ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ-ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ-ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΔΕΡΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Δ. ΤΣΑΜΠΑΟΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ- ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ ΚΑΤΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΑΠΟΠΤΩΣΕΩΣ ΣΤΗΝ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΕΠΙΔΕΡΜΙΔΑ ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΡΩΤΕΪΝΗ ΒCL-2: EΠΙΔΡΑΣΗ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΡΕΤΙΝΟΕΙΔΩΝ ΘΕΟΦΙΛΟΣ ΣΑΚΚΗΣ Δερματολόγος Αφροδισιολόγος ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2004

2 ii

3 iii ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Διονύσιος Τσαμπάος : Καθηγητής Δερματολογίας Πανεπιστημίου Πατρών (Επιβλέπων Καθηγητής) 2. Χρυσούλα Σκόπα : Αν. Καθηγήτρια Παθολ. Ανατομικής Πανεπιστημίου Πατρών 3. Σοφία Γεωργίου : Επίκ. Καθηγήτρια Δερματολογίας Πανεπιστημίου Πατρών ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Διονύσιος Τσαμπάος : Καθηγητής Δερματολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 2. Χρυσούλα Σκόπα : Αν. Καθηγήτρια Παθολ. Ανατομικής Πανεπιστημίου Πατρών 3. Σοφία Γεωργίου : Επίκ. Καθηγήτρια Δερματολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 4. Ιωάννης Βαράκης : Καθηγητής Ανατομίας Πανεπιστημίου Πατρών 5. Χαράλαμπος Μπασιάρης : Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 6. Ελευθερία Γιαννοπούλου : Αν. Καθηγήτρια Φαρμακολογίας Πανεπιστημίου Πατρών 7. Αλεξάνδρα Κατσαρού : Αν. Καθηγήτρια Δερματολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών

4 iv

5 v Στην μνήμη του πατέρα μου Στον καθηγητή μου κ. Διονύσιο Τσαμπάο

6 vi

7 vii ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΡΟΛΟΓΟΣ Σελίδα xii xxi Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1 1.ΨΩΡΙΑΣΗ Ορισμός-Επιδημιολογία Γενετική Νοσήματα που συνδυάζονται με την ψωρίαση Συστηματικά Δερματολογικά Εκλυτικά αίτια Φαινόμενο Koebner Φάρμακα Λοιμώξεις Ψυχογενείς παράγοντες Ενδοκρινικοί-μεταβολικοί παράγοντες Βιολογικά στάδια Κλινική εικόνα Ταξινόμηση με βάση τη μορφολογία Κοινή(κατά πλάκας) Σταγονοειδής Δακτυλιοειδής Πεταλιδοειδής Ταξινόμηση με βάση την εντόπιση Τριχωτού κεφαλής Ονύχων Παλαμών-Πελμάτων Βλεννογόνων Ιδιότυπες μορφές ψωρίασης Ερυθροδερμική Φλυκταινώδης Εντοπισμένη Παλαμών-Πελμάτων Ακροδερματίτις Hallopeau Γενικευμένη Οξεία γενικευμένη Τύπου φυγόκεντρου 17 δακτυλιοειδούς ερυθήματος Ερπητοειδές κηρίο Νεανική και παιδική 17

8 viii Εξωδερματικές εκδηλώσεις Αρθροπαθητική ψωρίαση Περιφερικού τύπου Τύπου ρευματοειδούς αρθρίτιδας Σπονδυλοαρθροπαθητική Παραμορφωτικού τύπου Εκδηλώσεις από το ήπαρ-γαστρεντερικό σύστημα Εκδηλώσεις από το καρδιαγγειακό Οφθαλμικές εκδηλώσεις Διαφορική διάγνωση Ιστοπαθολογία Κοινό μικροσκόπιο Κοινή ψωρίαση Σταγονοειδής ψωρίαση Ερυθροδερμική Φλυκταινώδης Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Αιτιοπαθογένεια Στοιχεία κινητικής Στοιχεία βιοχημείας Ανοσολογικές διαταραχές Ιογενής υπόθεση Κυτταροκίνες Ιντερλευκίνες Αυξητικοί παράγοντες TNF Ιντερφερόνη Πρωτοογκογονίδια Μόρια προσκολλήσεως Αγγεία Θεραπεία Γενικά μέτρα Τοπική θεραπεία Συστηματική θεραπεία Πορεία-Πρόγνωση ΣΥΝΘΕΤΙΚΑ ΡΕΤΙΝΟΕΙΔΗ 2.1 Ιστορική ανασκόπηση Στοιχεία Χημείας-Φαρμακολογίας Συνθετικά ρετινοειδή πρώτης γενεάς Συνθετικά ρετινοειδή δευτέρας γενεάς Συνθετικά ρετινοειδή τρίτης γενεάς Φαρμακοκινητική Συνθετικά ρετινοειδή πρώτης γενεάς 44

