές ουρολοιµώξεις η νεφρολιθίαση και η νεφρασβέστωση σχετίζονται µε την ιδιοπαθή υπερασβεστιουρία. Ως υπερασβεστιουρία ορίζεται η απέκκριση Ca σε ούρα 24ώρου σε ποσότητα > 150 mg στις γυναίκες, > 200 mg στους άνδρες, > 4 mg / kg σε παιδιά µε βάρος σώµατος < 60 kg και > 5 mg / kg σε βρέφη ηλικίας < 3 µηνών. Η διάγνωση της υπερασβεστιουρίας θεωρείται πολύ πιθανή όταν το πηλίκο Ca προς κρεατινίνη (Cr) σε τυχαίο δείγµα ούρων είναι > 0,2 mg / mg ή > 0,5 mmol / mmol ενώ (οριακές) τιµές του πηλίκου Ca/ Cr κυµαινόµενες µεταξύ 0,15 0,20 mg / mg θεωρούνται πολύ ύποπτες για πιθανή υπερασβεστιουρία 66,67. Η συχνότητα της υπερασβεστιουρίας διαπιστώνεται στις ΗΠΑ µέχρι και στο 10% των παιδιών και στη υτική Ευρώπη σε ποσοστό από 3 7%. Το µεγαλύτερο ποσοστό το καλύπτει η ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία η οποία εµφανίζεται µε την ίδια συχνότητα στα δύο φύλα, διαπιστώνεται σε όλες τις ηλικίες µε µεγαλύτερη όµως συχνότητα σε παιδιά ηλικίας από 4 8 ετών 67,68. Για να διαγνωσθεί η ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία (ΙΥ) πρέπει να α- ποκλειστούν όλες οι άλλες αιτίες υπερασβεστιουρίας (Πίνακας 7)

36 Πίνακας 7. ιαφορική διάγνωση υπερασβεστιουρίας Ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία (ΙΥ) 2. Κληρονοµική υπερασβεστιουρία µε υποφωσφαταιµική ραχίτιδα (Νόσος του Dent) 3. Μετάλλαξη του διαύλου χλωρίου CLCN5 4. Σαρκοείδωση 5. Σύνδροµο Bartter 6. Νεφρική σωληναριακή οξέωση 7. Μακρόχρονη ακινητοποίηση 8. Αυξηµένη πρόσληψη νατρίου, βιταµίνης D ή ασβεστίου 9. Θεραπεία µε κορτικοστεροειδή, φουροσεµίδη ή προσταγλανδίνη Ε 10. Σύνδροµο Seyberth (υπερπροσταγλανδιναιµία Ε) 11. Θυρεοτοξίκωση Ι ΙΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΟΥΡΙΑ Ιδιοπαθής χαρακτηρίζεται όταν από τον κλινικό εργαστηριακό και α- κτινολογικό έλεγχο δεν τεκµηριώνεται υποκείµενη νόσος, η οποία να συνοδεύεται από υπερασβεστιουρία, ενώ θεωρείται δευτεροπαθής όταν υπάρχει γνωστή κατάσταση κατά την οποία αποβάλλεται µε τα ούρα αυξηµένη ποσότητα Ca 65,66,67. Πρέπει να τονισθεί ότι η υπερασβεστιαιµία οποιασδήποτε αιτιολογίας έχει σαν αποτέλεσµα την υπερασβεστιουρία λόγω της προσπάθειας µείωσης των επιπέδων Ca του αίµατος. Η κατάσταση αυτή αποτελεί φυσιολογικό αντιρροπιστικό µηχανισµό µάλλον παρά πραγµατική νεφρική νόσο 67. Υπερασβεστιουρία µπορεί να προκληθεί από την αλληλεπίδραση διαφόρων γενετικών ή περιβαλλοντικών παραγόντων (Πίνακας 8). Η ΙΥ φαίνεται ότι µεταβιβάζεται συνήθως µε αυτόσωµο επικρατούντα τύπο κληρονοµικότητας

