ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ"

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΩΓΟΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΙΟΓΕΝΗ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΔΗΜΗΤΡΟΠΟΥΛΟΥ ΔΗΜΗΤΡΑΣ ΙΑΤΡΟΥ ΠΑΘΟΛΟΓΟΥ ΠΑΤΡΑ

2 Αντί προλόγου.. Η ολοκλήρωση αυτής της διατριβής, έγινε με τη βοήθεια κάποιων ανθρώπων τους οποίους οφείλω να ευχαριστήσω από καρδιάς. Την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια κ. Μαρίνα Καρακάντζα, η οποία ήταν πάντα δίπλα μου, από τα αρχικά στάδια αυτής της διατριβής, με εμπιστεύτηκε, με καθοδήγησε επιστημονικά και με εμψύχωσε σε πολλές στιγμές αδυναμίας κατά τη διάρκεια αυτών των ετών. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τους συνεργάτες της, κ. Γεώργιο Θεοδώρου και κ. Σοφία Μουζοπούλου για την αμέριστη βοηθειά τους στο ερευνητικό μέρος αυτής της δουλειάς αλλά και γιατί με έκαναν να αγαπήσω το εργαστήριο και να αισθανθώ οικεία στο χώρο τους. Τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Αθανάσιο Τσαμαντά όχι μόνο γιατί επιμελήθηκε ένα σημαντικό μέρος της μελέτης αλλά γιατί μου έδωσε τη λύση εκεί που εγώ έβλεπα αδιέξοδο.. Την Καθηγήτρια κ. Αθανασία Μουζάκη για την διακριτική της υποστήριξη και τις συμβουλές της σε κάθε μας συνάντηση, ειδικά στα αρχικά στάδια αυτής της διατριβής. Θα ήθελα να ευχαριστήσω τα υπόλοιπα μέλη της Επταμελούς Επιτροπής, γιατί είναι αγαπημένοι μου δάσκαλοι από τα φοιτητικά μου χρόνια μέχρι και τώρα, με έμαθαν να αγαπάω και να τιμώ την ιατρική και τους χρωστάω ευγνωμοσύνη για αυτό. Τέλος, μου είναι πολύ δύσκολο να ευχαριστήσω σε λίγες γραμμές τον Καθηγητή μου, κ. Χαράλαμπο Γώγο, ο οποίος δεν υπήρξε μόνο ο εμπνευστής και καθοδηγητής αυτής της διδακτορικής διατριβής αλλά και ολόκληρης της ιατρικής μου σκέψη. Ότι, έχω κάνει στην ιατρική το οφείλω σε αυτόν, όχι μόνο γιατί μου έδωσε τη δυνατότητα, αλλά και γιατί κάθε μου πράξη καθοδηγείται από την επιθυμία να τον κάνω περήφανο. Ελπίζω να είναι πάντα δίπλα μου. 2

3 Στην οικογενειά μου και στο Θόδωρο. 3

4 Στον παππού και τη γιαγιά... 4

5 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΙΣΑΓΩΓΗ...1 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β...4 Επιδημιολογία...4 Μοριακή βιολογία του ιού της ηπατίτιδας Β...8 Ορολογική-Ανοσολογική διάγνωση της HBV λοίμωξης...11 Φυσική πορεία της Χρόνιας Ηπατίτιδας Β...16 ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C...22 Επιδημιολογία...22 Γονότυποι του HCV, προέλευση και ονοματολογία...25 Μοριακή βιολογία του ιού της ηπατίτιδας C.28 Κινητική πολλαπλασιασμού του ιού...33 ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΙΩΝ...35 Μη ειδική ανοσία...35 Ειδική κυτταρική ανοσία...37 Κυτταροκίνες...41 Εμμένουσα λοίμωξη...43 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β...45 Ανοσοπαθογένεια της ηπατίτιδας Β σε επίπεδο ηπατικού ιστού...49 Κυτταροκίνες στην HBV λοίμωξη...51 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β...55 ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΙΟΥ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C 69 Ανοσιακή απάντηση στον ηπατικό ιστό ασθενών με χρόνια HCV λοίμωξη...79 Μηχανισμοί χρονιότητας στην HCV λοίμωξη...82 Κυτταροκίνες στην HCV λοίμωξη...86 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C 91 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ...98 ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΘΟΔΟΙ Μέθοδος προσδιορισμού Τ λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών Μέτρηση κυτταροκινών με κυτταρομετρία ροής Ηπατικές βιοψίες και Τ λεμφοκυτταρικοί υποπληθυσμοί Στατιστική ανάλυση ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Τ λεμφοκυτταρικοί υποπληθυσμοί πριν την έναρξη θεραπείας Τ λεμφοκυτταρικοί υποπληθυσμοί μετά την έναρξη αντιϊκής αγωγής Ηπατικές βιοψίες και Τ λεμφοκυτταρικοί υποπληθυσμοί

6 Κυτταροκίνες σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β Κυτταροκίνες σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και C πριν την έναρξη αγωγής Κυτταροκίνες σε ασθενείς με ηπατίτιδα Β πριν και μετά την έναρξη αγωγής Κυτταρακίνες σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C πριν και μετά την έναρξη αγωγής ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΙΝΑΚΕΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

7 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και C αποτελεί παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Υπολογίζεται ότι δύο δισεκατομμύρια άτομα παγκοσμίως έχουν ορολογικές ενδείξεις ενεργούς ή παρελθούσας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β, ενώ περίπου 350 εκατομμύρια πάσχουν από χρόνια ηπατίτιδα Β που μπορεί να οδηγήσει σε απώτερες επιπλοκές της νόσου, όπως ηπατική κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Όσο αφορά τον ιό της ηπατίτιδας C, εκτιμάται ότι 170 εκατομμύρια άτομα πάσχουν από τη χρόνια μορφή της νόσου, η οποία αποτελεί το πρώτο αίτιο ηπατικής μεταμόσχευσης. H ανοσολογική απάντηση και κυρίως η κυτταρική ανοσία κατέχει σημαντικό ρόλο τόσο στη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β όσο και από τον ιό της ηπατίτιδας C. Έτσι η ανάπτυξη μιας επαρκούς ανοσολογικής απάντησης είναι αναγκαία για τον αυτοπεριορισμό της λοίμωξης, την ιική κάθαρση και τη μη μετατροπή της σε χρονιότητα. Οι κυτταροτοξικές αντιδράσεις σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί από τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C φαίνεται να διαφέρουν. Είναι γνωστό ότι μόνο ένα μικρό ποσοστό (περίπου 5%) των ενήλικων ασθενών με οξεία ηπατίτιδα Β μεταπίπτουν σε χρονιότητα, ενώ το ποσοστό αυτό είναι αρκετά μεγαλύτερο για τους ενήλικες ασθενείς που πάσχουν από οξεία ηπατίτιδα C (περίπου 60-80%). Όσο αφορά στη χρόνια ηπατίτιδα Β η συχνότητα των ανοσολογικών αντιδράσεων διαφέρει ανάλογα με την ενεργότητα της νόσου, ενώ η απουσία ισχυρών κυτταροτοξικών αντιδράσεων έχει προταθεί ως ένας από τους μηχανισμούς χρονιότητας της νόσου. Όσο αφορά στην χρόνια ηπατίτιδα C, ο ιός της ηπατίτιδας C φαίνεται να εμμένει παρά την παρουσία κυτταροτοξικών αντιδράσεων, γεγονός που υποδηλώνει αδυναμία των 7

8 μηχανισμών αμυνας του ξενιστή να επιτύχουν κάθαρση του ιού ή ικανότητα του ιού να πολλαπλασιάζεται παρά την ανάπτυξη ανοσολογικής απάντησης. Ταυτόχρονα η παρουσία κυτταροτοξικών αντιδράσεων θεωρείται υπεύθυνη για τη νεκροφλεγμονώδη ηπατική βλάβη. Παρά την παρουσία πολλών μελετών που ασχολούνται με την ανοσιακή απάντηση στις χρόνιες ιογενείς ηπατίτιδες, υπάρχουν πολλά αντικρουόμενα αποτελέσματα και ερωτηματικά. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση της κυτταρικής ανοσίας σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και C πριν και μετά την έναρξη αντιϊκής αγωγής και η σύγκριση της ανοσιακής απάντησης του ξενιστή μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών. 8

9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β Επιδημιολογία 9

10 Η ηπατίτιδα Β είναι μια από τις πιο κοινές λοιμώδεις νόσους στην παγκόσμια κοινότητα. Εκτιμάται ότι 2 δισεκατομμύρια άτομα έχουν μολυνθεί από τον ιό της ηπατίτιδας Β παγκοσμίως, 360 εκατομμύρια άτομα πάσχουν από χρόνια ηπατίτιδα Β, ενώ άτομα πεθαίνουν κάθε χρόνο ( από οξεία ηπατίτιδα Β και από κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνο).(1) Παρά το γεγονός ότι σήμερα υπάρχουν δραστικά εμβόλια για την Ηπατίτιδα Β, οι νέες λοιμώξεις είναι συχνές. Στην Ευρώπη (2) περίπου άνθρωποι μολύνονται κάθε χρόνο, ενώ στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής περίπου με άτομα (3). Για περιοχές όπως η Αφρική και η Ασία δεν υπάρχουν αντίστοιχα δεδομένα, αλλά δεδομένου του υψηλού επιπολασμού της λοίμωξης (ποσοστό μεγαλύτερου του 8% ) στις περιοχές αυτές η συχνότητα της λοίμωξης είναι πιθανόν να είναι πολύ υψηλότερη. Ο επιπολασμός της ηπατίτιδας Β ποικίλει στις διάφορες περιοχές της γης, όπως και ο κυριότερος τρόπος μετάδοσης ποικίλει σχετιζόμενος με την ενδημικότητα της λοίμωξης.(4) Οι περιοχές με υψηλό επιπολασμό (>8%) αντιπροσωπεύουν το περίπου 45% του παγκόσμιου πληθυσμού και περιλαμβάνουν Αφρική και Ασία (εκτός της Ιαπωνίας ), επίσης τη λεκάνη του Ειρηνικού και Αμαζονίου, Ασιατικές Δημοκρατίες της πρώην Σοβιετικής Ενωσης, περιοχές της Μεσης Ανατολής, Μικρή Ασία και Καραιβική. Επιπλέον περιοχές της Ανατολικής Ευρώπης, όπως Βουλγαρία και Ρουμανία καθώς και Αλβανία και Μολδαβία έχουν στο γενικό τους πληθυσμό επιπολασμό του ιού της Ηπατίτιδας Β μεταξύ 5-10%. Οι περιοχές με ενδιάμεση ενδημικότητα, έχουν επιπολασμό 2-7% και αντιπροσωπεύουν το 43% του παγκόσμιου πληθυσμού. Αυτές περιλαμβάνουν τις χώρες της Ανατολικής 10

11 Ευρώπης, Μέσης Ανατολής, Ιαπωνία, χώρες της Δυτικής Ασίας και χώρες της Κεντρικής και Νότιας Αμερικής. Αντιθέτως, οι χώρες του κόσμου όπου ο επιπολασμός της φορείας του ιού είναι χαμηλός (<2%) αντιπροσωπεύουν λιγότερο από 2% του παγκόσμιου πληθυσμού και είναι οι χώρες της Δυτικής Ευρώπης, της Βόρειας Αμερικής και η Αυστραλία. Εντούτοις, ακόμα και σε αυτές τις χώρες παρατηρείται ποικίλος επιπολασμός της λοίμωξης, ανάλογα με τη φυλή και την εθνικότητα. Ο κυριότερος τρόπος μετάδοσης διαφέρει στις διάφορες περιοχές και σχετίζεται με το ποσοστό επιπολασμού (5). Ο ιός της Ηπατίτιδας Β έχει βρεθεί στο αίμα, σίελο, σπέρμα, κολπικές εκκρίσεις, αίμα περιόδου, ιδρώτα, δάκρυα, γάλα και ούρα των ατόμων που έχουν τη λοίμωξη. Στις περιοχές υψηλής ενδημικότητας ο κυριότερος τρόπος μετάδοσης είναι η περιγεννητική (κάθετος ) μετάδοση και ο δια βίου κίνδυνος μόλυνσης από τον ιό της Ηπατίτιδας Β είναι μεγαλύτερος από 60%. Η περιγεννητική μετάδοση από μητέρα με ΗbsAg(+) μπορεί να είναι μέχρι και 90%. Η λοίμωξη γενικώς μεταδίδεται στα πρώτα χρόνια της ζωής είτε κατά τη γέννηση ή λίγο μετά από αυτή ή στην πρώτη παιδική ηλικία από έκθεση σε μέλη του ευρύτερου οικογενειακού περιβάλλοντος που είναι φορείς του ιού. Στις περιοχές ενδιάμεσης ενδημικότητας η λοίμωξη κυρίως μεταδίδεται στην νηπιακή και παιδική ηλικία. Ενώ φαίνεται αύξηση του ποσοστού της νοσοκομειακής και σεξουαλικής μετάδοσης στις περιοχές αυτές. Το 95% των νέων μολύνσεων αφορά ανοσοεπαρκή άτομα και από αυτούς το 5% θα καταλήξει σε χρονιότητα. Στις περιοχές χαμηλής ενδημικότητας, ο δια βίου κίνδυνος λοίμωξης είναι λιγότερος από 20%, ο δε κίνδυνος μετάδοσης είναι κυρίως οριζόντιος με κυριότερο παράγοντα την σεξουαλική επαφή καθώς και την κοινόχρηστη χρήση βελόνων μεταξύ των ατόμων που κάνουν χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών ουσιών. (7) 11

12 Η χρόνια λοίμωξη από τον ιό της Ηπατίτιδας Β είναι το αίτιο του 50% περίπου των κιρρώσεων και του 70%-90% περίπου του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, στη Νοτιανατολική Ασία. Μεταξύ των 350 εκατομμυρίων φορέων του ιού της Ηπατίτιδας Β το 7-30% πιστεύεται ότι έχει μολυνθεί με μεταλλαγμένο ιό της Ηπατίτιδας Β ο οποίος εκφράζει λίγο ή καθόλου το e αντιγόνο του ιού.(8) Ηπατίτιδα Β στον Ελλαδικό χώρο Για τη ανάλυση του επιπολασμού της Ηπατίτιδας Β στην Ελλάδα χρειάζεται η σωστή αξιολόγηση τριών κυρίως στοιχείων που προκαλούν συχνά προβλήματα στην ερμηνεία των μελετών. Το πρώτο είναι ότι υπάρχουν μεγάλες περιοχικές διαφορές εντός της χώρας, αλλά και εντός της ίδιας περιφέρειας. Το δεύτερο είναι ότι υπάρχουν σημαντικότατες διαφορές αναλόγως της ηλικιακής συνθέσεως της ομάδος που εξετάζεται. Το τρίτο είναι ότι υπάρχουν διαφορές ενίοτε σημαντικές μεταξύ των ετών που λαμβάνονται τα δείγματα. Επομένως, για την ολοκλήρωση της εικόνας, απαιτούνται μελέτες σε μεγάλο αριθμό ατόμων, με ευρεία ηλικιακή κατανομή, επί πολλά έτη και σε όλες τις περιφέρειες της χώρας. Η τρέχουσα φορεία HbsAg υπολογίζεται στο γενικό ελληνικό πληθυσμό σε 2,1%.(9) Ο επιπολασμός του HbsAg στον ελληνικό χώρο έχει δραστικά μειωθεί κατά τα τελευταία 30 χρόνια, με εξαίρεση τη Θράκη όπου ο επιπολασμός της HBV λοίμωξης εξακολουθεί να παραμένει αρκετά υψηλός (8,2%). Ο εμβολιασμός έναντι του HBV εισήχθη στην Ελλάδα το 1998 και γενικεύθηκε σταδιακά. Εκτιμάται ότι στη μείωση του επιπολασμού συνετέλεσε κυρίως η βελτίωση των κοινωνικό-οικονομικών συνθηκών, συμπεριλαμβανομένων και των επεμβατικών ιατρικών πράξεων με όργανα μιας χρήσεως (πχ βελόνες, σύριγγες, κ.α.). (10) 12

13 Η συχνότητα της λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας D(HDV), μεταξύ ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β στην Ελλάδα έχει μειωθεί από 25% στις αρχές της δεκαετίας του 1970, σε 5% 20 χρόνια αργότερα. Στο χώρο της Ανατολικής Μεσογείου επικρατεί ο HBV γονότυπος D και η HbeAgαρνητική ορολογική μορφή της χρόνιας ηπατίτιδας Β.(11) Το γονιδίωμα του HBV παρουσιάζει μεγάλη ετερογένεια, που εν μέρει οφείλεται στον τρόπο αναπαραγωγής του μέσω ενδιάμεσης αλυσίδας RNA με τη δράση της αντίστροφης μεταγραφάσης. Παγκοσμίως αναγνωρίζονται 8 γονότυποι (A, B, C, D, E, F, G και H) και 9 υπότυποι του HBV, οι οποίοι εμφανίζουν χαρακτηριστική γεωγραφική κατανομή. Ο γονότυπος Α εντοπίζεται κυρίως στην ΒΔ Ευρώπη, Β. και Ν. Αμερική και Αυστραλία. Οι γονότυποι Β και C κυρίως στην ΒΑ Ασία, ο D στην περιοχή της Μεσογείου, Μ. Ανατολή, Ινδία και Ν. Αμερική, ο γονότυπος Ε, μόνο στην Αφρική και ο G στην ΒΔ Ευρώπη και ΗΠΑ. Στον χώρο της ανατολικής Μεσογείου και στην Ελλάδα επικρατεί σε ποσοστό >90% ο γονότυπος D.(12) Μετανάστευση και Ηπατίτιδα Β Η κατάργηση των εμποδίων διακίνησης στο εξωτερικό των κατοίκων κομουνιστικών χωρών της Βαλκανικής και Α. Ευρώπης, όπως επίσης οι στρατιωτικές συγκρούσεις στο χώρο της πρώην Γιουγκοσλαβίας, έχουν αποτελέσει κατά τα τελευταία χρόνια την κύρια αιτία ομαδικής ή μαζικής μετανάστευσης, συχνά μεγάλης κλίμακας προς χώρες της Α. Μεσογείου με υψηλό βιοτικό επίπεδο, όπως η Ιταλία και η Ελλάδα. Όλες οι προαναφερθείσες περιοχές έχουν ιδιαίτερα υψηλό επιπολασμό HBV και HDV λοίμωξης και οι μετανάστες τον μεταφέρουν στις περιοχές χαμηλού επιπολασμού που μεταναστεύουν με ευνόητες επιδημιολογικές επιπτώσεις για τις τελευταίες. Στην Ελλάδα οι μετανάστες εξ Αλβανίας είναι HbsAg (+) 13

14 θετικοί σε ποσοστό 22,2% και οι έγκυες αλβανίδες σε ποσοστό 13,4%. (13,14,15,16) Μοριακή βιολογία του ιού της ηπατίτιδας Β Εισαγωγή Ο ιός της ηπατίτιδας Β(HBV) ανήκει στην οικογένεια των hepadnaιών, η οποία συμπεριλαμβάνει και τους ιούς της ηπατίτιδας των τρωκτικών woodchuck, των σκίουρων εδάφους, των παπιών Πεκίνου, και πιο πρόσφατα τους ιούς της ηπατίτιδας από άλλα πρωτεύοντα ζώα. Πρόκειται περί οικογένειας DNA ιών με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, όπως η συμπαγής οργάνωση του γονιδιώματός τους λόγω των επικαλυπτόμενων περιοχών των πλαισίων ανάγνωσης των πρωτεϊνών του. Η ομολογία βάσεων του πλαισίου ανάγνωσης κωδικοποιεί επιπλέον λειτουργικά στοιχεία που είναι αναγκαία για τη μεταγραφή του DNA σε αγγελιοφόρα RNA, μετάφραση του πλαισίου ανάγνωσης και πολλαπλασιασμό του γενετικού υλικού των ιών αυτών. Επιπλέον, ο πολλαπλασιαστικός μηχανισμός αποτελεί εξαίρεση μεταξύ των DNA ιών, καθώς συμπεριλαμβάνει ενδιάμεσο στάδιο χρήσης RNA ως μήτρας για σύνθεση της αρνητικής κατεύθυνσης DNA αλύσου του ιού. Ο μηχανισμός αυτός είναι ανάλογος με εκείνον των ρετροιών, RNA ιών, οι οποίοι όμως σε αντίθεση με τους hepadna, έχουν ενδιάμεσο στάδιο ανάστροφου μεταγραφής τους γονιδιακού τους RNA σε DNA. Η πρωτεΐνη που επιτελεί αυτό το έργο είναι η πολυμεράση, η οποία στην περίπτωση των hepa-dna ιών έχει πολλαπλές ιδιότητες μεταξύ των οποίων και εκείνες της ανάστροφου τρανσκριπτάσης και DNA πολυμεράσης. Ο ιός κάτω από το 14

