Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗΣ Ρ450 ΣΤΑ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΦΩΤΙΟΥ Κ. ΒΑΡΕΛΑ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Δ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ KAI ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΚΕΔΟΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ Αριθμ Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗΣ Ρ450 ΣΤΑ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ Δ Ι Δ Α Κ Τ Ο Ρ Ι Κ Η Δ Ι ΑΤ Ρ Ι Β Η ΦΩΤΙΟΥ Κ. ΒΑΡΕΛΑ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

2

3 Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗΣ Ρ450 ΣΤΑ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΦΩΤΙΟΥ Κ. ΒΑΡΕΛΑ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ 1

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ Δ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΚΕΔΟΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ Αριθμ Η ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗΣ Ρ450 ΣΤΑ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΦΩΤΙΟΥ Κ. ΒΑΡΕΛΑ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008

6

7 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γ. Βλάσσης Ομότιμος Καθηγητής Α. Παπανικολαου Επίκουρος Καθηγητής Ν. Βαβάτση Χριστάκη Καθηγήτρια Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Γ. Βλάσσης Ομότιμος Καθηγητής Α. Παπανικολάου Επίκουρος Καθηγητής Ν. Βαβάτση Χριστακη Καθηγήτρια Δ. Πανίδης Καθηγητής Γ. Μακέδος Καθηγητής Θ. Αγοραστός Καθηγητής Β. Καραγιάννης Καθηγητής «Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8)

8

9 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Πρόεδρος της Σχολής Νικόλαος Ντόμπρος

10

11 Στον Καθηγητή Γεώργιο Βλάσση με σεβασμό

12

13 Στους γονείς μου Κανέλλο και Αγγελική με ευγνωμοσύνη

14

15 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 17 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Ινομυώματα (ή Λειομυώματα) της Μήτρας Επιδημιολογία Παθολογική ανατομική των ινομυωμάτων Γενετική των ινομυωμάτων Ρύθμιση της ανάπτυξης των ινομυωμάτων Συμπτωματολογία Γενικά Ανώμαλη αιμορραγία από το γεννητικό σύστημα Πυελική μάζα, πυελικό άλγος και συμπτώματα από πίεση Υπογονιμότητα Κύηση και ινομυώματα Κακοήθης εξαλλαγή Απεικονιστικές μέθοδοι για τη διάγνωση των ινομυωμάτων Θεραπεία των ινομυωμάτων Εισαγωγή Χειρουργική θεραπεία Υστερεκτομή Λαπαροτομία και εκπυρήνιση των ινομυωμάτων Υστεροσκοπική εξαίρεση των ινομυωμάτων Λαπαροσκοπική εξαίρεση των ινομυωμάτων Εμβολισμός της μητριαίας αρτηρίας Φαρμακευτική θεραπεία GnRH αγωνιστές GnRH ανταγωνιστές Εκλεκτικοί Τροποποιητές των Οιστρογονικών Υποδοχέων (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM s) Αντιπρογεστερινοειδή Μιφεπριστόνη Ανδρογόνα Φαρμακευτική Θεραπεία κατά των Αυξητικών Παραγόντων (Growth Factors) και των Παραγόντων Αγγειογένεσης Άλλες τεχνικές Διαδερμική θερμική καταστροφή των ινομυωμάτων Καταστροφή των ινομυωμάτων με υψηλής έντασης υπερήχους Κυτταροτοξική γονιδιακή θεραπεία Αρωματάση και Ινομυώματα της Μήτρας Εισαγωγή Γενετική οργάνωση της αρωματάσης Βιοχημικές μελέτες που αποδεικνύουν την in situ σύνθεση οιστρογόνων από τον ιστό των ινομυωμάτων 60 13

16 Φώτιος Κ. Βαρελάς 2.4. Μοριακές μελέτες της έκφρασης της αρωματάσης στα ινομυώματα Ο ρόλος της in situ αρωματάσης στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων των ινομυωμάτων Θεραπευτικές δυνατότητες της αναστολής της in situ αρωματάσης Αναστολείς της Αρωματάσης Εισαγωγή Αναστολείς της αρωματάσης και καρκίνος του μαστού Το μέλλον των αναστολέων της αρωματάσης Υπογονιμότητα Ενδομητρίωση Γυναικομαστία, πρώιμη ήβη και μασταλγία Άλλα οιστρογονοεξαρτώμενα κακοήθη νοσήματα εκτός του καρκίνου του μαστού Ινομυώματα της μήτρας Αυξητικοί Παράγοντες Παράγοντας Απόπτωσης Μετατρεπτικός Αυξητικός Παράγοντας β (Transforming Growth Factor β, TGF β) Αγγειακός Ενδοθηλιακός Αυξητικός Παράγοντας (Vascular Endothelial Growth Factor VEGF) Παράγοντας απόπτωσης - Η πρωτεΐνη Bcl Μέθοδοι Μοριακής Βιολογίας Αλυσιδωτή Αντίδραση Πολυμεράσης (Polymerase Chain Reaction, PCR) Αντίστροφης Τρανσκριπτάσης Αλυσιδωτή Αντίδραση Πολυμεράσης (Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction, RT-PCR) Ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης 75 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Σκοπός Άτομα που μελετήθηκαν και μέθοδοι Άτομα που μελετήθηκαν Μέθοδοι Εισαγωγή Κλινικά χαρακτηριστικά Απεικονιστικός έλεγχος Εργαστηριακός έλεγχος Διαγνωστική απόξεση και ιστοληψία του ινομυώματος Mοριακή Μελέτη Εισαγωγή Απομόνωση RNA Ποσοτικός προσδιορισμός του RNA Σύνθεση cdna από το mrna των δειγμάτων PCR για τη μελέτη της έκφρασης των γονιδίων TGF-β3, VEGF, Bcl-2 και β-ακτίνης 89 14