9 ix Συνθετικά ρετινοειδή δευτέρας γενεάς Συνθετικά ρετινοειδή τρίτης γενεάς Μηχανισμοί δράσεως Βιταμίνη Α Ενδοκυττάριες πρωτεΐνες συνδέσεως ρετινοειδών Υποδοχείς ρετινοειδών Βιολογική δράση Κλινικές εφαρμογές Ισοτρετινοΐνη Ακμή Ροδόχρους ακμή Μελαγχρωματική ξηροδερμία-νεοπλασίες Ασιτρετίνη Ψωρίαση Ιχθύαση Ομαλός λειχήνας Θυλακική δυσκεράτωση Λεμφώματα Νεοπλασίες Αροτινοειδικός αιθυλεστέρας Ψωρίαση Άλλες διαταραχές της κερατινοποιήσεως Λεμφώματα Ανεπιθύμητες ενέργειες συνθετικών ρετινοειδών Δέρμα και βλεννογόνοι Οφθαλμοί Υπερλιπιδαιμία Ηπατοτοξικότητα Μυοσκελετικό σύστημα Νευρικό σύστημα Τερατογένεση ΑΠΟΠΤΩΣΗ Εισαγωγή Μορφολογικά χαρακτηριστικά Φαγοκυττάρωση αποπτωτικών σωμάτων Βιοχημικές μεταβολές Ρόλος των κασπασών στην απόπτωση Μηχανισμοί ενεργοποιήσεως κασπασών Μέσω των μεμβρανικών υποδοχέων θανάτων Fas TNFR DR DR4 και DR5 77

10 x Μέσω μιτοχονδρίων Αναστολείς της αποπτώσεως Διασύνδεση των αποπτωτικών οδών Αποπτωτική οδός περφορίνης - γράνζυμου Β Μεταβολική οδός σφιγγομυελίνης-κεραμιδίου Κεραμίδια και απόπτωση Κυτταρικοί στόχοι κεραμιδίων Γονιδιακή ρύθμιση της απoπτώσεως Οικογένεια του bcl Βcl Βax Bcl-x p Γονιδιακοί στόχοι του p Mη μεταγραφικοί μηχανισμοί αποπτωτικής δράσεως c-myc Δομή και γονιδιακή ρύθμιση του c-myc c-myc και κυτταρική ανάπτυξη c-myc και απόπτωση Λειτουργικός ρόλος της αποπτώσεως Ιογενείς λοιμώξεις Ανοσολογικό σύστημα Καρκίνος Θεραπευτικές προοπτικές bcl-2 antisense Ανασυνδυασμένο TRAIL Αναστολείς κασπασών 110 ΙΙ. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΥΛΙΚΟ ΜΕΘΟΔΟΣ Υλικό Μέθοδος ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Κλινικά Αποτελεσματικότητα Ανεπιθύμητες ενέργειες 123

11 xi 3.2 Εργαστηριακά Ανοσοϊστοχημικά Bcl Bax Bcl-x ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ SUMMARY ΠΙΝΑΚΕΣ ΣΧΗΜΑΤΑ ΕΙΚΟΝΕΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 298

12 xii ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Γεννήθηκα στην Αθήνα την 21 η γυμνασιακές μου σπουδές τον Ιούνιο του Ιανουαρίου του 1969 και τελείωσα τις Μετά από εισαγωγικές εξετάσεις εισήλθα στo Ιατρικό Τμήμα του Πανεπιστημίου της Ρώμης La Sapienza όπου φοίτησα για 2 χρόνια. Κατόπιν κατατακτηρίων εξετάσεων τον Δεκέμβριο του 1988 συνέχισα τις σπουδές μου στo Ιατρικό Τμήμα του Πανεπιστημίου Πατρών από όπου και απεφοίτησα τον Νοέμβριο του 1992 με βαθμό «Λίαν Καλώς». Έλαβα την άδεια άσκησης ιατρικού επαγγέλματος τον Δεκέμβριο του Εξεπλήρωσα τις στρατιωτικές μου υποχρεώσεις στο Πολεμικό Ναυτικό, ως Κελευστής Ιατρός στο Αρματαγωγό ΚΡΗΤΗ από 11 Ιανουαρίου 1993 μέχρι 11 Ιανουαρίου Την υποχρέωση της υπηρεσίας υπαίθρου εξεπλήρωσα στο Κέντρο Αιμοδοσίας του Γενικού Περιφερειακού Νοσοκομείου Πατρών «ο Άγιος Ανδρέας» από έως και Την υποχρεωτική εξειδίκευση στην Παθολογία ολοκλήρωσα στην Παθολογική Κλινική του Γενικού Νομαρχιακού Νοσοκομείου Αμαλιάδας από μέχρι Στις άρχισα ειδικότητα Δερματολογίας στην Δερματολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Πατρών και την ολοκλήρωσα στις Στις μετά από επιτυχείς εξετάσεις, απέκτησα τον τίτλο της ειδικότητας Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας.

13 xiii Με την ιδιότητα του Επιστημονικού Συνεργάτου, συμμετείχα ακολούθως στο προπτυχιακό και μεταπτυχιακό εκπαιδευτικό πρόγραμμα καθώς και στο ερευνητικό έργο της Δερματολογικής Kλινικής του Πανεπιστημίου Πατρών. Στις 10 Ιουνίου 2003 διορίστηκα σε θέση Επιμελητού Β ΕΣΥ στην Δερματολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Πατρών, στην οποία και εργάζομαι μέχρι σήμερα. ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ ΜΕ ΚΡΙΤΕΣ 1. Tsambaos D., Georgiou S., Monastirli A., Sakkis Th., Sagriotis A., Goerz G. (1997) : Treatment of condylomata acuminata with oral isotretinoin. J Urology 158 : Sakkis Th., Braun H., Zografakis Ch., Monastirli A., Pasmatzi E., Dimopoulos P., Tsambaos D. (1999) : Neurokutane Μelanose mit malignem meningealem Melanom. Z. Hautkr. 74 : Kalofoutis A., Monastirli A., Papapanagiotou A., Georgiou S., Pasmatzi E., Sakkis Th., Bolsen K., Goerz G., Merk H.F., Tsambaos D. (1999) : Alterations of rat liver phospholipid composition induced by oral thalidomide. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 12 : Georgiou S., Monastirli A., Kapranos N., Pasmatzi E., Sakkis Th., Tsambaos D. (1999) : Interferon alpha-2a monotherapy for necrobiotic xanthogranuloma.