15 ηλεκτρονικό μικροσκόπιο παρουσιάζει ποικιλομορφία. Εκτός από τα αυτοτελή μολυσματικά στελέχη του ιού (σωματίδια Dane ) που έχουν διάμετρο 45mm, συνυπάρχουν στον ορό λόγω υπερπαραγωγής του αντιγόνου επιφανείας (HbsAg ) σφαιρικά σωματίδια διαμέτρου 22mm, καθώς και σωληνοειδή, που αποτελούνται εξ ολοκλήρου από αυτό το αντιγόνο. (17) Δομή του ιού Ο ιός έχει εξωτερικό περίβλημα που αποτελείται από αντιγόνο επιφανείας. Αυτό εσωκλείει το πυρηνοκαψίδιο του ιού, που αποτελείται από πυρηνικό αντιγόνο και το οποίο με τη σειρά του περικλείει το γονιδίωμα του ιού μαζί με τη DNA πολυμεράση. Ένα από τα παράγωγα έκφρασης της προπυρηνικής/πυρηνικής πρωτεΐνης είναι και το ευδιάλυτο αντιγόνο e, το οποίο δεν αποτελεί δομική πρωτεΐνη του ιού, αλλά δείκτη ο οποίος σχετίζεται με τον ενεργό πολλαπλασιασμό του. Οργάνωση του γονιδιώματος Το γονιδίωμα του ιού αποτελείται από DNA σχήματος κυκλικού, και αποτελείται από δύο αλύσους, η μία εκ των οποίων και συγκεκριμένα εκείνη της θετικής κατεύθυνσης είναι ελλιπής. Το ολικό μήκος του γονιδιώματος είναι 3200 νουκλεοτίδια, και όλα ανεξαιρέτως αποτελούν μέρος των τεσσάρων πλαισίων ανάγνωσης που περιέχει. Τα πλαίσια αυτά έχουν μερικώς ή ολικώς επικαλυπτόμενες περιοχές, ούτως ώστε, η ομολογία βάσεων στις περιοχές αυτές σε διαφορετικό πλαίσιο ανάγνωσης να κωδικογραφεί για μια διαφορετική πρωτεΐνη του ιού. Με αυτό τον τρόπο γίνεται μέγιστη χρήση της νουκλεοτιδικής ομολογίας του γονιδιώματος και δικαιολογεί το συμπαγές της δομής του. Τα τέσσερα πλαίσια ανάγνωσης 15

16 είναι εντοπισμένα στη αρνητικής κατεύθυνσης DNA άλυσο, η οποία φέρει εγκοπή. (17,18) Πρωτεΐνες του ιού Τα πλαίσια ανάγνωσης κωδικογραφούν για τις πρωτεΐνες του ιού, μεταξύ των οποίων συγκαταλέγονται: α) Οι πρωτεΐνες του φακέλου ή αντιγόνο επιφανείας (HbsAg). Το ανάλογο πλαίσιο ανάγνωσης περιέχει τρία κωδικόνια έναρξης της μετάφρασης. Έναρξη από το πρώτο κωδικόνιο έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή της μεγάλου μεγέθους πρωτεΐνης που αποτελείται από τις περιοχές pre-s1 (119 αμινοξέα), pre-s2(55 αμινοξέα) και S(226 αμινοξέα). Η μέσου μεγέθους πρωτεΐνη κωδικογραφείται από το δεύτερο κωδικόνιο έναρξης και περιλαμβάνει αμινοξέα από τις περιοχές pre-s2 και S ενώ η μικρού μεγέθους πρωτεΐνη κωδικογράφεται από το τρίτο κωδικόνιο έναρξης και μετά, και αποτελείται από την S περιοχή μόνο. β) Η πρωτεΐνη του πυρηνοκαψιδίου ή πυρηνικό αντιγόνο (HbcAg). Αυτό το πλαίσιο ανάγνωσης περιέχει δύο κωδικόνια έναρξης της μετάφρασης. Το πυρηνικό αντιγόνο κωδικογράφεται από το δεύτερο και μετά, ενώ το πρώτο κωδικογράφει για την προπυρηνική/πυρηνική πρωτεΐνη, από την οποία παράγεται το ευδιάλυτο e αντιγόνο(hbeag), μετά από πρωτεολυτική επεξεργασία του αμινικού και καρβοξυλικού άκρου στο ενδοπλασματικό δίκτυο. γ) Η πρωτεΐνη Χ, της οποίας ο ρόλος παραμένει άγνωστος. Σε in-vitro μελέτες, η πρωτεΐνη αυτή δρα ως ετερόπλευρος ενεργοποιητής κυτταρικών γονιδίων, μεταξύ των οποίων ίσως και ογκογονίδια, με πιθανό ρόλο την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκίνου in-vivo. (18) 16

17 δ) Η πολυμεράση του ιού, η οποία κωδικογράφεται από το μεγαλύτερο πλαίσιο ανάγνωσης και περιλαμβάνει τα 2/3 σχεδόν της γονιδιακής ομολογίας βάσεων. Η πρωτεΐνη που κωδικογράφεται από το πλαίσιο αυτό έχει τους ακόλουθους λειτουργικούς τομείς. Στο αμινικό της άκρο είναι εντοπισμένη η τερματική πρωτεΐνη και ακολουθείται από τον τομέα διαχωρισμού της, από τον επόμενο που ενεργεί ως ανάστροφος τρανσκριπτάση καθώς επίσης και ως DNA πολυμεράση. Το καρβοξυλικό της άκρο καταλαμβάνεται από Rnαση Η. (18,19,20) Ορολογική ανοσολογική διάγνωση ΗBV λοίμωξης Ορολογικοί Δείκτες Οι ορολογικοί δείκτες που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη είναι 1) Αντιγόνο επιφανείας s (HbsAg) 2) Aντιγόνο e (HbeAg) 3) Αντισώματα έναντι του αντιγόνου e (anti-hbe) 4) Αντισώματα έναντι του Hbsag (anti-hbs) 5) Αντισώματα έναντι του αντιγόνου core (anti-core IgM, IgG ) HbsAg: Το αντιγόνο επιφανείας S (HbsAg) ή Αυστραλιανό αντιγόνο αποτελεί το πιο σημαντικό ορολογικό δείκτη που πιστοποιεί την παρουσία της HBV λοίμωξης. (21) Η πρωτεΐνη S ανευρίσκεται στον ορό σε τρεις μορφές: α) Ως τμήμα του φακέλου των λοιμογόνων ιικών σωματιδίων (Dane d=42nm) β) Ως τμήμα των μη λοιμογόνων σφαιρικών ή γ) σωληνοειδών σχηματισμών (d=22-22nm). H συγκέντρωση των μη λοιμογόνων σωματιδίων στον ορό είναι με μεγαλύτερη αυτής των 17

18 σωματιδίων Dane που περιέχουν το DNA του ιού, έτσι η ανίχνευση του αντιγόνου επιφανείας στον ορό αποτελεί έναν εξαιρετικά ευαίσθητο δείκτη HBV λοίμωξης, ακόμα και όταν τα επίπεδα του HBV DNA στον ορό είναι σε πολύ χαμηλά επίπεδα. Το HbsAg ανιχνεύεται λίγες εβδομάδες μετά την αρχική έκθεση του ξενιστή στον ιό και αποτελεί έτσι τον πρωιμότερο δείκτη οξείας HBV μόλυνσης. Επιτυχής ανοσολογική απάντηση του ξενιστή μετά την αρχική έκθεση στον ιό, συνοδεύεται από σταδιακή μείωση των επιπέδων ιαιμίας και τελικά κάθαρση του ιού που συνοδεύεται από εξαφάνιση του HbsAg από τον ορό. (22) Σε περίπτωση χρόνιας ηπατίτιδας το αντιγόνο επιφανείας ανιχνεύεται σταθερά στον ορό των ασθενών. Εξαφάνιση του HbsAg υποδηλώνει κάθαρση του ιού εκτός από σπάνιες περιπτώσεις ανάπτυξης μεταλλαγμένων στελεχών που δεν αναγνωρίζονται με τις συνήθεις τεχνικές ανίχνευσης του HbsAg. HbeAg: Η πρωτεΐνη e είναι μια δομική πρωτεΐνη του ιού που ανευρίσκεται στον ορό σε μονομερή μορφή. Η σημασία αυτής της πρωτεΐνης δεν έχει πλήρως προσδιοριστεί. Παλαιότερες μελέτες είχαν σύνδεση την παρουσία αυτής της πρωτεΐνης με ενεργό πολλαπλασιασμό του ιού. Κλινικοεργαστηριακά δεδομένα των τελευταίων 20 ετών έχουν δείξει ότι ο HBV διατηρεί την ικανότητα αναπαραγωγής του και σε απουσία του HbeAg. Το HbeAg ανιχνεύεται στον ορό σχεδόν ταυτόχρονα με το HbsAg μετά την έκθεση στον ιό της ηπατίτιδας Β. Σε ασθενείς που αναπτύσσουν οξεία αυτοπεριοριζόμενη ηπατίτιδα, τα επίπεδα του HbeAg στον ορό μειώνονται γρήγορα και συνήθως είναι μη ανιχνεύσιμα πριν την εξαφάνιση του HbsAg. Αντίθετα σε ασθενείς που μολύνονται κατά τη γέννηση ή την πρώιμη παιδική ηλικία και αναπτύσσουν χρόνια λοίμωξη, το HbeAg παραμένει ανιχνεύσιμο για πολλές δεκαετίες. (21,22) 18

19 Οι μέθοδοι ανίχνευσης του HbeAg είναι παρόμοιοι με αυτούς που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση του HbsAg και περιλαμβάνουν κυρίως ανοσοενζυμικές μεθόδους ( ΕΙΑ και ΜΕΙΑ). Anti-Hbe: Η εμφάνιση αντισωμάτων έναντι της πρωτεΐνης e στον ορό των ασθενών σηματοδοτεί την έναρξη της ανοσολογικής απάντησης έναντι του HbeAg. Σε ασθενείς με οξεία ηπατίτιδα Β, anti-hbe αντισώματα εμφανίζονται σταδιακά στη φάση της οροαναστροφής και σε αρκετές περιπτώσεις ανιχνεύονται σε συνδυασμό με HbeAg. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα HbeAg και anti-hbe αντισώματα κυκλοφορούν με μορφή ανοσοσυμπλεγμάτων για μεγάλο χρονικό διάστημα πριν τη σταδιακή εξαφάνιση του HBeAg από την κυκλοφορία. Anti-Hbs: Η εμφάνιση των anti-hbs αντισωμάτων υποδηλώνει την ανάπτυξη ανοσίας έναντι του HBV είτε μετά από φυσική λοίμωξη είτε μετά από την χορήγηση εμβολίου έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β. Μετά την οξεία λοίμωξη τα αντισώματα αναπτύσσονται μετά την εξαφάνιση του HbsAg από την κυκλοφορία ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις μεσολαβεί μια χρονική περίοδος μεταξύ της εξαφάνισης του HbsAg και της εμφάνισης των αντισωμάτων (περίοδος παραθύρου). Σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών μπορεί να συνυπάρχουν τα αντισώματα και το HbsAg του ιού. Η παρουσία τέτοιων ανοσοσυμπλεγμάτων ή η κυκλοφορία μη προστατευτικών για τον ιό αντισωμάτων που στρέφονται έναντι διαφορετικών επιτόπων του HbsAg ίσως εξηγεί αυτό το φαινόμενο η κλινική σημασία του οποίου παραμένει άγνωστη. Αντι- Ηbs αντισώματα ανιχνεύονται κυρίως με ανοσοενζυμικές και ραδιοανοσολογικές μεθόδους. Τα επίπεδα του αντι-hbs στον ορό εκφράζονται σε miu/ml και θεωρείται ότι επίπεδα >10mIU/ml εξασφαλίζουν πλήρη ανοσία μετά από φυσική λοίμωξη ή εμβολιασμό. 19

20 Anti-Hbcore (ολικό και IgM ): Ολικά αντισώματα έναντι του πυρηνοκαψιδίου του ιού εμφανίζονται σχεδόν ταυτόχρονα με το HBsAg κατά την οξεία λοίμωξη από τον HBV και παραμένουν συνήθως θετικά για την υπόλοιπη ζωή του ασθενούς, ανεξάρτητα την έκβαση της λοίμωξης. Η ανίχνευση anti-core στον ορό αποτελεί ένα σημαντικό ορολογικό δείκτη για την ανίχνευση ενεργού ή παλαιάς λοίμωξης.(23)στα αρχικά στάδια της οξείας λοίμωξης, εμφανίζονται anti-core αντισώματα κλάσης IgM τα οποία παραμένουν σε υψηλούς τίτλους για 3 έως 12 μήνες σε αυτοπεριοριζόμενη λοίμωξη. Κατά την περίοδο του «παραθύρου» η παρουσία anti-core IgM αποτελεί την μόνη ορολογική ένδειξη πρόσφατης οξείας ηπατίτιδας Β. Σε ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη, τα επίπεδα IgM anti-core παρουσιάζοντας αρκετές διακυμάνσεις ανάλογα με την ενεργότητα της νόσου. Η πορεία των ανοσολογικών δεικτών στην οξεία και χρόνια ηπατίτιδα β φαίνονται στο σχήμα 1α και 1β αντίστοιχα. 20

21 Σχήμα 1α: Πορεία των ανοσολογικών δεικτών κατά την οξεία HBV λοίμωξη Σχήμα 1β: Πορεία των ανοσολογικών δεικτών κατά τη χρόνια HBV λοίμωξη 21

22 Φυσική πορεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β Η μελέτη της ανοσοπαθογένειας της χρόνιας ηπατίτιδας Β απαιτεί την γνώση της φυσικής πορείας της νόσου. Η ευρεία αποδοχή ότι η χρόνια HBV λοίμωξη διαδράμει μέσα από διαδοχικές φάσεις έχει βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών ανάπτυξης της ηπατοκυτταρικής βλάβης σε αυτούς τους ασθενείς. Α.HBeAg(+)- Φάση ανοσολογικής ανοχής Μετά την αρχική έκθεση στον ιό της ηπατίτιδας Β, η μετάβαση στη χρονιότητα εξαρτάται από πολλούς παράγοντες τόσο του ιού, όσο και από τους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή. Έναν από τους καθοριστικότερους παράγοντες αποτελεί η ηλικία έκθεσης στον ιό. Έτσι, περίπου το 90% των ατόμων που μολύνθηκαν στην περιγεννητική περίοδο θα αναπτύξουν χρόνια λοίμωξη, σε αντίθεση με το 30% των παιδιών που ήρθαν σε επαφή με τον ιό σε ηλικία μεταξύ 3-5 ετών.(24) Η μόλυνση από τον ιό στην ενήλικο ζωή οδηγεί σε χρονιότητα σε ποσοστό <5%. Παρόμοια, η διάρκεια της αρχικής φάσης ανοσολογικής ανοχής καθορίζεται από την ηλικία έκθεσης στον ιό. Έτσι για ασθενείς που μολύνθηκαν περιγεννητικά η φάση αυτή διαρκεί για δεκαετίες έως την ενήλικο ζωή (20-35 χρόνια) ενώ για άτομα που εκτέθηκαν στο ιό τα πρώτα χρόνια της ζωής, η περίοδος αυτή τελειώνει νωρίτερα κατά την εφηβεία.(25,26) Η φάση αυτή χαρακτηρίζεται από την παρουσία στον ορό του HbeAg, τον αυξημένο πολλαπλασιασμό του ιού(υψηλά επίπεδα HBV-DNA) και την απουσία σημαντικής φλεγμονώδους δραστηριότητας 22

23 στο ήπαρ(φυσιολογικές ή σχεδόν φυσιολογικές τιμές ALT).(27) Παρόλο την έντονη δραστηριότητα αναδιπλασιασμού του ιού, η ανοσιακή απάντηση του ξενιστή σε αυτήν τη φάση είναι ελάχιστη ή απούσα. Η «αγνόηση» του ιού από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή, αποτελεί το αντικείμενο συνεχής ερευνητικής προσπάθειας. Το HbcoreAg, ένα από τα ισχυρότερα ανοσοπαθογόνα φαίνεται κατά τη φάση αυτή ότι είναι τοποθετημένο στον πυρήνα των μολυσμένων ηπατοκυττάρων δυσκολεύοντας έτσι την πρόσβαση στους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή. Επίσης, η κυκλοφορία του HbeAg στο ορό φαίνεται να αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα που επάγει την ανοσολογική ανοχή έναντι του αναπαραγόμενου ιού στα μολυσμένα ηπατοκύτταρα. Οι μηχανισμοί ανοχής σε αυτήν τη φάση πιθανόν περιλαμβάνουν την κλωνική διαγραφή, αγνόηση ή ανεργία των ειδικών κλώνων των Τ λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζουν αντιγονικούς επιτόπους της πρωτεΐνης Hbe. Γενετική ανάλυση των αναπαραγόμενων στελεχών του ιού έχουν δείξει ότι η ανάπτυξη μεταλλαγών είναι σπάνια και η πλειοψηφία των στελεχών αποτελείται από φυσικά στελέχη του ιού. Β. Φάση ανοσολογικής κάθαρσης / ορομετατροπή Μετά από ένα βραχύ ή μακρύ χρονικό διάστημα οροθετικότητας για το HbeAg, ανάλογα με την ηλικία μόλυνσης από τον ιό, αρχίζει να αίρεται η ανοσολογική ανοχή και να κινητοποιούνται οι μηχανισμοί άμυνας του ξενιστή. Οι μηχανισμοί που επιτυγχάνουν την δραστηριοποίηση των αμυντικών μηχανισμών δεν είναι απόλυτα κατανοητοί. Ανεξάρτητα όμως από τους ακριβείς μηχανισμούς σε αυτή τη φάση παρατηρείται έντονη ανοσολογική δραστηριότητα έναντι του αναπαραγόμενου ιού με σταδιακή μείωση του HBVDNA στον ορό και αυξομειούμενες τιμές ALT. To ΗΒcAg μεταφέρεται από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα των ηπατοκυττάρων, όπου είναι προσβάσιμο στα Τ-κυτταροτοξικά 23

24 λεμφοκύτταρα.(28) Οι βιοψίες ήπατος δείχνουν ότι η νεκροφλεγμονώδης δραστηριότητα είναι έντονη με παρουσία ειδικών CD8 + κυττάρων έναντι πρωτεϊνών του ιού, ενώ παράλληλα στο περιφερικό αίμα ανιχνεύονται έντονες αντιδράσεις κυτταρικής ανοσιακής απάντησης. Η έντονη ανοσολογική δραστηριότητα του ξενιστή οδηγεί σταδιακά στη μείωση του ιικού πολλαπλασιασμού και την κάθαρση του HbeAg. Τα αντισώματα έναντι της πρωτεΐνης του Hbe αυξάνουν σε τίτλο και σηματοδοτούν την έναρξη της οροαναστροφής.(29). Σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών που δεν επιτυγχάνεται η κάθαρση του Hbe παρά την έντονη ανοσολογική απάντηση, αναπτύσσεται χρόνια νεκροφλεγμονώδης βλάβη του ήπατος που ορίζεται ως χρόνια HbeAg (+) ηπατίτιδα Β. Ανοσοπαθογενετικά θεωρείται ότι η παρατηρούμενη χρόνια ηπατική φλεγμονή αποτελεί μια αποτυχημένη προσπάθεια του ξενιστή να επιτύχει την κάθαρση του ιού. Γ. Μη αναπαραγωγική φάση (φάση ανενεργούς φορίας ) Η σταδιακή απώλεια του Hbeag και η ανάπτυξη αντι-hbe αντισωμάτων συνδέεται στην πλειοψηφία των ασθενών με την είσοδο σε μια μακροχρόνια φάση ύφεσης της ηπατοκυτταρικής φλεγμονής που χαρακτηρίζεται ως φάση ανενεργού φορίας του Hbsag. Σε αυτή τη φάση ο πολλαπλασιασμός του ιού στα ηπατοκύτταρα μειώνεται σημαντικά με παράλληλη μείωση της έκφρασης του HbcAg. Τα επίπεδα του ιού στο αίμα είναι μη ανιχνεύσιμα με τις συνήθεις μεθόδους, αν και μικρές ποσότητες του ιού μπορούν να αναπτυχθούν με τις ευαίσθητες τεχνικές (PCR). Οι τιμές της ALT παραμένουν φυσιολογικές ή σχεδόν φυσιολογικές με απουσία σημαντικής νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας στο ήπαρ. Παλαιότερες και πιο πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η συχνότητα ανάπτυξης επιπλοκών όπως η κίρρωση και ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος είναι χαμηλή. Ανάλυση των στελεχών σε αυτή τη χρονική περίοδο έχει δείξει την παρουσία 24

