ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ En Q.SoX't A/O' ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΚΑΙ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΣΤΟΛΟΓΙΑΣ - ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Α. ΜΑΝΘΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ Αριθμ. Διατρ ΣΥΜΒΟΛΗ ΣΤΟ ΡΟΛΟ ΤΗΣ ΧΗΜΕΙΟ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΣΕ ΠΡΟΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ. ΑΙΜΙΛΙΟΥ ΛΑΛΛΑ ΙΑΤΡΟΥ & ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αναστάσιος Μάνθος, Καθηγητής Ελπίδα Εμμανουήλ-Νικολούση, Καθηγήτρια Πρόδρομος Χυτίρογλου, Αναπληρωτής Καθηγητής Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αναστάσιος Μάνθος, Καθηγητής Ελπίδα Εμμανουήλ-Νικολούση, Καθηγήτρια Πρόδρομος Χυτίρογλου, Αναπληρωτής Καθηγητής Βασίλειος Παπαγεωργίου, Ομότιμος Καθηγητής Γεώργιος Παπαγεωργίου, Καθηγητής Δημήτριος Ιωαννίδης, Αναπληρωτής Καθηγητής Δημήτριος Κούβελας, Αναπληρωτής Καθηγητής «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν.1268/82, αρθρ.50 8)

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΑΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ

6

7 στην οικογένεια μου

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ...13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΊΑΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ Εισαγωγικά Στιβάδες του δέρματος Αδένες του δέρματος ΣΥΧΝΕΣ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΕΠΙΔΕΡΜΙΔΙΚΕΣ ΕΞΕΡΓΑΣΙΕΣ Σμηγματορροϊκή κεράτωση Μονήρες κερατοακάνθωμα Επιδερμιδική κύστη Κεχρίο και δερματικό κέρας ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΕΞΕΡΓΑΣΙΕΣ ΑΠΟ ΕΠ1ΔΕΡΜΙΔΙΚΑ ΜΕΑΑΝΙΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ Εισαγωγικά Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (ΒΚΚ) Ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (ΑΚΚ) Κακοήθες μελάνωμα του δέρματος Καρκινογένεση του δέρματος Καρκινογένεση σε γονιδιακό επίπεδο Ιοί και καρκινογένεση Φωτοκαρκινογένεση Χημική καρκινογένεση

10 5. ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ Χημειοπροφύλαξη και καρκίνος του δέρματος Παράγοντες με τεκμηριωμένη χημειοπροστατευτική δράση Παράγοντες με ενδείξεις χημειοπροστατευτικής δράσης Διφλουορομεθυλορνιθίνη Τ4 ενδονουκλεάση V Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Πολυφαινολικά αντιοξειδωτικά : πράσινο τσάι Πολυφαινολικά αντιοξειδωτικά : σπόρια σταφυλιού Σιλυμαρίνη Ισοφλαβονοειδήςγενιστείνη Κουρκουμίνη Λυκοπένια Παράγοντες που απεδείχθησαν μη χημειοπροστατευτικοί ΑΑΚΑΝΝΙΝΗ-ΣΙΚΟΝΙΝΗ Εισαγωγικά Χημεία της αλκαννίνης και της σικονίνης Γενικά Παραγωγή της αλκαννίνης και της σικονίνης Βιολογική δράση αλκαννίνης, σικονίνης και παραγώγων Επουλωτική δράση Αντιφλεγμονώδης δράση Αντικαρκινική δράση Αντιμικροβιακή δράση Αντιοξειδωτική δράση...75 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΣΚΟΠΟΣ ΥΑ1ΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ

11 2.2. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ Μακροσκοπική'] εξέταση Ιστολογική εξέταση Βιοχημική εξέταση ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΔΥΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΥΖΗΤΗΣΗ-ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

12

13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η καρκινογένεση αποτελεί μια πολύπλοκη και πολυσταδιακή διαδικασία, που απαιτεί την αθροιστική συγκέντρωση μεταλλάξεων που δίνουν στα κύτταρα τη δυνατοτότητα αυξημένου πολλαπλασιασμού. Αυτό επιτυγχάνεται με διαφοροποίηση του ρυθμού πολλαπλασιασμού τους και εκτροπή του κυτταρικού κύκλου και του διπλασιασμού του DNA τους με πολύπλοκους μοριακούς μηχανισμούς μεταξύ των οποίων και η αναστολή της κυτταρικής απόπτωσης. Επιπλέον, τα καρκινικά κύτταρα μεταναστεύουν σε απομακρυσμένες περιοχές, διεισδύοντας μέσω των βασικών μεμβρανών και δια μέσου του δικτύου των λεμφαγγείων και των αιμοφόρων αγγείων. Έτσι προκύπτουν οι βασικές ιδιότητες των καρκινικών κυττάρων και των όγκων που αυτά συνιστούν, που είναι η τοπική επέκταση, αλλά και η δυνατότητα να δίνουν απομακρυσμένες μεταστάσεις. Στην καρκινογένεση του δέρματος μεταξύ των πολλών αιτιολογικών παραγόντων, κυρίαρχο ρόλο παίζουν η υπεριώδης ηλιακή ακτινοβολία (UVA,UVB) και κυρίως η UVB. ορισμένοι ιοί (HPV). καθώς και χημικά καρκινογόνα που προέρχονται από το περιβάλλον. Χημειοπροστασία ή χημειοπροφύλαξη είναι η χρήση συγκεκριμένων ουσιών (φυσικών ή χημικών) που μπορούν και προφυλάσσουν από την εμφάνιση και την επίπτωση του καρκίνου αλλά και των προκαρκινωματωδών καταστάσεων που οδηγούν στον καρκίνο, όπου αυτές υπάρχουν. Η χημειοπροστασία αποτελεί αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας παγκοσμίως σε διάφορες μορφές καρκίνου (Ca μαστού. Ca προστάτη, Ca δέρματος κ.αή.την τελευταία πενταετία η χημειοπροστασία έχει αναδειχθεί σε μία από τις πιο ενδιαφέρουσες και ελπιδοφόρες μεθόδους για την αντιμετώπιση αλλά κυρίως για την προφύλαξη από τις συγκεκριμένες μορφές καρκίνου. Στη χημειοπροστασία του καρκίνου του δέρματος έχουν μελετηθεί πολλές φυσικές και χημικές ουσίες που δρούν προστατευτικά με άλλοτε άλλους μηχανισμούς. Φυτικές φυσικές ουσίες όπως διάφορα αντιοξειδω- 13

14 τικά (basil leaf, hibiscus rosa, red ginsec. pomegranate oil, perilla butescenes) και χημικές ουσίες όπως επιποδοφυλλοτοξίνες, φαινοθειαζίνες, ιντερφερόνη-α, ιντερλευκίνη-6 κ.α. έχει αναφερθεί ότι λειτουργούν προστατευτικά στην εμφάνιση προκαρκινωματωδών καταστάσεων (π.χ. ακτινικές υπερκερατώσεις, θηλώματα) και καρκίνου (ακανθοκυτταρικό Ca, βασικοκυτταρικό Ca, μελάνωμα). Η σικονίνη (shikonin) είναι μια ουσία που παράγεται με κατάλληλη χημική επεξεργασία από τις ρίζες του φυτού Alkanna tinctoria. Η σικονίνη και το εναντιομερές της αλκαννίνη (alkannin) έχουν γνωστή επουλωτική. αντιφλεγμονώδη και αντιμικροβιακή δράση στο δέρμα. Επιπλέον, υπάρχουν πολύ πρόσφατες αναφορές οτι οι ουσίες αυτές παρουσιάζουν δραστικότητα σε υψηλές δόσεις εναντίον συγκεκριμένων σειρών καρκινικών κυττάρων in vitro, δεν υπάρχουν όμως in vivo μελέτες προκειμένου να διευκρινιστεί εάν η αλκαννίνη και η σικονίνη μπορούν πράγματι να παίξουν ρόλο στη χημειοπροστασία του καρκίνου του δέρματος. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι να εξετάσει εάν η σικονίνη έχει in vivo προστατευτική δράση στην καρκινογένεση του δέρματος. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε πειραματόζωα και συγκεκριμένα σε μύες. Για τη μελέτη χρησιμοποιήθηκε ένα καλά τεκμηριωμένο μοντέλο δισταδιακής καρκινογένεσης, στο οποίο χρησιμοποιείται μία ουσία ως καρκινογόνο και μία άλλη ως προαγωγέας της καρκινογένεσης. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου σε όλους αυτούς που συνέβελαν με τον ένα ή τον άλλο τρόπο στην περάτωση της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Τον επιβλέποντα Καθηγητή, Πρύτανη σήμερα του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, κ. Αναστάσιο Μάνθο, επιθυμώ να ευχαριστήσω θερμά που μου ανέθεσε τη διατριβή, αλλά και για την πολύτιμη καθοδήγησή του καθ όλη τη διάρκεια αυτών των ετών. Επίσης, ευχαριστώ πολύ τα μέλη της τριμελούς επιτροπής κ. Ελπίδα Νικολούση και κ. Πρόδρομο Χυτίρογλου για τη διαρκή βοήθεια. 14

