Μοναδικός αντιοξειδωτικός συνδυασμός στην διαβητική νευροπάθεια με Ελληνικά κλινικά δεδομένα

Transcript

1 Μοναδικός αντιοξειδωτικός συνδυασμός στην διαβητική νευροπάθεια με Ελληνικά κλινικά δεδομένα Νικόλαος Παπάνας Αν. Καθηγητής Παθολογίας-Σακχαρώδους Διαβήτη Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου- Ιατρείου Διαβητικού Ποδιού Β Παθολογική Κλινική Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης Αντιπρόεδρος Ευρωπαϊκής Ομάδας Μελέτης Διαβητικού Ποδιού

2 Conflicts of Interest N. Papanas has been an advisory board member of TrigoCare International, Sanofi-Aventis, Abbott and Novartis; has participated in sponsored studies by Eli Lilly, Novo Nordisk, Novartis and Sanofi-Aventis; received honoraria as a speaker for Βιανέξ, AstraZeneca, Eli Lilly, Novo Nordisk and Pfizer; and attended conferences sponsored by TrigoCare International, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis and Pfizer.

3

4 Διαβητικές νευροπάθειες

5 Στοιχεία επιδημιολογίας Περιφερική διαβητική νευροπάθεια: 30% Επώδυνη διαβητική νευροπάθεια: 8-26% Ziegler D. Diabetes Metab Res Rev 2008;24 Suppl 1:S52-7.

6 Papanas N, Vinik AI, Ziegler D. Neuropathy in prediabetes: does the clock start ticking early? Nat Rev Endocrinol 2011;7:

7

8

9 Pafili K, Papanas N, Ziegler D. Neuropathy in Diabetes: "One Cannot Begin It Too Soon". Angiology 2018 Jan 1 [Epub ahead of print].

10 Πιο έγκαιρη διάγνωση!!

11 Papanas N, Boulton AJ, Malik RA et al. Neuropad: A simple new non-invasive sweat indicator test for the diagnosis of diabetic neuropathy. Diabet Med 2013;30:

12 Βιοψία δέρματος Μειωμένη πυκνότητα νευρικών ινιδίων επιδερμίδας (IENFD) Υγιής εθελοντής Νευροπάθεια Ziegler D. In: Holt R (Ed.), Textbook of Diabetes, 2010.

13 Curr Diab Rep 2013;13:

14 Συσκευή NC-stat DPNCheck TM Pafili K, Maltezos E, Papanas N. NC-stat for the diagnosis of diabetic polyneuropathy. Expert Rev Med Devices 2017;14:251-4.

15 Στόχοι της θεραπείας 1) Επίτευξη νορμογλυκαιμίας 2) (Θεραπεία βάσει παθογένειας) 3) Συμπτωματική αντιμετώπιση 4) Αποφυγή παραγόντων κινδύνου και επιπλοκών Ziegler D. Diabetes Metab Res Rev 2008;24 Suppl 1:S52-7.

16 Κυριότερα αναλγητικά 1) Πρεγκαμπαλίνη 2) Δουλοξετίνη 3) Γκαμπαπεντίνη Ziegler D. Diabetes Metab Res Rev 2008;24 Suppl 1:S52-7.

17 1) Παραμονή άλγους 2) Επιδείνωση νευρολογικών ελλειμμάτων

18 Λάθος;

19 Μοναδικός αντιοξειδωτικός συνδυασμός στη διαβητική νευροπάθεια με Ελληνικά κλινικά δεδομένα

20 Α-λιποϊκό οξύ Aπαραίτητο συνένζυμο για την παραγωγή ενέργειας! Στα μιτοχόνδρια: συνένζυμο της πυρουβικής και της α- κετογλουταρικής αφυδρογονάσης (αποκαρβοξυλίωση του πυρουβικού οξέος και άλλων α-κετονικών σωμάτων) Ισχυρός αντιοξειδωτικός παράγοντας, αντιφλεγμονώδης δράση Συμβάλλει στην απόπτωση των καρκινικών κυττάρων (μαστός, έντερο) Πηγές: κρέας, σπανάκι, μπρόκολο, ντομάτες, λάχανα Βρυξελλών, αρακάς, μπιζέλια, πίτουρο ρυζιού

21 A-λιποϊκό οξύ: μηχανισμός δράσης Εξουδετερώνει τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Το Dihydro-lipoic acid (DHLA), η αναχθείσα μορφή του α-λιποϊκού οξέος, είναι ισχυρό αντιοξειδωτικό Αποκαθιστά τη βλάβη που υφίστανται ενδοκυττάρια άλλες αντιοξειδωτικές βιταμίνες, όπως η βιταμίνες C και E καθώς και η γλουταθειόνη Χηλικός παράγοντας για Fe, Cu