14 Acta Derm. Venereol. 79 : xiv 5. Monastirli A., Zografakis Ch., Braun H., Pasmatzi E., Georgiou S., Sakkis Th., Sagriotis A., Drainas D., Tsambaos D. (2000) : Calcipotriol vs. Αnthralin in der Behandlung der chronisch stationären Psoriasis. Z. Hautkr. 11 : Μοnastirli A., Georgiou S., Pasmatzi E., Sakkis Th., Badavanis G., Drainas D., Sagriotis A., Tsambaos D. (2002) : Calcipotriol plus short contact dithranol : a novel topical combination therapy for chronic plaque psoriasis. Skin Pharmacol & Appl Skin Physiol. 15 : Chroni E., Sakkis Th., Georgiou S., Monastirli A., Pasmatzi E., Paschalis C., Tsambaos D. (2002) : Stiff-person syndrome associated with oral isotretinoin therapy. Neuromuscular Disorders. 12(9) : Chroni E., Monastirli A., Pasmatzi E., Sakkis Th., Georgiou S., Paschalis C., Tsambaos D. (2002) : Sensorimotor polyneuropathy after a three-month oral acitretin therapy. Clinical Neuropharmacology. 25(6) : Monastirli A., Cariolou M., Michelakaki H., Pasmatzi E., Sakkis Th., Badavanis G., Kapranos N., Georgiou S., Tsambaos D. (2003) : Severe form of Anderson-Fabry disease associated with diffuse facial teleangiectases and a new trinucleotide deletion. Dermatopathology : Practical & Conceptual 9(1) : 1-6

15 xv 10. Tsambaos D., Sakkis Th., Chroni E., Koniavitou K., Monastirli A., Pasmatzi E., Paschalis C. (2003) : Peripheral sensory neuropathy associated with short-term oral acitretin therapy. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 16(1) : Tsambaos D., Chroni E., Manolis A.S., Monastirli A., Pasmatzi E., Sakkis Th., Davlouros P., Goumenos D., Katrivanou A., Georgiou S. (2004) : Enzyme replacement therapy in severe Fabry disease with renal failure : A one-year follow-up. Acta Dermato-Venereologica. 84(5) : ΚΕΦΑΛΑΙΑ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΠΟΛΥΣΥΓΓΡΑΦΙΚΑ ΒΙΒΛΙΑ 1. Monastirli A., Georgiou S., Pasmatzi E., Sakkis Th., Badavanis G., Drainas D., Sagriotis A., Tsambaos D. (2002) : Short contact anthralin plus calcipotriol for topical treatment of chronic plaque psoriasis. Modern Trends in Skin Pharmacology, D.Tsambaos & H.Merk(Eds.) pp Georgiou S., Monastirli A., Pasmatzi E., Sakkis Th., Sgouros G., Tsambaos D. (2002) : Interferon alpha-2a treatment of Behcet s disease. Modern Trends in Skin Pharmacology, D.Tsambaos & H.Merk(Eds.) pp Pasmatzi E., Monastirli A., Georgiou S., Zografakis Ch., Sakkis Th., Sgouros G., Berger H., Merk H., Tsambaos D. (2002) : Five-year follow-up of patients with classic Kaposi s sarcoma treated with interferon alpha-2a. Modern Trends in Skin Pharmacology, D.Tsambaos & H.Merk(Eds.) pp

16 xvi ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΣΕ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ ΜΕ ΚΡΙΤΕΣ 1. Σάκκης Θ. (1996) : Οι ιντερλευκίνες στη Δερματολογία. Ελληνική Επιθεώρηση Δερματολογίας και Αφροδισιολογίας 7:79-91 ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 1. Tsambaos D., Maltezos N., Sakkis Th., Bolsen K., Goerz G. (1992) : Effects of α-interferon on the phospholipid composition and cytochrome P- 450 isozyme activity of liver microsomes. 7th International Zagazig Conference of Dermatology 8-12 February 1992, Cairo. 2. Tsambaos D., Pasmatzi E., Frangia K., Kapranos N., Ioannovits I., Georgiou S., Sakkis Th. (1997) : Lectin-binding patterns of melanocytic nevi and malignant melanoma. International Meeting Pigmentary Disorders June 1997, Nusa Dua, Indonesia. 3. Monastirli A., Georgiou S., Pasmatzi E., Zografakis Ch., Sakkis Th., Berger H., Merk H., Tsambaos D. (2000) : Five-year follow-up of patients with classic Kaposi s sarcoma treated with interferon alpha-2α. Modern Trends in Skin Pharmacology : Molecular and Clinical Aspects June 2000, Athens. 4. Georgiou S., Monastirli A., Pasmatzi E., Sakkis Th., Gartaganis S., Goerz G., Tsambaos D. (2000) : Interferon alpha-2a treatment of Behcet s disease. Modern Trends in Skin Pharmacology : Molecular and Clinical Aspects.