15 καθοδήγηση και υποστήριξή τους που συνέβαλαν καταλυτικά στην ολοκλήρωση της εργασίας. Τον Καθηγητή κ. Γεώργιο Παπαγεωργίου για την πρόθυμη και πολύτιμη συμβολή του στη διενέργεια της βιοχημικής επεξεργασίας των ιστοτεμαχίων. η οποία πραγματοποιήθηκε με τη χρησιμοποίηση βιοχημικής μεθόδου η οποία δημοσιεύτηκε και πρωτοεφαρμόστηκε από τον ίδιο και την ερευνητική του ομάδα. Τον διευθυντή του Συμεωνίδειου Ερευνητικού Κέντρου του Θεαγενείου Νοσοκομείου κ. Αθανάσιο Παπαγεωργίου. καθώς και τα μέλη του εργαστηρίου το οποίο ήταν ο χώρος που στέγασε τα πειραματόζωα και στον οποίον διενεργήθηκε το μεγαλύτερο μέρος του πειράματος. Τους ευχαριστώ θερμά γιατί χωρίς τη συνεισφορά τους θα ήταν αδύνατο να πραγματοποιηθεί η μελέτη. Τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Δημήτριο Κούβελα για τη βοήθειά του στην ερμηνεία των ευρημάτων της μελέτης, βάσει των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων της ουσίας που χρησιμοποιήθηκε. Τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Δημήτριο Ιωαννίδη για τη βοήθειά του στην ερμηνεία των ευρημάτων της μελέτης και στην αναζήτηση των κλινικών προεκτάσεων αυτής, καθώς και στην βελτίωση της συγγραφής και της παρουσίασης. Επίσης, ευχαριστώ πολύ τους συναδέλφους μου Χρήστο Πούλιο και Χρήστο Τσαουσίδη για την πολύτιμη βοήθειά τους στην υλοποίηση του ερευνητικού πρωτοκόλλου. Το συνάδελφο και φίλο Γεώργιο Παπαζήση, Λέκτορα Φαρμακολογίας, ευχαριστώ πολύ για τη συνολική του συμπαράσταση και υποστήριξη καθ'όλη τη διάρκεια της μελέτης Επίσης, θα ήθελα να εκφράσω τις ιδιαίτερες ευχαριστίες μου στον Καθηγητή Οργανικής Χημείας κ. Βασίλειο Παπαγεωργίου, καθώς και στην Επίκουρη Καθηγήτρια του εργαστηρίου Οργανικής Χημείας κ. Ανδρεάννα Ασημοπούλου. Ο Καθηγητής κ. Παπαγεωργίου με την πολυετή του έρευνα πάνω στις χημικές ιδιότητες και τις βιολογικές δράσεις των κινονών, υπήρξε βασικός καθοδηγητής της όλης προσπάθειας από 15

16 τη στιγμή της σύλληψης της ερευνητικής ιδέας, μέχρι και μετά από την ολοκλήρωση της συγγραφής. Τον ευχαριστώ θερμά για την υποστήριξή του. Τέλος, ευχαριστώ πολύ τη διευθύντρια του τομέα Ανατομικής και Παθολογικής Ανατομικής Καθηγήτρια κ. Αουίζα Οικονόμου για την πολύτιμη βοήθειά της κατά το τελευταίο στάδιο συγγραφής, διόρθωσης και μορφοποίησης του κειμένου της διδακτορικής διατριβής. 16

17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

18

19 1. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗΣ ΚΑΙ ΙΣΤΟΑΟΓΙΑΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ 1.1. Εισαγωγικά Το δέρμα καλύπτει ολόκληρη την εξωτερική επιφάνεια του σώματος και στα εξωτερικά στόμια του αναπνευστικού και του πεπτικού σωλήνα μεταπίπτει στο βλεννογόνο τους. Αποτελείται από την επιδερμίδα, το χόριο και το υποδερμάτιο πέταλο (υποδερμίδα). Η επιδερμίδα είναι κερατινοποιημένο πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο, το χόριο στιβάδα πυκνού ινώδους συνδετικού ιστού και το υποδερμάτιο πέταλο αποτελείται από συνδετικό ιστό και μεγάλη ποσότητα υποδορίου λίπους. Το βάρος του δέρματος, χωρίς το υποδερμάτιο πέταλο κυμαίνεται από 5% έως 8% του συνολικού βάρους του σώματος, ενώ αν αθροιστεί και το βάρος του υποδερματίου πετάλου, το ποσοστό αυτό ανέρχεται σε 30% έως 32%. Το πάχος του δέρματος κυμαίνεται ανάμεσα στα 1-4 χιλ. Ωστόσο υπάρχουν περιοχές όπου αυτό είναι λεπτότερο, όπως στα βλέφαρα, και άλλες στις οποίες είναι παχύτερο, όπως στα πέλματα. Γενικά, το δέρμα της ραχιαίας επιφάνειας του σώματος είναι παχύτερο από αυτό της πρόσθιας επιφάνειας. Το χρώμα του δέρματος εξαρτάται από το ποσό και την αναλογία των χρωστικών που περιέχει, καθώς και από την κατάσταση του αγγειακού δικτύου που βρίσκεται κάτω από την επιδερμίδα. Το χρώμα του δέρματος δεν είναι ίδιο σε όλα τα σημεία του σώματος. Η ραχιαία επιφάνεια έχει σκουρότερη χροιά από ότι η πρόσθια, ενώ σε κάποιες περιοχές είναι ακόμα πιο σκούρο, όπως στη θηλή του μαστού, στο αιδοίο και στο όσχεο. Το χρώμα του δέρματος ποικίλλει ανάλογα με τη φυλή, το φύλο (είναι σκουρότερο στους άνδρες), καθώς και την ηλικία. Οι χρωστικές του δέρματος που καθορίζουν το χρώμα του είναι η μελανίνη και οι μελανοειδίνες. Η μελανίνη που είναι η σπουδαιότερη βρίσκεται σε μορφή κόκκων στη βλαστική στιβάδα της επιδερμίδας, στα χρωστικοφόρα κύτταρα του χορίου και στις τρίχες. Οι μελανοειδίνες βρίσκονται στη βλαστική στιβάδα της επιδερμίδας και είναι χημικά συγγενείς με τη μελανίνη. Η συνολική επιφάνεια του δέρματος είναι συνολικά 1.8 τετραγωνικά μέτρα στον άνδρα και 1.6 στη γυναίκα. Είναι μεγαλύτερη από την επιφάνεια του σώματος, καθώς το δέρμα αναδιπλώνεται σε κάποιες 19

20 περιοχές. Στοιχεία που παρατηρούνται μακροσκοπικά στην επιφάνεια του δέρματος είναι: α) οι τρίχες, οι οποίες παρατηρούνται στις έντριχες περιοχές του δέρματος, β) το χνούδι, το οποίο συναντάται στο ψιλό δέρμα, γ) οι πόροι, οι οποίοι σχηματίζονται από τα στόμια των τριχοσμηγματογόνων θυλάκων, δ) οι δερματικές θηλές, οι οποίες είναι μικρές κωνοειδείς προεξοχές του χορίου, ε) οι πτυχές, που διακρίνονται στις μεγάλες πτυχές των αρθρικών επιφανειών και στις μικρές πτυχές (αύλακες), οι οποίες προσδίδουν στην επιφάνεια του δέρματος χαρακτηριστική όψη. τον διατετραγωνισμό. Στο πρόσωπο παρατηρούνται βαθύτερες πτυχώσεις είτε φυσιολογικές, προκαλούμενες κατά τη σύσπαση των μιμικών μυών, είτε παθολογικές, οφειλόμενες στην ελάττωση της ελαστικότητας του δέρματος, στ) οι δερματικές ακρολοφίες, οι οποίες σχηματίζονται από τη συνένωση σε στιβάδες των δερματικών θηλών στις παλάμες και τα πέλματα. Οι δερματικές ακρολοφίες έχουν ιδιαίτερη και μοναδική μορφολογική εικόνα σε κάθε άτομο, η οποία παραμένει αμετάβλητη σε όλη τη διάρκεια της ζωής του (δακτυλικά αποτυπώματα) Στιβάδες του δέρματος Επιδερμίδα Η επιδερμίδα αποτελεί την εξωτερική στιβάδα του δέρματος και κατά την εξωτερική της επιφάνεια παρατηρούνται τα μορφώματα που αναφέρθηκαν παραπάνω. Χωρίζεται από το χόριο με λεπτή βασική μεμβράνη η οποία παρουσιάζει κοιλώματα και καταδύσεις (θηλαία εντυπώματα - μεσοθηλαίες εκβλαστήσεις). Στερείται αγγείων, ενώ έχει πλούσια νεύρωση και παρουσιάζει το φαινόμενο της κερατινοποίησης. Το πάχος της κυμαίνεται από 0.05 έως 0,3 χιλ. ενώ στην παλάμη και στα πέλματα φτάνει 0.9 και 1.4 χιλ. αντίστοιχα. Η επιδερμίδα συνιστά πεντάστιβο πλακώδες επιθήλιο. Οι πέντε στιβάδες που την δομούν είναι οι παρακάτω : βλαστική στιβάδα: αποτελείται από κύτταρα τα οποία πολλαπλασιαζόμενα με μιτωτικές διαιρέσεις συνεχώς ανανεώνουν τα επιθηλιακά κύτταρα που αποπίπτουν από την επιφάνεια της επιδερμίδας. Το σχήμα των κυττάρων είναι κυλινδρικό και συνδέονται μεταξύ τους με δεσμοσωμάτια. Τα κύτταρα της βλαστικής 20