22 Nevralip: Μοναδικός Συνδυασμός 1+5 Ένας από τους ισχυρότερους in vivo ειδικούς αντιοξειδωτικούς παράγοντες Πικολινικό Χρώμιο 0.8 mg Σελήνιο 50 mcg Ψευδάργυρος 10 mg Βιοτίνη 100 mcg Σύμπλοκο Βιταμινών Β 1 /2 mg, B 5 /9 mg, B 6 /3 mg Σταθεροποιεί τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα Μειώνει τα επίπεδα της χοληστερόλης Αντιοξειδωτικός παράγοντας Συμμετέχει στη βιοσύνθεση ενζύμων, γλουταθειόνης (GSH) Βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη Συμμετέχει στη βιοσύνθεση αντιοξειδωτικών παραγόντων Βελτιώνει το γλυκαιμικό προφίλ Έχει συνεργική δράση με το ALA Βελτιώνει την ευαισθησία του νευρικού συστήματος Δρά ενάντια στον εκφυλισμό των νευρικών κυττάρων Ιχνοστοιχεία + Βιταμίνες

23 Ιδιότητες Ισχυρός αντιοξειδωτικός παράγοντας με πολλαπλή δράση Απορροφάται από του στόματος Λιπόφιλο & υδρόφιλο μόριο Ενδοκυττάρια & εξωκυττάρια διασπορά Διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Δεν είναι τοξικό σε υψηλότερες δοσολογίες Packer et al. Free Rad Biol Med 1995;19:

24 Δράσεις στον Χρόνιο Πόνο Ειδική αντιοξειδωτική δράση Απομακρύνει τις ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS) και μετάλλων από τον οργανισμό Νευροτροφική- Νευροπροστατευτική δράση Βελτιώνει την νευρική αιματική ροή: βελτίωση επικοινωνίας νευρικών κυττάρων και σταθεροποίηση ευαισθησία τους, μείωση πόνου και μουδιάσματος Αυξάνει τα επίπεδα του GABA στα περιφερικά νεύρα, μείωση πόνου Προλαμβάνει την οξείδωση & αναγεννά τις οξειδωμένες μορφές άλλων αντιοξειδωτικών: βιταμίνη Ε, βιταμίνης C Δράση στα περιφερικά νευρικά κύτταρα ρυθμίζει ενέργεια νευρικών κυττάρων & δρα στον εγκέφαλο νευροπροστατευτικάμέσω ενεργοποίησης AMPK Αυξάνει την ενδοκυτταρική παραγωγή της Γλουταθειόνης (GSH), η οποία αποτελεί τον πιο ισχυρό αντιοξειδωτικό παράγοντα του οργανισμού Αντιφλεγμονώδης δράση (ανεξάρτητη της αντιοξειδωτικής) μέσω αναστολής της ενεργοποίησης του παράγοντα NFkB-παραγωγή κυτοκινών, επιβίωση κυττάρου-

25 Άλλες Δράσεις Καρδιαγγειακό και ενδοθηλιακή λειτουργία Ινσουλίνη-γλυκόζη παραγωγή ενέργειας Αντιφλεγμονώδης δράση (ανεξάρτητη της αντιοξειδωτικής) μέσω αναστολής της ενεργοποίησης του παράγοντα NFkB Βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία, σταθεροποιεί την αθηρωματική πλάκα, αυξάνει την αγγειοδιαστολή Επηρεάζει τις μεταβολικές διεργασίες παραγωγής ενέργειας στα κύτταρα-οξειδοαναγωγική αντίδραση μιτοχόνδρια Επιταχύνει την πρόσληψη γλυκόζης από τα κύτταρα Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη σύνθεση γλυκογόνου Μειώνει την ισχαιμία & υποξία σε πειραματικά μοντέλα Μειώνει τα τριγλυκερίδια και την χοληστερόλη

26 Άλφα-λιποϊκό οξύ: Κλινική χορήγηση Τεκμηριωμένη βάση βιβλιογραφίας >4000 άρθρα στο Pubmed (τελευταία 60 χρόνια) Περιφερική Διαβητική Νευροπάθεια Ημικρανία Χρόνιος Πόνος Χρόνιος πόνος στη μέση (χαμηλή οσφυαλγία) Ριζίτιδα Οσφυοϊσχιαλγία Αυχενικό σύνδρομο Σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα «Το βιολογικό αντιοξειδωτικό», «το αντιοξειδωτικό των αντιοξειδωτικών»