17 xvii 8-11 June 2000, Athens. 5. Monastirli A., Georgiou S., Pasmatzi E., Badavanis G., Zografakis Ch., Sakkis Th., Drainas D., Tsambaos D. (2000) : Calcipotriol plus anthralin in the topical treatment of psoriasis. Modern Trends in Skin Pharmacology : Molecular and Clinical Aspects June 2000, Athens. 6. Monastirli A., Cariolou M., Michelakaki H., Pasmatzi E., Sakkis Th., Badavanis G., Georgiou S., Tsambaos D. (2000) : Severe form of Anderson- Fabry disease associated with a new trinucleotide deletion and diffuse facial teleangiectases. 14th Regional Conference of Dermatology (Asian - Australasian) July 2000, Kuala Lumpur, Malaysia. ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ ΣΕ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 1. Σάκκης Θ., Τσαμπάος Δ. (1992) : Αξιολόγηση της μεθόδου ELISA στην διαγνωστική των χλαμυδιακών λοιμώξεων. Συνεδρία Ελληνικής Δερματολογικής και Αφροδισιολογικής Εταιρείας. 27 Ιουνίου 1992, Αθήνα. 2. Ζωγραφάκης Χ., Σάκκης Θ. (1997) : Δερματοπάθειες της τρίτης ηλικίας. 5 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Γεροντολογίας και Γηριατρικής Δεκεμβρίου 1997, Αθήνα 3. Γεωργίου Σ., Μοναστιρλή Α., Πασματζή Ε., Καπράνος Ν., Σάκκης Θ., Τσαμπάος Δ. (1999) : H ιντερφερόνη α-2a στην θεραπεία του

18 xviii νεκροβιωτικού ξανθοκοκκιώματος. Συνεδρία Ελληνικής Δερματολογικής και Αφροδισιολογικής Εταιρείας. 9 Οκτωβρίου 1999, Αθήνα. 4. Γεωργίου Σ., Μοναστιρλή Α., Πασματζή Ε., Καπράνος Ν., Σάκκης Θ., Τσαμπάος Δ. (1999) : Θεραπεία του νεκροβιωτικού ξανθοκοκκιώματος με ιντερφερόνη α-2a. 5 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παθολογίας Οκτωβρίου 1999, Αθήνα. 5. Mοναστιρλή Α., Καριόλου Μ., Μιχελακάκη Ε., Πασματζή Ε., Σάκκης Θ., Μπανταβάνης Γ., Γεωργίου Σ., Τσαμπάος Δ.(2000) : Νόσος Anderson- Fabry: Νέα μετάλλαξη, βαρεια κλινική εικόνα και διάχυτες ευρυαγγείες προσώπου. 6 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παθολογίας. 4-7 Οκτωβρίου 2000, Αθήνα. 6. Μπανταβάνης Γ., Γεωργίου Σ., Μοναστιρλή Α., Πασματζή Ε., Σάκκης Θ., Γαρταγάνης Σ., Τσαμπάος Δ. (2000) : Θεραπεία του συνδρόμου Αδαμαντιάδη Behçet με ιντερφερόνη-α. 6 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παθολογίας. 4-7 Οκτωβρίου 2000, Αθήνα. 7. Πασματζή Ε., Μοναστιρλή Α., Γεωργίου Σ., Ζωγραφάκης Χ., Σάκκης Θ., Μπανταβάνης Γ., Τσαμπάος Δ.(2000) : Ιντερφερόνη-α στην θεραπεία του κλασικού σαρκώματος Kaposi. 6 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παθολογίας. 4-7 Οκτωβρίου 2000, Αθήνα.

19 xix 8. Πασματζή Ε., Γεωργίου Σ., Μοναστιρλή Α., Σάκκης Θ., Σκόπα X., Τσαμπάος Δ., Ackerman Α.Β. (2000) : Kυτταροπλασματική peanut agglutinin στην διαφορική διάγνωση μεταξύ κακοήθων μελανωμάτων και σπίλων. Συνεδρία Ελληνικής Δερματολογικής και Αφροδισιολογικής Εταιρείας. 9 Δεκεμβρίου 2000, Αθήνα. 9. Σάκκης Θ. (2002) : Εφαρμογές της Πληροφορικής στην σύγχρονη Δερματολογία. Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Πληροφορικής στην Δερματολογία. 18 Μαϊου 2002, Πάτρα. 10. Σάκκης Θ. (2002) : Κυτταρική και μοριακή βιοχημεία της απόπτωσης. Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Βιοχημείας του δέρματος. 25 Μαϊου 2002, Πάτρα. 11. Χρόνη Ε., Μοναστιρλή Α., Πασματζή Ε., Σάκκης Θ., Γεωργίου Σ., Πασχάλης Χ., Τσαμπάος Δ. (2002) : Περιφερική νευροπάθεια σχετιζόμενη με βραχυχρόνια χορήγηση του συνθετικού ρετινοειδούς ασιτρετίνη. 18 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων. 6-9 Νοεμβρίου 2002, Αθήνα 12. Σάκκης Θ., Μοναστιρλή Α., Πασματζή Ε., Γεωργίου Σ., Τσαμπάος Δ. (2003) : Νόσος Anderson-Fabry : Θεραπεία υποκαταστάσεως με ανασυνδυασμένη άλφα-γαλακτοσιδάση Α. 8 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Δερματολογίας-Αφροδισιολογίας Ιουνίου, Θεσσαλονίκη

20 xx 13. Γεωργίου Σ., Ματσουκά Π., Πασματζή Ε., Μοναστιρλή Α., Σάκκης Θ., Τσαμπάος Δ. (2003) : Εκτεταμένες κοινές μυρμηκίες άκρων χειρών σε ασθενή με λέμφωμα : Πλήρης υποχώρηση μετά συστηματική θεραπεία με ισοτρετινοΐνη. Συνεδρία Ελληνικής Δερματολογικής και Αφροδισιολογικής Εταιρείας. 4 Οκτωβρίου 2003, Αθήνα. 14. Χρόνη Ε., Πασματζή Ε., Μοναστιρλή Α., Σάκκης Θ., Γεωργίου Σ., Τσαμπάος Δ. (2003) : Νευροφυσιολογικός έλεγχος ασθενών υπό συστηματική θεραπεία με ισοτρετινοΐνη. Συνεδρία Ελληνικής Δερματολογικής και Αφροδισιολογικής Εταιρείας. 4 Οκτωβρίου 2003, Αθήνα.