25 μεταλλαγμένων στελεχών με απούσα(μετάλλαξη G 1896 A) ή μειωμένη παραγωγή(μεταλλαγές στην περιοχή του βασικού υποκινητή) του HbeAg. Σε γονότυπους όπως ο Α, F και C η ανάδυση στελεχών με μετάλλαξη στη θέση 1896 είναι σπάνια, αντίθετα σε γονότυπους B, D και E είναι συχνή η παρουσία μιας Θυμίνης(Τ) στη θέση 1858 που δένει με μια Αδενίνη(Α) στη θέση 1896 και δημιουργούν κωδικόνιο λήξης. Η ποικιλομορφία αυτή εξηγεί και τη γεωγραφική κατανομή της προπυρηνικής μετάλλαξης.(hunt) Μακροχρόνια παρακολούθηση αυτών των ασθενών έχουν δείξει μια αύξηση της συχνότητας των μεταλλαγμένων στελεχών την περίοδο της οροαναστροφής. Αντίθετα κατά τη φάση της ανοσολογικής ανοχής, παρά τον έντονο ιικό πολλαπλασιασμό δεν παρατηρούνται παρόμοιες μεταλλαγές. Πιθανολογείται ότι η εντονότερη ανοσολογική απάντηση έναντι των ηπατοκυττάρων που εκφράζουν αντιγονικούς επιτόπους έναντι των πρωτεϊνών Hbe και Hbc( μόλυνση από φυσικό στέλεχος ) σε σχέση με ηπατοκύτταρα που εκφράζουν μόνο την πρωτεΐνη Hbc (μεταλλαγμένα στελέχη) οδηγεί στην επικράτηση των μεταλλαγμένων στελεχών.(30) Οι Diepolder και συν. έχουν απομονώσει in vitro ειδικά CD4 Τλεμφοκύτταρα τα οποία αναγνωρίζουν και προκαλούν λύση ηπατοκυττάρων με έκφραση της πρωτεΐνης HBe και όχι κύτταρα που εκφράζουν την HBc. Ανεξάρτητα από την παρουσία φυσικών ή μεταλλαγμένων στελεχών σε αυτή τη φάση, ο ιικός πολλαπλασιασμός είναι μειωμένος. (32)Παραμένει άγνωστο αν η απουσία πολλαπλασιασμού, οφείλεται σε ενεργό ανοσολογική απάντηση του ξενιστή. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει την παρουσία ικανού βαθμού ειδικών CD8 Tλεμφοκυττάρων τόσο στον ηπατικό ιστό, όσο και στο περιφερικό αίμα. Τα κύτταρα αυτά διατηρούν την δραστικότητα τους μετά in vitro διέγερση και είναι ικανά να παράγουν αντιικές κυτταροκίνες. Πιθανολογείται ότι η ενεργοποίηση ισχυρών μη κυτταρολυτικών 25

26 μηχανισμών ιικής καταστολής ευθύνεται για την απουσία σοβαρής νεκροφλεγμονώδους δραστηριότητας στο ήπαρ. Δ.Φάση επανεργοποίησης HbeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β Περίπου 20-25% των ασθενών που έχουν επιτύχει κάθαρση του Hbeag αναπτύσσουν ενεργό πολλαπλασιασμό του ιού που ακολουθείται από έντονη ανοσολογική απάντηση του ξενιστή και ανάπτυξη χρόνιας ηπατοκυτταρικής βλάβης.(33) Η επανα-δραστηριοποίηση του ιού μπορεί να συμβεί και αρκετές δεκαετίες αργότερα από τη φάση της οροαναστροφής. Η πορεία της ΗbeAg αρνητικής χρόνιας ηπατίτιδας παρουσιάζει μια χαρακτηριστική εικόνα με αυξομειώσεις των τιμών της ALT των οποίων προηγούνται αυξομειώσεις των τιμών του HBVDNA κάτι που φαίνεται να υποδηλώνει έντονη ανοσολογική απάντηση του ξενιστή κατά τη διάρκεια αυτών των εξάρσεων. Πρόσφατες μελέτες(βασιλόπουλος,ράπτη) επιβεβαιώνουν την έντονη ανοσιακή απάντηση του ξενιστή με υψηλή παραγωγή IFN-γ από τα Τ λεμφοκύτταρα σε αυτές τις περιόδους εξάρσεων της ηπατοκυττάρικης βλάβης. Οι εξάρσεις αυτές είναι αρκετά έντονες και μπορεί να οδηγήσουν ακόμα και σε κάθαρση του ιού. Στις περισσότερες περιπτώσεις,χωρίς θεραπευτική παρέμβαση, η χρόνια ηπατοκυτταρική βλάβη οδηγεί στην ανάπτυξη κίρρωσης και ηπατοκυτταρικού καρκίνου. 26

27 27

28 HΠΑΤΙΤΙΔΑ C Επιδημιολογία Η λοίμωξη που οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) αποτελεί σύγχρονο πρόβλημα δημόσιας υγείας μείζονος σημασίας. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), ο εκτιμώμενος αριθμός των ατόμων με αντίσωμα έναντι του HCV (anti-hcv) είναι 170 εκατομμύρια παγκοσμίως, με συνολικό επιπολασμό περίπου 3%. (34) Ο επιπολασμός της λοίμωξης στην Ευρώπη εκτιμάται στο 1%, ενώ στην Αφρική ξεπερνά το 5%. Ο υψηλότερος επιπολασμός της HCV λοίμωξης παρατηρείται στην Αίγυπτο (18%). Η συχνότητα της ηπατίτιδας C είναι πολύ μικρότερη από αυτή της ηπατίτιδας Β ( επιπολασμός παγκοσμίως 3% έναντι 35%). Όμως, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με ηπατίτιδα C μεταπίπτει σε χρόνια λοίμωξη σε αντίθεση με την ηπατίτιδα Β. Οι κυριότεροι παράγοντες που ευθύνονται για την μετάδοση της νόσου είναι (35): 1) η μετάδοση αίματος και παραγώγων του πριν το ) η χρήση ενδοφλεβίως ναρκωτικών ουσιών 3) η γέννηση από θετικές για τον ιό μητέρες, ιδίως σε ασθενείς με συλλοίμωξη με τον ιό της επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας 4) η σεξουαλική μετάδοση σε άτομα με επικίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά και πολλούς συντρόφους καθώς και η χρήση κοκαΐνης με κοινές συσκευές ενδορρινικής χρήσης. 5) η ενδονοσοκομειακή μετάδοση (χειρουργικές επεμβάσεις, ενδοσκοπήσεις, αιμοκάθαρση κ.α) 28

29 6) τα ατυχήματα με τρυπήματα από βελόνες σε συγκεκριμένα επαγγέλματα ( ιατροί, νοσηλευτές κ.α.) Δεν γίνεται όμως πάντα κατορθωτή η εύρεση ενός προδιαθεσικού παράγοντα για τη νόσο και έτσι οι σποραδικές περιπτώσεις με ηπατίτιδα C αποτελούν ένα διόλου ευκαταφρόνητο ποσοστό μεταξύ των ασθενών με τη νόσο. Σε χώρες με χαμηλό επιπολασμό (πχ ΗΠΑ, Αυστραλία), η ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών αποτελεί τον κυριότερο τρόπο μετάδοσης, σε χώρες με ενδιάμεσο επιπολασμό (πχ Ιαπωνία, Ιταλία), οι λανθασμένες πρακτικές που χρησιμοποιούνται στην υγειονομική περίθαλψη αποτελούν τον κύριο τρόπο μετάδοσης, ενώ σε χώρες όπου ο επιπολασμός είναι υψηλός (πχ Αίγυπτος, Ρουμανία), ενοχοποιούνται κυρίως οι μη ασφαλείς νοσηλευτικές και ιατρικές πρακτικές, ενώ οι περιγεννητική μετάδοση φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στη διατήρηση των υψηλών επιπέδων του επιπολασμού.(36) Μελέτες επιπολασμού που έχουν πραγματοποιηθεί στις ΗΠΑ έχουν δείξει ότι ο επιπολασμός είναι μεγαλύτερος στους άνδρες και στην ηλικιακή ομάδα έτη. Η επίπτωση της HCV λοίμωξης είναι δύσκολο να εκτιμηθεί μιας και η οξεία φάση της νόσου είναι συνήθως ασυμπτωματική και επομένως δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί ο χρόνος έναρξης της λοίμωξης. Στις ΗΠΑ, όπoυ γίνεται δυνατή η εκτίμηση της οξείας ηπατίτιδας C, τα αποτελέσματα φανερώνουν μια πτώση στον αριθμό των νέων λοιμώξεων από το 1990 και μετά (από μολύνσεις/έτος το 1980, /έτος το 1997).(37) Η μείωση αυτή αποδίδεται κυρίως στον αποτελεσματικό έλεγχο του αίματος στις αιμοδοσίες αλλά και στην υιοθέτηση ασφαλέστερων πρακτικών μεταξύ των χρηστών ενδοφλέβιων ναρκωτικών. Στις βιομηχανικές χώρες η λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C είναι υπεύθυνη για το: 29

30 20% των περιστατικών οξείας ηπατίτιδας 70% των περιστατικών χρόνιας ηπατίτιδας 40% των περιπτώσεων κίρρωσης τελικού σταδίου 60% των περιπτώσεων ηπατοκυτταρικού καρκίνου και 30% των μεταμοσχεύσεων ήπατος Είναι άλλωστε γνωστό ότι σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C και κίρρωση, ο κίνδυνος ανάπτυξης ΗΚΚ είναι 1%-4% ανά έτος.(38) Ηπατίτιδα C στον Ελλαδικό χώρο Ειδικά για την Ελλάδα η ηπατίτιδα C 1) Είναι υπεύθυνη για το 1/5 των κλινικών περιπτώσεων οξείας ηπατίτιδας 2) Ο επιπολασμός της νόσου δεν είναι απόλυτα γνωστός στον γενικό πληθυσμό, εκτιμάται πάντως περίπου σε άτομα ή ποσοστό 0,8-1,4% (39) 3) Είναι συχνότερη σε ειδικές ομάδες πληθυσμού όπως: α) Ενδημικές περιοχές και β) αιμοκαθαρόμενοι αιμορροφιλικοί θαλασσαναιμικοί μεταγγισθέντες προ 1990 τοξικομανείς κλπ. (40,41) Πρέπει να προστεθεί και ένας σημαντικός ακόμα αριθμός πασχόντων από τους μετανάστες ιδίως Αιγύπτιους και Ρώσους. 30

31 Οι γονότυποι του HCV, προέλευση και ονοματολογία Σύμφωνα με την τρέχουσα ταξινόμηση ο HCV διαχωρίζεται σε 6 κύριους γονότυπους, από 1 μέχρι 6, και ποικίλους οικότυπους. Ο καθένας από τους 6 κύριους γονότυπους παρουσιάζει διαφορές νουκλεοτιδίων από 31% μέχρι 34% και διαφορές αμινοξέων της τάξεως του 30%. (42)Η ποικιλομορφία ποικίλει ανάλογα με την περιοχή του γονιδιώματος του HCV. Τα 5 και 3 άκρα του γονιδιώματος, αναγκαία για τον πολλαπλασιασμό του ιού, όπως και η πυρηνική περιοχή είναι σε υψηλό βαθμό διατηρημένα μεταξύ των γονοτύπων. Άλλες περιοχές, όπως η Ε1 και Ε2, που κωδικογραφούν για τις γλυκοπρωτείνες του περιβλήματος, είναι άκρως ευμετάβλητες (>50% διαφορά μεταξύ των γονοτύπων). Σύμφωνα με επιδημιολογικά δεδομένα φαίνεται ότι υπάρχει ευρεία εξάπλωση του γονοτύπου 3 στους χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών με την ευρεία αύξηση κατάχρησης ουσιών με τις κοινές σύριγγες τη δεκαετία του 1960.(43) Η μεγαλύτερη ποικιλομορφία των γονοτύπων 1 και 2 υποδηλώνουν πρώιμους και διαφορετικούς τρόπους μετάδοσης του HCV σε ηλικιωμένα άτομα. Ο γονότυπος 4 ενδημεί στη Μέση Ανατολή, ειδικότερα στην Αίγυπτο, λόγω της χρήσης μη αποστειρωμένων συρίγγων για τη θεραπεία της σχιστοσωμίασης τις δεκαετίες του Προς το παρόν είναι πολύ δύσκολο να βρεθεί η πηγή εξάπλωσης του HCV στη Δύση. Η μεγάλη γονιδιακή ποικιλομορφία του HCV σε συγκεκριμένες χώρες του κόσμου παρέχει γενετικές αποδείξεις ότι αυτές οι περιοχές αποτελούν τη γεωγραφική προέλευση του ιού. Οι γονότυποι 3 και 6 προέρχονται από τη Ν.Ασία, ενώ οι γονότυποι 1, 2, 4 και 5 από την 31

32 Αφρική. Επιδημιολογικές και μοριακές μελέτες έχουν δείξει ότι οι περιοχές με τη μεγαλύτερη γονιδιακή ποικιλομορφία του HCV είναι αυτές με την υψηλότερη ενδημικότητα του HBV. Αυτή η συγκυριακή κατανομή των ιών του HCV και του HBV υποδηλώνει ότι οι τρόποι μετάδοσης και οι παράγοντες που διατηρούν αυτές τις λοιμώξεις σε αυτές τις κοινωνίες είναι κοινοί. Πρόσφατες Ευρωπαϊκές μελέτες έχουν τεκμηριώσει την αύξηση των υποτύπων 1α και 3α και την μείωση των υποτύπων 2a/c και 1β στους νεώτερους ασθενείς. Στην Ελλάδα η σημαντική αύξηση στον πληθυσμό των χρηστών ενδοφλέβιων ουσιών μετά το 1980 έχει συσχετιστεί με την μεγάλη αύξηση του γονοτύπου 3α (από 20% μέχρι 52%) με μια παράλληλη μείωση του γονοτύπου 1 (από 48 μέχρι 32%) τα τελευταία χρόνια, ιδιαίτερα στα νέα άτομα.(44,45)ταυτόχρονα, η μεγάλη βαθμού ανταλλαγή μεταξύ των χρηστών ενδοφλέβιων ουσιών στην Ευρώπη έχει σαν αποτέλεσμα την είσοδο του γονοτύπου 4α στους χρήστες ενδοφλέβιων ουσιών. Γονότυποι και ηπατική νόσος Η στεάτωση είναι συχνό εύρημα στη βιοψία ήπατος σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, που κυμαίνεται από 30% μέχρι 65%, και σε ορισμένους είναι σοβαρή. Η στεάτωση μπορεί να είναι αποτέλεσμα μεταβολικών ή ιικών παραγόντων. Οι μεταβολικοί παράγοντες σχετίζονται με την κατανάλωση αλκοόλης, το υψηλό δείκτη μάζας σώματος, τον τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη και την υπερλιπιδαιμία. Η οφειλόμενη στον ιό στεάτωση σχετίζεται με το γονότυπο 3. Επίσης φαίνεται ότι τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων είναι υψηλότερα στους ασθενείς με 3 γονότυπο σε σύγκριση με τους άλλους γονοτύπους. (46) Η σχετιζόμενη με τον ιό στεάτωση έχει 32

33 αποδοθεί σε δράση των πρωτεϊνών του ιού στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Σε μολυσμένα με τον HCV κύτταρα, η πυρηνοκαψιδική και οι NS5Α πρωτεΐνες του ιού συνεντοπίζονται με κυτταροπλασματικές σφαιρικές λιπιδιακές δομές. Σε διαγονοδιακούς μύες που αναπτύσσουν στεάτωση, οι παραπάνω πρωτεΐνες παρεμβαίνουν στην ενδοκυτταρική πρόσληψη και μεταφορά των τριγλυκεριδίων και τη συνάθροιση και έκκριση των λιποπρωτεινών. Οι πειραματικές όμως αυτές παρατηρήσεις δεν μπορούν να εξηγήσουν γιατί στον άνθρωπο η στεάτωση από τον HCV είναι κυρίως σχετιζόμενη με τον γονότυπο 3. Σε in vitro μελέτη με κυτταρική σειρά ηπατώματος βρέθηκε ότι οι πυρηνικές πρωτεΐνες και για τους δύο γονότυπους 3 και 1 προκάλεσαν συσσώρευση λίπους σε παρόμοια έκταση. Αυτή η διαφορά σε σύγκριση με τις μελέτες σε ανθρώπους μπορεί να σχετίζεται με τη μεγαλύτερη ποσότητα πυρηνικών πρωτεϊνών στα πειραματικά μοντέλα σε σχέση με τον άνθρωπο. Τέλος, η αποκατάσταση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στον ορό καθώς και η σημαντική βελτίωση της ηπατικής στεάτωσης, περιορίζεται κατά ένα μεγάλο βαθμό μόνο στους ιολογικά ανταποκριθέντες ασθενείς με γονότυπο 3. Η παρουσία στεάτωσης οποιασδήποτε αιτιολογίας στο ήπαρ, μπορεί να συμβάλλει στην πρόοδο της ηπατικής ίνωσης. Η παχυσαρκία με δείκτη μάζας σώματος >30, ο σακχαρώδης διαβήτης, η μεγάλου βαθμού ηπατική στεάτωση και η κατανάλωση αλκοόλης σε ασθενείς με HCV λοίμωξη, έχουν συσχετισθεί με προχωρημένη ηπατική νόσο. Ο ρόλος των HCV γονοτύπων στην πρόοδο της ηπατικής νόσου, ανεξάρτητα από την στεάτωση παραμένει ανεξακρίβωτος. (47,48) 33

34 Μοριακή βιολογία του ιού της ηπατίτιδας C Το γονιδίωμα του ιού της ηπατίτιδας C, είναι ευθύγραμμο και αποτελείται από RNA μονής αλύσου, μήκους 9500 νουκλεοτιδίων περίπου, και έχει θετική κατεύθυνση. Επομένως έχει την ιδιότητα να ενεργεί ως αγγελιοφόρο RNA, το δε μονήρες πλαίσιο ανάγνωσης που περιέχει κωδικογραφεί για την πολυπρωτείνη του ιού. Μετά την έκφραση της, η πολυπρωτείνη υπόκειται σε πρωτεολυτική επεξεργασία για παροχή των διαφόρων πρωτεϊνών του ιού. Οι μεν δομικές πρωτεΐνες όπως η πρωτεΐνη του πυρηνοκαψιδίου και οι δύο γλυκοπρωτείνες του φακέλου Ε1 και Ε2, αποσπούνται από το αμινικό της άκρο, οι δε μη δομικές πρωτεΐνες αποσπούνται από το καρβολικό της άκρο. Μεταξύ αυτών συγκαταλέγονται η NS3 πρωτεάση σερίνης και η RNA εξαρτώμενη- RNA- πολυμεράση του ιού. Του πλαισίου ανάγνωσης προηγούνται και έπονται αριθμός σιωπηρών νουκλεοτιδίων που συνιστούν τις μη κωδικογράφουσες περιοχές του 5 και 3 άκρου του γονιδιώματος. Οι περιοχές αυτές έχουν ρυθμιστικό ρόλο κατά την μετάφραση του πλαισίου ανάγνωσης και πολλαπλασιασμό του RNA αντιστοίχως.(49) NS3 πρωτεάση σερίνης/ελικάση Η NS3 έχει διπλή ιδιότητα ενεργώντας ως πρωτεάση σερίνης και ως ελικάση. Η μεν πρώτη ιδιότητα εντοπίζεται στο αμινικό άκρο και επιτελεί την επεξεργασία του μη δομικού άκρου της πολυπρωτείνης, ενώ η ελικάση εντοπίζεται στο καρβοξυτελικό της άκρο και έχει σημαντικό ρόλο στον πολυμερισμό του RNA του ιού. Η τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης αναπτύσσει δομή σε σχήμα Υ. Ο ένας τομέας είναι εκείνος της νουκλεοτιδικής τριφωσφατάσης, ο δεύτερος τομέας ευρίσκεται αντιμέτωπος 34

35 με τον πρώτο και σχετίζεται με τη δέσμευση του RNA του ιού, ο δε τρίτος ενεργεί ως γέφυρα μεταξύ των άλλων δύο. Η δομή αυτής της πρωτεΐνης σχηματίζει αυλάκι μέσα στο οποίο εφαρμόζει η μονή άλυσος του γονιδιακού RNA κατά την διαδικασία του ξεδιπλώματος της. Ταυτοχρόνως, επιτελείται η σύνθεση της συμπληρωματικής αρνητικής κατευθύνσεως αλύσου, που αποτελεί την μήτρα σύνθεσης των γονιδιωμάτων των νέων ιών. Το λειτουργικό σύμπλεγμα της ελικάσης, κατά πάσα πιθανότητα είναι διμερές. Η δέσμευση του RNA από ένα από τα δύο μόρια του συμπλέγματος της ελικάσης εναλλάξ έχει σαν αποτέλεσμα τη στροφή του συμπλέγματος από δεξιά προς αριστερά και μετά από αριστερά προς τα δεξιά, προχωρώντας κατά πέντε νουκλεοτίδια ανά στροφή και έχοντας σαν άξονα το γονιδιακό RNA. H δράση αυτή του συμπλέγματος επιφέρει το ξεδίπλωμα του RNA. (50) RNA εξαρτώμενη RNA πολυμεράση Κρυσταλλογραφικές μελέτες παρουσιάζουν την τριτοταγή δομή της πολυμεράσης, να αναπτύσσει δομή ημίκλειστης παλάμης, οι δυο τομείς της οποίας αντιπαρατίθενται ως ο αντίχειρας με τα υπόλοιπα δάκτυλα, περιστοιχίζοντας το αυλάκι μέσα στο οποίο εφαρμόζει η RNA άλυσος του γονιδιώματος. Η καταλυτική περιοχή της πολυμεράσης είναι εντοπισμένη στην παλάμη της δομής και χαρακτηρίζεται από 5 μοτίβα αμινοξέων. Το κυριότερο αυτών είναι η τριάδα αμινοξέων αποτελούμενη από γλυκίνη και δύο υπολλείματα απαρτικού οξέος, η οποία χαρακτηρίζει πρωτεΐνες με ιδιότητα RNA πολυμερασών. Η τριάδα αυτή των αμινοξέων αποτελεί την καταλυτική μορφή της πολυμεράσης ενώ τα άλλα μοτίβα ευθύνονται για τη δέσμευση νουκλεοτιδίων, την καθοδήγηση της μήτρας από RNA ή και 35