21 στιβάδας επικάθονται σε βασικό υμένα με τον οποίον ενώνονται με συνδέσεις που ονομάζονται ημιδεσμοσωμάτια. Στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων της βασικής στιβάδας βρίσκονται τα μελανινοκύτταρα που παράγουν τη χρωστική μελανίνη. Τα μελανινοκύτταρα παρουσιάζουν κυτταροπλασματικές προσεκβολές που περιβάλλουν τα κερατινοκύτταρα και συνθέτουν κοκκία μελανίνης. Τα κοκκία αυτά εκκρίνονται από τις απολήξεις των προσεκβολών και προσλαμβάνονται από τα κερατινοκύτταρα. Η μελανίνη, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, είναι η σημαντικότερη χρωστική που καθορίζει το χρώμα του δέρματος. ακανθωτή στιβάδα: βρίσκεται πάνω από τη βλαστική στιβάδα και αποτελείται από τρεις ως τέσσερις στίχους αποπεπλατυσμένων αστεροειδών κυττάρων. Ο πυρήνας βρίσκεται στο κέντρο του κυττάρου και στο κυτταρόπλασμα υπάρχουν άφθονα ινίδια, τα τονικά ινίδια. Τα κύτταρα αυτά διαθέτουν ακανθωτές προσεκβολές που περιέχουν ινίδια. Οι άκανθες γειτονικών κυττάρων συνδέονται με δεσμοσωμάτια και έτσι επιτυγχάνεται η συνοχή των κυττάρων της επιδερμίδας. Επιπλέον, στην ακανθωτή στιβάδα βρίσκονται τα κύτταρα του Langerhans και τα κύτταρα του Merckel. Τα κύτταρα του Langerhans περιέχουν στο κυτταρόπλασμα τους χαρακτηριστικά κοκκία και έχουν φαγοκυτταρικές και ανοσολογικές ιδιότητες. Τα κύτταρα του Merckel διαθέτουν κοκκία παρόμοια με αυτά των κατεχολαμινών και θεωρείται ότι λειτουργούν ως μηχανοϋποδοχείς. Γύρω από τα κύτταρα του Merckel απολήγουν αισθητικές απολήξεις. Η βασική και η ακανθωτή στιβάδα αποτελούν μαζί την μαλπιγγιανή στιβάδα της επιδερμίδας (στιβάδα του Malpighi). κοκκώδης στιβάδα: η στιβάδα αυτή αποτελείται από αποπεπλατυσμένα κύτταρα τα οποία διαθέτουν χαρακτηριστικά κοκκία που περιέχουν την πρωτεΐνη κερατουαλίνη (κοκκία του Unna). Τα κύτταρα αυτά διαθέτουν πυρήνα, καθώς όμως μετακινούνται προς τις ανώτερες στιβάδες του δέρματος σταδιακά τον χάνουν. Η κερατουαλίνη αποτελεί πρόδρομη ουσία της κερατίνης και τα κοκκία της συνδεόμενα με τα τονικά ινίδια συνιστούν ινώδεις 21

22 σχηματισμούς που περιβάλλονται από λιπίδια και εξασφαλίζουν την αδιαβροχοποίηση του δέρματος. Η κοκκώδης στιβάδα λείπει τελείως στους φυσιολογικούς βλεννογόνους καθώς επίσης και σε περιπτώσεις κατά τις οποίες η διαδικασία της κερατινοποίησης δεν επιτελείται φυσιολογικά. διαυγής στιβάδα: η στιβάδα αυτή απαντάται μόνο στις παλάμες και τα πέλματα. Είναι λεπτή και αποτελείται από έναν έως τρεις στίχους αποπεπλατυσμένων κυττάρων που δεν διαθέτουν πυρήνα. Το κυτταρόπλασμα των κυττάρων αυτών είναι διαυγές και περιέχει υπολείμματα των τονικών ινιδίων, καθώς και μία ουσία που ονομάζεται ελαιοειδίνη. Η ελαιοειδίνη είναι πιθανώς προϊόν αποσύνθεσης της κερατουαλίνης και αποτελεί πρόδρομη ουσία της κερατίνης. κερατίνη στιβάδα: η κερατίνη στιβάδα είναι η εξωτερική στιβάδα της επιδερμίδας και το πάχος της ποικίλει από σημείο σε σημείο του δέρματος (μέγιστο πάχος κερατίνης στιβάδας απαντάται στις παλάμες και τα πέλματα). Αποτελείται από στίχους αποπεπλατυσμένων, απύρηνων, κερατινοποιημένων κυττάρων. Το κυτταρόπλασμα των κυττάρων αυτών είναι γεμάτο από δεσμίδες ινιδίων και από μία ινώδη σκληρή και λευκωματοειδή πρωτεΐνη, την κερατίνη, η παρουσία της οποίας προσδίνει στα κύτταρα της στιβάδας ομοιογενή μορφή. Τα κύτταρα της κερατίνης στιβάδας στους εν τω βάθει στίχους αυτής διατηρούν την ενότητά τους καθώς συνδέονται μεταξύ τους με τις δεσμίδες ινιδίων. Στους επιπολής στίχους της στιβάδας όμως, η σύνδεση αυτή χάνεται και έτσι προκαλείται η συνεχής απόπτωση των κερατινοποιημένων κυττάρων. Η αντικατάσταση των κυττάρων αυτών επιτελείται από τα κύτταρα της βασικής στιβάδας, τα οποία πολλαπλασιάζονται ταχέως και προοδευτικά διαφοροποιούμενα προωθούνται συνεχώς προς την επιφάνεια. Η διαδικασία αυτή της ανανέωσης των κυττάρων της επιδερμίδας διαρκεί στον άνθρωπο από 15 έως 30 ημέρες. Η κοκκώδης, η διαυγής και η κερατίνη στιβάδα αποτελούν μαζί την ζώνη κερατινοποίησης της επιδερμίδας. 22

23 Χόριο ή δερμίδα Το χόριο βρίσκεται μεταξύ της επιδερμίδας και της υποδερμίδας και αποτελεί τον στηρικτικό ιστό της επιδερμίδας. Μέσα στο χόριο βρίσκονται τα εξαρτήματα του δέρματος, τα αιμοφόρα και λεμφικά αγγεία και τα νεύρα. Το χόριο αποτελείται από: Κύτταρα του χορίου: Τα κύτταρα τα οποία ανευρίσκονται παράγονται στο χόριο ή μεταναστεύουν σ' αυτό από άλλο τόπο παραγωγής μέσω του αιμοποιητικού συστήματος. Τα κύτταρα ανήκουν στο λεμφικό σύστημα και είναι τα: α) Ινοβλάστες β) Ιστιοκύτταρα γ) Σιτευτικά κύτταρα δ) Λεμφοκύτταρα, πολυμορφοπύρηνα και εωσινόφιλα ε) Πλασματοκύτταρα Ίνες του χορίου: Αυτές διακρίνονται σε α) Κολλαγόνες β) ελαστικές γ) δικτυωτές Βασική ουσία του χορίου: Η βασική ουσία είναι άμορφος, κολλώδης και περιέχει γλυκοζαμινογλυκάνες. Περιβάλλει τα κύτταρα και τις ίνες του δέρματος Τα συστατικά του χορίου δεν διατάσσονται ομοιόμορφα σ' ολόκληρο το πάχος αυτού. Ανάλογα με την κατανομή και τη διάταξη των παραπάνω στοιχείων διακρίνουμε δύο χαρακτηριστικές ζώνες: Η άνω στενή θηλώδης δερμίδα (θηλώδες χόριο), που είναι κοντά στη δερμοεπιδερμική συμβολή και η παχύτερη δικτυωτή δερμίδα (δικτυωτό χόριο), μεταξύ της θηλώδους και του υποδόριου λιπώδους ιστού. Υποδερμίδα Η υποδερμίδα συνδέει το χόριο με τους υποκείμενους ιστούς και αποτελείται από δίκτυο συνδετικού ιστού το οποίο περιέχει κολλαγόνες και ελαστικές ίνες και εντός του οποίου υπάρχουν χώροι που ονομάζονται λόβια και πληρούνται από αθροίσματα λιπωδών κυττάρων. Η ποσότητα του υποδορίου λίπους διαφέρει από άτομο σε άτομο και ποικίλει αναλόγως της ηλικίας, του φύλου αλλά και της ανατομικής θέσης. Για παράδειγμα, στον υποδόριο ιστό των γλουτών, των μαστών και της 23