21 ΠΡΟΛΟΓΟΣ xxi Η σχέση ανάμεσα στην ζωή και στον θάνατο έχει αποτελέσει πηγή εμπνεύσεως για τους διανοούμενους όλων των εποχών. Η ελκυστική άποψη, ότι ο θάνατος ενός μεμονωμένου κυττάρου είναι φαινόμενο απαραίτητο για την επιβίωση ενός οργανισμού, ήταν ευρύτατα διαδεδομένη και αποδεκτή ήδη από τα πρώτα βήματα της ιατρικής και της βιολογίας. Παρ όλα αυτά συχνά αγνοούμε το γεγονός ότι εμείς οι ίδιοι αποτελούμε προϊόν συνεχών παραλλαγών του κυτταρικού θανάτου και ότι ακόμα και η καθημερινή μας επιβίωση βασίζεται ουσιαστικά στην διατήρηση μίας λεπτής ισορροπίας μεταξύ μιτωτικής δραστηριότητος και θανάτου των κυττάρων, ο οποίος μπορεί να επέλθει με δύο βασικούς μηχανισμούς, την απόπτωση και την νέκρωση. Τον όρο απόπτωση εισήγαγαν για πρώτη φορά οι Kerr και συνεργάτες το 1972 για να περιγράψουν ένα σχετικά άγνωστο μέχρι τότε μηχανισμό ελεγχομένης κυτταρικής καταστροφής, ο οποίος παίζει ένα συμπληρωματικό αλλά αντίθετο εκείνου της μιτώσεως ρόλο στην ρύθμιση των ζωικών κυτταρικών πληθυσμών. Η απόπτωση συμμετέχει αποφασιστικά σε σημαντικές βιολογικές λειτουργίες όπως είναι η ομοιοστασία ιστών και οργάνων, η μορφογένεση και η καταστροφή κυττάρων που αποτελούν απειλή για την ακεραιότητα του οργανισμού. H διατήρηση της δομικής αλλά και της λειτουργικής ακεραιότητος της επιδερμίδος βασίζεται στην ύπαρξη μιας ιδιαίτερα ευαίσθητης ισορροπίας μεταξύ μιτωτικής δραστηριότητας, διαφοροποίησης και κυτταρικού θανάτου των κερατινοκυττάρων. H παρουσία αποπτωτικών κυττάρων στην ανθρώπινη επιδερμίδα ήταν εδώ και πολλά χρόνια γνωστή. Στα κλασσικά δερματολογικά συγγράμματα τα κύτταρα αυτά περιεγράφοντο ως sunburn cells, dark cells, satellite cell necrosis, κολλοειδή σωμάτια και ως σωμάτια Civatte. Η χαρακτηριστική δυσκερατωσική τους μορφολογία δεν είναι αποτέλεσμα - όπως επιστεύετο κατά το παρελθόν- πρωίμου ή παθολογικής

22 xxii κερατινοποιήσεως αλλά της συρρικνώσεως των κυττάρων αυτών στα πλαίσια της αποπτώσεως. Διάφοροι παράγοντες, όπως κυτταροκίνες, ορμόνες, φάρμακα, ιοί και ιοντίζουσα ή υπεριώδης ακτινοβολία είναι σε θέση να διεγείρουν τους αποπτωτικούς μηχανισμούς στην ανθρώπινη επιδερμίδα. Η μεταγωγή και ο έλεγχος αυτών των σημάτων ρυθμίζονται εκλεκτικά από ειδικούς υποδοχείς (death receptors) της επιφάνειας των κερατινοκυττάρων και από συγκεκριμένα μέλη της οικογένειας του γονιδίου bcl-2, άλλα από τα οποία προάγουν την απόπτωση (bax, bad, bak) ενώ άλλα την καταστέλλουν (bcl-2, bcl-xl, Mcl-1). Οι μηχανισμοί όμως με τους οποίους ρυθμίζεται τελικά η απόπτωση στο δέρμα, παραμένουν ακόμα αδιευκρίνιστοι. Στην διεθνή βιβλιογραφία, τα αποτελέσματα ανοσοϊστοχημικών μελετών της εκφράσεως των πρωτεϊνών bcl-2, bcl-x και bax στην ανθρώπινη επιδερμίδα είναι αντιφατικά. Ιδιαίτερα στην ψωριασική επιδερμίδα oι μελέτες αυτές είναι αποσπασματικές και έχουν διεξαχθεί σε μικρό αριθμό ασθενών. Μελέτη με αντικείμενο την δυναμική της εκφράσεως των πρωτεϊνών υπό θεραπευτική αγωγή στην ψωριασική επιδερμίδα δεν υπάρχει. Για τους λόγους αυτούς στην παρούσα εργασία μελετήθηκαν σε μεγάλο αριθμό ασθενών με ψωρίαση κατά πλάκας με την βοήθεια της ανοσοϊστοχημείας, η έκφραση και η κατανομή στην φυσιολογική και ψωριασική επιδερμίδα των πρωτεϊνών bcl-2, bax και bcl-x καθώς και η επίδραση της συστηματικής (ασιτρετίνη) ή τοπικής (ανθραλίνη + καλσιποτριόλη) θεραπείας στις παραμέτρους αυτές. Η παρούσα εργασία διαιρείται σε 2 μέρη, στο γενικό και στο ειδικό. Το γενικό μέρος περιλαμβάνει 3 κεφάλαια. Στο πρώτο κεφάλαιο γίνεται ανασκόπηση των κυριότερων επιδημιολογικών, κλινικών, ιστολογικών, παθοφυσιολογικών και θεραπευτικών δεδομένων σχετικά με την ψωρίαση. Στο δεύτερο κεφάλαιο καταγράφονται συνοπτικά στοιχεία φαρμακολογίας