36 οδηγών (primers) και μπορεί να έχουν επίσης και βοηθητικό ρόλο στην κατάλυση. (51) Πρωτείνη F Προηγούμενες μελέτες έκφρασης της πρωτεΐνης του πυρηνοκαψιδίου εντόπισαν την παρουσία μιας επιπλέον πρωτεΐνης, η προέλευση της οποίας παρέμενε ανεξιχνίαστη μέχρι πρόσφατα. Η πρωτεΐνη αυτή φαίνεται ότι κωδικογραφείται από πλαίσιο ανάγνωσης που συμπίπτει με την περιοχή του γονιδίου της πρωτεΐνης του πυρηνοκαψιδίου. Η πρωτεΐνη αυτή έχει βασική υπόσταση, όπως εκείνη του πυρηνοκαψιδίου λόγω παρουσίας αριθμού υπολειμμάτων λυσίνης και αργινίνης (βασικά αμινοξέα), και η ομολογία της οποίας είναι καλά συντηρημένη μεταξύ διαφόρων στελεχών του ιού. Εκφράζεται δε κατά τη διάρκεια φυσικής λοίμωξης με τον ιό, πράγμα που υποδηλώνει ότι μπορεί να έχει βασικό ρόλο στον κύκλο ζωής του ιού, στην παθογένεια και ίσως συμβάλλει και στην καρκινογένεση. Αντισώματα κατά της πρωτεΐνης F ανιχνεύτηκαν στον ορό χρόνιων φορέων του ιού. (52) Πρωτεΐνη του πυρηνοκαψιδίου Μια από τις πολλαπλές ιδιότητες της πρωτεΐνης του πυρηνοκαψιδίου είναι και εκείνη που ρυθμίζει την μεταβολή χρήσης του γονιδιώματος του ιού από αγγελιοφόρο RNA, για μετάφραση του πλαισίου ανάγνωσης σε μήτρα για σύνθεση της (-)RNA αλύσου, γεγονός που ευνοεί τον πολλαπλασιασμό του ιού. Φαίνεται ότι στα πρώτα στάδια του κύκλου ζωής του ιού η μετάφραση του πλαισίου προηγείται, μέχρις ότου ικανές ποσότητες δομικών και μη δομικών πρωτεϊνών να συσσωρευτούν στο κυτταρόπλασμα. Εξ αυτών, η πρωτεΐνη του πυρηνοκαψιδίου, όπως έχει ήδη αποδειχθεί, δεσμεύει περιοχή του 5 μη κωδικογραφούντος άκρου, 36

37 αναστέλλοντας τη μετάφραση του πλαισίου, δίνοντας έτσι το έναυσμα για την έναρξη μεταγραφής του γονιδιώματος σε αλυσίδα RNA αρνητικής κατεύθυνσης. Πρόσφατες μελέτες έχουν συνδέσει την πρωτεΐνη αυτή με την παρουσία στεάτωσης του ήπατος η οποία παρατηρείται σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη. Σε διαγονιδιακά ποντίκια όπου εκφράζεται η πρωτεΐνη του πυρηνοκαψιδίου εκ γενετής, παρατηρήθηκε ηπατική στεάτωση με αυξητική τάση ανάλογα με την ηλικία των πειραματόζωων. Η στεάτωση ήταν κυρίως κεντρολοβιδιακή, μικρό ή μικρό κυστική. Η παρουσία λίπους στον ιστό επαληθεύθηκε στη συνέχεια με ειδική χρώση. Εκτός από την πρωτεΐνη του πυρηνοκαψιδίου και η μη δομική πρωτεΐνη NS5A φαίνεται να έχει σχέση με την παρουσία λίπους στο κυτταρόπλασμα. Δομικό στοιχείο τέτοιων συμπλεγμάτων αποτελεί και η απολιποπρωτείνη Α1. (53) Πρωτεΐνη Ρ7 Η πρωτεΐνη Ρ7, η οποία κωδικογραφείται από περιοχή του γονιδιώματος μεταξύ της Ε2 και NS2 μετά από δράση πεπτιδασών από το αυλό του ενδοπλασματικού δικτύου, φαίνεται πως δεν αποτελεί δομική πρωτεΐνη του ιού. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η πρωτεΐνη αυτή, η οποία αποτελείται από 63 μόνο αμινοξέα, περιέχει δύο διαμεμβρανικούς τομείς, οι οποίοι διαχωρίζονται μεταξύ τους από σειρά υδρόφιλων αμινοξέων. Η αναδιάταξη αυτής της πρωτεΐνης της επιτρέπει να σχηματίζει πόρους σε διπλές κυρίως μεμβράνες. Μετά από ολυγοπολυμερισμό της. Οι πόροι αυτοί ίσως ενεργούν ως κανάλια ιόντων σε κάποιο αδιευκρίνιστη προς το παρόν στάδιο αναπαραγωγής του ιού. (54) 37

38 Το 3 άκρο της αρνητικής κατεύθυνσης RNA αλύσου Ο πολλαπλασιασμός του ιού επιτελείται μέσω ενδιάμεσου RNA αρνητικής κατεύθυνσης, που έχει συμπληρωματική ομολογία με εκείνη του γονιδιώματος. Αυτό το RNA λειτουργεί ως μήτρα για τη σύνθεση των γονιδιωμάτων θετικής κατεύθυνσης των νέων ιών. Για τη σύνθεση αυτής της αλύσου, καθοριστικό ρόλο έχει το 3 άκρο του γονιδιώματος, το οποίο έχει δευτερεύουσα δομή τύπου κορμών με θηλιές. Η δομή του 3 άκρου αποτελεί καθοριστικό στοιχείο για την RNA πολυμεράση του ιού, η οποία και το δεσμεύει. Πρόσφατη μελέτη έχει αποσαφηνίσει και τη δομή του 3 άκρου της αρνητικής αλύσου, το οποίο έχει συμπληρωματική ομολογία με εκείνη του 5 άκρου του γονιδιώματος. Το άκρο αυτό αναπτύσσει δευτερεύουσα δομή που είναι διαφορετική από εκείνη του 5 άκρου και φέρει αριθμό δομών τύπου κορμού με θηλιά που σχηματίζονται από ζευγάρωμα ομολογιών νουκλεοτιδίων με αντίστοιχες που έχουν συμπληρωματική ομολογία. Ο πρώτος κορμός τύπου φουρκέτας και ο δεύτερος, ενεργούν ως θετικά και αρνητικά στοιχεία μεταγραφής του RNA αντιστοίχως. Επιπλέον το άκρο αυτό έχει μερική δομή ομοιότητας με μέρος του 3 άκρου του γονιδιώματος και τα δύο των οποίων φέρουν βραχείς κοινές ομολογίες νουκλεοτιδίων, που ίσως σχετίζονται με τη δέσμευση της NS5B πολυμεράσης του ιού. Απάλειψη των 42 πρώτων νουκλεοτιδίων του 3 άκρου της (-) RNA αλύσου έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της δράσης της RNA πολυμεράσης. Φαίνεται ότι τα πρώτα 125 νουκλεοτίδια είναι αρκετά για τον πολυμερισμό του RNA. Παρόλα αυτά όμως, στοιχεία του άκρου αυτού σε άλλα σημεία έχουν αποδειχθεί αναγκαία για μέγιστη απόδοση. (55) 38

39 Κινητική πολλαπλασιασμού του ιού Η Lam σε συνεργασία με τους Neumann και Perelson,(56) έδειξαν το 1997 ότι η ιντερφερόνη α-2b, είχε ως αποτέλεσμα μια δοσοεξαρτώμενη 0,5 έως 2.0 log10 ελάττωση των επιπέδων του HCV-RNA σε 24 ώρες από την πρώτη δόση του φαρμάκου. Αυτή η ταχεία, δοσοεξαρτώμενη και εκθετική ελάττωση του HCVRNA μετά την έναρξη της θεραπείας παρατηρείται με όλες τις μορφές ιντερφερόνης-α. Οι Neumann και συν. (57) πρότειναν ότι μια τέτοια ταχεία ελάττωση του ιικού φορτίου σε 24 ώρες θα μπορούσε μόνο να εξηγηθεί εάν η ΙFN ανέστειλε την παραγωγή ιικών σωματιδίων(αποτελεσματικότητα με συντελεστή ε της IFN) και εάν τα κυκλοφορούντα στον ορό ιικά σωματίδια υπόκεινται σε ταχεία και δυναμική κάθαρση. Πραγματικά η ημιζωή των HCV σωματιδίων στον ορό υπολογίσθηκε μαθηματικά να είναι 2 έως 3 ώρες, χρόνος σημαντικά βραχύτερος από ότι είτε τα σωματίδια του HBV ή του HIV. Φαίνεται ότι ο συντελεστής αποτελεσματικότητας ε είναι σημαντικά μεγαλύτερος σε ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπο 2 ή 3 σε σύγκριση με ασθενείς με λοίμωξη με γονότυπο 1 ή 4. Η καμπύλη όμως της ελάττωσης του ιικού φορτίου μετά την έναρξη της θεραπείας είναι στην πλειονότητα διφασική. Η τυπική διφασική καμπύλη που παρατηρείται στην πράξη μετά ώρες από την έναρξη της θεραπείας, ερμηνεύεται μόνο με την παραδοχή μερικής και όχι πλήρους αναστολής παραγωγής ιικών σωματιδίων με συντελεστή ε (ε<1). Μετά την ταχεία πρώτη φάση της καμπύλης ελάττωσης του HCVRNA, παρατηρείται μια αργή δεύτερη φάση ελάττωσης του ιικού φορτίου. Η κλίση της καμπύλης αυτής τείνει να εκφράζεται μαθηματικά από την τιμή δ (ρυθμός καταστροφής των ηπατοκυττάρων με HCV προ 39

40 θεραπείας). Η εξάλειψη του HCV είναι δυνατόν να επιτυγχάνεται και με τη δράση κυτταροκινών, χωρίς αναγκαία καταστροφή των ηπατοκυττάρων με HCV και εξαρτάται και από τον συντελεστή αποτελεσματικότητας ε. Υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία της δεύτερης καμπύλης μεταξύ των ασθενών, ιδίως με λοίμωξη με γονότυπο1, γεγονός που αντικατοπτρίζει διαφορές στην ανοσολογική απόκριση έναντι του ιού. Η δεύτερη φάση ελάττωσης του ιικού φορτίου παρέχει την ακριβέστερη προγνωστική πληροφορία για την ιολογική ανταπόκριση του τέλους της θεραπείας και την μόνιμη ιολογική ανταπόκριση. 40

41 ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΕΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΙΩΝ Η ανοσιακή απάντηση του οργανισμού μετά την είσοδο του ιού από τις διάφορες πύλες εισόδου, περιλαμβάνει την ενεργοποίηση της μη ειδικής ή φυσικής ανοσίας (innate immunity), με την έκκριση των ιντερφερονών α και β (IFNa, IFNb) και την ενεργοποίηση των κυττάρων φυσικών φονέων (NK cells) και των φαγοκυττάρων. Τα κύτταρα αυτά προκαλούν άμεση λύση των μολυσμένων από τον ιό κυττάρων. Παράλληλα ενεργοποιούνται και οι μηχανισμοί της ειδικής ανοσίας (adaptive immunity), η οποία περιλαμβάνει την χυμική και την κυτταρική ανοσιακή απάντηση. Η κυτταρική ανοσιακή απάντηση περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των ειδικών κυτταροτοξικών (CTLs, κυρίως CD8+) και των βοηθητικών (κυρίως CD4+) Τ λεμφοκυττάρων. Μη ειδική ανοσία Ιντερφερόνες Η μόλυνση των κυττάρων από τους ιούς προάγει την παραγωγή πρωτεϊνών οι οποίες ονομάζονται ιντερφερόνες και φαίνεται ότι μπλοκάρουν τη διασπορά των ιών στα γειτονικά μη μολυσμένα κύτταρα εμποδίζοντας τον πολλαπλασιασμό τους. Υπάρχουν 3 τύποι, η ιντερφερόνη α, η ιντερφερόνη β και η γ η οποία όμως διαφέρει από τις άλλες δύο γιατί η παραγωγή της γίνεται αργότερα και δεν εξαρτάται άμεσα από την ιική μόλυνση, αν και ο δικός της ρόλος είναι εξίσου σημαντικός στην ανοσιακή 41

42 απάντηση έναντι ενδοκυττάριων μικροβίων. Η σύνθεση της ιντερφερόνης α και β προάγεται από την παρουσία της διπλής έλικας RNA των ιών. Η ιντερφερόνη α και η ιντερφερόνη β ενεργοποιούν γονίδια τα οποία προκαλούν την καταστροφή του mrna και αναστέλλουν την μετάφραση πρωτεϊνών του ιού και του ξενιστή εμποδίζοντας έτσι τον ιικό πολλαπλασιασμό. (58) Φαίνεται ότι οι ιντερφερόνες παράγονται από τα μολυσμένα κύτταρα και στη συνέχεια δρουν τόσο στα μολυσμένα κύτταρα όσο και στα γειτονικά τους μέσω της σύνδεσης με έναν ειδικό για αυτές κυτταρικό υποδοχέα. Στη συνέχεια μέσω ενός μονοπατιού φωσφορυλίωσης κινασών της τυροσίνης δίνεται το μήνυμα σύνθεσης πρωτεινών από τον ξενιστή, οι οποίες συνεισφέρουν στην αναστολή του ιικού πολλαπλασιασμού. Επίσης, οι ιντερφερόνες φαίνεται ότι προάγουν την έκφραση των MHC I μορίων στην επιφάνεια των μολυσμένων κυττάρων, κάνοντας τα έτσι πιο εύκολα αναγνωρίσιμα από τα κύτταρα της ειδικής ανοσίας, ιδιαίτερα τα κυτταροτοξικά CD8, τα οποία στη συνέχεια θα σκοτώσουν τα μολυσμένα κύτταρα. (59) Τέλος, ενεργοποιούν τα ΝΚ κύτταρα, τα οποία επίσης σκοτώνουν τα μολυσμένα κύτταρα επιλεκτικά. Κύτταρα Φυσικοί Φονείς (ΝΚ) Τα ΝΚ κύτταρα αναπτύσσονται στο μυελό των οστών προερχόμενα από τον κοινό πρόγονο των λεμφοειδών κυττάρων και στη συνέχεια βγαίνουν στην αιματική κυκλοφορία. Είναι μεγαλύτερα σε μέγεθος από τα Β και τα Τ λεμφοκύτταρα, έχουν ευδιάκριτα κυττοπλασματικά κοκκία και χαρακτηρίζονται από την ικανότητα τους να σκοτώνουν λεμφουπερπλαστικούς όγκους in vitro χωρίς να χρειάζονται προηγούμενη ανοσοποίηση και ενεργοποίηση. Ο μηχανισμός με τον οποίο σκοτώνουν τα 42

43 κύτταρα στόχους είναι ο ίδιος με αυτόν των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων, δηλαδή απελευθερώνουν τα δραστικά κοκκία τους στα κύτταρα στόχους και στη συνέχεια οι δραστικές πρωτεΐνες διαπερνούν την κυτταρική μεμβράνη και προάγουν την απόπτωση του κυττάρου. (60) Τα ΝΚ κύτταρα ενεργοποιούνται σε απάντηση της παραγωγής της ιντερφερόνης α και της ιντερφερόνης β από τα μολυσμένα κύτταρα καθώς επίσης και κυτοκινών που προέρχονται από τα μακροφάγα. H IL-12 σε συνεργασία με το TNF-a φαίνεται ότι αυξάνουν την παραγωγή IFN-γ από τα ΝΚ κύτταρα, πριν από την παραγωγή της από τα κύτταρα της ειδικής ανοσίας, η δράση της οποίας είναι πολύ σημαντική στον έλεγχο της ιικής λοίμωξης. Ειδική κυτταρική ανοσία Όλοι οι ιοί και μερικά βακτήρια, πολλαπλασιάζονται στο κυτόπλασμα των μολυσμένων κυττάρων και λόγω έλλειψης βιοσυνθετικών και μεταβολικών ικανοτήτων, πολλαπλασιάζονται μόνο μέσα στα κύτταρα που μολύνουν χρησιμοποιώντας το κυτταρικό γενετικό υλικό και στη συνέχεια σκοτώνουν το κύτταρο απελευθερώνοντας νέα ιικά σωματίδια που με τη σειρά τους μολύνουν γειτονικά κύτταρα. Όταν οι ιοί είναι μέσα στα κύτταρα, δεν μπορούν να εξουδετερωθούν από τα παραγόμενα από τον οργανισμό αντισώματα και ο μόνος τρόπος καταπολέμησης τους είναι η καταστροφή των μολυσμένων κυττάρων από τα Τ λεμφοκύτταρα που είναι υπεύθυνα για την ειδική κυτταρική ανοσία. (60) Υπάρχουν δύο είδη Τ λεμφοκυττάρων που είναι υπεύθυνα για την ειδική κυτταρική ανοσία. Τα Τ 43

44 κυτταροτοξικά-κατασταλτικά λεμφοκύτταρα CD8 τα οποία έχουν άμεση κυτταροτοξική δράση απέναντι στα κύτταρα που φέρουν στην επιφάνεια τους αντιγόνα που τα κύτταρα αυτά αναγνωρίζουν και τα Τ βοηθητικά λεμφοκύτταρα CD4 τα οποία χωρίζονται σε δύο υποπλυθησμούς Τh1 και Th2 ανάλογα με τις επικρατούσες κυτταροκίνες στην περιοχή της αρχικής παρουσίασης του αντιγόνου, των τύπο των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων(apc), τη φύση των συνδιεγερτικών μορίων και την ποσότητα του αντιγόνου. Η IL-12 είναι αυτή που προσλαμβανόμενη από τα CD4 τα διαφοροποιεί σε Th1 πληθυσμό. Ο Th1 πληθυσμός εκκρίνει κυρίως IFN-γ, TNF και IL-2. Τα Τh1 κύτταρα είναι σημαντικά στον έλεγχο των ενδοκυττάριων βακτηριακών λοιμώξεων, αφού ενεργοποιούν τα μακροφάγα και ευνοούν την σύντηξη των λυσοσωμάτων με τα κυστίδια που περιέχουν τα βακτήρια, βοηθώντας έτσι στην εξουδετέρωση τους. Επίσης, τα Th1 κύτταρα, απελευθερώνουν κυτταροκίνες και χυμοκίνες που προσελκύουν τα μακροφάγα (IFN-γ) στον τόπο φλεγμονής, ενώ βοηθούν και στην ενεργοποίηση των CD8 κυττάρων μέσω της IL-2. Τέλος μέσω της παραγόμενης IL-2 ενεργοποιούν τα ΝΚ κύτταρα και μέσω της IFN-γ διεγείρουν τα Β-λεμφοκύτταρα για την παραγωγή αντισωμάτων. (61) Η διαφοροποίηση προς το Th2 πληθυσμό που παράγει κυρίως IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, οφείλεται κυρίως στην IL-4. Ο κύριος ρόλος τους είναι στην ενεργοποίηση των Β-Λεμφοκυττάρων για την παραγωγή αντισωμάτων μέσω της IL-4, την ενεργοποίηση των ηωσινοφίλων και μαστοκυττάρων καθώς και την απενεργοποίηση των μακροφάγων. Αν και τα Th2 κύτταρα ανήκουν στα βοηθητικά λεμφοκύτταρα στην πορεία μιας ανοσολογικής απόκρισης, το ποσό και το είδος των λεμφοκινών που παράγουν μπορεί να δράσει κατασταλτικά για να αποφευχθεί η υπερβολική ενεργοποίηση των μακροφάγων που θα κατέληγε σε βλαβερές για τον οργανισμό συνέπειες. Η 44

45 απενεργοποίηση των μακροφάγων επιτυγχάνεται μέσω των παραγόμενων λεμφοκινών IL-4 και IL-10. (63) Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα αποτελούν τα βασικά κύτταρα ανοσοεπιτήρησης έναντι των ιών. Η IL-2 και η IFN-γ που παράγονται από τα Th1 CD4 κύτταρα είναι οι κύριες λεμφοκίνες που τα ενεργοποιούν. Η ενεργοποίηση τους σε κυτταρικό επίπεδο συνίσταται στην απόκτηση του ειδικού επιθετικού εξοπλισμού που θα φονεύσει το κύτταρο στόχο. Οι κύριοι μηχανισμοί μέσω των οποίων τα κύτταρα αυτά ασκούν τη δράση τους είναι μέσω απελευθέρωσης ασβέστιο-εξαρτώμενων λυτικών κοκκίων στα κύτταρα στόχους. Τα κοκκία αυτά περιέχουν δύο τύπους λειτουργικών μορίων που επιτυγχάνουν το θάνατο του μολυσμένου κυττάρου μέσω δύο μηχανισμών α) τη δράση κυτταροτοξικών ουσιών, κυρίως την περφορίνη, οι οποίες πολυμερίζονται επάνω στο μολυσμένο κύτταρο και σχηματίζουν διαμεμβρανικά κανάλια, τα οποία αυξάνουν τη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης και έτσι το κύτταρο οδηγείται στο θάνατο και β) με την επιτάχυνση της απόπτωσης, προάγοντας την έκφραση γονιδίων απόπτωσης.(64) Μείζον σύστημα ιστοσυμβατότητας Τα Τ λεμφοκύτταρα ασκούν τη δράση τους, όταν αναγνωρίσουν στην επιφάνεια των κυττάρων, αντιγονικά πεπτίδια τα οποία παρουσιάζονται ενωμένα με μεμβρανικές γλυκοπρωτείνες που αποτελούν τα μόρια του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας MHC. Υπάρχουν δύο τύποι MHC μορίων, τα MHC I και MHC II, που δεν διαφέρουν μόνο δομικά μεταξύ τους αλλά και στο είδος των πεπτιδίων που μεταφέρουν στην κυτταρική επιφάνεια. Έτσι, αντιγόνα που εντοπίζονται στο κυτταρόπλασμα συνδέονται 45