17 Η Επίδραση των Αναστολέων της Αρωματάσης Ρ450 στα Ινομυώματα της Μήτρας Πρωτόκολλα PCR για τα γονίδια TGF-β3, VEGF, Bcl-2 και β-ακτίνης Έλεγχος των προϊόντων PCR με ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης Στατιστική Ανάλυση Αποτελέσματα Αρχικά χαρακτηριστικά και τιμές Όγκος των ινομυωμάτων και της μήτρας, πάχος ενδομητρίου Αιματοκρίτης, γοναδοτροπίνες και οιστραδιόλη Σχετιζόμενη με τα ινομυώματα συμπτωματολογία Χαρακτηριστικά εμμηνορρυσιακού κύκλου Ανεπιθύμητες ενέργειες Παθολογοανατομική μελέτη του ενδομητρίου Μοριακή Μελέτη της έκφρασης των γονιδίων TGF-β3, VEGF, Bcl-2 και β-ακτίνης Συζήτηση Συμπεράσματα 125 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 127 ABSTRACT 129 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

18

19 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα ινομυώματα της μήτρας αποτελούν τους συχνότερους καλοήθεις όγκους του γυναικείου γεννητικού συστήματος. Αν και περίπου οι μισές γυναίκες με ινομυώματα θα παραμείνουν ασυμπτωματικές, οι όγκοι αυτοί αποτελούν την ένδειξη για περισσότερο από το ένα τρίτο των υστερεκτομών. Υπολογίζεται ότι περίπου 30% των γυναικείου πληθυσμού θα έχει κλινικώς εμφανή ινομυώματα, ενώ ινομυώματα ανευρίσκονται στο 77% του συνόλου των παρασκευασμάτων υστερεκτομών. Είναι λοιπόν προφανής η επίπτωσή τους στην παγκόσμια υγεία. Τα ινομυώματα αποτελούν όγκους των λείων μυϊκών ινών, και για αυτό το λόγο αναφέρονται διεθνώς και ως λειομυώματα. Μολονότι η ακριβής παθογένεια των ινομυωμάτων της μήτρας παραμένει άγνωστη, υπάρχει πληθώρα αποδείξεων, που συνδέει την ανάπτυξή τους με τα ωοθηκικά στεροειδή. Η επίπτωσή τους αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής, ενώ ο όγκος τους μειώνεται ύστερα από την εμμηνόπαυση ή κατά τη διάρκεια θεραπείας με GnRH ανάλογα. Τα κυκλοφορούντα ωοθηκικά οιστρογόνα αποτελούν την κύρια πηγή για την ανάπτυξη των ινομυωμάτων, ενώ πολλοί ερευνητές έχουν αποδείξει την ικανότητα των λειομυωμάτων να συνθέτουν οιστρογόνα in situ. Ο ακριβής μηχανισμός, με τον οποίο προωθείται η ανάπτυξη αυτών των όγκων, παραμένει άγνωστος. Θεωρείται ότι τα στεροειδή του φύλου δρουν μέσω ενός πολύπλοκου μηχανισμού, στον οποίο οι αυξητικοί παράγοντες (growth factors) παίζουν σημαντικό ρόλο. Οι αυξητικοί παράγοντες κατατάσσονται σε πολλές κατηγορίες και ορισμένοι από αυτούς έχουν ανιχνευθεί στα λειομυώματα της μήτρας. Επιπλέον, πολλοί από τους αυξητικούς παράγοντες, που εκφράζονται ανωμάλως στα λειομυώματα, παρουσιάζουν παρόμοια ανώμαλη έκφραση και σε άλλους μεσεγχυματικούς όγκους. Τα ινομυώματα εμφανίζουν έντονη μιτωτική δραστηριότητα των λείων μυϊκών κυττάρων, μεγάλες ποσότητες εξωκυττάριου στρώματος, αυξημένη αγγείωση και ελαττωμένη απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Ο Μετατρεπτικός Αυξητικός Παράγοντας β3 (TGF-β3) και ο Αγγειακός Ενδοθηλιακός Αυξητικός Παράγοντας (VEGF) εμπλέκονται στην αύξηση της μιτωτικής δραστηριότητας των λείων μυϊκών κυττάρων, στην αυξημένη παραγωγή εξωκυττάριου στρώματος και στη δημιουργία νεόπλαστων αγγείων αντίστοιχα, ενώ το πρωτοογκογονίδιο Bcl-2 στην ελάττωση της απόπτωσης. Η θεραπεία των ινομυωμάτων είναι πρωτίστως χειρουργική. Πλήθος ορμονικών παραγόντων έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπευτική αντιμετώπισή τους και για 17