24 κοιλιάς, υπάρχουν μεγάλες ποσότητες λίπους, ενώ το υποδόριο λίπος είναι ελάχιστο ή λείπει τελείως στις περιοχές των βλεφάρων, της ράχης της ρινός, των χειλιών και του πτερυγίου του ωτός. Από την υποδερμίδα διέρχονται τα αιμοφόρα και τα λεμφοφόρα αγγεία του δέρματος και εντός αυτής βρίσκονται νευρικές απολήξεις, ιδρωτοποιοί αδένες και ένα μέρος των τριχοσμηγματογόνων θυλάκων Αδένες του δέρματος Ανάλογα με το έκκριμά τους, οι αδένες του δέρματος διακρίνονται σε ιδρωτοποιούς και σμηγματογόνους αδένες. Ιδρωτοποιοί αδένες Οι ιδρωτοποιοί αδένες απαντούν σε όλη την επιφάνεια του δέρματος εκτός από κάποια σημεία ( δέρμα φρυδιών, έσω επιφάνεια πτερυγίου του ωτός, βάλανος του πέους, έσω πέταλο της ακροποσθίας, μικρά χείλη του αιδοίου) και ο αριθμός τους είναι πάρα πολύ μεγάλος. Ο αριθμός αυτόςδεν εξαρτάται από το φύλο ή τη φυλή, ποικίλλει όμως από άτομο σε άτομο, αλλά και στο ίδιο άτομο από περιοχή σε περιοχή. Έτσι, στις παλάμες και τα πέλματα παρατηρείται ο μεγαλύτερος αριθμός ιδρωτοποιών αδένων, ενώ στο μέτωπο, το πρόσωπο, τα άκρα και τον κορμό, ο μικρότερος. Οι ιδρωτοποιοί αδένες αποτελούν απλούς εσπειραμένους σωληνοειδείς αδένες και διακρίνονται σε μεροκρινείς και αποκρινείς. Οι μεροκρινείς αδένες είναι μικροί σωληνοειδείς και βρίσκονται διάσπαρτοι σε όλη την επιφάνεια του δέρματος. Αποτελούνται από δύο μέρη, την εκκριτική μοίρα ή σπείραμα και την απεκκριτική μοίρα ή εκφορητικό πόρο. Η εκκριτική μοίρα είναι περιελιγμένη και βρίσκεται βαθιά στο χόριο ή στο επιπολής τμήμα της υποδερμίδας. Το τοίχωμά της αποτελείται από βασικό υμένα ο οποίος περιβάλλει μία στιβάδα μυοεπιθηλιακών κυττάρων επί τα εντός της οποίας υπάρχει μία στιβάδα κυβοειδών εκκριτικών κυττάρων. Η απεκκριτική μοίρα ή εκφορητικός πόρος διαγράφει ελικοειδή πορεία στο χόριο και την επιδερμίδα και εκβάλλει με στόμιο στις αύλακες της επιφάνειας του δέρματος. Το τοίχωμα του εκφορητικού πόρου αποτελείται από δύο στίχους κυβοειδών βασεόφιλων 24

25 κυττάρων, εκτός από το τμήμα που διασχίζει την επιδερμίδα, το οποίο αποτελείται από ένα στίχο αποπεπλατυσμένων κυττάρων. Οι αποκρινείς ιδρωτοποιοί αδένες είναι λιγότεροι σε αριθμό και μεγαλύτεροι σε μέγεθος από τους μεροκρινείς και ονομάζονται οσμηγόνοι. Στον άνθρωπο βρίσκονται σε ορισμένες μόνο περιοχές του δέρματος όπως στη μασχάλη, στο περίνεο, τη θηλή του μαστού, τα έξω γεννητικά όργανα, τα βλέφαρα, τον έξω ακουστικό πόρο. Η εκκριτική τους μοίρα αποτελείται από δύο στίχους κυττάρων, του αδενικού εσωτερικά και του μυοεπιθηλιακού εξωτερικά. Ο εκφορητικός τους πόρος είναι παράλληλος προς τους θυλάκους των τριχών και ο αυλός του έχει σημαντικά μεγαλύτερη διάμετρο από τον αντίστοιχο των εκκριτικών. Οι απεκκριτικοί αδένες αναπτύσσονται κατά την εφηβεία και έχουν σχέση με την ορμονική λειτουργία. Η εκκριτική λειτουργία των ιδρωτοποιών αδένων ελέγχεται από το αυτόνομο νευρικό σύστημα, συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό. Η αγγείωσή τους συνίσταται σε ένα πυκνό τριχοειδικό αρτηριακό δίκτυο που περιβάλλει την εκκριτική τους μοίρα, με αποτέλεσμα η λειτουργία τους να επηρεάζεται από μεταβολές της τοπικής κυκλοφορίας του αίματος1'2. 25

26 2. ΣΥΧΝΕΣ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΕΠΙΔΕΡΜΙΚΕΣ ΕΞΕΡΓΑΣΙΕΣ 2.1. Σμηγματορροική κεράτωση Αποτελεί πολύ συχνή καλοήθη εξεργασία αν και συχνά εντοπίζονται προβλήματα στη διαφοροδιάγνωση από κακοήθεις όγκους, όπως το οζώδες κακοήθες μελάνωμα, η ηλιακή φακή, το μαλθακό ίνωμα, ο σπιλοκυτταρικός σπίλος. Εντοπίζεται στον κορμό των ενηλίκων με τη μορφή βλαβών με ατελή θηλώδη διαμόρφωση, υπερχρωματικών που προβάλλουν πάνω από την επιφάνεια του δέρματος. Μικροσκοπικά η βλάβη αποτελείται από κύτταρα βασικού τύπου και κυττάρων της ακανθωτής στιβάδας. Υπάρχουν 6 ιστολογικοί τύποι κεράτωσης (ερεθισμένη. αδενοειδής ή δικτυωτή. ομαλή, κλωνική, μελανοακάνθωμα. καλοήθης ακανθοκυτταρική). Η εξεργασία αυτή δεν παρουσιάζει κακοήθη εξαλλαγή και αντιμετωπίζεται κατά κύριο λόγο με τις μεθόδους της κρυοπηξίας ή της διαθερμοπηξίας Μονήρες κερατοακάνθωμα Ο τύπος αυτός που ανήκει στις καλοήθεις νεοπλασίες ιστολογικά προσομοιάζει με το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα από το οποίο και χρήζει διαφοροδιάγνωσης. Η βλάβη εμφανίζεται ως ένα μονήρες, ερυθρό και ημισφαιρικό ογκίδιο το οποίο προβάλλει κωνοειδώς κυρίως σε έντριχες περιοχές. Το μέγεθος του αυξάνει σταδιακά συνήθως σε 6 έως 8 εβδομάδες. Αρχίζει να υποστρέφει αυτόματα σε λιγότερο από 6 μήνες και τελικά στο σημείο της εξεργασίας απομένει μια ουλή. Απαντώνται 3 σπάνιες κλινικές οντότητες (γιγάντιο κερατοακάνθωμα, οχθώδες φυγόκεντρο κερατοακάνθωμα. υπονύχιο κερατοακάνθωμα). Καθότι ο συγκεκριμένος τύπος προσομοιάζει με το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα είναι απαραίτητη η διενέργεια βιοψίας και διαφοροδιάγνωσης των 2 εξεργασιών. Θεραπευτικά αντιμετωπίζεται χειρουργικά ή αφήνεται να υποστραφεί φυσιολογικά καθώς δεν εξαλλάσσεται 2.3. Επιδερμική κύστη Αποτελούν πολλαπλές βλάβες του δέρματος οι οποίες εντοπίζονται σε διάφορες περιοχές του σώματος κατά κύριο λόγο έντριχες της κεφαλής και του κορμού. Μακροσκοπικά χαρακτηρίζονται ως ημισφαιρικές, επηρμένες και συμπτωματικές μάζες οι οποίες σε μέγεθος φτάνουν 26

27 ως και το l-5cm. Μικροσκοπικά τα κύτταρα που αποτελούν τα δομικά συστατικάτους προέρχονται από κύτταρα της επιδερμίδας και συγκεκριμένα του τμήματος της εισόδου του τριχωτού θυλάκου. Μακροσκοπικά εμφανίζουν ομοιότητα με τις επονομαζόμενες τριχικές κύστεις, οι οποίες κληρονομούνται κατά τον επικροτούντο αυτοσωματικό χαρακτήρα. Ιστολογικά όμως ο τύπος αυτός προέρχεται από κύτταρα του έξω επιθηλιακού κολεού του τριχικού θυλάκου. Θεραπευτικά συνίσταται η χειρουργική αφαίρεση ή επί φλεγμονής της κύστης η παροχέτευσή της Κεχρίο και δερματικό κέρας Αποτελούν ακόμη δυο μορφές καλοήθων επιδερμικών νεοπλασιών. Όσον αφορά το κεχρίο συνήθως εμφανίζεται υπό την μορφή περισσοτέρων του ενός δερματικών βλαβών με σκληρή σύσταση, λευκών τα οποία διαχωρίζονται σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή. Τα πρωτοπαθή εντοπίζονται κυρίως στο ανώτερο τμήμα του προσώπου ενώ τα δευτεροπαθή είναι αποτέλεσμα πομφολυγωδών δερματοπαθειών, εγκαυμάτων ή άλλων τραυματισμών. Η αφαίρεσή τους συνίσταται για αισθητικούς κυρίως λόγους. Αναφορικά με το δερματικό κέρας το όνομά του οφείλεται στην εμφάνιση της βλάβης η οποία προσομοιάζει με κέρας ζώου. Εντοπίζεται συνηθέστερα στο πρόσωπο και τον κορμό ως επιμήκης, κωνική κιτρινωπής χροιάς βλάβη. Η προέλευσή της μπορεί να υποκρύπτει διάφορες παθήσεις έπειτα από ιστολογικό έλεγχο, όπως ακτινική ηλιακή κεράτωση, μυρμηκιά σμηγματορροϊκή, βασικό ή ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα. 27