46 με μόρια MHC I, ενώ αντιγόνα που εντοπίζονται σε ενδοκυττάρια πεπτίδια συνδέονται με μόρια MHC II. Αντιγόνα που συνδέονται με μόρια MHC I, αναγνωρίζονται από τα Τ- κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα CD8, ενώ τα αντιγόνα που συνδέονται με μόρια MHC II, αναγνωρίζονται από τα βοηθητικά Τ- λεμφοκύτταρα CD4. (65) Πρωτείνες των ιών που συντίθενται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου ξενιστή, συνδέονται με μόρια MHC I. Η σύνδεση της πρωτεΐνης προϋποθέτει προηγούμενη διάσπαση της σε πεπτίδια μέσα στο κυτταρόπλασμα. Η διάσπαση αυτή γίνεται από ένα σύμπλεγμα πρωτεολυτικό που ονομάζεται πρωτεάσωμα. Τα μόρια MHC I συντίθεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο και η σταθεροποίηση της δομής τους προϋποθέτει τη σύνδεση τους με ένα πεπτίδιο. Η μεταφορά του πεπτιδίου από το κυτταρόπλασμα στο ενδοπλασματικό δίκτυο γίνεται μέσω μιας διαδικασίας που απαιτεί την κατανάλωση οξυγόνου και την παρουσία μιας πρωτεΐνης μεταφορέα (TAP, Transport Associated with antigen Presentation). Η ΤΑΡ πρωτεΐνη μεταφέρει πεπτίδια 8-12 αμινοξέων, ακριβώς αυτά που μπορούν να συνδεθούν στη σχισμή των μορίων MHC I. Είναι αξιοσημείωτο ότι οι ιοί που προσπαθούν να διαφύγουν το σύστημα ανοσίας του ξενιστή τους κωδικοποιούν πρωτεΐνες που αδρανοποιούν την TAP. (66) Πριν τη σύνδεση με το αντιγονικό πεπτίδιο, οι αλυσίδες του μορίου MHC Ι, δεν συνδέονται σταθερά μεταξύ τους. Η α αλυσίδα είναι συνδεδεμένη με την πρωτεΐνη calnexin, ενώ η β2-μικροσφαιρίνη συνδέεται με την α αλυσίδα μετά την απομάκρυνση της calnexin. Το σύμπλεγμα α-β αλυσίδας σταθεροποιείται μόνο με τη σύνδεση πεπτιδίου και το όλο σύμπλεγμα μετά την απομάκρυνση της TAP, μεταφέρεται μέσω του συστήματος Golgi στην επιφάνεια του κυττάρου. 46

47 Τα μόρια τάξης Ι εκφράζονται συνεχώς σε όλα τα εμπύρηνα κύτταρα, ενώ τα μόρια τάξης ΙΙ εκφράζονται συνεχώς μόνο στα δενδριτικά κύτταρα, Β-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, τα οποία χαρακτηρίζονται από την ιδιότητα τους να παρουσιάζουν αντιγόνα στα Τ-λεμφοκύτταρα. Η έκφραση των μορίων MHC ρυθμίζεται ουσιαστικά στο επίπεδο της μεταγραφής και ο κυρίως παράγοντας σε αυτή τη διαδικασία είναι οι κυτταροκίνες. Οι IFN-α, -β, -γ αυξάνουν την έκφραση των Ι μορίων, αυξάνοντας το ρυθμό μεταγραφής των γονιδίων τους. Η ρύθμιση της έκφρασης των μορίων τύπου ΙΙ, είναι διαφορετική στους διαφόρους κυτταρικούς πληθυσμούς. Οι περισσότεροι τύποι κυττάρων δεν εκφράζουν μόρια MHC II, παρά μόνο κάτω από την ισχυρή διέγερση της IFN-γ. Τα Τ λεμφοκύτταρα εν ηρεμία δεν εκφράζουν μόρια τύπου ΙΙ, τα εκφράζουν όταν είναι ενεργοποιημένα δεν απαντούν όμως σε κυτταροκίνες. Κυτταροκίνες Οι κυτταροκίνες είναι χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνες, οι οποίες απελευθερώνονται από ποικίλα κύτταρα του οργανισμού, συνήθως ως απάντηση σε κάποιο ερέθισμα, και ασκούν τη δράση τους συνδεδεμένες με κύτταρα που φέρουν τους κατάλληλους υποδοχείς. Έχουν αυτοκρινή ή παρακρινή δράση, ενώ μερικές από αυτές έχουν και ενδοκρινή δράση επηρεάζοντας τις λειτουργίες απομακρυσμένων κυττάρων. Οι χημοκίνες αποτελούν μία τάξη των κυτταροκινών με χημιοτακτικές ικανότητες οι οποίες επάγουν τη μετανάστευση κυττάρων με κατάλληλους υποδοχείς στην περιοχή έκκρισης τους. Οι κυτταροκίνες μπορούν να ταξινομηθούν σύμφωνα με τη δομή και τη λειτουργία τους. Οι τύπου Ι σχηματίζουν τη μεγαλύτερη ομάδα και κατατάσσονται σε αυτή κυρίως βάσει της δομής 47

48 τους, που περιλαμβάνει τέσσερις έλικες, και του ότι η δράση τους πραγματοποιείται μέσω υποδοχέα τύπου Ι. Σε αυτή την ομάδα περιλαμβάνονται πολλές κυτταροκίνες, όπως η IL-2,η IL-4, η IL-5, η IL-7, η IL-9, η IL-13 και η IL-15. (67)Αυτές οι κυτταροκίνες αναφέρονται συχνά σαν αιμοποιητίνες, επειδή έχουν την τάση να επάγουν την ανάπτυξη και διαφοροποίηση των ερυθροκυττάρων και των λευκοκυττάρων, ειδικά των Β και των Τ λεμφοκυττάρων. Οι τύπου ΙΙ κυτταροκίνες περιλαμβάνουν την IFN-α, την IFN-β και την IFN-γ, οι οποίες αυξάνουν την κυτταρική ανοσιακή απάντηση, ειδικά στις ιογενείς λοιμώξεις, όπως και την ενεργοποίηση των μακροφάγων. Άλλες δύο οικογένειες κυτταροκινών έχουν περιγραφεί βάσει των ομοιοτήτων στη δομή των υποδοχέων τους. (68)Έιναι η οικογένεια των TNF, που περιλαμβάνει τους TNF-a, TNF-β, τον CD40 δεσμό και το Fas δεσμό, όπως και η οικογένεια των ανοσοσφαιρινών, που περιλαμβάνει τους Β7.1 και Β7.2 που σχετίζονται με την συνδιεγερση των Τ-κυττάρων. Οι υποδοχείς της TNF οικογένειας είναι τριμερείς και παρέχουν μετάδοση σήματος μέσω οδών που οδηγούν σε ενεργοποίηση των Β και Τ κυττάρων, όπως επίσης και ρυθμιστικά σήματα για την απόπτωση. Εξάλλου, υπάρχει και ένας αριθμός κυτταροκινών που παραμένουν προς το παρών αταξινόμητες, όπως IL1, IL-12, IL-18 και TGF-b(transforming growth factor b). (69) Οι κυτταροκίνες μπορού να ταξινομηθούν επίσης βάσει της παραγωγής τους από τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα CD4. Οι Τh1 κυτταροκίνες IFN-γ, IL-2, εμπλέκονται στην κυτταρική ανοσιακή απάντηση και επάγουν τη φλεγμονή. Οι Th2 κυτταροκίνες, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, συμμετέχουν στην χυμική ανοσιακή απάντηση και είναι αντιφλεγμονώδεις.υπάρχει σημαντικός ανταγωνισμός και ρύθμιση μεταξύ Τh1 και Τh2 κυτταροκινών. Η σύνδεση κάθε κυτταροκίνης με τον 48

49 υποδοχέα της, αρχίζει την ενδοκυττάρια μετάδοση του σήματος, η οποία τελικά οδηγεί σε αλλαγές σε έκφραση των γονιδίων. Τα σήματα αυτά πρέπει να μεταδίδονται τάχιστα στον πυρήνα. Στην διαδικασία μετάδοσης του σήματος πολλών κυτταροκινών εμπλέκεται η οδός των Janus κινασών/μεταδοτών του σήματος. Στη συνέχεια αυτές οι κινάσες φωσφωρυλιώνουν κυτταροπλασματικές πρωτεΐνες που ονομάζονται STATs ( signal transducers and activators of transcription ). Μετά την φωσφορυλίωση οι STATs πρωτεΐνες χωρίζουν από τον υποδοχέα τους και γίνονται διμερή. Αυτή η μετατροπή τις καθιστά ικανές να μετατοπισθούν στον πυρήνα, όπου ενεργοποιούν ποικίλα γονίδια. Οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από αυτά τα γονίδια συνεισφέρουν στην ανάπτυξη και διαφοροποίηση των ειδικών υποπλυθησμών των λεμφοκυττάρων. (70,71,72) Εμμένουσα λοίμωξη Παρά τους μηχανισμούς αυτούς που αναπτύσσονται μετά την είσοδο του ιού στον ξενιστή, είναι δυνατόν να παρουσιασθεί μια ειδική του ιού διαταραχή της απάντησης των Τ λεμφοκυττάρων στην περίπτωση την οποία τα Τ κύτταρα εκτεθούν σε πολύ υψηλό ιικό φορτίο. Ο μηχανισμός της διαταραχής αυτής συνίσταται στο ότι τα Τ κύτταρα, και ειδικότερα τα Τ- κυτταροτοξικά, παρουσία πολύ υψηλού ιικού φορτίου, υπερδιεγείρονται, εξαντλούνται και στη συνέχεια οδηγούνται σε αποπτωτικό θάνατο. Έτσι, παρόλο που δεν καταστρέφονται όλα τα ειδικά του ιού κυτταροτοξικά κύτταρα, οι υψηλής συγγένειας κλώνοι αυτών των κυττάρων που επιβιώνουν ασκούν μια ασθενή κυτταροτοξική δράση, με αποτέλεσμα την παραμονή του ιού και την εμμένουσα λοίμωξη. Εκτός του πολύ υψηλού ιικού φορτίου άλλοι παράγοντες-ιικοί ή του ξενιστή- είναι δυνατόν να 49

50 επηρεάσουν την ισορροπία μεταξύ του ελέγχου του πολλαπλασιασμού του ιού από τα κυτταροτοξικά κύτταρα και της εξάντλησης των κυττάρων αυτών από τον ιό. 50

51 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β Ανοσοδιάγνωση HBV λοίμωξης Είναι πλέον αποδεκτό ότι η ηπατική φλεγμονή που παρατηρείται σε ασθενείς με οξεία ή χρόνια HBV λοίμωξη είναι το αποτέλεσμα της ανοσολογικής απάντησης του ξενιστή, που όπως συμβαίνει σε όλες τις οξείες ή χρόνιες ιογενείς λοιμώξεις, περιλαμβάνει ενεργοποίηση των μηχανισμών της κυτταρικής και χυμικής ανοσίας.(73) Η ανάπτυξη νεώτερων τεχνικών μελέτης, ιδιαίτερα της κυτταρικής ανοσίας, έχει οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση της ανοσοπαθογένειας της νόσου και θεωρείται ότι θα βοηθήσει στη διάγνωση και καλύτερη παρακολούθηση της HBV λοίμωξης. Λεμφουπερπλαστικές αντιδράσεις Με την τεχνική αυτή, προσδιορίζεται η ικανότητα πολλαπλασιασμού των CD4 Τ λεμφοκυττάρων μετά από τη διέγερση με συνθετικές πρωτεΐνες ή συγκεκριμένους αντιγονικούς επιτόπους του ιού( in vitro καλλιεργεί 5-7 ημέρες ). Η τεχνική αυτή είναι ευρέως διαδεδομένη και έχει οδηγήσει στην ανακάλυψη μιας σειράς αντιγονικών επιτόπων του ιού στους οποίους τα CD4 λεμφοκύτταρα ασθενών με οξεία ηπατίτιδα Β εμφανίζουν αυξημένες αντιδράσεις. (74) Οι επίτοποι αυτοί προέρχονται κυρίως από την περιοχή της πρωτεΐνης core. Ασθενείς με οξεία αυτοπεριοριζόμενη ηπατίτιδα Β εκδηλώνουν μια έντονη πολυειδική αντίδραση σε σειρά αντιγονικών επιτόπων του Hbcore Ag τις οποίες και διατηρούν για αρκετά χρόνια μετά 51

52 την εξαφάνιση του ιού. (75) Η έντονη αυτή ειδική απάντηση των CD4 κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη του ιικού DNA και του HbsAg από τον ορό κατά την οξεία αυτοπεριοριζόμενη νόσο. Το αποτέλεσμα αυτό επιτυγχάνεται με την επίδραση των CD4 + κυττάρων στα κυτταροτοξικά CD8 Τ λεμφοκύτταρα, την παραγωγή κυτταροκινών και την επίδραση στα Β λεμφοκύτταρα προς την παραγωγή αντισωμάτων. Η διατήρηση της ειδικής αυτής απάντησης έναντι του Hbcore ακόμα και μετά από δεκαετίες από την πλήρη ίαση, συνηγορεί στο ότι η απάντηση αυτή συντηρείται από ίχνη του HBV στο ήπαρ (ccdna) ή στο περιφερικό αίμα και ότι ακόμα και μετά από μία αυτοπεριοριζόμενη νόσο δεν επιτυγχάνεται πλήρης εξάλειψη του HBV.Σε αντίθεση με τα αντιγόνα Hbcore και HbeAg, η ειδική απάντηση των CD4 κυττάρων έναντι των πρωτεϊνών του περιβλήματος δεν είναι εύκολο να ανιχνευθεί. Η μελέτη των CD4 αντιδράσεων σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, έχει δώσει αμφιλεγόμενα αποτελέσματα. Η επικρατούσα αντίληψη προτείνει ότι η ανοσολογική κυτταρική απάντηση του ξενιστή είναι περιορισμένη αδυνατώντας να επιτύχει κάθαρση του ιού, ενώ ταυτόχρονα ευθύνεται για την ηπατική νεκροφλεγμονώδη βλάβη. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι στις οξείες υποτροπές της χρόνιας νόσου όπου η αύξηση του HBVDNA και των επιπέδων του HbeAg στον ορό προηγούνται της αύξησης των τρανσαμινασών, παρατηρείται μία αύξηση της ειδικής CD4 απάντησης, που όμως δεν είναι ικανή για την εξάλειψη του ιού, αλλά αντίθετα ευθύνεται για την επιβάρυνση της ιστολογικής βλάβης. (76) 52

53 Κυτταροτοξικές αντιδράσεις Η ικανότητα του ξενιστή να επιτυγχάνει την απομάκρυνση διαφορετικών λοιμογόνων ιών στηρίζεται σε μεγάλο βαθμό στη δράση των CD8 Τ λεμφοκυττάρων. (77) Με την in vitro τεχνική των κυτταροτοξικών αντιδράσεων, εκτιμάται η ικανότητα ειδικών CD8 λεμφοκυττάρων ασθενών με HBV λοίμωξη να προκαλούν τη λύση κυττάρων που εκφράζουν στην επιφάνεια τους HBV αντιγονικούς επιτόπους συνδεδεμένα με αντιγόνα ιστοσυμβατότητας κλάσης Ι (MHC I). Με βάση αυτή την τεχνική, έχει διαπιστωθεί ότι σε ασθενείς με οξεία αυτοπεριοριζόμενη ηπατίτιδα Β, τα CD8 T λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν μια σειρά από επιτόπους από διαφορετικές πρωτεΐνες του ιού (HbsAg, core και πολυμεράση). Αυτή η συντονισμένη και πολυειδική CD8 απάντηση του ξενιστή είναι ίσως και ο καθοριστικότερος παράγοντας που oοδηγεί σε ιική κάθαρση. Οι Rehermann και συν. έχουν δείξει ότι οι κυτταροτοξικές αυτές αντιδράσεις διατηρούνται περίπου για 2 χρόνια μετά από οξεία ηπατίτιδα Β ενώ σπανιότερα μπορούν να ανιχνεύονται και για δεκαετίες μετά την εξαφάνιση του ιού. (78) Οι κυτταροτοξικές αντιδράσεις σε ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη ποικίλλουν. Αρχικές μελέτες είχαν δείξει μειωμένη συχνότητα αντιδράσεων σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη που φαίνεται να διαφέρουν ανάλογα με την ενεργότητα της νόσου. (79)Σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη και χαμηλά επίπεδα ιαιμίας, κυτταροτοξικές αντιδράσεις είναι συχνά ανιχνεύσιμες ακόμα και σε απουσία δεικτών HBV λοίμωξης. Η απουσία ισχυρών κυτταροτοξικών αντιδράσεων στη χρόνια HBV λοίμωξη έχει προταθεί ως ένας από τους μηχανισμούς χρονιότητας της νόσου. (80) 53

54 Προσδιορισμός τετραμερών Η καινούργια αυτή τεχνική αποτελεί μια πολύ ευαίσθητη ποσοτική μέθοδο ανίχνευσης ειδικών CD8 κυτταροτοξικών κυττάρων που αναγνωρίζουν συνθετικούς αντιγονικούς επιτόπους του ιού συνδεδεμένους με σημασμένα MHC-I αντιγόνα. Δύο πρόσφατες μελέτες ασθενών με οξεία ηπατίτιδα Β, έχουν δείξει έναν αυξημένο αριθμό περιφερικών CD8 λεμφοκυττάρων έναντι γνωστών αντιγονικών επιτόπων κλάσης Ι, κυρίως από την περιοχή core. Τα λεμφοκύτταρα αυτά ανιχνεύονται έως και πριν ένα μήνα της εμφάνισης του κλινικού συνδρόμου της οξείας ηπατίτιδας ενώ η μέγιστη συχνότητα τους παρατηρείται κατά τη χρονική περίοδο της μέγιστης αύξησης των τιμών των αμινοτρανσφερασών. (81) Η σταδιακή εξαφάνιση του ιού ακολουθείται από μείωση των ειδικών κυκλοφορούντων CD8 κυττάρων. Σε περιορισμένο αριθμό μελετών για τη χρόνια λοίμωξη, φαίνεται αύξηση της συχνότητας των ειδικών CD8 λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη και φυσιολογικά επίπεδα ALT (χρόνιοι ανενεργοί φορείς), ενώ αντίθετα σε ασθενείς με HbeAg+ χρόνια ηπατίτιδα Β η συχνότητα τους ποικίλλει.(82) Σε πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με χρόνια HbeAg αρνητική ηπατίτιδα Β, φαίνονται διαφορές στην ανοσιακή απάντηση αυτών των ασθενών μεταξύ των ασθενών που βρίσκονται στη φάση ανενεργού φορείας και των ασθενών με οξεία ηπατίτιδα Β. (83) Με τη μελέτη των διαφορετικών υποπληθυσμών Τ λεμφοκυττάρων διαπιστώθηκε μια αύξηση του πληθυσμού των περιφερικών ειδικών για τον HBV CD8 T λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β σε σύγκριση με τους ασθενείς με οξεία ηπατίτιδα Β, τους χρόνιους ανενεργούς φορείς ή τους υγιείς μάρτυρες. Η αύξηση των κυκλοφορούντων Τ λεμφοκυττάρων είναι πιθανώς ενδεικτική της χρόνιας ανοσολογικής διέγερσης που προκαλεί ο 54

55 πολλαπλασιαζόμενος ιός της ηπατίτιδας Β στο ήπαρ. Η μελέτη του ποσοστού των δραστικών περιφερικών Τ λεμφοκυττάρων έναντι των πρωτεϊνών HbcAg και HbsAg, έδειξε ότι οι ασθενείς με οξεία ηπατίτιδα Β και χρόνια HbeAg αρνητική ηπατίτιδα Β είχαν αυξημένα ποσοστά έναντι και των δύο πρωτεϊνών ενώ οι ανενεργοί φορείς εμφάνισαν αυξημένη συχνότητα μόνο έναντι της πρωτεΐνης HbsAg. Η ανοσολογική απόκριση έναντι του πολλαπλασιαζόμενου ιού στο ηπατικό παρέγχυμα είναι ο πιθανότερος μηχανισμός πρόκλησης ηπατικής νεκροφλεγμονώδους βλάβης σε αυτούς τους ασθενείς. (84) Ανοσοπαθογένεια ηπατίτιδας Β σε επίπεδο ηπατικού ιστού Σε επίπεδο ηπατικού ιστού διαπιστώθηκε ότι τα βοηθητικά Τ λεμφοκύτταρα που απομονώθηκαν από βιοψίες ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β παρουσίαζαν έντονη κυτταροτοξική δράση και έκφραση σε αναλογία 25-40% ενός επιφανειακού δείκτη του CD56. Τα κύτταρα αυτά, μετά από διέγερση τους in vitro παρουσία HbeAg, παρήγαγαν IFN-γ και όχι IL-4 ή IL-5, ενώ τα CD4+CD56- Τ κύτταρα παρήγαγαν IFN-γ, IL-4 και IL- 5. Συνεπώς, φαίνεται ότι τα πρώτα είναι Τh1 τύπου και τα δεύτερα Τh0. Η ανεύρεση Τh1 κυττάρων στο ήπαρ μάλλον δείχνει ότι τα κύτταρα αυτά έχουν ενεργοποιηθεί in situ παρουσία HBV αντιγόνου και ότι τα κύτταρα αυτά πιθανόν ενέχονται στη γένεση της ηπατικής βλάβης. Επιπλέον, θα μπορούσαν να ευθύνονται και για την καταστολή των APC (αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων) καθώς και των Β κυττάρων, μέσω καταστολής των Τh2 κυτταροκινών, διαιωνίζοντας έτσι τη χρονιότητα της λοίμωξης. Σε άλλες μελέτες διαπιστώθηκε αύξηση του mrna των 55