20 Φώτιος Κ. Βαρελάς την αντιμετώπιση της συχνά εμφανιζόμενης συνοδού αιμορραγίας. Χαρακτηριστικά αναφέρονται συνδυασμός οιστρογόνων και προγεσταγόνων, προγεσταγόνα, αγωνιστές και ανταγωνιστές της εκλυτικής των γοναδοτροπινών υποθαλαμικής ορμόνης (GnRH ανάλογα), εκλεκτικοί τροποποιητές των οιστρογονικών υποδοχέων, αντιπρογεστερινοειδή, εκλεκτικοί τροποποιητές των προγεστερινικών υποδοχέων, ανδρογόνα και ενδομήτρια συστήματα απελευθέρωσης λεβονοργεστρέλης. Οι GnRH αγωνιστές αποτελούν την καλύτερα μελετημένη και περισσότερο επιτυχημένη ομάδα φαρμακευτικών παραγόντων στην αντιμετώπιση των ινομυωμάτων της μήτρας. Μειώνουν σημαντικά τον όγκο των ινομυωμάτων, αλλά η χρήση τους περιορίζεται από σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, λόγω της υποοιστρογοναιμίας που προκαλούν. Επιπρόσθετα, η διακοπή τους οδηγεί σε αύξηση του όγκου των ινομυωμάτων, που, σε μερικές περιπτώσεις, υπερβαίνει τον αρχικό όγκο. Ως αποτέλεσμα, μόνο περιορισμένος αριθμός ασθενών μπορεί να ωφεληθεί από τη βραχυχρόνια αγωγή με GnRH αγωνιστές, είτε προεγχειρητικά ή πριν από την εμμηνόπαυση. Η αρωματάση P450 είναι μια συνθετάση των οιστρογόνων, που καταλύει τη μετατροπή της ανδροστενδιόνης και τεστοστερόνης μέσω υδροξυλίωσης σε οιστρόνη και οιστραδιόλη αντίστοιχα. Πρόσφατες έρευνες έχουν δείξει την παρουσία της αρωματάσης σε ιστό ινομυωμάτων. Τα in situ παραγόμενα οιστρογόνα θα μπορούσαν θεωρητικά να προάγουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και, ακολούθως, την ανάπτυξη των ινομυωμάτων. Η αναστραζόλη είναι ένας τρίτης γενιάς, ισχυρός, μη στεροειδικός αναστολέας της αρωματάσης, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Δεν υπάρχουν βιβλιογραφικά δεδομένα για την επίδραση της αναστραζόλης στα ινομυώματα της μήτρας. Μόνο σε μια αναφορά περιστατικού στη διεθνή βιβλιογραφία αναφέρεται μία περιεμμηνοπαυσιακή ασθενής, πάσχουσα από μηνορραγία και επίσχεση ούρων εξαιτίας ενός ευμεγέθους λειομυώματος, η οποία αντιμετωπίσθηκε επιτυχώς με το μη-στεροειδικό αναστολέα της αρωματάσης φαδροζόλη. Ο λόγος αυτός και η προτροπή του Καθηγητή κ. Γ. Βλάσση και του Επίκουρου Καθηγητή κ. Α. Παπανικολάου με ώθησαν στη διενέργεια αυτής της μελέτης, με σκοπό τη διερεύνηση της επίδρασης της αναστραζόλης στον όγκο των ινομυωμάτων και της μήτρας, στην κλινική συμπτωματολογία, στον εργαστηριακό αιματολογικό και ορμονικό έλεγχο, στο πάχος και στην ιστολογική εικόνα του ενδομητρίου, καθώς και στη μοριακή έκφραση των αυξητικών παραγόντων TGF-β3, VEGFκαι του παράγοντα απόπτωσης Bcl-2. Για το σκοπό αυτό, μελετήθηκαν 41 προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με συμπτωματικά λειομυώματα της μήτρας, που επισκέφθηκαν τα Εξωτερικά Ιατρεία της Δ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης Ιπποκράτειο). 18