28 3. ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΕΞΕΡΓΑΣΙΕΣ ΑΠΟ ΕΠΙΔΕΡΜΙΚΑ ΜΕΑΑΝΙΝΟΚΥΤΤΑΡΑ Διακρίνονχαι σε εφηλίδες, απλή φακή, ηλιακές φακές, μελάνωση Becker και επίκτητους μελανινοκυτταρικούς σπίλους οι οποίοι και θα περιγραφούν εκτενέστερα'1 Επίκτητοι μελανινοκυτταρικοί σπίλοι Ο μελανινοκυτταρικός σπίλος προέρχεται από τον πολλαπλασιασμό μελανινοκυττάρων τα οποία είτε παραμένουν στην περιοχή του δερματοεπιδερμικού συνδέσμου ή μεταναστεύουν και στο χόριο. Διακρίνονται σε ομαλούς, ελαφρά επηρμένους, θηλωματώδεις, ημισφαιρικούς ή θολωτούς και υπό την μορφή κρεμάμενης τερμίνθου. Σημαντικό στοιχείο είναι η σχέση τους με το κακοήθες μελάνωμα καθώς η κακοήθεια αυτή είναι δυνατόν να αναπτυχθεί στο έδαφος των βλαβών αυτών. Μεταβολές που δύναται να παρατηρηθούν στην κακοήθη εξαλλαγή ενός σπίλου είναι το αίσθημα κνησμού, η απόπτωση των τριχών και η εξαφάνιση των γραμμών του δέρματος στην περιοχή της βλάβης, η αλλαγή στο χρώμα, η μεταβολή στο περίγραμμα, η αιμορραγία, η αύξηση του μεγέθους, η οζώδης ανάπτυξη και τέλος η εξέλκωση. Αναφέρονται οι παρακάτω κατηγορίες επίκτητων μελανινοκππταρικών σπίλων: Σπίλος ιιε ατρακτοειδή και επιθηλιοειδή κύτταρα. Είναι γνωστός και ως νεανικό μελάνωμα. Εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά γι'αυτό και δύσκολα διαφοροδιαγνώσκεται από το οζώδες μελάνωμα. Μακροσκοπικά εμφανίζεται ως μια μονήρης βλάβη, ερυθρόφαιης χροιάς και σκληροελαστικής σύστασης στο πρόσωπο, τις παρειές και τα κάτω άκρα. Το μέγεθος της μπορεί να φτάσει τα 2 cm. Εμφανίζει μεγάλη αγγειοβρίθεια γι'αυτό μετά την χειρουργική αφαίρεσή του θα πρέπει ιστολογικά να διαφοροδιαγνωσθεί από αγγειακούς κυρίως όγκους. Κλινικά άτυπος ή δυσπλαστικός σπίλος: Κλινικά για να χαρακτηριστεί ένας σπίλος άτυπος πρέπει ι)να έχει μέγεθος πάνω από 5mm ιι)να εμφανίζει ανώμαλη-πολυκυκλική περιφέρεια ασαφών ορίων ιιι) να εμφανίζει ανομοιόμορφη μελάγχρωση. Είναι δυνατόν να έχει χαρακτήρα μονήρους βλάβης ή να εμφανίζει οικογενή χαρακτήρα. Και στις δυο μορφές αποτελεί υπόβαθρο αυξημένου κινδύ 28

29 νου για την εμφάνιση μελανώματος. Μελαγγρωιιατικός σπίλος με ατρακτοειδή κύτταρα. Αποτελεί ασυνήθιστη κλινική οντότητα και εμφανίζεται σε νέους (20-30) κυρίως στα άκρα. Αποτελεί αιφνιδίως αυξανόμενη βλάβη με ομαλή περιφέρεια και έντονο σκούρο έως μαύρο χρώμα. Σημαντικό στοιχείο αποτελεί η διαφορική διάγνωσή του από το μελάνωμα το οποίο αποτελεί βλάβη υψηλής κακοήθειας. 29

30 4. ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ 4.1 Εισαγωγικά Τα συχνότερα κακοήθη νεοπλάσματα του δέρματος περιλαμβάνουν τους κατωτέρω τύπους Ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα Κακοήθες μελάνωμα του δέρματος Οι παράγοντες οι οποίοι προδιαθέτουν στην ανάπτυξη καρκίνου του δέρματος είναι κατά κύριο λόγο η ηλιακή ακτινοβολία και ο τύπος του δέρματος. Εκτός αυτών διαφαίνεται πως και άλλοι παράγοντες όπως η χημική καρκινογένεση, οι χρόνιοι ερεθισμοί, οι φλεγμονές, η ανοσοκαταστολή και γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν στην ανάπτυξη αλλοιώσεων και στην μετέπειτα εξέλιξή τους σε καρκινωματώδεις δερματικές εξεργασίες3'4' Βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (ΒΚΚ) Όσον αφορά το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα το οποίο αποτελεί και το συχνότερο επιθηλίωμα του δέρματος με συχνότητα 75-80%, στην πλειονότητα των περιπτώσεων εντοπίζεται σε έντριχα μέρη του σώματος τα οποία εκτίθενται στην επίδραση της ηλιακής ακτινοβολίας. Μικροσκοπικά αποτελείται από νησίδες ή δοκίδες κύτταρων τα οποία προέρχονται από τη βασική στιβάδα της επιδερμίδας, στα οποία οφείλεται και η ονομασία του. Τα κύτταρα αυτά επεκτείνονται σε άλλοτε άλλο βαθμό στο υποκείμενο χόριο. Κλινικά διακρίνονται οι εξής κλινικοί τύποι: Οζοελκωτικό: αποτελεί τη συχνότερη μορφή. Εμφανίζεται ως μια ασυμπτωματική και βραδείας εξέλιξης βλάβη με μορφή ημισφαιρικού ογκιδίου το οποίο επεκτείνεται προς τους γύρω ιστούς αλλά και εν τω βάθει. Περιφερικά οριοθετείται από τις επονομαζόμενες μαργαριταροειδείς βλατίδες ενώ ο πυθμένας εμφανίζει διήθηση με αιμορραγικά στοιχεία. Χαρακτηριστικό στοιχείο του τύπου αυτού είναι η εμφάνιση ευρυαγγειών. Μελαγχρωματικό Σκληροδερμοειδές Επιπολής 30

31 Ινοεπιθηλίωμα Ακανθοκυτταμικό καρκίνωμα (ΑΚΚ) Η δεύτερη κατηγορία καρκινώματος, το ακανθοκυτταρικό, έχει προέλευση από το πλακώδες επιθήλιο. Συνήθως αποτελεί εξέλιξη ηλιακών βλαβών και εντοπίζεται συχνότερα σε περιοχές όπως το πρόσωπο και ο αυχένας αλλά επίσης και σε έδαφος εγκαυματικών ουλών, ακτινικής κεράτωσης και συριγγίων οστεομυελίτιδας. Μακροσκοπικά αποτελεί όζο ερυθρού χρώματος που εξελίσσεται με σκληρή βάση, μεγάλο κρατήρα και ανώμαλα επηρμένα και σκληρά χείλη. Τα κύτταρα που το αποτελούν προέρχονται από την ακανθωτή στιβάδα με χαρακτηριστικούς αναπλαστικούς πυρήνες. Ιστολογικά γίνεται διάκριση σε καλά διαφοροποιημένο που αποτελεί και το μεγαλύτερο ποσοστό, σε μέσου και χαμηλού βαθμού διαφοροποίησης. Σημαντικό είναι το γεγονός πως η διασπορά του γίνεται λεμφογενώς (80-90%)όσο και αιματογενώς (10-20%). Τρεις ιδιαίτερες και σπάνιες ποικιλίες του ακανθοκυτταρικού καρκινώματος είναι: Αδενοειδές ή ακανθολυτικό Παράγον βλεννίνη Μυρμηκιώδες Αναφορικά με την θεραπευτική τους αντιμετώπιση υπάρχουν διάφορες μέθοδοι αποκατάστασης. Η προτεινόμενη σήμερα θεραπευτική μέθοδος είναι η χειρουργική, με εκτομή των νεοπλασματικών βλαβών υπό τοπική η γενική αναισθησία και την επέκταση της εκτομής σε υγιή όρια 2mm έως 2cm από την περιφέρεια της βλάβης. Η αποκατάσταση της ελλειμματικής περιοχής περιλαμβάνει την απ'ευθείας σύγκλειση με συρραφή ή όταν το έλλειμμα καταλαμβάνει μεγαλύτερη επιφάνεια γίνεται χρήση ελεύθερων μοσχευμάτων η μισχωτών κρημνών. Όσον αφορά την ακτινοθεραπεία η εφαρμογή της μπορεί να οδηγήσει σε χρόνια ακτινοδερματίτιδα και κακοήθη εξαλλαγή. Εφαρμόζεται σε άτομα τα οποία αδυνατούν να υποβληθούν σε χειρουργική θεραπεία. Αλλες μέθοδοι περιλαμβάνουν την θερμοπηξία και τη χρήση 5-φθοριοουρακίλης, μέθοδοι με περιορισμένη θεραπευτική εφαρμογή. Η επιβίωση μετά από χειρουργική αντιμετώπιση ανέρχεται στο 98% για το βασικοκυτταρικό και 95-98% για το ακανθοκυτταρικό στο οποίο όταν υπάρχουν διογκωμένοι επιχώριοι λεμφαδένες πρέπει να αφαιρούνται3. 31