56 κυτταροκινών IL-2 και IFN-γ (τύπου Τh1) στις εξάρσεις της νόσου και ελάττωση τους με υπερίσχυση της IL-4 (Th2) κατά την αποδρομή των παροξύνσεων αυτών. Αντίθετα, άλλοι ερευνητές διαπίστωσαν mrna για την IL-4 και IFN-γ που σχετιζόταν με βαριά φλεγμονώδη αντίδραση. Βέβαια η ανίχνευση του mrna μιας πρωτεΐνης δεν προδικάζει και την παραγωγή της, άρα και την πιθανή συμμετοχή της στην παθογένεια της νόσου. (85) Νεώτερες μελέτες στις οποίες ερευνήθηκε η in vitro παραγωγή κυτταροκινών από Τ κυτταρικούς κλώνους που προέρχονται από το ήπαρ και τα περιφερικά μονοπύρηνα ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β, έδειξε ότι τα Τ λεμφοκύτταρα από το ήπαρ ήταν Τh0 τύπου και παρήγαγαν IFN-γ, IL- 4 και IL-5. (86)Επιπλέον, τα CD8 + ηπατικά Τ κύτταρα ήταν τύπου Τh0, και κατά συνέπεια είναι πιθανόν να συμβάλλουν στην μεγαλύτερη παραγωγή Τh2 κυτταροκινών. Η επικράτηση των Τh2 κυτταροκινών θα μπορούσε να ευθύνεται για την μερική τουλάχιστον υποαντιδραστικότητα των Τ κυττάρων έναντι των αντιγόνων του HBV που παρατηρείται σε ασθενείς με χρόνια νόσο, εφόσον οι Τh2 κυτταροκίνες ασκούν ανασταλτική δράση στην έκφραση της κυτταρικής ανοσίας, με αποτέλεσμα τη μη ανακοπή του πολλαπλασιασμού του ιού. Από την άλλη πλευρά όμως ασκείται μια προστατευτική δράση έναντι του ηπατικού ιστού, εφόσον μια έντονη Τh1 απάντηση ευθύνεται για την ιστική καταστροφή. Σε μία άλλη μελέτη ο Maini και συν. έδειξαν ότι σε ασθενείς με χαμηλό ποσοστό ιαιμίας και φυσιολογικές αμινοτρανσφεράσες ορού, το ποσοστό των ενδοηπατικών ειδικών για το HBV CD8 κυττάρων είναι παρόμοιο με εκείνο των ασθενών με ενεργό νόσο. Αυτό ίσως σημαίνει ότι μια ενεργή απάντηση των ειδικών CD8 κυττάρων μάλλον ελέγχει την λοίμωξη παρά συμβάλλει στην ιστική 56

57 βλάβη παίζοντας σημαντικό ρόλο στη λύση των μολυσμένων από τον ιό ηπατοκυττάρων. Συμπερασματικά, οι πιο πολλές μελέτες συνηγορούν ότι στην οξεία αυτοπεριοριζόμενη λοίμωξη υπάρχει υπεροχή της Τh1 απάντησης. Αντίθετα, στη χρόνια νόσο, αν και τα ευρήματα των διαφόρων μελετών είναι συχνά αντικρουόμενα, φαίνεται ότι υπερέχει η Τh2 απάντηση, με αποτέλεσμα τη διαιώνιση της φλεγμονής λόγω μη καταστροφής των μολυσμένων από τον ιό ηπατοκυττάρων. Κυτταροκίνες στην HBV λοίμωξη Όπως έχει προαναφερθεί, η κάθαρση του ιού επιτυγχάνεται κυρίως μέσω της κυτταρικής ανοσίας. Τα κυτταροτοξικά κατασταλτικά Τ λεμφοκύτταρα έχουν το πιο σημαντικό ρόλο στην άμυνα του ξενιστή έναντι των ιών. Οι υποδοχείς των Τ κυττάρων ενεργοποιούνται από το μείζων σύστημα ιστοσυμβατότητας HLA I και II, και τις ιικές πρωτεΐνες και στη συνέχεια αρχίζει η κυτταρική ανοσιακή απάντηση μέσω των CD4 και CD8 Τ λεμφοκυττάρων. Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CD8) ασκούν τη δράση τους, είτε άμεσα μέσω λύσης των μολυσμένων από τον ιό κυττάρων, είτε μέσω της έκκρισης κυτταροκινών. Στο μηχανισμό της ανοσιακής απάντησης τα CD4 λεμφοκύτταρα έχουν το βασικό ρόλο στη ρύθμιση της έκκρισης των κυτταροκινών και τα CD8 λεμφοκύτταρα στην παραγωγή τους. Υψηλά επίπεδα TNF-α, ενός κύριου μεσολαβητή στη διαδικασία της φλεγμονής, έχουν βρεθεί σε περιπτώσεις ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β καθώς και σε πειραματικά μοντέλα ηπατικής βλάβης. Ο TNF-α φαίνεται ότι έχει κεντρικό ρόλο στην ηπατική αναγέννηση, δρώντας σαν ερέθισμα για τον ηπατικό πολλαπλασιασμό, ενώ δρα και προκαλώντας τη μείωση του 57

58 κολλαγόνου τύπου Ι, ανταγωνίζοντας έτσι την ινωτική δράση που προκαλεί ο TGF-β1. In vitro μελέτες δείχνουν ότι ο TNF-α αυξάνει την αποδόμηση του HBV mrna αναστέλλοντας έτσι τον αναδιπλασιασμό του HBV.(87,88) Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα TNF-α στον ορό καθώς και αύξηση της παραγωγής του από τα μονοπύρηνα του αίματος.(89) Επιπρόσθετα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με IFN-α, η έντονη αύξηση της έκκρισης TNF-α από τα μονοπύρηνα του περιφερικού αίματος συνδυάζεται με αύξηση της τιμής των τρανσαμινασών και στη συνέχεια επιτυχή κάθαρση του ιού.(90) Έτσι τα αυξημένα επίπεδα του TNF-α κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορούν να αποτελέσουν δείκτη επιτυχούς ανταπόκρισης και κάθαρσης του ιού. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι σε πειραματικά μοντέλα με αδυναμία παραγωγής TNF-α λόγω έλλειψης του αντίστοιχου γονιδίου, υπήρχε αδυναμία ανάπτυξης της ειδικής για τον HBV κυτταροτοξικής απάντησης, κάτι που πιστοποιεί τον πολύ σημαντικό ρόλο αυτής της κυτταροκίνης στην ιική κάθαρση.(91) Αξίζει στο σημείο αυτό να τονίσουμε ότι η παραγωγή αυξημένης αλλά μη επαρκής ποσότητας TNF-α για την επιτυχή καταπολέμηση του ιού μπορεί να συντελέσει στην αύξηση της ηπατικής φλεγμονής και κατά συνέπεια της ηπατικής βλάβης κατά την εμμένουσα λοίμωξη. Κατά την διαδικασία κάθαρσης του ιού υψηλά επίπεδα IFN-γ έχουν αναφερθεί. Η διατήρηση μιας σταθερής Τh1 απάντησης, όπως αυτή εκφράζεται από την παραγωγή της IFN-γ, φαίνεται ότι είναι καθοριστικής σημασίας για την επιτυχή κάθαρση του ιού, ενώ αντίθετα μια ήπια ή μη υπαρκτή Τh1απάντηση μπορεί να οδηγήσει στην παραμονή του ιού και στην εμμένουσα λοίμωξη. Από διάφορες μελέτες(92,93) φαίνεται ότι σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β τα επίπεδα της IFN-γ, είναι χαμηλότερα από αυτά 58

59 των μαρτύρων και ακόμα χαμηλότερα είναι στους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση. Τα χαμηλότερα επίπεδα της INF-γ σε ασθενείς με χρονιότητα πιθανότατα παίζουν ρόλο στην ανεπάρκεια του αμυντικού μηχανισμού να καθαρίσει τον ιό κατά τη χρόνια λοίμωξη. Πολύ λίγες μελέτες έχουν γίνει σε ασθενείς με HbeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β. Σε μια πρόσφατη μελέτη (94)σε ασθενείς με χρόνια αντιγόνο e αρνητική ηπατίτιδα Β και σε ανενεργούς φορείς, φάνηκε ότι στους ασθενείς αυτούς υπήρχαν αυξημένα ποσοστά δραστικών Τ λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα έναντι των πρωτεϊνών HbsAg και HbcAg όσο αφορά τους ασθενείς με χρόνια ενεργό νόσο και έναντι μόνο του HbsAg όσο αφορά τους ανενεργούς φορείς. Τα κυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα είχαν την ικανότητα παραγωγής κυτταροκινών με αντιική δράση σε αυξημένη ποσότητα όπως η IFN-γ. Η ανοσολογική απόκριση έναντι του πολλαπλασιαζόμενου ιού στο ηπατικό παρέγχυμα, στους ασθενείς με χρόνια αντιγόνο e αρνητική ηπατίτιδα Β, φαίνεται να είναι ο πιθανότερος μηχανισμός πρόκλησης ηπατικής βλάβης σε αυτούς τους ασθενείς. Η φάση της χρόνιας ανενεργού φορείας θεωρείται μια φάση ηρεμίας του ανοσολογικού συστήματος. Η διατήρηση της ικανότητας παραγωγής αντιικών κυτταροκινών σε αυτούς τους ασθενείς, παρά την αδυναμία πολλαπλασιασμού του ιού in vitro, φαίνεται να συμβάλλει στην απουσία υψηλού ιικού πολλαπλασιασμού και νεκροφλεγμονώδους ηπατικής βλάβης στην ομάδα αυτή των ασθενών. Το ποσό της εκκρινόμενης IL-4 έχει αναφερθεί να είναι υψηλότερο σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β σε σχέση με τους μάρτυρες.(95) Η αυξημένη παραγωγή της IL-4, αντικατοπτρίζει μια υπεροχή της Th2 απάντησης που φαίνεται ότι συντελεί στην παραμονή του ιού και στην χρονιότητα της λοίμωξης. Η παραγωγή του TGF-β1 (Th3 απάντηση ) 59

60 πιθανολογείται ότι έχει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της ίνωσης στους ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β. Εκτός από την ανοσοκατασταλτική του δράση, έχει συσχετισθεί και με τη σοβαρότητα και ενεργότητα της ιστολογικής βλάβης. (96) Ο TGF-β1 φαίνεται επίσης ότι μειώνει τον ηπατικό πολλαπλασιασμό, αυξάνει την ενεργοποίηση των αστεροειδών κυττάρων και δρα ως ερεθιστικός παράγοντας της ινογέννησης. Δρα ως ερέθισμα για την παραγωγή πρωτεϊνών εξωκυττάριας ουσίας, όπως κολλαγόνου και φιμπρονεκτίνης, ενώ ενεργοποιεί την παραγωγή κολλαγόνου τύπου Ι από τα αστεροειδή κύτταρα. Για αυτό το λόγο τα επίπεδα του ΤGF-β1 μπορούν να αποτελέσουν δείκτη σοβαρότητας της ιστολογικής βλάβης και η ενεργοποίηση του παραγόμενου TGF-β1 θεωρείται ως το αρχικό σημείο της διαδικασίας της ινογέννησης.(97) Η θεραπεία με λαμιβουντίνη φαίνεται ότι μειώνει τα επίπεδα του TGF-β1 σε ασθενείς με χρόνια λοίμωξη.(98) Η παραγωγή IL-4 και TGF-β1 συσχετίζεται θετικά και φαίνεται ότι αυξημένα επίπεδα αντικατοπτρίζουν την εμμονή του ιού, ενώ τα επίπεδα του TGF-β1 συσχετίζονται αρνητικά με τα επίπεδα IFN-γ. Χαμηλά επίπεδα IFN-γ είναι ενδεικτικά χρονιότητας της λοίμωξης.(99) 60

61 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β Eεισαγωγή Όπως έχει προαναφερθεί, η χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β αποτελεί σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας, αφού σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Οι ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη μπορεί να διακριθούν σε α) εκείνους που βρίσκονται σε ανενεργό φάση της λοίμωξης (ανενεργοί χρόνιοι φορείς), που χαρακτηρίζεται από χαμηλό ιικό πολλαπλασιασμό και βιοχημική και ιστολογική ύφεση και β) σε εκείνους που έχουν χρόνια ηπατίτιδα Β, που χαρακτηρίζεται από υψηλό ιικό πολλαπλασιασμό, βιοχημική ενεργοποίηση και ιστολογικά ενεργό ηπατική νόσο.(100, 101) Η χρόνια ηπατίτιδα Β, διακρίνεται σε HbeAg-θετική και HbeAg-αρνητική ηπατίτιδα Β.(102) Η διάγνωση της HbeAg-θετικής ΧΗΒ τίθεται σε ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη και θετικό HbeAg στον ορό, επίπεδα HBVDNA> cop/ml, επίμονες ή παροδικές αυξήσεις της ALT και απουσία σημείων μη αντιρροπούμενης κίρρωσης.(103) Η διάγνωση της HbeAg αρνητικής ΧΗΒ, τίθεται σε ασθενείς με χρόνια HBV και αρνητικό HbeAg, συνήθως θετικό anti-hbe, παροδικές ή επίμονες αυξήσεις της ALT, ανιχνεύσιμο HBVDNA ορού, ενεργό ιστολογικά νεκροφλεγμονώδη δραστηριότητα σε βιοψία ήπατος και απουσία άλλου πιθανού αιτίου ηπατικής βλάβης ή σημείων μη αντιρροπούμενης κίρρωσης. Η διάκριση των ασθενών με HbeAg-αρνητική ΧΗΒ από τους ανενεργούς φορείς του HBV στηρίζεται κυρίως στη στενή παρακολούθηση των τρανσαμινασών, τις ιστολογικές αλλοιώσεις του ήπατος και ίσως τα επίπεδα του HBVDNA του ορού. 61

62 Η διάκριση των δύο αυτών μορφών ΧΗΒ είναι ευχερής, αλλά έχει ιδιαίτερη σημασία στην αντιμετώπιση των ασθενών, αφού οι δύο μορφές ΧΗΒ σχετίζονται με διαφορετικούς θεραπευτικούς στόχους και έχουν συχνά διαφορετική ανταπόκριση στη θεραπεία. Ο κύριος θεραπευτικός στόχος στην HbeAg-θετική ΧΗΒ είναι η διατηρούμενη ορομετατροπή του HbeAg σε anti-hbe, ενώ στην HbeAg-αρνητική ΧΗΒ η επίμονη βιοχημική και ιολογική ύφεση που διατηρείται και μετά το τέλος της θεραπείας.(104, 105) και δευτερεύων στόχος η οροαναστροφή του HbsAg. Θεραπευτική παρέμβαση απαιτείται μόνο σε ασθενείς με ΧΗΒ, αφού μόνο αυτοί έχουν κίνδυνο εξέλιξης προς κίρρωση και μόνο για αυτούς υπάρχουν σχετικά αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές. Οι ανενεργείς χρόνιοι φορείς του HBV πρέπει να τίθενται σε παρακολούθηση εφ όρου ζωής, αφού σε ποσοστό 20-30% μπορεί να αναπτύξουν χρόνια ενεργό ηπατίτιδα Β και να χρειαστούν θεραπευτική παρέμβαση. Θεραπευτικές επιλογές στη χρόνια ηπατίτιδα Β Ιντερφερόνη Α Η ιντερφερόνη α αποτελεί χρονολογικά την πρώτη εφαρμοσθείσα θεραπεία στη χρόνια ηπατίτιδα Β, αλλά σήμερα, μετά την εμφάνιση σειράς νουκλεος(τ)ιδικών αναλόγων, φαρμάκων με ελάχιστες παρενέργειες και αυξημένη αντιική δραστηριότητα η χρήση της επανεξετάζεται. Η ιντερφερόνη α έχει γνωστή αντιική αλλά και ανοσοτροποποιητική δράση. Μετά το δέσιμο της, με ειδικούς για αυτήν κυτταρικούς υποδοχείς, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό πολλών DNA αλλά και RNA ιών. Η σχετική ευαισθησία των κυττάρων στη δράση της ιντερφερόνης, φαίνεται να είναι γενετικά προκαθορισμένη από ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα

63 Προάγει την παραγωγή τουλάχιστον δύο ενζύμων στα κύτταρα, της 2-5 Α ολιγοαδενυλικής συνθετάσης καθώς και μιας πρωτεϊνικής κινάσης, τα οποία και τα δύο επηρεάζουν την μετάφραση του ιικού και του κυτταρικού αγγελιοφόρου RNA. Επίσης, ενεργοποιεί την έκφραση ΜΗC Ι μορίων στην επιφάνεια των κυττάρων, διευκολύνοντας έτσι την αναγνώριση και την παρουσίαση των ιικών πεπτιδίων, ενώ φαίνεται ότι προάγει τη δράση των ΝΚ κυττάρων καθώς και των Τ λεμφοκυττάρων. Η ιντερφερόνη καταστέλλει το σχηματισμό αντισωμάτων και αναστέλλει την ανάπτυξη της επιβραδυνόμενης υπερευαισθησίας, ενώ αυξάνει τη δραστικότητα των μακροφάγων, διευκολύνοντας τη φαγοκυττάρωση. Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, η θεραπεία με ιντερφερόνη α, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό του HBV, αλλά πλήρης ύφεση της νόσου επιτυγχάνεται σε μικρό αριθμό περιπτώσεων (περίπου 30%). Η θεραπεία με ιντερφερόνη περιορίζεται από το γεγονός ότι είναι ακριβή, είναι σε ενέσιμη μορφή και παρουσιάζει αρκετές παρενέργειες. Θεραπεία της HbeAg θετικής ΧΗΒ με ιντερφερόνη Τα κλινικά αποτελέσματα(106) της χορήγησης ιντερφερόνης σε αυτούς τους ασθενείς, έδειξαν ότι η χορήγηση IFN-a, αύξησε κατά 21% την απώλεια του HbeAg (33% vs 12%), κατά 21% την απώλεια ανιχνεύσιμου DNA στον ορό (37% vs 17%) και κατα 6% την απώλεια του HbsAg, (7,8% vs 1,8%) σε σχέση μη θεραπευμένους μάρτυρες. Περαιτέρω μελέτες έχουν δείξει ότι το μέγιστο όφελος προκύπτει όταν χορηγούνται 480MU ιντερφερόνης σε 6μηνη θεραπεία, δηλαδή 10 MU τρισεβδομαδιαία επί το χρονικό αυτό διάστημα. Σε δυο πρόσφατες μελέτες διαπιστωθεί ότι σε ασθενείς με HbeAg θετική ΧΗΒ, επαναθεραπεία με ιντερφερόνη αυξάνει την πιθανότητα οροαναστροφής του HbeAg. 63

64 Παράγοντες που προλέγουν καλή ανταπόκριση θεωρούνται οι υψηλές τιμές τρανσαμινασών ορού, τα χαμηλά επίπεδα HBVDNA, ο αυξημένος ιστολογικός βαθμός φλεγμονής, η βραχεία διάρκεια της νόσου, η ύπαρξη ιστορικού κλινικά έκδηλης οξείας ηπατίτιδας και η παρουσία υψηλού τίτλου IgM-anti core πριν τη θεραπεία. Αντικρουόμενες είναι οι μελέτες για το ρόλο των κυτταροκινών στον ορό και στον ηπατικό ιστό ασθενών με ηπατίτιδα Β σε σχέση με την ανταπόκριση ή όχι στη θεραπεία. Έτσι, μειωμένα, προ θεραπείας, επίπεδα TNF-a, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TGF-beta και μείωση της αναλογίας Th1/Th2 στον ορό των ασθενών φαίνονται να σχετίζονται με μόνιμη ανταπόκριση στη θεραπεία με ιντερφερόνη, ενώ αυξημένα ενδοηπατικά επίπεδα mrna TNF-α και IFN-γ, σχετίζονται με αντίσταση στη θεραπεία με IFN-α.(107) Πρόσφατη μελέτη(108) δείχνει ότι αυξημένα ποσοστά των CD8 T Λεμφοκυττάρων πριν τη θεραπεία που οδηγούν σε μείωση της αναλογίας CD4/CD8 στο περιφερικό αίμα ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β, αποτελούν ανοσολογικό προγνωστικό παράγοντα ανταπόκρισης στη θεραπεία συνδυασμού ιντερφερόνης και λαμιβουντίνης, ενώ σε αντίστοιχη μελέτη (109) η αύξηση του ενδοηπατικού ποσοστού των CD8 λεμφοκυττάρων, προ τη θεραπεία, σχετίζεται με μόνιμη ανταπόκριση σε ιονοθεραπεία με ιντερφερόνη. Θεραπευτικές δόσεις ιντερφερόνης έχουν ως αποτέλεσμα αύξηση των επιπέδων της 2 5 ολιγοαδενυλικής Α συνθετάσης σε συνδυασμό με μείωση των τιμών του HBVDNA.(110) Η δραστηριότητα της 2 5 ΟΑΣ στα μονοπύρηνα κύτταρα φαίνεται να είναι μεγαλύτερη στους ασθενείς που αρνητικοποίησαν το HBVDNA του ορού. Η ανάπτυξη αντισωμάτων εναντίον της ιντερφερόνης και η εμπλοκή τους στην επιτυχία ή αποτυχία της θεραπείας παραμένει άγνωστη. Η εμφάνιση αυτών των αυτοαντισωμάτων υπάρχει σε μια αναλογία των 64