21 Η Επίδραση των Αναστολέων της Αρωματάσης Ρ450 στα Ινομυώματα της Μήτρας Η μελέτη αυτή διαιρείται σε δυο μέρη, το Γενικό Μέρος και το Ειδικό Μέρος. Το Γενικό Μέρος περιλαμβάνει τα κεφάλαια Ινομυώματα (ή Λειομυώματα) της Mήτρας, Αρωματάση και Ινομυώματα, Αναστολείς της Αρωματάσης, Αυξητικοί Παράγοντες Παράγοντας Απόπτωσης και Μέθοδοι Μοριακής Βιολογίας. Εξάλλου, το Ειδικό Μέρος περιλαμβάνει το σκοπό της μελέτης, τα άτομα που μελετήθηκαν και τις μεθόδους, τη στατιστική ανάλυση, τα αποτελέσματα, τη συζήτηση και τα συμπεράσματα. Ακολουθούν η περίληψη, η περίληψη στα αγγλικά και η βιβλιογραφία. Αισθάνομαι την υποχρέωση να εκφράσω τη μεγάλη μου ευγνωμοσύνη στον Ομότιμο Καθηγητή Μαιευτικής και Γυναικολογίας κ. Γεώργιο Βλάσση για την ανάθεση της διδακτορικής διατριβής και την ευκαιρία που μου προσέφερε να ασχοληθώ με το ιδιαίτερα ενδιαφέρον θέμα της φαρμακευτικής θεραπείας των ινομυωμάτων. Θερμά, λοιπόν, τον ευχαριστώ για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε, για τη συνεχή ενθάρρυνση που μου παρείχε ως Επιβλέπων Καθηγητής κατά την εκπόνηση της μελέτης αυτής, αλλά και για το αμέριστο ενδιαφέρον του στην ολοκλήρωσή της. Ιδιαίτερη ευγνωμοσύνη οφείλω στον Επίκουρο Καθηγητή και μέλος της Συμβουλευτικής Επιτροπής κ. Αλέξη Παπανικολάου, που με ενέπνευσε να ασχοληθώ με τη μελέτη των ινομυωμάτων και ειδικά την επίδραση της αναστραζόλης στη θεραπεία αυτών. Τον ευχαριστώ θερμά για την ανεκτίμητη βοήθειά του στη διαμόρφωση του ερευνητικού πρωτόκολλου, για την καθοδήγησή του στην ιδιαίτερα δύσκολη τεχνικά ιστοληψία των ινομυωμάτων, για τις πολύτιμες συμβουλές, εποικοδομητικές υποδείξεις και την ουσιαστική συμβολή του σε όλα τα στάδια της μελέτης, για την εκπόνηση και την ολοκλήρωση της οποίας επέδειξε πραγματικό ενδιαφέρον και αμέριστη συμπαράσταση. Θερμά ευχαριστώ την Καθηγήτρια Βιοχημείας κ. Νόρμα Βαβάτση Χριστάκη για τον καθοριστικό της ρόλο στην ολοκλήρωση της διατριβής. Η μοριακή μελέτη των αυξητικών παραγόντων και του παράγοντα απόπτωσης εκπονήθηκε στο Εργαστήριο Βιολογικής Χημείας υπό την επίβλεψη και καθοδήγησή της, χωρίς δε τη συμβολή της, τις ειδικές γνώσεις, τη μακρά εμπειρία της και το αμέριστο ενδιαφέρον της δεν θα ήταν δυνατή η μοριακή μελέτη και ακολούθως η κατανόηση των πολύπλοκων μηχανισμών που διέπουν τη ρύθμιση της ανάπτυξης των ινομυωμάτων. Ευχαριστώ επίσης τον Καθηγητή κ. Γεώργιο Μακέδο, για την άδεια που μου παρεχώρησε να μελετήσω την επίδραση της αναστραζόλης σε γυναίκες που επισκέφθηκαν τα Εξωτερικά Ιατρεία της Δ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. την οποία διευθύνει, τον Ιατρό κ. Δημήτριο Φαρμακιώτη για την πολύτιμη βοήθειά του στη στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων και τους Βιολόγους, άμισθους επιστημονικούς συνεργάτες του εργαστηρίου Βιοχημείας του Α.Π.Θ., κ. Αικατερίνη Σταμνά και κ. Γρηγόριο Τσόλκα για τη βοήθειά τους στη μοριακή μελέτη. Τέλος, θα ήταν παράλειψή μου να μην ευχαριστήσω τις γυναίκες που μετείχαν στη μελέτη για την εμπιστοσύνη που μου έδειξαν. 19

22

23 Γενικό Μέρος

24

25 1. Ινομυώματα (ή Λειομυώματα) της Μήτρας 1.1. Επιδημιολογία Τα ινομυώματα αποτελούν συνήθεις όγκους της μήτρας, η συχνότητα των οποίων αυξάνει παράλληλα με την ηλικία της γυναίκας κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής, ενώ παρουσιάζεται μείωση της επίπτωσής τους ύστερα από την εμμηνόπαυση. Υπολογίζεται ότι το 25% του συνόλου του γυναικείου πληθυσμού θα έχει κλινικώς εμφανή λειομυώματα (1). Τα λειομυώματα αποτελούν την ένδειξη του 33% των υστερεκτομών στις Η.Π.Α., ενώ ανευρίσκονται στο 77% του συνόλου των παρασκευασμάτων υστερεκτομών (2). Είναι λοιπόν προφανές ότι αποτελούν ένα μείζον πρόβλημα παγκόσμιας υγείας. Οι επιδημιολογικές μελέτες για την ακριβή επίπτωση των ινομυωμάτων στο γενικό πληθυσμό αντιμετωπίζουν μια σειρά δυσκολιών. Η πρώτη είναι ότι πολλά είναι είτε ασυμπτωματικά, ή τόσο μικρά για να αποκαλυφθούν με την κλινική εξέταση. Πολλές γυναίκες δεν υποβάλλονται σε υπερηχογραφικό έλεγχο για επιβεβαίωση της απουσίας των ινομυωμάτων. Έχοντας υπόψη την αυξημένη επίπτωσή τους στο γενικό πληθυσμό, είναι πολύ πιθανό οι επιδημιολογικές μελέτες να περιλαμβάνουν στις ομάδες ελέγχου γυναίκες με ασυμπτωματικά ινομυώματα. Ένα δεύτερο πρόβλημα αποτελεί το γεγονός ότι συνήθως τα ινομυώματα διαγιγνώσκονται και θεραπεύονται μετά την εμφάνιση συμπτωμάτων. Σε αυτήν την περίπτωση λοιπόν, πιθανώς να συμπεριλαμβάνονται στις υπό μελέτη ομάδες μόνο γυναίκες με συμπτωματικά ινομυώματα. Οι πρώτες δημοσιεύσεις για το θέμα της κληρονομικότητας στα ινομυώματα αρχίζουν από το 1938, ενώ νεότερα δεδομένα αναφέρουν έως και εξαπλασιασμό της επίπτωσης σε συγγενείς πρώτου βαθμού. Υπάρχουν αποδείξεις σχετικές με την οικογενειακή προδιάθεση εμφάνισης ινομυωμάτων (3) καθώς επίσης και για την υψηλότερη επίπτωσή τους σε γυναίκες της μαύρης φυλής (4). Οι γυναίκες, των οποίων οι μητέρες είχαν διαγνωστεί με ινομυώματα μήτρας, διατρέχουν 2,9 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισής τους (5), ενώ οι γυναίκες αφρικανικής καταγωγής έχουν περισσότερα και μεγαλύτερα ινομυώματα (6), τα οποία εμφανίζονται σε μικρότερη ηλικία σε σχέση με τις λευκές γυναίκες, καθώς και μεγαλύτερο βάρος μήτρας (7, 8). Δεν φαίνεται να συμβαίνει όμως το ίδιο και σε γυναίκες νότιο-αμερικανικής ή ασιατικής καταγωγής, οι οποίες εμφανίζουν επίπτωση παρόμοια με της λευκής φυλής. Τα ινομυώματα εμφανίζονται συχνότερα σε επιζώσες ατομικών βομβών και φαίνεται μάλιστα να υπάρχει σημαντική συσχέτιση με την ποσότητα της ληφθείσης ακτινοβολίας (9). 23