37 Πίνακας 8. Παράγοντες, που έχουν συσχετιστεί µε την αιτιολογία της ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας Γενετική Προδιάθεση Οικογενής επιβάρυνση ιαταραχές κυτταρικής µεταφοράς ασβεστίου, χλωρίου και νατρίου ιαταραχές κυτταρικών υποδοχέων ασβεστίου ιαταραχές µεταβολισµού βιταµίνης D Παράγοντες περιβάλλοντος Πρόσληψη νατρίου και καλίου Πρωτεϊνική πρόσληψη ιουρητικά Όµως, η υπερασβεστιουρία µπορεί να µεταβιβάζεται και µε υπολειπόµενο φυλοσύνδετο τύπο κληρονοµικότητας που συσχετίζεται µε µεταλλάξεις σε γονίδια τα οποία ελέγχουν τη λειτουργία ενός νεφρικού διαύλου χλωρίου, που έχει πρόσφατα περιγραφεί 70. Το ίδιο πρόβληµα µπορεί να έχει και οικογενή χαρακτήρα, όµως ακόµα δεν έχει ταυτοποιηθεί η γονιδιακή βλάβη 66. Οι διαταραχές αυτές του νεφρικού διαύλου χλωρίου έχουν µεγάλη ποικιλία φαινοτυπικής έκφρασης. Έτσι, οι ασθενείς µε το πρόβληµα αυτό µπορεί να εµφανίσουν τη νόσο Dent, που εκδηλώνεται σα σύνδροµο Fanconi µε ραχίτιδα και συχνά συνυπάρχει και µικρολευκωµατινουρία σωληναριακής προέλευσης Ορισµένοι, πάλι, ασθενείς παρουσιάζουν ήπια κλινική εικόνα, που χαρακτηρίζεται από την εµφάνιση νεφρολιθίασης ή νεφρασβέστωσης στην παιδική ηλικία. Όµως, οι ασθενείς αυτοί συχνά παρουσιάζουν προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής τους λειτουργίας και εµφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας 74. Πρόσφατα διαπιστώθηκε σε µελέτες µε πειραµατόζωα ότι µεταλλάξεις του εντερικού διαύλου ασβεστίου (EcaC) µπορεί να συσχετίζονται µε κάποιες µορφές ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας. Ο δίαυλος αυτός έχει α- ποµονωθεί στο δωδεκαδάκτυλο, στον ειλεό και στο νεφρό και έχει διαπιστωθεί ότι συνδέεται µε την 1,25 DHVD εξαρτωµένη καλµπινδίνη (calbindin) D28k 75. Επίσης, έχει περιγραφεί ένα οικογενές σύνδροµο που χαρακτηρίζεται από διαταραχές των υποδοχέων ασβεστίου 76. Τέλος πρόσφατα έχει περιγραφεί σε οικογένειες Γαλλοκαναδών υπερασβεστιουρία από διαταραχές του γονιδίου, που ελέγχει τους υποδοχείς της βιταµίνης D στο χρωµόσωµα 12q

38 Σε αρκετές µελέτες έχει τεκµηριωθεί η άποψη ότι η ΙΥ οφείλεται σε διαταραχή της ενζυµικής µεταφοράς του ασβεστίου. Έτσι, η Ca / Mg ATPάση των ερυθροκυττάρων ασθενών µε ΙΥ βρέθηκε αυξηµένη, ενώ δεν βρέθηκαν διαφορές µεταξύ της Na/K ATP-άσης των ερυθροκυττάρων των ασθενών µε ΙΥ και των µαρτύρων. Είναι πιθανό η διαταραχή στη Ca/Mg ATPάση των ασθενών να αποτελεί µια κληρονοµική διαταραχή της µεταφοράς ασβεστίου και να συσχετίζεται αιτιολογικά µε την ΙΥ 78. Επίσης, διαπιστώθηκε ελάττωση της Na/K ATP-άσης και ελάττωση της Na/H αντιµεταφοράς σε παιδιά µε ΙΥ. Οι διαταραχές αυτές αποκαταστάθηκαν µετά από τη χορήγηση θειαζιδών. Τα τελευταία χρόνια έχει διευκρινιστεί η φυσιοπαθολογία στο πλείστο των περιστάσεων της ιδιοπαθούς υπερασβεστουρίας η οποία ταξινοµείται σε: α) Εντερική, οφειλόµενη σε αυξηµένη απορρόφηση Ca από το έντερο (absorptive hypercalciuria), και β) Νεφρική, οφειλόµενη σε αυξηµένη