32 Κακοήθες μελάνωμα του δέρματος Η τρίτη κατηγορία, το κακοήθες μελάνωμα, εντάσσεται στην κατηγορία των κακοήθων όγκων με μεγάλη επιθετικότητα μέσω της ιδιότητας των μεταστάσεων τόσο δια της αιματικής όσο και της λεμφικής οδού. Συνήθως οφείλεται σε επίδραση της ηλιακής ακτινοβολίας και απαντάται συχνότερα σε άτομα με ευαισθησία στον ήλιο, ανοιχτόχρωμης επιδερμίδας και χρώματος μαλλιών. Επίσης υπάρχουν ενδείξεις για την ύπαρξη κληρονομικότητας στα άτομα οικογενειών με το σύνδρομο των δυσπλαστικών σπίλων. Το κακοήθες μελάνωμα αποτελείται από νεοπλασματικά μελανινοκύτταρα 2 τύπων, επιθηλιόμορφα και ατρακτοειδή με υπερίσχυση του ενός η του άλλου τύπου. Τα νεοπλασματικά κύτταρα χαρακτηρίζονται από κυτταρική ατυπία και άφθονες πυρηνοκινισίες με επέκταση ως την κερατίνη στιβάδα. Διακρίνεται στο ενδοεπιδερμικό (in situ) και στο διηθητικό (invasive) το οποίο περαιτέρω διακρίνεται σε ογκογόνο η μη ογκογόνο. Οι κλινικές μορφές που απαντώνται είναι οι εξής: Επιπολής επεκτεινόμενο μελάνωμα Οζώδες μελάνωμα Φακοειδές μελάνωμα των άκρων ή μελάνωμα παλαμών και πελμάτων Βλεννογόνιο μελάνωμα Μελάνωμα της κακοήθους εφηλίδος Μεταστατικό ή δευτερογενές μελάνωμα Για τη σταδιοποίηση του όγκου υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για την καλύτερη κατάταξη των υποομάδων των ασθενών, την πρόγνωση και την θεραπευτική μέθοδο που θα εφαρμοστεί. Η συχνότερα χρησιμοποιούμενη είναι το σύστημα ΤΝΜ όπου (Τ) καθορίζει το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου, (Ν) τις μεταστάσεις στους επιχώριους λεμφαδένες και (Μ) τις μεταστάσεις σε απομακρυσμένα όργανα και το οποίο υποδιαιρείται σε 5 στάδια από το 0 έως το IV. Για το βάθος διήθησης του μελανώματος οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται κατά κύριο λόγο είναι αυτί) του Clark που στηρίζεται στην κατά βάθος επέκταση του μελανώματος στις διάφορες στιβάδες του δέρματος και εκείνη του Breslow όπου κριτικός παράγοντας είναι το πάχος του όγκου3. 32

33 Στάδιο I Στάδιο II Στάδιο III Στάδιο IV Στάδιο V A Β Γ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ κατά Clark Επέκταση του όγκου στην επιδερμίδα Καρκινικά κύτταρα διηθούν τις θηλές του χορίου 0 όγκος επεκτείνεται μέχρι την δικτυωτή στιβάδα του χορίου Διήθηση της δικτυωτής στιβάδας του χορίου Διήθηση του υποδορίου ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ κατά Breslow Βλάβες με πάχος μικρότερο των 0.75mm Βλάβες με πάχος από 0.76 έως 1,5mm Βλάβες με πάχος μεγαλύτερο των 1,5mm Προγνωστικής σημασίας θεωρούνται επίσης η εντόπιση του όγκου, το φύλο, η εξέλκωση και ο μιτωτικός δείκτης. Η θεραπεία του κακοήθους μελανώματος ακολουθεί τη βιοψία και τον ιστολογικό έλεγχο της πρωτοπαθούς βλάβης και εξαρτάται από την παρουσία η όχι λεμφαδενικών η απομακρυσμένων μεταστάσεων. Σημαντικής προγνωστικής σημασίας αποτελούν τα σταδία κατά Clark και Breslow τα οποία και αξιολογούνται καταλλήλως. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η χειρουργική με εκτεταμένη εκτομή του δέρματος που φέρει τη βλάβη σε ακτίνα l-2cm. Η ακάλυπτη επιφάνεια αποκαθίσταται με την τοποθέτηση ελεύθερων δερματικών μοσχευμάτων. Ο έλεγχος των επιχώριων λεμφαδένων για τυχόν συνύπαρξη μεταστάσεων διεκπεραιώνεται με τον έλεγχο του φρουρού λεμφαδένα. Στις περιπτώσεις όπου η νόσος βρίσκεται σε προχωρημένο στάδιο η χημειοθεραπεία, η ακτινοθεραπεία και η ανοσοθεραπεία αποτελούν εναλλακτικούς τρόπους αντιμετώπισης. Οι ασθενείς παρακολουθούνται για μεγάλα χρονικά διαστήματα μετά το πέρας οποιασδήποτε θεραπευτικής αντιμετώπισης Καρκινογένεση του δέρματος Τα κακοήθη νεοπλάσματα αποτελούν μια μεγάλη κατηγορία νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κυττάρων τα οποία αποκτούν ικανότητα τοπικής διηθητικής ανάπτυξης και δημιουργίας απομακρυσμένων μεταστάσεων. Οι βλάβες που οδηγούν 33

34 στην καρκινογένεση είναι συνήθως επίκτητες αλλά ορισμένες από αυτές κληρονομούνται. Οι περισσότερες όμως είναι επίκτητες και οφείλονται στη δράση παραγόντων του περιβάλλοντος (χημικές ουσίες, ακτινοβολία. ιοί). Οι βλάβες αυτές οδηγούν σε διαταραχή της ρύθμισης των βασικών κυτταρικών λειτουργιών (πολλαπλασιασμού, μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA κατά τον πολλαπλασιασμό, διαφοροποίησης και απόπτωσης). Συνεπώς, η καρκινογένεση είναι μια πολυπαραγοντική και πολυσταδιακή διαδικασία, συνήθως μακροχρόνια, η οποία καθορίζεται από το γενετικό υλικό του ατόμου (γονότυπος) και από περιβαλλοντικές επιδράσεις (αλλαγές) που λαμβάνουν χώρα κατά τη διάρκεια της ζωής. Συμβαίνει δηλαδή, μια αθροιστική συσσώρευση μεταλλάξεων κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου σε περισσότερα από ένα γονίδια, η οποία οδηγεί τελικά στην καρκινογένεση Καρκινογένεση σεγονιδιακό επίπεδο Η κυρίαρχη άποψη αναφορικά με την προέλευση των περισσότερων κακοήθων νεοπλασμάτων είναι αυτή που βασίζεται στην κλωνική εξέλιξη των όγκων και υποστηρίζει ότι αυτά προέρχονται από τον πολλαπλασιασμό ενός κυττάρου. Κατά τη διάρκεια του πολλαπλασιασμού συσσωρεύονται οι γενετικές και επιγενετικές βλάβες που προσδίνουν στα καρκινικά κύτταρα την ικανότητα της κακοήθους συμπεριφοράς. Με τον τρόπο αυτό επιλέγονται τελικά κλώνοι κυττάρων που έχουν αυξημένη ικανότητα πολλαπλασιασμού, ελαττωμένη τάση απόπτωσης και επιπλέον διαθέτουν διηθητική και μεταστατική ικανότητα. Οι βασικές κατηγορίες γονιδίων που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται στην καρκινογένεση είναι τα ογκογονίδια, τα ογκοκατασταλτικά γονίδια, τα γονίδια που συμμετέχουν στη διαδικασία της απόπτωσης και τα γονίδια που συμμετέχουν στη διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA. Ογκογονίδια Προέρχονται από τα πρωτοογκογονίδια τα οποία στο φυσιολογικό κύτταρο είναι υπεύθυνα για την παραγωγή πρωτεϊνικών παραγόντων που συμβάλλουν στην κυτταρική αύξηση, τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό. Οι μοριακές αλλαγές στα γονίδια αυτά έχουν ως αποτέλεσμα είτε 34

35 την παραγωγή παθολογικών πρωτεϊνών, είτε την αυξημένη παραγωγή φυσιολογικών πρωτεϊνών που προάγουν την κυτταρική αύξηση και τον πολλαπλασιασμό. Ογκοκατασταλτικά γονίδια Τα γονίδια αυτά στο φυσιολογικό κύτταρο είναι υπεύθυνα για την παραγωγή πρωτεϊνών που καταστέλλουν την κυτταρική αύξηση και τον πολλαπλασιασμό. Ένα τέτοιο γονίδιο, το ρ53, αποτελεί τον γενετικό τόπο που ανιχνεύονται συχνότερα γενετικές βλάβες σε κακοήθεις όγκους του ανθρώπου. Το γονίδιο αυτό είναι υπεύθυνο για την παραγωγή της πρωτεΐνης ρ53. Η πρωτεΐνη αυτή αναστέλλει την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου όταν το κύτταρο υποστεί τη δράση μεταλλαξιογόνων παραγόντων, έτσι ώστε να παρέχει στο κύτταρο το χρόνο για την επιδιόρθωση των πιθανών βλαβών. Βλάβη στο γονίδιο αυτό (μεταλλάξεις) έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή μη λειτουργικής πρωτεΐνης. Στην περίπτωση αυτή τα κύτταρα συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται παρά τις βλάβες που υπάρχουν στο DNA τους, με συνέπεια να αθροίζονται επιπλέον μεταλλάξεις οι οποίες προωθούν περαιτέρω την καρκινογένεση. Γονίδια που ρυθμίζουν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο Ορισμένα από τα γονίδια αυτά προάγουν την απόπτωση, ενώ άλλα την αναστέλλουν. Οι μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά είναι συχνές στην καρκινογένεση. Γονίδια επιδιόρθωσης του DNA Μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά ελαττώνουν την ικανότητα των κυττάρων να επιδιορθώνουν επίκτητες γενετικές βλάβες. Τελομεράση Το ένζυμο αυτό παίζει ρόλο στην απόκτηση της ικανότητας του συνεχούς πολλαπλασιασμού των νεοπλασματικιόν κυττάρων Ιοί και καρκινογένεση Η έρευνα της ιογενούς καρκινογένεσης εστιάζεται κυρίως στους ιούς των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV), τον ιό της ηπατίτιδας Β, τον ιό 35