65 ασθενών αλλά δεν φαίνεται να σχετίζεται με την ενεργότητα της ασθένειας ή με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Θεραπεία της HbeAg αρνητικής ΧΗΒ με ιντερφερόνη Αν και η ιντερφερόνη χρησιμοποιήθηκε πολύ νωρίς στη θεραπεία αυτών των ασθενών, είναι δύσκολο, λόγω των λίγων κλινικών μελετών και του περιορισμένου αριθμού ασθενών, να ερμηνευθούν με ασφάλεια τα αποτελέσματα. Στις μελέτες(111,112) που έχουν γίνει σε ασθενείς με χρόνια αντιγόνο e αρνητική ηπατίτιδα Β, που πήραν θεραπεία με ιντερφερόνη σε σχέση με μη θεραπευμένους μάρτυρες της ίδιας ομάδας ασθενών, βρέθηκε ότι στο τέλος της θεραπείας φυσιολογικές τρανσαμινάσες και μη ανιχνεύσιμο HBVDNA ορού παρουσίασε το 61% των ασθενών σε σχέση με το 5% των μαρτύρων ενώ σε παρακολούθηση 16 μηνών μετά το τέλος της θεραπείας το 26% των θεραπευμένων και το 4% των μαρτύρων παρέμειναν σε μόνιμη ανταπόκριση. Σημαντική βελτίωση του ιστολογικού βαθμού φλεγμονής παρουσίασε η πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν ιντερφερόνη, σε σχέση με τους μάρτυρες που παρουσίασαν στασιμότητα ή επιδείνωση σε όλες τις περιπτώσεις. Τέλος 8,2% των ασθενών, απώλεσαν το HbsAg και οι πλείστοι παρουσίασαν οροαναστροφή με θετικό anti-hbs. Επομένως, παρά το γεγονός ότι ο τελικός στόχος της θεραπείας με ιντερφερόνη είναι διαφορετικός στην HbeAg(+) και στην HbeAg(-) χρόνια ηπατίτιδα Β, τα αποτελέσματα και στις δύο περιπτώσεις είναι συγκρίσιμα όσο αφορά τα ποσοστά μακροχρόνιας υφέσεως, ιστολογικής βελτίωσης και στην οροαναστροφή του HbsAg. Η θεραπεία με ιντερφερόνη, πιθανότατα δεν εκριζώνει την HBV λοίμωξη, αλλά σε αντίθεση με τα νουκλεος(τ)ιδικά ανάλογα, δεν δημιουργεί μεταλλαγές και ανθεκτικότητα στον HBV και στην περίπτωση της HbeAg (-) ηπατίτιδας, είναι το μόνο φάρμακο που μετά τη 65

66 διακοπή του, αφήνει μόνιμο ευνοϊκό αποτέλεσμα στο ένα τέταρτο των ασθενών. Λαμιβουντίνη Κλινική φαρμακολογία: Η λαμιβουντίνη [(-)-2 3 -διδεοξυ-3 -θειακυτιδίνη ή 3ΤC] είναι ανάλογο της κυτοσίνης. Η δράση της απαιτεί διαδοχική φωσφωρυλίωση του αρχικού μορίου, που επιτυγχάνεται εντός των μολυσμένων HBV ηπατοκυττάρων όπου μετατρέπεται στην ενεργό 5- τριφωσφωρική μορφή.(113) Aντίθετα με άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα, η λαμιβουντίνη έχει ελάχιστη δραστηριότητα εναντίον της ανθρώπινης DNA πολυμεράσης και δεν ενσωματώνεται στο μιτοχονδριακό DNA μη έχοντας έτσι καμία επίδραση στο μυελό των οστών, τα ηπατοκύτταρα ή το νευρικό και μυικό σύστημα. Η λαμιβουντίνη απορροφάται ταχέως μετά τη λήψη από το στόμα και φθάνει τη μέγιστη συγκέντρωση στον ορό σε ώρα. Έχει 80-85% βιοδιαθεσιμότητα και χρόνο ημίσειας ζωής 5-7 ώρες. Περισσότερο από το 70% αποβάλλεται εντός 24 ωρών αναλλοίωτη από τα νεφρά και μόλις 5-10% αποβάλλεται από τα νεφρά αφού έχει μετατραπεί σε σουλφοξείδιο στο ήπαρ. Αντιική δράση της Λαμιβουντίνης: Ο ενεργός τριφωσφωρικός μεταβολίτης της λαμιβουντίνης έχει ανταγωνιστική ανασταλτική δράση επί της HBVDNA εξαρτώμενης αλλά και της RNA-εξαρτώμενης DNA πολυμεράσης χωρίς να έχει σημαντική επίδραση στις πολυμεράσες του ξενιστή.(114) Επιπρόσθετα, ο ενεργός μεταβολίτης μιμούμενος την τριφωσφορική-δεοξυκυτιδίνη ενσωματώνεται στο νεοπαραγώμενο DNA προκαλώντας διακοπή της επιμηκύνσεως της νουκλεοτιδικής αλυσίδας.(115) Η λαμιβουντίνη είναι ένα πολύ ισχυρό αντιικό φάρμακο 66

67 όπως υποδηλώνει η ταχύτατη (εντός 2 εβδομάδων ) και σημαντική πτώση των επιπέδων του HBVDNA ορού στην πλειονότητα των ασθενών με χρόνια HBV λοίμωξη. Ανοσοτροποποιητική δράση της Λαμιβουντίνης: Εκτός από την άμεση αντιική δράση, νεώτερες μελέτες(116,117) δείχνουν ότι η χορήγηση της λαμιβουντίνης βρέθηκε να ενισχύει την απάντηση των Τ λεμφοκυττάρων στο HbeAg και στο HbcAg σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β. Εφόσον η λαμιβουντίνη δεν έχει βρεθεί να έχει άμεση ανοσορυθμιστική δράση, η ενίσχυση της Τ κυτταρικής απάντησης φαίνεται να συσχετίζεται με την ελάττωση του ιικού φορτίου σε αυτούς τους ασθενείς και ίσως με την μείωση της αντιγοναιμίας. H ενίσχυση των Τ λεμφοκυττάρων (CD4) είναι πιο έντονη μέσα στο πρώτο μήνα της χορήγησης της λαμιβουντίνης, ενώ οι ίδιοι ερευνητές σε πιο πρόσφατη μελέτη υποστηρίζουν ότι αυτή η ευαισθητοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων είναι παροδική και εξασθενεί μετά το πρώτο εξάμηνο της θεραπείας.(118) Για το λόγο αυτό υποστηρίζουν ότι η προσπάθεια παράλληλης ενίσχυσης του ανοσοποιητικού συστήματος με τη χορήγηση ενός άλλου ανοσορυθμιστικού παράγοντα θα πρέπει να γίνει μέσα σε αυτό το χρονικό διάστημα και μετά το πρώτο μήνα χορήγησης της λαμιβουντίνης για να υπάρχει ελάττωση του ιικού φορτίου. Κλινική αποτελεσματικότητα της Λαμιβουντίνης: HbeAg-θετική χρόνια ηπατίτιδα Β Στην HbeAg-θετική χρόνια ηπατίτιδα Β, μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει ότι η 12μηνη χορήγηση λαμιβουντίνης επιτυγχάνει κάθαρση του HbeAg σε 17-33% και ανάπτυξη anti-hbe σε 17-22%, ενώ το HBVDNA μειώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα σε 80-87% των περιπτώσεων. Σε μεγάλο ποσοστό (50-72%) επιτυγχάνεται επίσης ιστολογική βελτίωση.(119,120) Η πιθανότητα ορομετατροπής του HbeAg σε anti-hbe 67

68 φαίνεται ότι είναι ανάλογη των προ θεραπείας επιπέδων ALT και ότι αυξάνει σημαντικά στους ασθενείς με ALT τουλάχιστον στο διπλάσιο της ανώτερης φυσιολογικής τιμής. Η πιθανότητα ορομετατροπής είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς του Δυτικού κόσμου, μικρότερης ηλικίας, με γονότυπο Β και που έχουν λάβει μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας.(121) H παράταση της θεραπείας για περισσότερο από 12 μήνες φαίνεται ότι αυξάνει σταδιακά την πιθανότητα αναπτύξεως anti-hbe. Ειδικότερα το ποσοστό ορομετατροπής αυξάνεται στο 27% στα 2 χρόνια θεραπείας και στο 33% στα 3 χρόνια θεραπείας. Νεώτερες μελέτες υποστηρίζουν ότι ανοσολογικοί παράγοντες όπως η αύξηση των ενδοηπατικών CD8 Τ-λεμφοκυττάρων(122) καθώς και η αύξηση των CD8 Τ λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος και η μείωση της αναλογίας CD4/CD8 αποτελούν θετικούς προγνωστικούς παράγοντες για την ανταπόκριση στη θεραπεία με λαμιβουντίνη HbeAg-αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β:Στην HbeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα Β, η χορήγηση της λαμιβουντίνης έχει δειχθεί ιδιαίτερα αποτελεσματική στην ομαλοποίηση των τρανσαμινασών, βελτίωση της ιστολογίας και εξαφάνιση της HBV ιαιμίας στην πλειονότητα των περιπτώσεων.(123,124) Η παράταση της χορηγήσεως της λαμιβουντίνης (>12 μηνών) θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με χρόνια αντιγόνο e αρνητική ηπατίτιδα Β. Εντούτοις, η μακροχρόνια χορήγηση λαμιβουντίνης συνδυάστηκαν με ανάπτυξη μεταλλαγμένων στελεχών. Η διάρκεια της μόνιμης ανταπόκρισης σε ασθενείς με HbeAg(-) χρόνια ηπατίτιδα κυμαίνεται στο 10-15% αφού το υπόλοιπο ποσοστό των ασθενών θα υποτροπιάσει λίγους μήνες μετά το τέλος της θεραπείας. Ιική αντοχή στη Λαμιβουντίνη: Το κύριο μειονέκτημα της λαμιβουντίνης, όπως και όλων των νουκλεοσιδικών αναλόγων, είναι η πιθανότητα 68

69 ανάπτυξης αντοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Έτσι, η λαμιβουντίνη σπάνια μπορεί να επιτύχει εκρίζωση της HBV λοίμωξης αφού: α) δεν έχει ουσιαστική επίδραση στην υπερελικωμένο HBVDNA,(125) που έχει μεγάλο χρόνο ημισείας ζωής (ουσιαστικά καταστρέφεται με το θάνατο του μολυσμένου ηπατοκυττάρου) και ευθύνεται για την διατήρηση της λοίμωξης. β) ο χρόνος ημισείας ζωής των μολυσμένων ηπατοκυττάρων είναι (126) ημέρες και η ημερήσια ανανέωσή τους κυμαίνεται από 1-7%, με συνέπεια να απαιτούνται υπό ιδανικές συνθήκες τουλάχιστον 3 χρόνια θεραπείας για πιθανή εκρίζωση της HBV λοίμωξης. γ) ιική αντοχή και φαινόμενα διαφυγής αναπτύσσονται συχνά μετά 6μηνη μονοθεραπεία με λαμιβουντίνη και οφείλονται σε σημειακές μεταλλαγές σε σημαντικά σημεία της HBV πολυμεράσης.(127) Η ανάπτυξη των ανθεκτικών στελεχών παρατηρείται στο 14-32% των ασθενών μετά το πρώτο έτος θεραπείας και αυξάνεται στο 38%, 49%, και 66% μετά από 2, 3 και 4 χρόνια αντίστοιχα. Προγνωστικοί παράγοντες για την ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών φαίνονται να είναι, τα επίπεδα της HBV ιαιμίας και ALT προ της θεραπείας που φαίνονται να συνδέονται αντιστρόφως ανάλογα με την αναζωπύρωση του HBVDNA και την ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών.(128) Η κλινική σημασία της ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών δεν έχει απολύτως διευκρινιστεί. Από διάφορες μελέτες(129,130) όμως φαίνεται ότι η ανάδυση ανθεκτικών στελεχών στην λαμιβουντίνη, εκφράζει αποτυχία της θεραπείας και αργά ή γρήγορα ο ενεργός πολλαπλασιασμός μεταλλαγμένου ή μη HBV στελέχους συνεπάγεται ανάπτυξη χρόνιας ηπατικής βλάβης, που εξελίσσεται με άλλοτε άλλο ρυθμό. 69

70 Διπιβαλική αδεφοβίρη Η διπιβαλική αδεφοβίρη είναι προφάρμακο της αδεφοβίρης, ενός νουκλεοτιδικού αναλόγου, προφάρμακου της μονοφωσφορικής αδενοσίνης με ευρεία αντιική δράση έναντι ρετροιών, ερπητοιών και άλλων ιών. Η αντιική δράση ασκείται μέσω ανταγωνιστικής αναστολής της HBVDNA πολυμεράσης σε συγκεντρώσεις πολύ χαμηλότερες από τις απαιτούμενες για αναστολή ανθρώπινης πολυμεράσης α, β και γ, με αποτέλεσμα τη διακοπή παραγωγής ιικού DNA. Η αδεφοβίρη έχει κακή βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγείται από το στόμα, σε αντίθεση με την εστεροποιημένη με δυο μόρια πιβαλικού οξέως αδεφοβίρη, η οποία απορροφημένη ταχέως, υδρολύεται στην αρχική ουσία αποβάλλοντας το πιβαλικό οξύ από μη ειδικές εστεράσες στον εντερικό βλεννογόνο και στο αίμα. Η αντιική δράση της αδεφοβίρης παρουσιάζει δύο φάσεις, την 1 η που αφορά τον ελεύθερο HBV και τη 2 η που αφορά τον ιό στα μολυσμένα ηπατοκύτταρα. Σε δόση 30mg, για 12 εβδομάδες, προκαλεί ταχεία (από 1-2 εβδομάδες ) και μεγάλη μείωση ( 1log την 1 η εβδομάδα και 4log την 12 η εβδομάδα ) της ιαιμίας και απώλεια του HbeAg ή και οροαναστροφή σε ant-hbe σε 20-27% των ασθενών. Σε πολύ λίγες μελέτες, (131,132) φαίνεται ότι η αδεφοβίρη έχει και ανοσοτροποποιητική δράση αυξάνοντας τη δράση των ΝΚ κυττάρων και την έκκριση της ιντερφερόνης α και β. Η αύξηση της φυσικής ανοσιακής απάντησης του ξενιστή φαίνεται να οφείλεται στην άμεση αντιική δράση του φαρμάκου έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β. Η φαρμακοκινητική της αδεφοβίρης μετά την από του στόματος χορήγηση, είναι η ίδια και σε υγιείς και σε πάσχοντες από χρόνια ηπατίτιδα Β. Η βιοδιαθεσιμότητα της είναι 59%, η ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα 6-7 ώρες και στον ενδοκυττάριο χώρο ώρες.(133) Δεν απαιτείται ελάττωση της δόσης επί κιρρώσεως, 70

71 αντίθετα επί νεφρικής ανεπάρκειας, όταν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι<50ml/min απαιτείται ελάττωση της συνιστώμενης δόσης των 10mg/ημ. Αυτό γίνεται διότι η αδεφοβίρη αποβάλλεται μέσω νεφρικής απέκκρισης του αναλλοίωτου μορίου, τόσο με σπειραματική διήθηση, όσο και με ενεργητική σωληναριακή έκκριση, με μέση ημιπερίοδο απομάκρυνσης από τον ορό 6-7 ώρες. Η αδεφοβίρη δεν αναστέλλει την in vitro δραστηριότητα του συστήματος του κυττοχρώματος P450, που είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό πολλών φαρμάκων στο ήπαρ. Αυτό σε συνδυασμό με τη γνωστή οδό απεκκρίσεως του φαρμάκου από τους νεφρούς, καθιστά απίθανη την αλληλεπίδραση της αδεφοβίρης με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται στο ήπαρ, αντίθετα χρειάζεται προσοχή όταν συγχορηγείται με άλλα φάρμακα που απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της διπιβαλικής αδεφοβίρης μελετήθηκαν εκτεταμένα τα τελευταία χρόνια σε ασθενείς με χρόνια HBV ηπατοπάθεια ανθεκτική στη λαμιβουδίνη και φαίνεται ότι η αδεφοβίρη είναι δραστική και έναντι των μεταλλαγμένων στελεχών που αναπτύσσονται μετά από τη μακροχρόνια χορήγηση της λαμιβουντίνης.(134) Η αντιική δράση της αδεφοβίρης διατηρείται όσο λαμβάνεται το φάρμακο, ενώ η ιαιμία φαίνεται να υποτροπιάζει μετά τη διακοπή του φαρμάκου.(135) Σε μια πρόσφατη μελέτη, η συνέχιση της θεραπείας για 3 συνολικά χρόνια είχε ως αποτέλεσμα την ομαλοποίηση των βιοχημικών παραμέτρων στο 80% και εξαφάνιση της ιαιμίας στο 30% των ασθενών με ένα μικρό ποσοστό ασθενών να αναπτύσσουν μεταλλαγμένα στελέχη (1,6%-3% στο 2 ο και 6% στο 3 ο έτος αντίστοιχα). (136) 71

72 Νεώτερα νουκλεος(τ)ιδικά ανάλογα Εντεκαβίρη Η εντεκαβίρη (ΕΤV) είναι νουκλεοσιδικό ανάλογο της γουανοσίνης με ισχυρή ΗΒV δράση. (137,138) Σε ασθενείς με HbeAg(+) ΧΗΒ, η ETV οδηγεί σε οροαναστροφή του HbeAg σε 20% των ασθενών το πρώτο έτος και σε 31% το δεύτερο έτος της θεραπείας. Σε ασθενείς με HbeAg (-) ΧΗΒ, η θεραπεία με ETV έχει ως αποτέλεσμα μη ανιχνεύσιμα HBVDNA στο ορό στο 90% τον πρώτο και στο 94% το δεύτερο χρόνο της αγωγής. Η συχνότητα αντοχής στην ETV είναι πιο αυξημένη σε ασθενείς με προηγούμενη λήψη λαμιβουντίνης και ανέρχεται σε 1% το πρώτο χρόνο και 10% το δεύτερο χρόνο θεραπείας. Δεν υπάρχουν πολλές μελέτες για την επίδραση του φαρμάκου στην κυτταρική ή φυσική ανοσία. Φαίνεται όμως ότι αυξάνει τη λειτουργικότητα των δενδριτικών και των ΝΚ κυττάρων καθώς και την ικανότητα των τελευταίων για παραγωγή Τh1 τύπου κυτταροκινών με αντιική δράση.(139,140) Όσο αφορά την κυτταρική ανοσία η αγωγή με ΕΤV, πιθανά να αυξάνει τον αριθμό των CD4 T κυτταρών στο περιφερικό αίμα καθώς και το λόγο CD4/CD8 Τα ποσοστά αντοχής της λαμιβουντίνης και της εντεκαβίρης ανάλογα με τα χρόνια θεραπείας φαίνονται στον Πίνακα 1. Tελβιβουδίνη Η τελβιβουδίνη (LdT) είναι L νουκλεοσιδικό ανάλογο με δράση έναντι του HBV ανάλογη με αυτή της λαμιβουντίνης όμως φαίνεται ότι η 72

73 δραστικοτητά του μειώνεται το δεύτερο χρόνο θεραπείας. Έτσι πλήρη ανταπόκριση επιτυγχάνει το 60% των ασθενών με HbeAg (+) ΧΗΒ τον πρώτο χρόνο και το 50% στο τέλος του δεύτερου έτους θεραπείας. Τα ποσοστά για την HbeAg (-) ηπατίτιδα είναι 88% και 78% αντίστοιχα. Τα ποσοστά αντοχής για τους HbeAg(+) εκτιμούνται στο 4,4% το πρώτο έτος και στο 21,6% το δεύτερο, ενώ για τους HbeAg(-) 2,7% και 8,6% αντίστοιχα. (141) Η ανοσοτροποιητική δράση της τελβιβουδίνης έχει περιγραφεί σε μικρό ποσοστό μελετών και φαίνεται ότι αυξάνει τον αριθμό των CD4 περιφερικών κυττάρων καθώς και την ικανότητα παραγωγής Th1 κυτταροκινών και κυρίως IFN-γ και TNF-a. (142) Τενοφοβίρη Το Τενοφοβίρη (TDF) είναι ακυκλικό νουκλεοτιδικό ανάλογο με ισχυρή αντί-hbv δράση έναντι του φυσικού, του LAM ανθεκτικού και του ADV ανθεκτικού στελέχους. Αντοχή έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με συνλοίμωξη HBV και HIV, ενώ σε ασθενείς που πάσχουν από ΧΗΒ δεν έχει παρατηρηθεί αντοχή στα πρώτα 5 έτη θεραπείας. Η ισχυρή αντιική του δράση, η καλή ανοχή του φαρμάκου και η μη αναφερόμενη ανάπτυξη αντοχής κάνουν το ΤDF, όπως και το EDF, φάρμακα εκλογής για έναρξη αγωγής σε ασθενείς που πάσχουν από ΧΗΒ. Δεν αναφέρονται στη βιβλιογραφία μελέτες που να περιγράφουν την επίδραση του φαρμάκου στην κυτταρική ή φυσική ανοσία. (143,144) 73