26 Φώτιος Κ. Βαρελάς Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ινομυωμάτων θεωρούνται η πρώιμη εμμηναρχή, πιθανώς λόγω της παρατεταμένης έκθεσης στα οιστρογόνα και την προγεστερόνη, και η ατεκνία. Αντίθετα, οι γεννήσεις τελειόμηνων ζώντων νεογνών φαίνεται να δρουν προστατευτικά, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης ινομυωμάτων έως και 50% (10, 11). Οι αυτόματες και οι τεχνητές εκτρώσεις δεν φαίνεται να αυξάνουν το σχετικό κίνδυνο (7). Το ιστορικό υπογονιμότητας έχει αναφερθεί ότι αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη των ινομυωμάτων (10). Ο καθορισμός όμως της ακριβούς σχέσης αιτίας αποτελέσματος στην περίπτωση της υπογονιμότητας είναι εξαιρετικά δύσκολος. Με άλλα λόγια, είναι πολύ πιθανή η υπόθεση ότι τα ινομυώματα αποτελούν την αιτία της υπογονιμότητας και όχι το αντίθετο. Δεν υπάρχει ομοφωνία στη διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με την επίδραση των αντισυλληπτικών δισκίων στην εμφάνιση των ινομυωμάτων, πιθανότατα γιατί, ακόμη και αν υπάρχει συσχέτιση, αυτή είναι αμελητέα (10, 12). Επίσης, μελετώντας παλαιότερες έρευνες θα πρέπει να συνυπολογίσουμε την πιθανότητα συχνότερης χορήγησης αντισυλληπτικών δισκίων σε γυναίκες με διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, καθώς και την ελαττωμένη ποσότητα οιστρογόνων και προγεστερόνης στα σύγχρονα σκευάσματα. Γνωρίζουμε ότι η επίπτωση και ο όγκος των ινομυωμάτων μειώνεται ύστερα από την εμμηνόπαυση. Αν και δεν υπάρχουν μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με την επίδραση της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης στα ινομυώματα, πρόσφατες μελέτες δείχνουν αύξηση της επίπτωσης σε γυναίκες με ιστορικό λήψης θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (13), καθώς και μια μικρή, αλλά στατιστικά σημαντική, αύξηση του όγκου τους κατά τα δύο πρώτα χρόνια χρήσης και, ακολούθως μείωση, κατά τη διάρκεια του τρίτου έτους (14). Η παχυσαρκία συνδέεται με ανωοθυλακιορρηξία και αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας εξαιτίας της περιφερικής αρωματοποίησης των ανδρογόνων. Επιπρόσθετα, τα ελαττωμένα επίπεδα SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) που παρατηρούνται σε γυναίκες με αυξημένο σωματικό βάρος, οδηγούν σε αυξημένα επίπεδα βιολογικά δραστικών οιστρογόνων. Σαν αποτέλεσμα, η παχυσαρκία θεωρητικά προδιαθέτει στην εμφάνιση και αύξηση του όγκου των ινομυωμάτων, λόγω των αλλαγών στα επίπεδα των κυκλοφορούντων οιστρογόνων (15). Πραγματικά, έχει αποδειχθεί ότι οι παχύσαρκες γυναίκες διατρέχουν δύο έως τρεις φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ινομυωμάτων σε σχέση με τις λεπτόσωμες (16). Αντίθετα οι καπνίστριες έχουν έως και 50% ελαττωμένο κίνδυνο εμφάνισης, προφανώς λόγω της επίδρασης του καπνίσματος στην παραγωγή και το μεταβολισμό των οιστρογόνων (16). Ενδιαφέρον επίσης παρουσιάζει η πιθανή προστατευτική δράση της σωματικής άσκησης στην εμφάνιση των ινομυωμάτων (17), αλλά και η θετική συσχέτιση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών με τα λειομυώματα της μήτρας, πιθανώς λόγω αλλαγών στα επίπεδα των οιστρογόνων (18). 24