36 Ebstein-Barr και τον ιό της Τ-κυτταρικής λευχαιμίας. Ειδικότερα όσον αφορά την ομάδα των DNA-ιών που εμπλέκονται στην καρκινογένεση, αυτοί διεισδύουν στο κύτταρο ξενιστή και το DNA τους ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή. Στη δεύτερη κατηγορία, αυτής των RNA-ιών, στην οποία ανήκουν οι ιοί της λευχαιμίας και της Τ-κυτταρικής λευχαιμίας του ανθρώπου, οι εν λόγω ιοί προκαλούν εξαλλαγή στους ξενιστές τους όπως επίσης συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται μέσα στα κύτταρα τα οποία έχουν υποστεί την εξαλλαγή. Περίπου το 20% των περιπτώσεων καρκίνου που εμφανίζεται παγκόσμια θεωρείται ότι συνδέεται με την παρουσία και έκφραση ογκογόνων ιών. Ένας πιθανός μηχανισμός που εξηγεί την ογκογόνο αυτή δράση των ιών είναι η ενσωμάτωση του ιικού γονιδιώματος σε ειδικές θέσεις στο DNA του ξενιστή, με αποτέλεσμα την έκφραση αλλοιωμένων ή υβριδικών γονιδίων και τελικά τη μη παραγωγή ή την ελαττωματική παραγωγή πρωτεϊνικών παραγόντων Φωτοκαρκινογένεση Στο μηχανισμό της φωτοκαρκινογένεσης σημαντικό ρόλο διαδραματίζει η έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία. Ειδικότερα η υπεριώδης ακτινοβολία διαχωρίζεται στην UVA και την UVB με διαφορετικό η κάθε μια μηχανισμό πρόκλησης βλαβών στα κύτταρα.η UVB( nm) δρα άμεσα στο DNA προκαλώντας τη δημιουργία φωτοπροϊόντων με μεταλλαξιογόνο δράση. Από την άλλη η UVA( nm) δρα έμμεσα μέσω οξειδωτικών μετατροπών και παραγωγής ελευθέρων ριζών. Ο σχηματισμός φωτοπροϊόντων αποτελεί τη βάση για την καρκινογένεση. Τα πιο γνωστά φωτοπροϊόντα είναι τα διμερή κυκλοβουτανίου (συχνότητα 85%) και της πυριμιδίνης-πυριμιδόνης (συχνότητα 10-30%). Η δράση τους έγκειται στο γεγονός ότι διαθέτουν την ικανότητα να μεταβάλλουν τη δομή και τη διάταξη του DNA μορίου με αποτέλεσμα η DNA πολυμεράση κατά το στάδιο διπλασιασμού του DNA να τοποθετεί λανθασμένα νουκλεοτίδια στη νεοσχη ματισμένη αλυσίδα, διότι αδυνατεί να αποκωδικοποιήσει σωστά τις βάσεις της μητρικής αλύσου λόγω της επίδρασης των φωτοπροϊόντων πάνω σε αυτή. Ο σχηματισμός φωτοπροϊόντων ως μηχανισμός καρκινογένεσης αποτελεί κατά κύριο λόγο γνώρισμα της UVB ακτινοβολίας και ειδικότερα ο σχηματισμός διπλών μεταλλάξεων CC >ΤΤ. Σε αντίθεση η UVA ακτινοβολία είναι

37 φορές λιγότερο μεταλλαξιογόνος και δεν έχουν βρεθεί με ακρίβεια τα φωτοπροϊόντα που παράγονται από τη δική της δράση πάνω στο μόριο του DNA.Ωστόσο το ίδιο το κύτταρο διαθέτει ορισμένους μηχανισμούς επιδιόρθωσης οι οποίοι έχουν ως ρόλο την απομάκρυνση των φωτοπροϊόντων και την πρόληψη της μεταλλαξιογόνου δράσης τους. Ο βασικός μηχανισμός επιδιόρθωσης είναι το σύστημα εκτομής-επιδιόρθωσης νουκλεοτιδίων το οποίο διαθέτει μια ομάδα ενζύμων τα οποία εντοπίζουν και αντικαθιστούν τα τμήματα του DNA που εμπεριέχουν φωτοπροϊόντα μετά από έκθεση σε UV ακτινοβολία. Ένας δεύτερος μηχανισμός, αυτός του ομόλογου ανασυνδυασμού ενεργοποιείται στην περίπτωση που έχει αποτύχει ο πρώτος και συνίσταται στη μεταφορά αλληλουχιών νουκλεοτιδίων από τη συμπληρωματική «ακέραια» αλυσίδα του DNA. Εκτός των ανωτέρω όπως σε άλλους τύπους καρκίνου έτσι και στον καρκίνο του δέρματος, οι μεταλλάξεις που οδηγούν σε καρκινογένεση περιλαμβάνουν αυτές στα πρωτο-ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά γονίδια. Η μετατροπή ενός πρωτο-ογκογονιδίου σε ογκογονίδιο συνεπάγεται τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό του κυττάρου. Στο ίδιο αποτέλεσμα οδηγείται το κύτταρο και μετά την μεταλλαξιογόνο επίδραση στα ογκοκατασταλτικά του γονίδια, αναιρώντας την ανασταλτική δράση τους και προωθώντας τον μη ελεγχόμενο πολλαπλασιασμό των κυττάρων Χημική Καρκινογένεση Ως χημική καρκινογένεση αναφέρεται η εμφάνιση νεοπλασίας υπό την επίδραση διαφόρων χημικών ουσιών. Ο προσδιορισμός μιας ουσίας που είναι δυνατόν να δράσει ως καρκινογόνο βασίζεται στον έλεγχό της με ειδικές επιδημιολογικές, βιολογικές και βιοχημικές μεθόδους. Τα δυνητικά χημικά καρκινογόνο ταξινομούνται σε κατηγορίες ανάλογα με τη χημική δομή και το μηχανισμό δράσης τους. Με βάση τη χημική τους δομή κατατάσσονται στις ακόλουθες κατηγορίες: Πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες Αρωματικές αμίνες και αζωχρώματα Αλκυλιωτικοί παράγοντες -Νιτροζαμίνες και νιτροζαμίδια Ανόργανες καρκινογόνες ουσίες Παράγωγα μικροβίων και μυκήτων Αοιπές καρκινογόνες ουσίες, φάρμακα. 37

38 Η κατάταξη με βάση το μηχανισμό δράσης είναι η ακόλουθη: Γονιδιοτοξικές Αμεσα καρκινογόνου δράσεως ή προκαρκινογόνες χημικές ουσίες Συν-καρκινογόνες ουσίες Ανόργανες καρκινογόνες ουσίες Επιγενετικά καρκινογόνα Διάφορες αταξινόμητες καρκινογόνες ουσίες και φάρμακα. Σε ότι αφορά τις γονιδιοτοξικές (μεταλλαξιογόνες) καρκινογόνες ουσίες αποτελούν χημικές ουσίες όπου οι ίδιες ή οι μεταβολίτες τους δρουν άμεσα ή έμμεσα στο DNA, με αποτέλεσμα μονοσημειακές ή μεταλλάξεις μετακίνησης αναγνωστικού πλαισίου. Στην άλλη κατηγορία, αυτή των γονιδιοτοξικών καρκινογόνων με άμεση δράση, ανήκουν ουσίες όπως λακτόνες, ιμίνες παράγωγα αλογόνων με χρήση στη βιομηχανία ή τη θεραπευτική. Δρουν άμεσα στο DNA είτε με τη σύνδεσή τους με ομοιοπολικούς δεσμούς είτε παρεμβαλλόμενες μεταξύ ελίκων του μορίου. Τέλος αναφέρονται και τα γονιδιοτοξικά καρκινογόνα που δρουν μετά από μεταβολική ενεργοποίηση. Η ενεργοποίηση μιας προκαρκινογόνου ουσίας σε καρκινογόνο διεξάγεται με τη βοήθεια ορισμένων ενζύμων. Στην κατηγορία αυτή των ουσιών που δρουν μετά από μεταβολική ενεργοποίηση υπάγονται οι πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες, οι αρωματικές αμίνες, τα αζωχρώματα, τα συντηρητικά και τα βελτιωτικά προσθετικά τροφίμων, νιτροζαμίνες, ελεύθερες ρίζες, μυκοτοξίνες, αντιβιοτικά τροφίμων, αφλατοξίνες, βαρέα μέταλλα, υπολείμματα παρασιτοκτόνων. Η μελέτη της χημικής καρκινογένεσης σήμερα βασίζεται κατά κύριο λόγο σε πειράματα στο δέρμα ποντικών. Η μετατροπή ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό διέπεται από τα εξής στάδια α)έναρξη β)προώθηση γ)ανάπτυξη. Στη διαδικασία των πειραμάτων δίνονται τοπικά ή συστηματικά παράγοντες έναρξης ή προώθησης. Γνωστές ουσίεςέναρξης είναι το μεθύλ-χολαθρένιο και το βενζοπυρένιο. Παράγοντες προώθησης είναι το ΤΡΑ, η ανθραλίνη, το βενζοϊκό βενζύλιο. Η δράση των παραγόντων έναρξης έγκειται στην ικανότητά τους να συνδέονται σε θέσεις νουκλεοτιδίων που ενέχονται σε φυσιολογικές αντιδράσεις ζευγών βάσεων στη σύνθεση του DNA4 '". 38