27 (Άλφα-λιποϊκό οξύ: αναδυόμενα δεδομένα) 1) Στυτική δυσλειτουργία 2) Νευροεκφυλιστικά νοσήματα 3) Μείωση επιδείνωσης πολλαπλής σκλήρυνσης

28 Πίνακας μελετών στη Διαβητική νευροπάθεια Μελέτη Ασθενείς Διάρκεια ALA δοσολογία τύπος Αριθμός ALA/PLC Πρωτ/κό σημείο ALA Αποτελέσματα Έναρξη-λήξη PLC Διαφορά ORPIL, 1999 ΔΤ ΙΙ 24(12/12) 3 ΕΒΔ 600mg TSS 7,99-4,24 8,18-6,24-1,81(p=0,021) SYDNEY, 2003 ΔΤ Ι+ΙΙ 120(60/60) 3 ΕΒΔ 600mg TSS -5,72-1,83-3,89 (p<0,001) SYDNEY2, 2006 ΔΤ Ι+ΙΙ 181(45/47/46/ 43) ALADIN I, 1995 ΔΤ ΙΙ 328(65/63/66/ 66) 5 ΕΒΔ 600mg 1200mg 1800mg 3 ΕΒΔ 100mg 600mg 1200mg Άλφα-λιποϊκό οξύ: παράγοντας με ένδειξη τη Διαβητική Νευροπάθεια TSS 9,44-4,59 9,40-4,9 9,02-4,32 TSS 7,6-4,3 7,8-2,8 7,6-3,1 9,27-6,35-1,93-1,58-1,78 for all (p<0,05) 6,8-4,2-0,7-2,4 (p<0.001) -1,9 (p=0,003) ALADIN II, 1995 ΔΤ Ι+ΙΙ 65 2 ΕΤΗ 600mg 1200mg plac αγωγιμότη τα Βελτίωση σε δείκτες ns ALADIN III, 1999 ΔΤ ΙΙ 509(167/174/1 68) 3 ΕΒΔ+6ΜΗ Ν NATHAN I, 2011 ΔΤ Ι+ΙΙ 460 (231/255) (2 ΕΤΗ) 4 ΕΤΗ 600mg TSS -3,7 ALA -3,0 PLC ns 600mg NIS-LL+7 (17,1-16,7) 17,1-16,73 (16,8-16,99) 16,8-17,09-0,37 ns +0,29 PLC

29 Διαβητική νευροπάθεια: ανταπόκριση 52.7% Total Symptom score (TSS): relative improvement at 3 weeks vs. baseline ITT analysis of 4 phase II-III plus meta-analysis * * p<0.05 vs. placebo * * n=77 Ziegler D et al. Diabet Med 2004; 21:

30 Α-λιποϊκό οξύ: μετανάλυση Ziegler D et al. Diabet Med 2004;21: Total Symptom Score (TSS) NNT= 6.3 Άλγος Καυσαλγία Παραισθησίες Αιμωδίες D%

31 Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL) Σχετικές διαφορές ομάδας άλφα-λιποϊκού οξέος 600mg vs. placebo την 3 εβδομάδα Άλγος από τσίμπημα βελόνας στο μεγάλο δάκτυλο ποδιού OR (95% CI) Αίσθηση πίεσης-αφής OR (95% CI) Αντανακλαστικά αχίλλειου τένοντα OR (95% CI) ALADIN I 1.32 (0.61, 2.86) 1.78 (0.87, 3.65) 1.38 (0.49, 3.91) ALADIN III 1.12 (0.75, 1.68) 1.22 (0.82, 1.82) 1.08 (0.69, 1.68) SYDNEY 2.56 (1.13, 5.80) 1.17 (0.49, 2.79) 5.07 (1.36, 18.88) NATHAN II 1.65 (1.03, 2.66) 0.99 (0.62, 1.56) 1.70 (0.84, 3.46) Meta-analysis 1.57 (1.21, 2.05) 1.35 (1.05, 1.75) 1.69 (1.22, 2.35) Values >1 favour A-lipoic acid Ziegler D et al. Diabet Med 2004; 21:

32 Επιπλέον οφέλη 1) Μείωση ΒΜΙ, περιφέρειας οσφύος, αντίστασης στην ινσουλίνη, TGs, HbA 1c 2) Δράση στο σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα

33

34

35 Papanas N, Maltezos E. α-lipoic acid, diabetic neuropathy, and Nathan's prophecy. Angiology 2012;63:81-3.

36 Expert Opin Pharmacother 2014;15:

37 Papanas N, Ziegler D. Emerging drugs for diabetic peripheral neuropathy and neuropathic pain. Expert Opin Emerg Drugs 2016;21: Επιπλέον δεδομένα ALA

38 Συννοσηρότητα: θεραπευτικές επιλογές Ziegler D. Diabetes Metab Res Rev 2008;24 Suppl 1:S52-7.