27 Η Επίδραση των Αναστολέων της Αρωματάσης Ρ450 στα Ινομυώματα της Μήτρας Έχει αναφερθεί αυξημένη συχνότητα εξωμήτριων ινομυωμάτων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η αύξηση αυτή έχει συσχετισθεί με τον ιό Epstein-Barr (19). Οι περισσότερες έρευνες δεν απέδειξαν την ύπαρξη συσχέτισης ανάμεσα σε σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα και στα ινομυώματα της μήτρας (5). Πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν την αυξημένη επίπτωση ινομυωμάτων σε γυναίκες που πάσχουν από υπέρταση ή σακχαρώδη διαβήτη (20). Η συσχέτιση ινομυωμάτων και υπέρτασης είναι εξαιρετικά ενδιαφέρουσα γιατί οι διαφοροποιήσεις των λείων μυϊκών ινών πιθανώς να είναι κοινές και στις δύο αυτές καταστάσεις. Σαν αποτέλεσμα, νέες υποθέσεις σχετικά με την παθογένεια, πρόληψη και θεραπεία των ινομυωμάτων, μπορεί να προέλθουν από τη μελέτη της βιβλιογραφίας για την υπέρταση Παθολογική ανατομική των ινομυωμάτων Ο όρος λειομυώματα προτιμάται διεθνώς έναντι του όρου ινομυώματα, μια και πρόκειται για όγκους των λείων μυϊκών ινών. Παρόμοιοι όγκοι ανευρίσκονται και σε άλλα μέρη του σώματος, είναι όμως ιδιαίτερα συχνοί στο μυομήτριο. Τα λειομυώματα της μήτρας παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλία τόσο στο μέγεθος και τον αριθμό, όσο και στην εντόπισή τους. Πιθανώς να είναι πλήρως ενσωματωμένα στο μυομήτριο (ενδοτοιχωματικά), είτε να προβάλλουν προς την ενδομήτριο κοιλότητα (υποβλεννογόνια) ή προς την πύελο (υπορογόνια). Τα υποβλεννογόνια ινομυώματα μπορεί να εξελιχθούν σε πολυποειδή και να προβάλλουν από το τραχηλικό στόμιο. Τα υπορογόνια πιθανώς να εξελιχθούν σε μισχωτά, και σπάνια να αποκοπούν πλήρως από τη μήτρα και να αποκτήσουν αιματική παροχή από παρακείμενα όργανα (παρασιτικά λειομυώματα). Μακροσκοπικά τα λειομυώματα παρουσιάζονται λευκωπά με χαρακτηριστική σκληρή υφή. Όταν είναι πολλαπλά μπορεί να προκαλέσουν σημαντική παραμόρφωση του σώματος της μήτρας και της ενδομήτριας κοιλότητας. Τα λειομυώματα είναι πιθανό να υποστούν μια σειρά από εκφυλιστικές αλλαγές, μερικές από τις οποίες είναι δυνατόν να διαγνωσθούν μακροσκοπικά. Συχνά τα λειομυώματα υφίστανται αποτιτάνωση, με αποτέλεσμα να εμφανίζονται ιδιαίτερα σκληρά σε σύσταση. Κατά τη διατομή τους μπορεί να αποκαλυφθούν περιοχές κυστικής ή βλεννώδους εκφύλισης. Η πλέον δραματική αλλαγή είναι αυτή της ερυθράς εκφύλισης, επιπλοκή που συμβαίνει σχεδόν αποκλειστικά κατά τη διάρκεια της κύησης. Αποτελεί ένα είδος εμφράκτου που καταλήγει σε αιμορραγικό, σκούρο, σαρκώδους σύστασης, λειομύωμα. Όπως προαναφέρθηκε, τα ινομυώματα αποτελούν όγκους των λείων μυϊκών ινών. Οι επιμήκεις ηωσινόφιλες λείες μυϊκές ίνες παρουσιάζουν χαρακτηριστικά επιμήκεις πυρήνες με ομοιόμορφη κατανομή της χρωματίνης. Περιβάλλονται από ινώδη συνδετικό ιστό πλούσιο σε κολλαγόνο, τον οποίο διατρέχουν αγγεία δια- 25

