Νεότερα φάρμακα : antiangptl3

Transcript

1 Νεότερα φάρμακα : antiangptl3 Κωνσταντίνος Τζιόμαλος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Τμήμα Ιατρικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

2 Τριγλυκερίδια και καρδιαγγειακός κίνδυνος (Ι) Μετα-ανάλυση 29 προοπτικών μελετών παρατήρησης στο γενικό πληθυσμό (n = ) Circulation 2007;115:450-8

3 Τριγλυκερίδια και καρδιαγγειακός κίνδυνος (ΙΙ) Μελέτες στο γενικό πληθυσμό (n = ) Μεταλλάξεις που προκαλούν ελαττωμένη λειτουργία της apoc3 και εκ γενετής ελαττωμένα επίπεδα τριγλυκεριδίων κατά 44% σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου κατά 41% N Engl J Med 2014;371:22-31 N Engl J Med 2014;371:32-41

4 Τριγλυκερίδια και καρδιαγγειακός κίνδυνος (IIΙ) Μελέτη PROVE-IT n = ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Ατορβαστατίνη 80 mg/μέρα ή πραβαστατίνη 40 mg/ημέρα για 24 μήνες J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30

5 Στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγωγής Σε ασθενείς πολύ υψηλού και υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, αν μετά την επίτευξη των στόχων της LDL-C με χορήγηση στατίνης τα τριγλυκερίδια είναι > 200 mg/dl, δευτερεύων στόχος είναι η non-hdl χοληστερόλη non-hdl χοληστερόλη = ολική χοληστερόλη HDL Στόχος non-hdl-c = στόχος LDL-C + 30 mg/dl Επιλογές για την επίτευξη του στόχου της non-hdl-c: αύξηση της δόσης της στατίνης προσθήκη φιβράτης προσθήκη ω-3 λιπαρών οξέων

6 Επίδραση των φιβρατών στα καρδιαγγειακά συμβάματα (Ι) Μελέτη ACCORD n = διαβητικοί ασθενείς υπό σιμβαστατίνη mg/μέρα (64% χωρίς καρδιαγγειακή νόσο) LDL-C : 100 mg/dl HDL-C : 38 mg/dl TG : 162 mg/dl Φενοφιβράτη 160 mg/μέρα ή placebo για 4,7 έτη N Engl J Med 2010;362:

7 Επίδραση των φιβρατών στα καρδιαγγειακά συμβάματα (ΙΙ) Οι ασθενείς με αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία (TG 204 mg/dl και HDL- C 34 mg/dl)(n = 941) είχαν : 70% υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο 31% ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με χορήγηση φενοφιβράτης N Engl J Med 2010;362:

8 Μελέτη JELIS Επίδραση των ω-3 λιπαρών οξέων στα καρδιαγγειακά συμβάματα (I) n = ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία (19,6% με καρδιαγγειακή νόσο) LDL-C : 182 mg/dl HDL-C : 58 mg/dl TG : 150 mg/dl Εικοσιπεντανοϊκό οξύ 1800 mg/μέρα και στατίνη ή μόνο στατίνη για 4,6 έτη Lancet 2007;369:1090-8

9 Επίδραση των ω-3 λιπαρών οξέων στα καρδιαγγειακά συμβάματα (II) Μελέτη VITAL n = άνδρες > 50 ετών ή γυναίκες > 55 ετών χωρίς καρδιαγγειακή νόσο Εικοσιπεντανοϊκό οξύ 460 mg/μέρα και δοκοσαεξανοϊκό οξύ 380 mg/μέρα ή placebo για 5,3 έτη N Engl J Med 2018 Nov 10 [Epub ahead of print]

10 Επίδραση των ω-3 λιπαρών οξέων στα καρδιαγγειακά συμβάματα (IIΙ) N Engl J Med 2018 Nov 10 [Epub ahead of print]

11 Επίδραση των ω-3 λιπαρών οξέων στα καρδιαγγειακά συμβάματα (IV) Μελέτη ASCEND n = ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη χωρίς καρδιαγγειακή νόσο Εικοσιπεντανοϊκό οξύ 460 mg/μέρα και δοκοσαεξανοϊκό οξύ 380 mg/μέρα ή placebo για 7,4 έτη N Engl J Med 2018;379:

12 Επίδραση των ω-3 λιπαρών οξέων στα καρδιαγγειακά συμβάματα (V) N Engl J Med 2018;379:

13 Επίδραση των ω-3 λιπαρών οξέων στα καρδιαγγειακά συμβάματα (VΙ) Μελέτη REDUCE-IT (n = 8,179 ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη κι ένα επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου) Yπό αγωγή με στατίνη, LDL mg/dl (μέση τιμή 75 mg/dl) και τριγλυκερίδια mg/dl (μέση τιμή 219 mg/dl)] N Engl J Med 2018 Nov 10 [Epub ahead of print] Εικοσιπεντανοϊκό οξύ 4 g/μέρα ή placebo για 4,9 έτη

14 Επίδραση των ω-3 λιπαρών οξέων στα καρδιαγγειακά συμβάματα (VΙΙ) N Engl J Med 2018 Nov 10 [Epub ahead of print]

15 Νέες επιλογές για την ελάττωση των τριγλυκεριδίων: αναστολείς της προσομοιάζουσας με την αγγειοποιητίνη πρωτεΐνης 3 (ANGPTL3) (I)

16 Δράσεις της ANGPTL3 Αναστολή της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης αύξηση τριγλυκεριδίων Αναστολή της ενδοθηλιακής λιπάσης αύξηση HDL χοληστερόλης Αυξημένη ηπατική παραγωγή και μειωμένη πρόσληψη apob-100 αύξηση LDL χοληστερόλης

17 ANGPTL3 και καρδιαγγειακός κίνδυνος (I) Μετα-ανάλυση 19 μελετών σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και μάρτυρες Τα άτομα με μεταλλάξεις που προκαλούν ελαττωμένη λειτουργία της ANGPTL3 είχαν 17% χαμηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, 12% χαμηλότερα επίπεδα LDL και 5% χαμηλότερα επίπεδα HDL Παράλληλα, τα άτομα αυτά είχαν 34% μικρότερο επιπολασμό στεφανιαίας νόσου J Am Coll Cardiol 2017;69:

18 ANGPTL3 και καρδιαγγειακός κίνδυνος (ΙI) Σε 5 μελέτες στο γενικό πληθυσμό (n = ), άτομα με μεταλλάξεις που προκαλούν ελαττωμένη λειτουργία της ANGPTL3 είχαν 27% χαμηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, 9% χαμηλότερα επίπεδα LDL και 4% χαμηλότερα επίπεδα HDL Παράλληλα, τα άτομα αυτά είχαν 39% μικρότερο επιπολασμό στεφανιαίας νόσου N Engl J Med 2017;377:211-21

19 Αναστολείς της ANGPTL3 (I) Σε υγιείς εθελοντές (n = 44), η εβδομαδιαία υποδόρια χορήγηση του antisense ολιγονουκλεοτιδίου IONIS-ANGPTL3-L RX έναντι της ANGPTL3 ελάττωσε τα τριγλυκερίδια έως 63%, την LDL-C έως 33% και την HDL-C κατά 4-27% Η χορήγηση του ίδιου παράγοντα σε πειραματόζωα προκάλεσε υποστροφή της αθηροσκλήρωσης και ελάττωση της ηπατικής στεάτωσης N Engl J Med 2017;377:222-32

20 Αναστολείς της ANGPTL3 (II) Σε υγιείς εθελοντές (n = 83), η υποδόρια ή ενδοφλέβια χορήγηση μονοκλωνικού αντισώματος (evinacumab) έναντι της ANGPTL3 ελάττωσε τα τριγλυκερίδια έως 76%, την LDL-C έως 23% και την HDL-C κατά 18-27% Η χορήγηση του evinacumab σε πειραματόζωα προκάλεσε υποστροφή της αθηροσκλήρωσης N Engl J Med 2017;377:211-21

21 Αναστολείς της ANGPTL3 (III) Μελέτη σε 9 ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία Μέση LDL 376 mg/dl παρά τη χορήγηση υψηλής δόσης στατίνης και εζετιμίμπης και σε ορισμένους ασθενείς λομιταπίδης, evolocumab και LDL αφαίρεσης Η χορήγηση evinacumab ελάττωσε την LDL χοληστερόλη κατά 49%, τα τριγλυκερίδια κατά 47% και την HDL χοληστερόλη κατά 36% N Engl J Med 2017;377:296-7

22 Συμπεράσματα Τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων φαίνεται να σχετίζονται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο Η ANGPTL3 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων Η αναστολή της ANGPTL3 επιφέρει σημαντική ελάττωση των τριγλυκεριδίων αλλά και της LDL χοληστερόλης Απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες για να διευκρινιστεί η ασφάλεια της νέας αυτής θεραπευτικής προσέγγισης και η επίδρασή της στα καρδιαγγειακά συμβάματα