39 Πιο πρόσφατα: EASD, Lisbon, El-Nahas MR et al, Poster 969 1) Σημαντική μείωση VAS στους 3 μήνες (p=0.003) 2) Διατήρηση αποτελέσματος στους 6 μήνες (p=0.002) 3) Σημαντική μείωση NSS τον 1 ο, 3 ο, 6 ο μήνα (p<0.001) 4) Σημαντική μείωση NDS τον 1 ο, 3 ο, 6 ο μήνα (p<0.001) 5) Σημαντική μείωση VPT τον 1 ο (p=0.016), 3 ο, 6 ο μήνα (p<0.001)

40

41 ΠΡΩΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΗ ΧΡΗΣΗ Α-ΛΙΠΟΪΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΓΙΑ ΝΕΥΡΟΠΑΘΗΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 Ν. Παπάνας, Κ. Παφίλη, Γ. Χατζηκοσμά, Σ. Κύρογλου, Δ. Παπάζογλου, Ε. Μαλτέζος Εξωτερικό Ιατρείο Διαβητικού Ποδιού, Διαβητολογικό Κέντρο Β Παθολογικής Κλινικής, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης,

42 Αποτελέσματα 1) Συνολικά 43 ασθενείς (23 άνδρες, 20 γυναίκες) μέσης ηλικίας 63.6 ετών και μέσης διάρκειας Τ2ΣΔ 12.8 ετών 2) Σε 17 ασθενείς (ομάδα Α): ΑΛΑ ως προσθήκη σε πρεγκαμπαλίνη/δουλοξετίνη 3) Σε 26 ασθενείς (ομάδα Β): ΑΛΑ ως μονοθεραπεία 4) Έπειτα από 6 μήνες: 30% βελτίωση (NSS) σε 14 ασθενείς της ομάδας Α και 22 ασθενείς της ομάδας Β 5) Μείωση 2 NSS: 39 ασθενείς 6) Ανεπιθύμητες ενέργειες: όχι

43 Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ α-λιποϊκο ΟΞΥ ΣΤΗΝ ΕΠΩΔΥΝΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Αγάθος Ευάγγελος, Πέτρου Αλεξάνδρα, Νέμτζας Ιωάννης, Χατζής Θεόδωρος, Παπανικολάου Χριστίνα, Ψαρρού Άννα, Τεντολούρης Νικόλαος Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Γ. Ν. Α. Λαϊκό

44 Δείκτης συμπτωμάτων νευροπάθειας (NSS) ,9 6 5, Visit 1 (baseline) Visit 2 (40 days after)

45 Ερωτηματολόγιο καταγραφής πόνου περιφερικής νευροπάθειας (SPNSQ) ,8 6 4,4 3 0 Visit 1 (baseline) Visit 2 (40 days after)

46 Ερωτηματολόγιο DN ,7 4 2,8 2 0 Visit 1 (baseline) Visit 2 (40 days after)

47 BRIEF PAIN INVENTORY (BPI) 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 4,3 2,3 5,2 3,2 1,0 0,0 Visit 1 (baseline) Pain Severity Visit 2 (40 days after) Visit 1 (baseline) Visit 2 (40 days after) Pain Interference

48 PATIENT GLOBAL IMPRESSION- IMPROVEMENT (PGI-I) 19.4% 11.1% 30.6% 38.9% Very much better Much better A little better No change

49

50 Αποτελεσματικότητα στους 12 μήνες ΥΠΟ ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΗ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΕΠΕ ) 30% βελτίωση σε ποσοστό 84.6% 2) 50% σε ποσοστό 73.1% 3) Μέση μείωση του NSS: ) Ανεπιθύμητες ενέργειες: ΟΧΙ

51 Ασφάλεια Χωρίς αλληλεπιδράσεις φαρμάκων Ελάχιστη ναυτία, κεφαλαλγία (όπως placebo)

52 Συμπεράσματα (Πώς θα γυρίσουμε στο φυσιολογικό;)

53 Συμπεράσματα 1) Α-λιποΐκό οξύ (retard): αποτελεσματική θεραπεία βάσει παθογένειας (!) σε συμπτώματα και σημεία 2) Nevralip: μοναδικός 1+5 συνδυασμός, με συμπληρωματική ευεργετική δράση βιταμινών και ιχνοστοιχείων 3) Επιπλέον μεταβολικά και άλλα επικουρικά οφέλη

54