28 Φώτιος Κ. Βαρελάς φόρου μεγέθους. Στο συνδετικό ιστό υπάρχει αφθονία μαστοκυττάρων, τα οποία εμφανίζουν μεγάλα κυτταροπλασματικά κοκκία περιέχοντα μια ποικιλία φυσιολογικά ενεργών ουσιών όπως ισταμίνη και ηπαρίνη. Έρευνες σχετικά με τον αριθμό των μαστοκυττάρων σε διάφορα σημεία του γυναικείου γεννητικού συστήματος δεν έδειξαν διαφορές ανάμεσα στα λειομυώματα και το παρακείμενο μυομήτριο, ούτε κάποια συσχέτιση με την κλινική εικόνα (21). Η μοναδική αποδεδειγμένη συσχέτιση ήταν αυτή με την κυτταροβρίθεια του όγκου. Τα αιμοφόρα αγγεία είναι γενικά ανώμαλα κατανεμημένα και συνήθως με παχύ τοίχωμα. Η παθολογοανατομική διάγνωση του λειομυώματος είναι συνήθως ευχερής. Ειδικές ιστοχημικές ή ανοσοϊστοχημικές χρώσεις δεν είναι γενικά απαραίτητες. Οι εκφυλιστικές αλλοιώσεις που υφίστανται τα λειομυώματα διαγιγνώσκονται παθολογοανατομικά. Η συχνότερη είναι η υαλοειδής εκφύλιση του κολλαγόνου, στην οποία το στρώμα του συνδετικού ιστού αποκτά μια ομοιόμορφη ηωσινοφιλική και ακυτταρική εμφάνιση, και αντικαθιστά περιοχές του λειομυώματος. Στη βλεννώδη εκφύλιση το στρώμα γίνεται χαλαρό και βασεόφιλο, στην κυστική εκφύλιση διασπάται και σχηματίζει κοιλότητες γεμάτες υγρό, ενώ στην ερυθρά εκφύλιση υπάρχει η εικόνα της πηκτικής νέκρωσης. Είναι ενδιαφέρον ότι η ιστολογική μελέτη ινομυωμάτων μετά από θεραπεία με GnRH ανάλογα (οξεική λεουπρολίδη) δεν έδειξε σημαντικές διαφορές σε σχέση με αυτά που λήφθηκαν από ασθενείς χωρίς θεραπεία. Ο μηχανισμός λοιπόν της ελάττωσης του όγκου των ινομυωμάτων δεν ήταν εμφανής από την ιστολογική εικόνα (22). Παρά τις μορφολογικές ομοιότητες ανάμεσα στις ίνες του φυσιολογικού μυομητρίου και των ινομυωμάτων, έχουν ανευρεθεί κάποιες μοριακές διαφορές. Μοριακές τεχνικές έδειξαν ότι οι λείες μυϊκές ίνες των ινομυωμάτων παρουσιάζουν διαφορές με τις αντίστοιχες του μυομητρίου ως προς την βαριά άλυσο της μυοσίνης (23). Άλλες έρευνες απέδειξαν ότι οι λείες μυϊκές ίνες των ινομυωμάτων εκφράζουν την πρωτεΐνη Bcl-2 (γονιδιακό προϊόν που εμποδίζει την κυτταρική απόπτωση) σε αντίθεση με τις ίνες του φυσιολογικού μυομητρίου που εμφανίζονται γενικά αρνητικές στην ανοσοϊστοχημική χρώση για την ίδια πρωτεΐνη (24). Είναι λοιπόν πιθανό, η αύξηση του όγκου των ινομυωμάτων να οφείλεται μερικώς και στην ελαττωμένη κυτταρική απόπτωση. Αντίθετα, μελέτες της έκφρασης ιντεγκρινών σε λειομυώματα έδειξαν όμοια έκφραση με αυτή των λείων μυϊκών ινών του φυσιολογικού μυομητρίου. Τα λειομυώματα της μήτρας είναι μακροσκοπικά εύκολα αναγνωρίσιμα, αν και μερικές φορές εστίες αδενομύωσης μπορεί να έχουν παρόμοια εμφάνιση. Η διαφορική διάγνωση θα γίνει κυρίως από το, πολύ λιγότερα συχνό, λειομυοσάρκωμα το οποίο εμφανίζει ανωμάλως προβάλλοντα όρια και ποικιλία στο χρώμα σε σχέση με το λειομύωμα. Κλασσικά, το λειομυοσάρκωμα εμφανίζει υψηλή κυτταροβρίθεια, πυρηνικό πλειομορφισμό, υψηλή μιτωτική δραστηριότητα με ανώμαλες μιτώσεις, νεκρωτικές περιοχές και διηθητικά όρια. Μερικοί όγκοι όμως παρουσιά- 26

29 Η Επίδραση των Αναστολέων της Αρωματάσης Ρ450 στα Ινομυώματα της Μήτρας ζουν ιστολογικά χαρακτηριστικά ενδιάμεσα στα κλασσικά λειομυώματα και λειομυοσαρκώματα. Η πρόγνωση αυτών των όγκων είναι δύσκολο να προβλεφθεί, και για αυτόν το λόγο αναφέρονται και ως όγκοι των λείων μυϊκών ινών αμφιβόλου δυνητικής κακοήθειας (Smooth Muscle Tumours of Uncertain Malignant Potential - STUMP). Παραδοσιακά, η διαφορική διάγνωση ανάμεσα στα λειομυώματα και τα λειομυοσαρκώματα γινόταν με βάση τον αριθμό των μιτώσεων κατά οπτικό πεδίο (<5 : λειομύωμα, > 10: λειομυοσάρκωμα). Νεότερες έρευνες προτείνουν πιο σύνθετους προγνωστικούς αλγόριθμους που περιλαμβάνουν το μιτωτικό δείκτη, την κυτταρική ατυπία και την πηκτική νέκρωση του όγκου (25). Σπανιότερες παθήσεις που περιλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση των ινομυωμάτων είναι το οζίδιο του ενδομήτριου στρώματος, το σάρκωμα του ενδομήτριου στρώματος και η διάχυτη λειομυωμάτωση Γενετική των ινομυωμάτων Πολλές μοριακές και κυτταρογενετικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι τα ινομυώματα αποτελούν όγκους που προέρχονται από ένα και μόνο κύτταρο (μονοκλωνικής προέλευσης) (26-28) και ότι πολλαπλά λειομυώματα στην ίδια μήτρα έχουν εντελώς ανεξάρτητη καταγωγή (29). Αν και τα περισσότερα λειομυώματα παρουσιάζουν φυσιολογικό καρυότυπο σε ένα ποσοστό 40% εμφανίζουν χρωματοσωμικές ανωμαλίες που μπορούν να διαχωριστούν σε επτά κύριες κυτταρογενετικές υποκατηγορίες: α) μεταθέσεις μεταξύ των χρωμοσωμάτων 12 και 14 [t(12;14)], β) αναδιατάξεις του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 6 [6p21], γ) μερικές απαλοιφές του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 7 [del(7)(q22q32)], δ) μερικές απαλοιφές του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 3, ε) αναδιατάξεις του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 10, στ) την τρισωμία 12 και ζ) αναδιατάξεις του χρωμοσώματος Χ (30-32). Αυτή η κυτταρογενετική ποικιλία, μαζί με την ποικιλία κλινικής εμφάνισης των ινομυωμάτων, οδήγησε σε μελέτες της σχέσης ανάμεσα στο γονότυπο του όγκου, την ιστολογική εικόνα και τον κλινικό φαινότυπο (33). Πραγματικά, αποδείχθηκε από πολλούς ερευνητές ότι η παρουσία συγκεκριμένων μεταλλάξεων σχετίζεται με το μέγεθος και την εντόπιση συγκεκριμένων όγκων. Σε μια μελέτη, χρωμοσωμικές ανωμαλίες βρέθηκαν στο 12% των υποβλεννογόνιων όγκων, στο 35% των ενδοτοιχωματικών και στο 29% των υπορογόνιων (34). Σε άλλη έρευνα, τα λειομυώματα με απαλοιφές του χρωμοσώματος 7 φάνηκε να έχουν το ίδιο μέγεθος με αυτά με φυσιολογικό καρυότυπο, μικρότερο όμως σε σχέση με τα λειομυώματα που έφεραν μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 12 (35). Όλα αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα υποβλεννογόνια λειομυώματα πιθανώς να είναι μικρότερα σε μέγεθος, λόγω της μικρότερης συχνότητας χρωμοσωμικών μεταλλάξεων. Παρόλα αυτά δεν πρέπει να μας διαφεύγει ότι τα υποβλεννογόνια λειομυώματα συνήθως δημιουργούν και τα σημαντικότερα κλινικά προβλήματα. 27