39 5. ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ Η Χημειοπροστασία ή χημειοπροφύλαξη ορίζεται ως η από του στόματος ή τοπική χρήση συγκεκριμένων ουσιών (φυσικών ή χημικών) με στόχο την αναστολή ή την αναστροφή της ανάπτυξης του καρκίνου ή προκαρκινωματωδών καταστάσεων. Η χημειοπροστασία αποτελεί αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας παγκοσμίως σε διάφορες μορφές καρκίνου (μαστού, προστάτη, δέρματος κ.α.). και την τελευταία πενταετία έχει αναδειχθεί σε μία από τις πιο ενδιαφέρουσες και ελπιδοφόρες μεθόδους για την αντιμετώπιση, αλλά κυρίως για την προφύλαξη απο συγκεκριμένες μορφές καρκίνου Χημειοπροφύλαξη και καρκίνος του δέρματος Στη χημειοπροφύλαξη του καρκίνου του δέρματος έχουν μελετηθεί πολλές φυσικές και χημικές ουσίες που δρούν προστατευτικά με άλλοτε άλλους μηχανισμούς. Οι συστηματικές ανασκοπήσεις και οι ελάχιστες μετα-αναλύσεις που είναι δημοσιευμένες, αναφέρουν ένα μακρύ κατάλογο ουσιών που έχουν δοκιμαστεί. Φυτικές ουσίες, όπως διάφορα αντιοξειδωτικά (basil leaf, hibiscus rosa, red ginsec, pomegranate oil, peri Ila butescenes) και χημικές ουσίες όπως, επιποδοφυλλοτοξίνες, φαινοθειαζίνες, ιντερφερόνη-α, ιντερλευκίνη-6 κ.α. έχει αναφερθεί οτι λειτουργούν προστατευτικά στην εμφάνιση προκαρκινωματωδών καταστάσεων (π.χ. ακτινικές υπερκερατώσεις, θηλώματα) και καρκίνου (ακανθοκυτταρικό Ca, βασικοκυτταρικό Ca, κακοήθες μελάνωμα). Σημαντικά αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί με τα ρετινοειδή και τη βιταμίνη Α, ενώ μια άλλη κατηγορία ουσιών που συγκεντρώνει το ενδιαφέρον των ερευνητών τελευταία, είναι τα πολυφαινολικά παράγωγα. Οι ουσίες που έχουν δοκιμαστεί έως τοόρα μπορούν να ταξινομηθούν ανάλογα με την τεκμηρίωση της χημειοπροφυλακτικής τους δράσης σε α) παράγοντες με τεκμηριωμένη χημειοπροστατευτική τους δράση β) σε παράγοντες με ενδείξεις χημειοπροστατευτικής δράσης και γ) παράγοντες που έχουν απορριφθεί γιατί δεν τεκμηριώθηκε καμία χημειοπροστατευτική δράση36. Αναλυτικότερα: 39

40 5.2 Παράγοντες με τεκμηριωμένη χημειοπροστατευτική δράση Βιταμίνη A και ρετινοειδή Το ρετινοϊκό οξύ είναι ένα φυσικό προϊόν που παράγεται φυσιολογικά μέσω οξειδωτικής διαδικασίας δύο βημάτων από την προσλαμβανόμενη ρετινόλη (ρετινόλη»ρετινάλη»ρετινοϊκό οξύ). Τα ρετινοειδή είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για την βιταμίνη A (ρετινόλη) και τα φυσικά παράγωγά της. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι απόλυτα γνωστός, η ρετινόλη και τα παράγωγά της (ρετινοϊκό οξύ και ρετινοειδή) έχει αποδειχθεί ότι έχουν θεμελιώδη ρόλο στη διατήρηση της επιθηλιακής ωρίμανσης και διαφοροποίησης7. Πρόσφατες θεωρίες προτείνουν ότι τα ρετινοειδή επηρεάζουν τους αυξητικούς παράγοντες, εμμέσως τα πρωτο-ογκογονίδια και πιθανώς αυξάνουν τα ενδοκυττάρια επίπεδα των κεραμιδιών (ceramides). Πιστεύεται ότι τέτοιες αλλαγές οδηγούν σε επιβράδυνση της κυτταρικής ανάπτυξης και πιθανόν αναστέλλουν τις κακοήθεις διεργασίες7'8. Αρκετές κλινικές δοκιμές έχουν πραγματοποιηθεί με ρετινοειδή ως χημειοπροστατευτικούς παράγοντες για την καρκινογένεση του δέρματος9 15. Αυτές οι μελέτες περιλαμβάνουν από του στόματος χορήγηση ρετινοειδών στην χημειοπροφύλαξη ΜΜΔΚ σε ασθενείς μέτριου και υψηλού κινδύνου. Το 1997 δημοσιεύτηκαν 2 μελέτες γύρω από την χημειοπροστατευτική επίδραση των από του στόματος χορηγούμενα ρετινοειδών σε ασθενείς μέτριου και υψηλού κινδύνου. Ως μέτριου κινδύνου θεωρήθηκαν οι ασθενείς που είχαν ιστορικό 10 τουλάχιστον ακτινικών κερατώσεων και το πολύ 2 ΒΚΚ ή ΑΚΚ. Συμμετείχαν 2297 άτομα, μέσου όρου ηλικίας 63 ετών, 70% άντρες που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν για 5 χρόνια ημερήσια δόση IU ρετινόλης ή εικονικό φάρμακο. Γινόταν τακτικός επανέλεγχος κάθε εξάμηνο που περιελάμβανε πλήρη δερματολογική εξέταση, βιοψία κάθε ύποπτης βλάβης και συνέντευξη γύρω από τις ανεπιθύμητες ενέργειες και την συμμόρφωση με τη θεραπεία. Ως τελικό σημείο της μελέτης καθορίστηκε η εμφάνιση μιας καινούργιας εστίας ΒΚΚ ή ΑΚΚ. Τα άτομα που έλαβαν ρετινοειδή είχαν σημαντικά μικρότερο κίνδυνο να αναπτύξουν μια νέα ΑΚΚ βλάβη σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (ρ=0.04), παρόλο που δεν υπήρχε ανάλογη επίδραση στον κίνδυνο ανάπτυξης ΒΚΚ μεταξύ των 2 ομάδων. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν ήπιες και δεν απαίτησαν μείωση της 40

41 δόσης. Αρθραλγίες, μυαλγίες, κεφαλαλγίες και παρόμοια συμπτώματα δεν εμφανίστηκαν με σημαντική διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων. Ωστόσο, σε ποσοστό 1% των ασθενών παρουσιάστηκε αύξηση των επιπέδων ολικήςχοληστερόλης αίματος και των ηπατικών ενζύμων ή μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων ή του αιματοκρίτη9. Ως υψηλού κινδύνου καθορίσθηκαν οι ασθενείς με ιστορικό περισσότερων από 4 ΑΚΚ ή ΒΚΚ. Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν 525 άτομα που τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες λαμβάνοντας από το στόμα για 3 χρόνια τα εξής: IU ρετινόλη ή 5-10 mg ίσο τρετινο'ίνη ή εικονικό φάρμακο. Παρόλο που στους ασθενείς μέτριου κινδύνου ή ρετινόλη αποδείχθηκε αποτελεσματική, σε αυτούς υψηλού κινδύνου ήταν αναποτελεσματική. Δεν παρατηρήθηκε μεταξύ των 3 ομάδων καμία διαφορά όσον αφορά το χρόνο πρώτης εμφάνισης καρκίνου ή συνολικού αριθμού δερματικών εστιών1 λ Άλλοι παράγοντες εκτός του ατομικού ιστορικού δερματικού καρκίνου που αυξάνουν το μελλοντικό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου έχουν βρεθεί ότι είναι: η xeroderma pigmentosum και το nevoid basal cell carcinoma syndrome. Επιπρόσθετα, ιατρογενείς αιτίες που αυξάνουν τον κίνδυνο καρκινογένεσης είναι η ακτινοθεραπεία και οι ανοσοκατασταλτικές θεραπείες που χρησιμοποιούνται σε μεταμοσχευμένους ασθενείς16. Ο Kraemer και οι συνεργάτες του παρουσίασαν ότι υψηλή δόση 2 mg/kg/ημέρα ισοτρετινοϊνης ήταν αποτελεσματική στην χημειοπροφύλαξη καρκίνου του δέρματος σε 5 ασθενείς με xeroderma pigmentosum μετά από 2 χρόνια χορήγησης της ουσίας και επανεξέταση μετά από 1 χρόνο. Οι ασθενείς πριν αρχίσουν να λαμβάνουν την ουσία είχαν υποβληθεί σε χειρουργική εκτομή όλων των δερματικών εστιών. Κάθε νέα εστία που εμφανιζόταν στην διάρκεια της θεραπείας αφαιρούνταν χειρουργικά. Η συχνότητα εμφάνισης νέων όγκων συγκρίθηκε με την συχνότητα εμφάνισής τους ανάλογο χρονικό διάστημα του παρελθόντος χωρίς θεραπείας. Βρέθηκε 63% μείωση καρκινικών όγκων. Ωστόσο μετά τη διακοπή της χορήγησης της ουσίας η συχνότητα εμφάνισης αυξήθηκε 8,5 φορές συγκριτικά με τα 2 έτη χορήγησης της ουσίας. Κάποιο ασθενείς εμφάνισαν αύξηση τριγλυκεριδίων και ηπατικών ενζύμων αίματος καθώς και σκελετικές ανωμαλίες14. Σε μια μελέτη επανελέγχου η ίδια ομάδα ερευνητών επιχείρησε να βρει την ελάχιστη αποτελεσματική και καλά ανεκτή δόση ισοτρετι- 41