23 xxiii και βιολογίας των ρετινοειδών α, β και γ γενεάς ενώ γίνεται και καταγραφή των σημαντικότερων κλινικών ενδείξεων χορηγήσεώς τους καθώς και των συχνότερων ανεπιθύμητων ενεργειών, τις οποίες εμφανίζουν. Στο τρίτο κεφάλαιο επιχειρείται μια σύντομη ανασκόπηση των τελευταίων δεδομένων τα οποία αφορούν την μοριακή και κυτταρική βιολογία της αποπτώσεως. Στο ειδικό μέρος περιγράφονται το υλικό και η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκαν και ακολουθεί εκτεταμένη ανάλυση των ευρημάτων και συζήτησή τους σε συνδυασμό με τα αντίστοιχα δεδομένα της διεθνούς βιβλιογραφίας. Στην συνέχεια παρατίθεται η περίληψη στα ελληνικά και στα αγγλικά και ακολουθούν οι πίνακες, τα σχήματα, οι εικόνες και η βιβλιογραφία. Στον Καθηγητή μου κ. Διονύσιο Τσαμπάο, εκφράζω την ευγνωμοσύνη μου όχι μόνο για την ενθάρρυνση και την συνεχή καθοδήγηση κατά την διεξαγωγή της μελέτης που μου ανέθεσε αλλά και για την μεγάλη αγάπη που μου ενέπνευσε προς την Δερματολογία και για το συνεχές και αμέριστο ενδιαφέρον με το οποίο με περιβάλλει από τα φοιτητικά μου χρόνια μέχρι σήμερα. Θερμές ευχαριστίες εκφράζω προς την Αν. Καθηγήτρια κ. Χ. Σκόπα και την Επίκ. Καθηγήτρια κ. Σ. Γεωργίου, μέλη της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής, για την συμπαράσταση και τις συμβουλές τους κατά την διεξαγωγή της μελέτης μου. Θερμά ευχαριστώ επίσης τα μέλη της Επταμελούς Εξεταστικής Επιτροπής Καθηγητή κ. Ι. Βαράκη, τον Καθηγητή κ. Χ. Μπασιάρη, την Αν. Καθηγήτρια κ. Α. Κατσαρού και την Αν. Καθηγήτρια κ. Ε. Γιαννοπούλου. Δεν ξεχνώ ότι ο Καθηγητής κ. Ι. Βαράκης ήταν εκείνος που σε δύσκολες για την Κλινική μας στιγμές, όταν τα Εργαστήριά μας εξεδιώχθησαν «εν μια νυκτί» από το Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο, τους προσέφερε στέγη μέσα στους χώρους του

24 xxiv Εργαστηρίου Ανατομίας, όπου και κατέστη δυνατή η διεξαγωγή του ειδικού μέρους αυτής της διατριβής. Για την πολύτιμη βοήθεια και την άοκνη καθοδήγησή της αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω θερμά την Λέκτορα κ. Ε. Πασματζή η οποία με συγκινητικό ενδιαφέρον συνέβαλε τα μέγιστα για την εκπόνηση του εργαστηριακού μέρους της εργασίας αυτής. Ιδιαίτερες ευχαριστίες οφείλω στην Επίκ. Καθηγήτρια κ. Α. Μοναστιρλή για την αμέριστη συμπαράστασή της κατά την διεξαγωγή της παρούσης μελέτης και στον φίλο και συνάδελφο κ. Γ. Μπανταβάνη για την ουσιαστική βοήθεια που μου προσέφερε στην επιλογή των ασθενών και στην συγκέντρωση του υλικού. Για την βοήθειά του στην στατιστική ανάλυση των ευρημάτων θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω θερμά τον Καθηγητή κ. Γ. Νικηφορίδη. Τέλος θερμά ευχαριστώ τον κ. Ι. Ηλιόπουλο για την πολύτιμη βοήθεια στην επεξεργασία των κειμένων της παρούσης μελέτης.