30 Φώτιος Κ. Βαρελάς Οι διάφοροι τύποι μεταλλάξεων στα ινομυώματα υποδηλώνουν τη συμμετοχή γενετικών μηχανισμών στην ανάπτυξή τους. Η επιδημιολογική έρευνα επικεντρώνεται στη μελέτη συγγενών πρώτου βαθμού με λειομυώματα, για τον εντοπισμό των υπεύθυνων για την ογκογένεση γονιδιακών τόπων (36). Για παράδειγμα, χρωματοσωμικές μεταθέσεις που έχουν σαν αποτέλεσμα την μετάθεση ολόκληρων γονιδίων πιθανώς να οδηγούν είτε στην αύξηση ή στην ελάττωση της έκφρασής τους. Άλλες μεταθέσεις πιθανώς να διακόπτουν ένα γονίδιο και να οδηγούν στη δημιουργία ενός νέου με διαφορετική λειτουργία. Οι χρωμοσωμικές απαλοιφές οδηγούν σε απώλεια γονιδιακής λειτουργίας, ενώ οι τρισωμίες σε γονιδιακή υπερέκφραση. Πραγματικά, διαφορετική έκφραση των μικρο-rna s (microrna species) έχει βρεθεί σε λειομυώματα σε σχέση με το φυσιολογικό μυομήτριο (37). Όλα τα παραπάνω λοιπόν υποδηλώνουν διαφορετικούς γενετικούς μηχανισμούς στην ανάπτυξη των καλοηθών αυτών νεοπλασμάτων και θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε νέες, μη επεμβατικές μεθόδους αντιμετώπισής τους Ρύθμιση της ανάπτυξης των ινομυωμάτων Η εμφάνιση των ινομυωμάτων κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ηλικίας της γυναίκας και η υποστροφή τους ύστερα από την εμμηνόπαυση συνέδεσε αναπόφευκτα την ανάπτυξη αυτών των όγκων με τα ωοθηκικά στεροειδή. Ένας μεγάλος αριθμός μελετών αποδεικνύει ότι τα οιστρογόνα διεγείρουν την ανάπτυξη των ινομυωμάτων (38-40). Η ανακάλυψη το 1976 ότι στα κύτταρα των ινομυωμάτων ανευρίσκονται οιστρογονικοί υποδοχείς επιβεβαίωσε την υποψία ότι πρόκειται για ορμονοεξαρτώμενους όγκους (41). Στα ινομυώματα ανευρίσκεται αυξημένος αριθμός οιστρογονικών και προγεστερινικών υποδοχέων, οι οποίοι, σε αντίθεση με το μυομήτριο, παραμένουν αυξημένοι καθόλη τη διάρκεια του κύκλου (42-44). Τα οιστρογόνα αυξάνουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών, ενώ παράλληλα τα ινομυώματα παρουσιάζουν αυξημένη έκφραση της αρωματάσης Ρ450, η οποία τους επιτρέπει να συνθέτουν τη δική τους, ενδογενή, οιστραδιόλη (45). Τα ινομυώματα παρουσιάζουν έντονη μιτωτική δραστηριότητα των λείων μυϊκών κυττάρων και ελαττωμένη απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) (46). Τα δυο αυτά γεγονότα θεωρούνται αποτέλεσμα της δράσης της προγεστερόνης και οδηγούν στην αύξηση του όγκου τους (47). H προγεστερόνη αυξάνει την παραγωγή της πρωτεΐνης Bcl-2, μιας πρωτεΐνης που εμποδίζει την κυτταρική απόπτωση, ενώ ταυτόχρονα αναστέλλει την έκφραση του TNF-α, ενός παράγοντα που προάγει την απόπτωση (48). Ο ακριβής μηχανισμός, με τον οποίο προωθείται η ανάπτυξη αυτών των όγκων, παραμένει άγνωστος. Θεωρείται ότι τα στεροειδή του φύλου δρουν μέσω ενός πολύπλοκου μηχανισμού, στον οποίο οι αυξητικοί παράγοντες (growth factors) παίζουν σημαντικό ρόλο. Οι αυξητικοί παράγοντες κατατάσσονται σε πολλές κατηγορίες και ορισμένοι από αυτούς έχουν ανιχνευθεί στα λειομυώματα της μήτρας. 28