αποβολή Ca από τα ούρα (renal leak hypercalciuria) Εντερική υπερασβεστιουρία (absorptive hypercalciuria) Αποτελεί τη συχνότερη αιτία υπερασβεστιουρίας. Περίπου το 50% όλων των ατόµων µε λίθους ασβεστίου στο ουροποιητικό σύστηµα έχουν κάποια µορφή υπερασβεστιουρίας η οποία προκαλείται από αύξηση της απορρόφησης του Ca από το φυσιολογικό γαστρεντερικό σύστηµα, ή υ- περβολική χορήγηση τροφών που περιέχουν Ca. Η απορρόφηση του Ca γίνεται κυρίως από το δωδεκαδάκτυλο και φυσιολογικά απορροφάται µόνο το 20% του προσλαµβανόµενου µε την τροφή Ca 65. Η αυξηµένη απορρόφηση Ca από το έντερο προκαλεί ανάλογη αύξηση των επιπέδων του Ca του ορού. Η ΡΤΗ του ορού είναι ελαττωµένη ή στα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα επειδή το Ca του ορού είναι συνήθως αυξηµένο. Ήπια ή µέτρια υπερασβεστιουρία της µορφής αυτής συνήθως ρυθµίζεται µόνο µε κατάλληλη διαιτητική αγωγή. Φαρµακευτική θεραπεία απαιτείται σε βαριές και ε- πιµένουσες περιπτώσεις. Η εντερική υπερασβεστιουρία µπορεί να ταξινοµηθεί σε 3 τύπους 65. Τύπος Ι: Είναι σχετικά σπάνιος και αποτελεί την πιο βαριά µορφή ε- ντερικής υπερασβεστιουρίας. Οφείλεται σε άκρως δραστικό µηχανισµό ε- ντερικής απορρόφησης Ca. εν απαντά σε ειδική δίαιτα ακόµα και µε στέ

39 ρηση Ca, ενώ σε περιόδους νηστείας το Ca των ούρων γίνεται φυσιολογικό. Παραλλαγή του τύπου αποτελεί η κατάσταση κατά την οποία υπάρχει στον ορό αυξηµένη βιταµίνη D-3. Η βιταµίνη D αυξάνει την απορρόφηση του Ca και Ρ στο λεπτό έντερο, αυξάνει τη σπειραµατική διήθηση, ελαττώνει τα ε- πίπεδα της ΡΤΗ και ελαττώνει την σωληναριακή επαναρρόφηση του Ca η οποία τελικά οδηγεί σε υπερασβεστιουρία. Στις περιπτώσεις εντερικής υπερασβεστιουρίας τύπου Ι όπου η αυξηµένη απορρόφηση του Ca οφείλεται στα αυξηµένα επίπεδα βιταµίνης D, το Ca των ούρων παραµένει παθολογικό και κατά τη διάρκεια της νηστείας. Περίπου 30 40% των ασθενών µε εντερική υπερασβεστιουρία τύπου Ι έχει αυξηµένα επίπεδα βιταµίνης D. Πιθανολογείται ότι µερικοί ασθενείς έχουν αυξηµένη απάντηση σε φυσιολογικά επίπεδα βιταµίνης D και στα µεταβολικά της παράγωγα. Η διάγνωση της κλασσικής µορφής της υπερασβεστιουρίας τύπου Ι τίθεται όταν το Ca ούρων δεν διορθώνεται µε δίαιτα φτωχή σε Ca και Na (Ca: 400mg, Na 100 meq) ενώ επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα κατά τη διάρκεια νηστείας. Στην παραλλαγή της υπερασβεστιουρίας του τύπου Ι που εξαρτάται από τη βιταµίνη D 3 το Ca των ούρων δεν επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα και κατά τη διάρκεια της νηστείας. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση από την υπερασβεστιουρία τύπου ΙΙΙ (renal phosphate leak) και τον υπερπαραθυρεοειδισµό. Τα επίπεδα ΡΤΗ του ορού είναι αυξηµένα τόσο στον υπερπαραθυρεοειδισµό όσο και στην υπερασβεστιουρία τύπου ΙΙΙ ενώ είναι φυσιολογικά ή ελαττωµένα στην τύπου Ι. Επίσης στην τύπου Ι τα επίπεδα του φωσφόρου του ορού είναι φυσιολογικά, ενώ στην τύπου ΙΙΙ υπάρχουν ελαττωµένα επίπεδα φωσφόρου στον ορό και αυξηµένα στα ούρα. Η µέτρηση των επιπέδων της βιταµίνης D στον ορό είναι χρήσιµη στον καθορισµό της αιτιολογίας της υπερασβεστιουρίας σε δύσκολες ή επιµένουσες περιπτώσεις. Η θεραπεία της εντερικής υπερασβεστιουρίας τύπου Ι είναι δύσκολη λόγω της έντονης εντερικής υπεραπορρόφησης Ca. Στους ενήλικες συστήνεται µέτρια ελάττωση Ca της τροφής, χορήγηση θειαζιδών και ορθοφωσφορικών (orthophosphates). Οι θειαζίδες ουσιαστικά ελαττώνουν την α- πέκκριση Ca στα ούρα, δεν µπορούν όµως να διορθώσουν την πρωτοπαθή βλάβη η οποία συνίσταται σε ανεξέλεγκτη αύξηση της εντερικής απορρόφησης του Ca. Μπορεί να προκαλέσουν υποκαλιαιµία, υποκιτραλουρία και αύξηση ουρικού οξέος. Τα ορθοφωσφορικά (K-Phos Neutral, Neutra-Phos

40 K) ελαττώνουν τα επίπεδα της βιταµίνης D-3 µε αποτέλεσµα την ελάττωση της ασβεστιουρίας. εν προτιµώνται έναντι των θειαζιδών γιατί απαιτείται να χορηγούνται σε πολλές δόσεις και προκαλούν γαστρεντερικές διαταραχές. Τύπος ΙΙ. Είναι ο πιο συχνός τύπος και η λιγότερη βαριά µορφή εντερικής υπερασβεστιουρίας. Η υπερασβεστιουρία υποχωρεί µε δίαιτα φτωχή σε Ca 65. Στον τύπο ΙΙ δεν υπάρχει υπερασβεστιουρία νηστείας. Η θεραπεία στηρίζεται µόνο σε ειδική δίαιτα. Σε ασθενείς που δεν συµµορφώνονται στη δίαιτα ή δεν απαντούν σ αυτήν χορηγούνται θειαζίδες. Τύπος ΙΙΙ. Είναι γνωστός και ως νεφρική απώλεια φωσφόρου (renal phosphate leak). Αποτελεί σχετικά σπάνια µορφή υπερασβεστιουρίας. Ο- φείλεται σε νεφρική διαταραχή η οποία προκαλεί αυξηµένη απέκκριση φωσφόρου στα ούρα. Η απώλεια φωσφόρου στα ούρα οδηγεί σε υποφωσφαταιµία η οποία διεγείρει τη νεφρική µετατροπή της 25-υδροξυ-βιταµίνης D στην πολύ περισσότερο δραστική 1,25 διϋδροξυβιταµίνη D-3 (καλτσιτριόλη, βιταµίνη D-3). Η βιταµίνη D-3 αυξάνει την εντερική απορρόφηση του φωσφόρου για τη διόρθωση της υποφωσφαταιµίας, ενώ συγχρόνως αυξάνει και την εντερική απορρόφηση του Ca. Το επιπλέον απορροφούµενο Ca τελικά απεκκρίνεται στα ούρα. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται από την ανεύρεση: α) χαµηλού φωσφόρου ορού, β) υπερασβεστιουρίας, γ) αυξηµένου φωσφόρου ούρων, δ) αυξηµένης βιταµίνης D-3 στον ορό, και ε) φυσιολογικού Ca και ΡΤΗ στον ορό. Η αντιµετώπιση γίνεται µε χορήγηση ορθοφωσφορικών τα οποία διορθώνουν την υποφωσφαταιµία και µειώνουν την ενεργοποίηση της βιταµίνης D Κλινικές εκδηλώσεις της ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας στα παιδιά Στα παιδιά µε υπερασβεστιουρία πιστεύεται ότι από τη δηµιουργία µικροκρυστάλλων (από Ca