25 1 Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

26 2

27 3 1. ΨΩΡΙΑΣΗ 1.1 ΟΡΙΣΜΟΣ-ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η ψωρίαση είναι μια κληρονομική, χρόνια και υποτροπιάζουσα φλεγμονώδης συστηματική νόσος, η οποία προσβάλλει κατά κύριο λόγο το δέρμα και τα εξαρτήματά του και σπανιότερα τα άλλα συστήματα. Χαρακτηρίζεται κλινικά από την παρουσία ερυθηματολεπιδωδών βλατίδων και πλακών (με ή χωρίς φλύκταινες), οι οποίες αφορίζονται σαφώς από το φαινομενικά υγιές δέρμα. Στην Ευρώπη και στην Βόρειο Αμερική η συχνότητα της ψωριάσεως στο γενικό πληθυσμό υπολογίζεται σε περίπου 2%. Είναι ασυνήθης η εμφάνισή της στη μαύρη και κίτρινη φυλή, ενώ πολύ σπάνια εμφανίζεται στους Εσκιμώους και Ινδιάνους της Αμερικής (Κrueger & Duvic 1994). Προσβάλλει και τα δύο φύλα με την ίδια περίπου συχνότητα (Farber & Nall 1974). Άν και η ψωρίαση μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν για πρώτη φορά τις χαρακτηριστικές ψωριασικές αλλοιώσεις στη 3 η δεκαετία της ζωής (το 75% των ασθενών πριν την ηλικία των 40) (Bowcock & Barker 2003). Έχει περιγραφεί έναρξη της νόσου τόσο κατά τη γέννηση όσο και σε άτομο ηλικίας 108 ετών (Lerner & Lernr 1971, Buntin et al 1983). Με βάση την ηλικία των ασθενών κατά την πρώτη εκδήλωση της νόσου η ψωρίαση διακρίνεται σε 2 τύπους. Ο τύπος Ι, που είναι ο συχνότερος, εμφανίζεται σε εφήβους και νέους ενήλικες (16-22 ετών), έχει σαφώς οικογενή χαρακτήρα, υψηλή συχνότητα δεικτών HLA, ακολουθεί ακανόνιστη κλινική πορεία και παρουσιάζει έντονη τάση γενικεύσεως των δερματικών αλλοιώσεων. Ο τύπος ΙΙ, εμφανίζεται σε μεγαλύτερους

28 4 ενήλικες (57-60 ετών), δεν έχει οικογενή χαρακτήρα, συνδυάζεται με μικρή συχνότητα HLA δεικτών και είναι σποραδικός (Henseler & Christophers 1985). 1.2 ΓΕΝΕΤΙΚΗ Η κληρονομική μεταβίβαση της ψωριάσεως έχει τεκμηριωθεί από επιδημιολογικά δεδομένα. Στην διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν 2 μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες, οι οποίες έχουν διεξαχθεί στα νησιά Φαρόε (Lomholt 1963) και στη Σουηδία (Hellgren 1967). Στην πρώτη αναφέρεται ότι ποσοστό 91% των ασθενών με ψωρίαση είχαν τουλάχιστον έναν πρώτου ή δευτέρου βαθμού συγγενή με ψωρίαση, ενώ στην δεύτερη υπολογίζεται ότι ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης της νόσου σε συγγενή πρώτου βαθμού ψωριασικών ασθενών ανέρχεται σε 2,7. Η πιθανότητα εμφανίσεως ψωριάσεως σε τέκνο δύο ψωριασικών γονέων ανέρχεται σε 60%-75%, ενώ αν πάσχει μόνο ο ένας από τους γονείς σε 25% για το πρώτο και σε 31% για το δεύτερο παιδί. Υπέρ της κληρονομικής φύσεως της ψωριάσεως συνηγορεί επίσης και η ανίχνευση της νόσου σε ποσοστό 70% μονοωογενών διδύμων, ενώ επί δυωογενών το αντίστοιχο ποσοστό υπολογίζεται σε 23% (Farber & Nall 1971). Ο τρόπος γενετικής μεταβιβάσεως της ψωριάσεως δεν έχει επακριβώς προσδιορισθεί. Φαίνεται πάντως ότι δεν ακολουθεί απλό αυτοσωματικό επικρατούντα ή υπολειπόμενο χαρακτήρα, γεγονός το οποίο υποδηλώνει πολυπαραγοντική κληρονομικότητα ή γενετική μεταβίβαση μόνο της ψωριασικής προδιαθέσεως με φαινοτυπική έκφραση μόνο μετά την επίδραση ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων. Στον τύπο Ι της ψωριάσεως ανευρίσκονται σε σημαντικώς αυξημένη συχνότητα τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητος HLA-B13, HLA-B57, HLA-

29 5 Cw6, HLA-DR7, και HLA-DQA1*0201 ενώ στον τύπο ΙΙ παρουσιάζονται με αυξημένη συχνότητα τα HLA-Cw2 και HLA-B27 (Christophers & Henseler 1992). Το τελευταίο μάλιστα αντιγόνο είναι ιδιαίτερα συχνό σε ασθενείς που παρουσιάζουν ψωριασική αρθρίτιδα (Karvonen et al 1976). Το HLA-B57 ανιχνεύεται πιο συχνά σε ψωριασικούς ασθενείς με εκτεταμένη μορφή της νόσου (Krulig et al 1975), ενώ σε ασθενείς με ψωριασική ερυθροδερμία παρατηρείται αυξημένη συχνότητα του Aw13 και του B13 (Economidou et al 1985). Ο επίτοπος HLA-Cw*0602 εμφανίζεται στα 2/3 των ασθενών με ψωρίαση αλλά μόνο στο 10%-15% του γενικού πληθυσμού. Ο πλέον ειδικός συνδυασμός αντιγόνων ιστοσυμβατότητος, όσον αφορά τον καθορισμό της ψωριασικής προδιαθέσεως, περιλαμβάνει το Cw6, DR7, DQA1*0201 και ανιχνεύεται σε ποσοστό 30% των ασθενών αλλά όχι σε υγιή άτομα (Henseler 1997). Ήδη από το 1994 έχει διαπιστωθεί η ύπαρξη γονιδιακής περιοχής στο άπω άκρο του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 17 στον άνθρωπο (επίτοπος PSORS2), η οποία συμμετέχει στους μηχανισμούς εκδηλώσεως της ψωριασικής προδιαθέσεως (Tomfohrde et al 1994). Σε έξι οικογένειες με οικογενή ψωρίαση αναγνωρίσθηκε ένας άλλος επίτοπος στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 4 (PSORS3) (Matthews et al 1996) θέτοντας εν αμφιβόλω τα ευρήματα των Tomfohrde et al (1994), ενώ μόλις το 1998 οι Burden και συνεργάτες διεπίστωσαν ισχυρή συσχέτιση της νόσου με τον επίτοπο PSORS1 ο οποίος συνδέεται με την περιοχή HLA του χρωμοσώματος 6p. Άλλοι επίτοποι, οι οποίοι έχουν συσχετιστεί με την ψωριασική προδιάθεση σε μελέτες διαφόρων πληθυσμιακών ομάδων είναι οι εξής: o PSORS4 στο χρωμόσωμα 1q (Capon et al 1999), o PSORS5 στο 3q (Enlund et al 1999), ο PSORS7 στο 1p (Veal et al 2001) και ο PSORS8 στο 16q για