και ανιόντα των ούρων) προκαλείται βλάβη στο ουροεπιθήλιο µε αποτέλεσµα την εµφάνιση συµπτωµάτων από το ουροποιητικό σύστηµα όπως αιµατουρία, συχνοουρία, δυσουρία, σύνδροµο επιτακτικής ανάγκης προς ούρηση, ηµερήσια ακράτεια, κοιλιακά άλγη, κωλικός. Άλλα κλινικά προβλήµατα που µπορεί να σχετίζονται µε την ιδιοπαθή υπερασβεστιουρία είναι η ανεξήγητη λευκοκυτταρουρία, υποτροπιάζουσα ουρολοίµωξη, νεφρολιθίαση, νεφρασβέστωση, καλυκική µικρολιθία

41 ση 83,84,85,86. Ορισµένες από τις κλινικές εκδηλώσεις εξαρτώνται από την ηλικία του ασθενή. Η ευερεθιστικότητα π.χ. µπορεί να αποτελεί την µόνη εκδήλωση στα βρέφη ενώ στην εφηβική ηλικία η ασβεστιουρία µπορεί να εκδηλώνεται µε αιµατουρία ή κωλικούς. Στην παιδική ηλικία η ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία αποτελεί συχνή αιτία αιµατουρίας. Σε διάφορες µελέτες ασβεστιουρία διαπιστώθηκε στο 9 35% των παιδιών µε αιµατουρία. Τα παιδιά µε αιµατουρία και ασβεστιουρία αναπτύσσουν συχνότερα νεφρολιθίαση από ότι παιδιά µε αιµατουρία άλλης αιτιολογίας 85. Η ιδιοπαθής υπερασβεστιουρία αποτελεί τη συχνότερη αιτία δηµιουργίας λίθων ασβεστίου του ουροποιητικού συστήµατος. Περίπου το 80% των λίθων του ουροποιητικού συστήµατος περιέχει Ca και από τα άτοµα µε νεφρολιθίαση τουλάχιστον το ένα τρίτο έχει υπερασβεστιουρία 67. Καλυκική µικρολιθίαση είναι η διαπίστωση στο υπερηχογράφηµα νεφρών υπερηχογενών κηλίδων στους κάλυκες. Στο ένα τρίτο των παιδιών µε το εύρηµα αυτό διαπιστώνεται υπερασβεστιουρία 86. Η καλυκική νεφρολιθίαση πιθανώς να αποτελεί αρχικό στάδιο της νεφρολιθίασης και να εξηγεί πολλά από τα συµπτώµατα και ευρή- µατα της ασβεστιουρίας. ιαγνωστική προσέγγιση του παιδιού µε υπερασβεστιουρία Η διάγνωση της ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας τίθεται αφού προηγουµένως γίνει προσπάθεια αποκλεισµού των γνωστών καταστάσεων που προκαλούν δευτεροπαθή υπερασβεστιουρία (Πίνακας 7). Προς την κατεύθυνση αυτή µπορεί να βοηθήσει το οικογενειακό και ατοµικό ιστορικό, η κλινική εξέταση και ο ανάλογος εργαστηριακός έλεγχος. Από το οικογενειακό ιστορικό ιδιαίτερη σηµασία έχει η αναζήτηση νεφρολιθίασης, ιδιοπαθούς υπερασβεστιουρίας και αιµατουρίας και από το ατοµικό η λήψη φαρµάκων (βιταµίνη D, φουροσεµίδη), ιστορικό ακινητοποίησης, ύπαρξη κακοήθειας, πρόσληψη µε την τροφή υπερβολικής ποσότητας πρωτεϊνών και NaCl. Από την κλινική εξέταση στα παιδιά µε δευτεροπαθή υπερασβεστιουρία µπορεί να βοηθήσουν χαρακτηριστικά σηµεία της υποκείµενης νόσου (υπερ-παραθυρεοειδισµός, κακοήθεια, σαρκοείδωση κλπ). Εργαστηριακός έλεγχος. Το πρώτο βήµα αποτελεί η επιβεβαίωση της υπερασβεστιουρίας. Η συλλογή των ούρων 24ώρου, για τον υπολογισµό του αποβαλλόµενου Ca, πρέπει να γίνεται µε ακρίβεια και ενώ ο ασθενής