30 6 την ψωριασική αρθρίτιδα (Karason et al 2003). Ο επίτοπος PSORS1 στο χρωμόσωμα 6p21.3 θεωρείται ο σημαντικότερος και οι περισσότερες ερευνητικές προσπάθειες εστιάζονται στην ανίχνευση του γονιδίoυ (ή των γονιδίων) της ψωριάσεως στην περιοχή αυτή (Veal et al 2002). Τα 3 επικρατέστερα γονίδια μέχρι σήμερα είναι εκείνα που κωδικοποιούν το ΗLA-C, την κορνεοδεσμοσίνη και το HCR (Lebwohl 2003). 1.3 ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΣΥΝΔΥΑΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΨΩΡΙΑΣΗ Συστηματικά νοσήματα Σακχαρώδης διαβήτης, υπερλιπιδαιμία, καρδιακή ανεπάρκεια, παχυσαρκία και υπέρταση εμφανίζονται σε σημαντικά αυξημένη συχνότητα στους ψωριασικούς ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες (Henseler & Christophers 1995). Θετική συσχέτιση έχει επίσης παρατηρηθεί με τη νόσο Crohn (Najarian & Gottlieb 2003), την ελκώδη κολίτιδα (Yates et al 1982), την ουρική αρθρίτιδα (Lundquist et al 1982) και την αμυλοείδωση ιδιαίτερα σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα και φλυκταινώδη ψωρίαση (Μpofu et al 2003) Δερματολογικά νοσήματα Αρκετά δερματολογικά νοσήματα με ανοσολογικό αιτιοπαθογενετικό υπόστρωμα παρουσιάζουν αρνητική συσχέτιση με την συχνότητα εμφάνισης της ψωριάσεως όπως η ατοπική δερματίτιδα επαφής, η κνίδωση και η αλλεργική δερματίτιδα. Το ίδιο ισχύει και για τις δερματοπάθειες λοιμώδους αιτιολογίας όπως το ερπητοειδές έκζεμα και το μολυσματικό κηρίο. Το πηλίκο μάλιστα των παρατηρηθέντων/αναμενομένων περιστατικών κυμαίνεται μεταξύ 0,04 και 0,33. Ειδικά οι βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις του δέρματος

31 7 φαίνεται ότι είναι σπάνιες σε ασθενείς με τον τύπο Ι της νόσου λόγω της απελευθερώσεως ΝΟ από τα κερατινοκύτταρα (Henseler & Christophers 1995, Weller et al 1997, Christophers 2001). 1.4 ΕΚΛΥΤΙΚΑ ΑΙΤΙΑ Διάφοροι παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν την de novo έκλυση των ψωριασικών αλλοιώσεων, την επιδείνωση των ήδη υφισταμένων ή την μετάπτωση της μιας μορφής της νόσου σε άλλη σοβαρότερη Φαινόμενο Koebner Πρώτος ο Koebner το 1876 παρατήρησε την εμφάνιση κλασσικών ψωριασικών αλλοιώσεων στις θέσεις τραυματισμού του φαινομενικά υγιούς δέρματος ασθενών με ψωρίαση. Το φαινόμενο Koebner, το οποίο δεν είναι ειδικό για την ψωρίαση, παρουσιάζεται συνήθως εντός 3-18 ημερών μετά την κάκωση. Έχει όμως περιγραφεί ακόμα και μετά πάροδο 4 ετών (Eyre & Krueger 1982). Απαραίτητη προϋπόθεση για την εμφάνισή του είναι η λύση της συνεχείας τόσο της επιδερμίδος όσο και του χορίου (Powles et al 1990), η οποία θεωρείται ότι συνεπάγεται την αύξηση συνθέσεως και απελευθερώσεως κυτταροκινών και την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Στον πίνακα 1 συνοψίζονται οι κυριώτερες αιτίες εκλύσεως του φαινομένου Koebner στην ψωρίαση (Weiss et al 2002) ΦΑΡΜΑΚΑ Αρκετά συστηματικώς χορηγούμενα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν την έκλυση ή επιδείνωση της ψωριάσεως: 1. Λίθιο: Στους πιθανούς μηχανισμούς συγκαταλέγεται η επίδραση του λιθίου στο c-amp (DiGiovanna et al 1981), στην μεταβολική οδό της