74 Πίνακας 1: Ποσοστά αντοχής της λαμιβουντίνης και εντεκαβίρης ανάλογα με τα χρόνια θεραπείας 74

ΗΠΑΤΙΤΙ Α C. Ερωτήσεις-Απαντήσεις (μπορεί να υπάρχουν περισσότερες από μια σωστές απαντήσεις, οι σωστές απαντήσεις είναι με bold)

ΗΠΑΤΙΤΙ Α C. Ερωτήσεις-Απαντήσεις (μπορεί να υπάρχουν περισσότερες από μια σωστές απαντήσεις, οι σωστές απαντήσεις είναι με bold) ΗΠΑΤΙΤΙ Α C Ερωτήσεις-Απαντήσεις (μπορεί να υπάρχουν περισσότερες από μια σωστές απαντήσεις, οι σωστές απαντήσεις είναι με bold) 1) Τι είναι λάθος σχετικά με την επιδημιολογία της HCV λοίμωξης: Α. Η μέση

Διαβάστε περισσότερα

IOΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΣ Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής ΑΠΘ

IOΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΣ Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής ΑΠΘ IOΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΣ Βαλεντίνη Τζιούφα-Ασημακοπούλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής ΑΠΘ Μάρτιος 2015 Οξεία ιογενής ηπατίτιδα Αίτια Ιός της ηπατίτιδας Α (Hepatitis A Virus-HAV) Iός

Διαβάστε περισσότερα

Ενημερώσου... γιατί. η ΗΠΑΤIΤΙΔΑ μπορεί να μη σου δώσει ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΗΠΑΤΟΣ. Αθήνα, Μάϊος 2008

Ενημερώσου... γιατί. η ΗΠΑΤIΤΙΔΑ μπορεί να μη σου δώσει ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΗΠΑΤΟΣ. Αθήνα, Μάϊος 2008 Ενημερώσου... γιατί η ΗΠΑΤIΤΙΔΑ μπορεί να μη σου δώσει μιαbευκαιρiα Αθήνα, Μάϊος 2008 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΗΠΑΤΟΣ Ηπατίτιδα Β & Επιδημιολογία ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜΕΛΕΤΗΣ ΗΠΑΤΟΣ ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ

ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΒΙΟΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ Καθώς η επιστημονική γνώση και κατανόηση αναπτύσσονται, ο μελλοντικός σχεδιασμός βιοτεχνολογικών προϊόντων περιορίζεται μόνο από τη φαντασία μας Βιοτεχνολογία

Διαβάστε περισσότερα

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ (AIDS)

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ (AIDS) ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ (AIDS) Στα τέλη της δεκαετίας του 1970 εμφανίστηκε μία από τις σοβαρότερες ασθένειες ανεπάρκειας του ανοσοβιολογικού συστήματος Ανοσοβιολογική ανεπάρκεια

Διαβάστε περισσότερα

Εμβόλιο Ηπατίτιδας Β

Εμβόλιο Ηπατίτιδας Β Εμβόλιο Ηπατίτιδας Β ΤΙ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ Είστε σίγουροι πως έχετε πάρει τα κατάλληλα μέτρα για να προσατευτείτε από την ηπατίτιδα Β; ΕΝΗΜΕΡΩΘΕΙΤΕ! ΕΜΒΟΛΙΑΣΤΕΙΤΕ! ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΕΙΤΕ! ΕΜΒΟΛΙΟ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ

ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΠΡΟΟΠΤΙΚΗ Απαντήσεις του κριτηρίου αξιολόγησης στη βιολογία γενικής παιδείας 1 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΘΕΜΑ 1 ο Να γράψετε τον αριθμό καθεμίας από τις ημιτελείς προτάσεις 1 έως και 5, και δίπλα σε αυτόν το γράμμα που αντιστοιχεί

Διαβάστε περισσότερα

Πρόταση: καινούργιος ευρωπαϊκός ορισμός κρούσματος για ηπατίτιδα Β

Πρόταση: καινούργιος ευρωπαϊκός ορισμός κρούσματος για ηπατίτιδα Β ΚΕΝΤΡΟ ΕΛΕΓΧΟΥ & ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ (ΚΕ.ΕΛ.Π.ΝΟ.) ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ & ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Αλλαγή του ορισμού κρούσματος της Ηπατίτιδας Β και C Δήλωση των περιστατικών χρόνιας ηπατίτιδας Το ECDC προτείνει

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1(ΥΓΕΙΑ-ΑΝΘΡΩΠΟΣ)

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1(ΥΓΕΙΑ-ΑΝΘΡΩΠΟΣ) ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ: ΤΜΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1(ΥΓΕΙΑ-ΑΝΘΡΩΠΟΣ) Να βάλετε σε κύκλο το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση ή στη φράση που συμπληρώνει σωστά την πρόταση: 1. Οι ιοί αποτελούνται

Διαβάστε περισσότερα

Ηπατίτιδα C και Σακχαρώδης διαβήτης. Όλγα Ι. Γιουλεμέ Γαστρεντερολόγος, Λέκτορας Α.Π.Θ. Α Προπ. Παθολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ

Ηπατίτιδα C και Σακχαρώδης διαβήτης. Όλγα Ι. Γιουλεμέ Γαστρεντερολόγος, Λέκτορας Α.Π.Θ. Α Προπ. Παθολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ Ηπατίτιδα C και Σακχαρώδης διαβήτης Όλγα Ι. Γιουλεμέ Γαστρεντερολόγος, Λέκτορας Α.Π.Θ. Α Προπ. Παθολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ HCV σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας σε παγκόσμιο επίπεδο 170 εκατομμύρια (2-3% παγκ.

Διαβάστε περισσότερα

- Ποιά εικόνα παρουσιάζει η νόσος;

- Ποιά εικόνα παρουσιάζει η νόσος; Ηπατίτιδα είναι μία νόσος που χαρακτηρίζεται από βλάβη ενός ζωτικού οργάνου που είναι το ήπαρ, η σοβαρότητα της οποίας εξαρτάται από την αιτία που την προκαλεί, από την γενική κατάσταση του ατόμου και

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γ. Ν. ΝΤΑΛΕΚΟΣ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ 23-10-11 ΘΕΡΙΝΑ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΣΤΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Όλα τα βακτήρια: Α. διαθέτουν κυτταρικό

Διαβάστε περισσότερα

Ιοί & HPV. Ευστάθιος Α. Ράλλης. Επικ. Καθηγητής Δερματολογίας - Αφροδισιολογίας

Ιοί & HPV. Ευστάθιος Α. Ράλλης. Επικ. Καθηγητής Δερματολογίας - Αφροδισιολογίας Ιοί & HPV Ευστάθιος Α. Ράλλης Επικ. Καθηγητής Δερματολογίας - Αφροδισιολογίας Περί ΙΩΝ Ορισμός Οι ιοί είναι ατελείς, λοιμώδεις οργανισμοί μικρότεροι σε μέγεθος από τα μικρόβια και ορατοί μόνο με το ηλεκτρονικό

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ 23 10 2011 ΘΕΡΙΝΑ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Όλα τα βακτήρια: Α. διαθέτουν

Διαβάστε περισσότερα

Νικόλαος Σιαφάκας Λέκτορας Διαγνωστικής Ιολογίας Εργαστήριο Κλινικής Μικροβιολογίας ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

Νικόλαος Σιαφάκας Λέκτορας Διαγνωστικής Ιολογίας Εργαστήριο Κλινικής Μικροβιολογίας ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Νικόλαος Σιαφάκας Λέκτορας Διαγνωστικής Ιολογίας Εργαστήριο Κλινικής Μικροβιολογίας ΠΓΝ «ΑΤΤΙΚΟΝ» DNA RNA: ΑΝΤΙΓΡΑΦΗ, ΜΕΤΑΓΡΑΦΗ, ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ DNA RNA: Βασικά Χαρακτηριστικά Ρόλος Κεντικό Δόγμα της Βιολογίας:

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015 ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015 ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: Α1. Η φαγοκυττάρωση

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ Αντιμετώπιση παθογόνων μικροοργανισμών με εμβόλια και ορούς

ΘΕΜΑ Αντιμετώπιση παθογόνων μικροοργανισμών με εμβόλια και ορούς ΘΕΜΑ Αντιμετώπιση παθογόνων μικροοργανισμών με εμβόλια και ορούς Ονόματα: Γωγώ Μουρίζι Έρικα Μπαλίου Τμήμα: Γ 3 Τί ονομάζουμε εμβόλια; ΕΜΒΟΛΙΑ Εμβόλια ονομάζονται τα σκευάσματα εκείνα, που χορηγούμενα

Διαβάστε περισσότερα

Πρόληψη από έκθεση και προφύλαξη μετά από έκθεση σε HepB, HepC, και HIV σε χώρους παροχής υγείας. Αικατερίνη K. Μασγάλα Παθολόγος- Λοιμωξιολόγος

Πρόληψη από έκθεση και προφύλαξη μετά από έκθεση σε HepB, HepC, και HIV σε χώρους παροχής υγείας. Αικατερίνη K. Μασγάλα Παθολόγος- Λοιμωξιολόγος Πρόληψη από έκθεση και προφύλαξη μετά από έκθεση σε HepB, HepC, και HIV σε χώρους παροχής υγείας Αικατερίνη K. Μασγάλα Παθολόγος- Λοιμωξιολόγος Κίνδυνος έκθεσης Ο κίνδυνος έκθεσης σε αίμα είναι σαφώς μεγαλύτερος

Διαβάστε περισσότερα

να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων του; α. τη θέση τους στο ανθρώπινο σώμα β. την γενικευμένη ή εξειδικευμένη δράση

να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων του; α. τη θέση τους στο ανθρώπινο σώμα β. την γενικευμένη ή εξειδικευμένη δράση Ερωτήσεις κατανόησης της θεωρίας του 1 ο κεφαλαίου (συνέχεια) 1. Από τι εξαρτάται η επιβίωση του ανθρώπου και ποιοι εξωτερικοί παράγοντες θα μπορούσαν να ταράξουν την λειτουργία των ιστών και των οργάνων

Διαβάστε περισσότερα

«β-μεσογειακή αναιμία: το πιο συχνό μονογονιδιακό νόσημα στη χώρα μας»

«β-μεσογειακή αναιμία: το πιο συχνό μονογονιδιακό νόσημα στη χώρα μας» Εργαστήριο Κυτταρογενετικής ΕΚΕΦΕ «Δημόκριτος» «β-μεσογειακή αναιμία: το πιο συχνό μονογονιδιακό νόσημα στη χώρα μας» Ζαχάκη Σοφία - Ουρανία Βιολόγος, MSc, PhD β μεσογειακή αναιμία Η θαλασσαιμία ή νόσος

Διαβάστε περισσότερα

ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ: ΓΝΩΣΗ, ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΚΑΙ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΕΝΑΝΤΙΑ ΣΤΟΝ ΤΡΟΜΟ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟ

ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ: ΓΝΩΣΗ, ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΚΑΙ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΕΝΑΝΤΙΑ ΣΤΟΝ ΤΡΟΜΟ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟ ΝΟΣΗΛΕΙΑ ΑΣΘΕΝΟΥΣ ΜΕ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ: ΓΝΩΣΗ, ΠΡΟΣΤΑΣΙΑ ΚΑΙ ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ ΕΝΑΝΤΙΑ ΣΤΟΝ ΤΡΟΜΟ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟ ΤΥΜΠΑ ΕΥΔΟΚΙΑ ΜΑΝΔΕΛΗ ΕΛΕΝΗ ΕΙΣΗΓΗΤΡΙΑ: Α. ΠΑΠΟΥΤΣΗ ΟΡΙΣΜΟΙ Ορισμός AIDS: Acquired Immune

Διαβάστε περισσότερα

04/11/2018 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΝΟΤΑ ΛΑΖΑΡΑΚΗ ΘΕΜΑ Α

04/11/2018 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΝΟΤΑ ΛΑΖΑΡΑΚΗ ΘΕΜΑ Α ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ 04/11/2018 ΝΟΤΑ ΛΑΖΑΡΑΚΗ ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Πυρηνική περιοχή διαθέτει: Α. Ο ιός της

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C ΣΤΟΝ ΟΚΑΝΑ ΕΛΕΥΘΕΡΙΑ ΠΕΤΡΟΥΛΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΟΚΑΝΑ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C ΣΤΟΝ ΟΚΑΝΑ ΕΛΕΥΘΕΡΙΑ ΠΕΤΡΟΥΛΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΟΚΑΝΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ C ΣΤΟΝ ΟΚΑΝΑ ΕΛΕΥΘΕΡΙΑ ΠΕΤΡΟΥΛΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΟΚΑΝΑ Η Ηπατίτιδα C αποτελεί μία ιογενή νόσο με υψηλό φορτίο νοσηρότητας και θνητότητας Μέχρι πρόσφατα, η πλήρης ίαση των ασθενών αποτελούσε

Διαβάστε περισσότερα

ΙΪΚΟΙ ΦΟΡΕΙΣ & Γενετικά Τροποποιημένα Κύτταρα

ΙΪΚΟΙ ΦΟΡΕΙΣ & Γενετικά Τροποποιημένα Κύτταρα ΙΪΚΟΙ ΦΟΡΕΙΣ & Γενετικά Τροποποιημένα Κύτταρα ΓΕΝΙΚΑ ΠΕΡΙ ΙΩΝ 1. Οι ιοί είναι μικροοργανισμοί που προκαλούν ασθένειες σε ένα οργανισμό, μετά από μόλυνση των κυττάρων του 2. Είναι παρασιτικοί οργανισμοί

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο...2 I. Εφαρµογές της βιοτεχνολογίας στην ιατρική...2 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ...7 ΝΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΕΤΕ ΤΑ ΚΕΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΛΕΞΗ...

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο...2 I. Εφαρµογές της βιοτεχνολογίας στην ιατρική...2 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ...7 ΝΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΕΤΕ ΤΑ ΚΕΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΛΕΞΗ... ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο...2 I. Εφαρµογές της βιοτεχνολογίας στην ιατρική...2 ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ...7 ΝΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΣΕΤΕ ΤΑ ΚΕΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΛΕΞΗ...10 1 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ο I. Εφαρµογές της βιοτεχνολογίας

Διαβάστε περισσότερα

4. Η κίρρωση του ήπατος προκαλείται εξαιτίας της αποθήκευσης στα ηπατικά κύτταρα: Πρωτεϊνών Υδατανθράκων Λιπών Αλκοόλ

4. Η κίρρωση του ήπατος προκαλείται εξαιτίας της αποθήκευσης στα ηπατικά κύτταρα: Πρωτεϊνών Υδατανθράκων Λιπών Αλκοόλ ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΠ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 22/10/2017 ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑΤΟΣ ΛΑΖΑΡΑΚΗ ΝΟΤΑ ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Το

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις:

ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΑΠΟΦΟΙΤΟΙ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 24/01/2016 ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΘΕΜΑΤΩΝ: ΝΟΤΑ ΛΑΖΑΡΑΚΗ ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ. Εργαστήριο Γενετικής, ΓΠΑ

ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ. Εργαστήριο Γενετικής, ΓΠΑ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΕΜΒΟΛΙΑ Στάδια μικροβιακής λοίμωξης δημιουργία αποικίας σε εξωτερική επιφάνεια διείσδυση στον οργανισμό τοπική μόλυνση συστηματική (γενικευμένη) μόλυνση H σημασία

Διαβάστε περισσότερα

ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ. Πολύδωρος Κωνσταντινίδης Εθελοντής Συλλόγου Νοσηλεία Παθολόγος Εξειδικευομενος Ηπατολογίας

ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ. Πολύδωρος Κωνσταντινίδης Εθελοντής Συλλόγου Νοσηλεία Παθολόγος Εξειδικευομενος Ηπατολογίας ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Πολύδωρος Κωνσταντινίδης Εθελοντής Συλλόγου Νοσηλεία Παθολόγος Εξειδικευομενος Ηπατολογίας Θα μιλήσουμε για 1. Ήπαρ: Δομή και Λειτουργία 2. Τύποι Ηπατίτιδας 3. Αίτια οξείας Ηπατίτιδας 4. Αίτια

Διαβάστε περισσότερα

ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΤΕΚΝΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΤΟΥ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟΥ ΚΑΙ ΤΕΚΝΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΥΠΑΛΛΗΛΩΝ ΠΟΥ ΥΠΗΡΕΤΟΥΝ ΣΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΔΕΥΤΕΡΑ 10 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΥ 2018

ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΤΕΚΝΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΤΟΥ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟΥ ΚΑΙ ΤΕΚΝΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΥΠΑΛΛΗΛΩΝ ΠΟΥ ΥΠΗΡΕΤΟΥΝ ΣΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΔΕΥΤΕΡΑ 10 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΥ 2018 ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΤΕΚΝΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΤΟΥ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟΥ ΚΑΙ ΤΕΚΝΩΝ ΕΛΛΗΝΩΝ ΥΠΑΛΛΗΛΩΝ ΠΟΥ ΥΠΗΡΕΤΟΥΝ ΣΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ ΔΕΥΤΕΡΑ 10 ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΥ 2018 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α Α1. δ

Διαβάστε περισσότερα

www.c-afora.gr Η Ηπατίτιδα C μας αφορά όλους!

www.c-afora.gr Η Ηπατίτιδα C μας αφορά όλους! www.c-afora.gr Η Ηπατίτιδα C μας αφορά όλους! www.c-afora.gr Η ηπατίτιδα C είναι μία ιογενής λοίμωξη που μεταδίδεται αιματογεν ασθενών που προσβάλλονται δεν κατορθώνουν να αποβάλλουν τον αναπτύξει κίρρωση

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΙΣ ΑΙΜΑΤΟΣ ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ. Σταθμός Αιμοδοσίας Νοσοκομείου Λαμίας Ξυνοτρούλας Π. Ιωάννης Ειδικός Παθολόγος Επιμελητής Β

ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΙΣ ΑΙΜΑΤΟΣ ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ. Σταθμός Αιμοδοσίας Νοσοκομείου Λαμίας Ξυνοτρούλας Π. Ιωάννης Ειδικός Παθολόγος Επιμελητής Β ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΙΣ ΑΙΜΑΤΟΣ ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Σταθμός Αιμοδοσίας Νοσοκομείου Λαμίας Ξυνοτρούλας Π. Ιωάννης Ειδικός Παθολόγος Επιμελητής Β ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΙΣ ΑΙΜΑΤΟΣ Η μετάγγιση αίματος είναι μια ζωτική θεραπευτική πράξη

Διαβάστε περισσότερα

EASL Ανασκόπηση των ενδιαφερόντων εργασιών στον τομέα της χρόνιας ηπατίτιδα Β και της ηπατίτιδας D.

EASL Ανασκόπηση των ενδιαφερόντων εργασιών στον τομέα της χρόνιας ηπατίτιδα Β και της ηπατίτιδας D. EASL 2016. Ανασκόπηση των ενδιαφερόντων εργασιών στον τομέα της χρόνιας ηπατίτιδα Β και της ηπατίτιδας D. Οι πιο ενδιαφέρουσες εργασίες στο χώρο της χρόνιας ηπατίτιδας Β και της ηπατίτιδας D αφορούσαν

Διαβάστε περισσότερα

Ιογενείς Ηπατίτιδες Ηπατίτιδα Β. Συχνές Ερωτήσεις

Ιογενείς Ηπατίτιδες Ηπατίτιδα Β. Συχνές Ερωτήσεις Ιογενείς Ηπατίτιδες Ηπατίτιδα Β Συχνές Ερωτήσεις Tι είναι ηπατίτιδα; Το ήπαρ (συκώτι) είναι ένα ζωτικό όργανο που βρίσκεται στο δεξιό άνω τμήμα της κοιλιακής χώρας. Έχει πολλές λειτουργίες και διαδραματίζει

Διαβάστε περισσότερα

Παγκόσμια Ημέρα κατά της Ηπατίτιδας

Παγκόσμια Ημέρα κατά της Ηπατίτιδας Παγκόσμια Ημέρα κατά της Ηπατίτιδας Η Παγκόσμια Ημέρα κατά της Ηπατίτιδας εορτάζεται κάθε χρόνο στις 28 Ιουλίου και καθιερώθηκε από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας με σκοπό την ενημέρωση και ευαισθητοποίηση

Διαβάστε περισσότερα

Οξεία HBV στους ενήλικες

Οξεία HBV στους ενήλικες Οξεία HBV στους ενήλικες Οξεία HBV ηπατίτιδα 1-2% κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια 5% χρονιότητα - μικρή ηλικία - ανοσολογική ανεπάρκεια - υποκλινική νόσηση Οξεία HBV στα παιδιά (νεογέννητα) 10% ίαση Οξεία

Διαβάστε περισσότερα

Εργαστηριακή Διάγνωση της HIV λοίμωξης. Δρ. Μαρία Κοτσιανοπούλου Βιολόγος Υπεύθυνη Εργαστηριού Κέντρου Αναφοράς AIDS, ΕΣΔΥ

Εργαστηριακή Διάγνωση της HIV λοίμωξης. Δρ. Μαρία Κοτσιανοπούλου Βιολόγος Υπεύθυνη Εργαστηριού Κέντρου Αναφοράς AIDS, ΕΣΔΥ Εργαστηριακή Διάγνωση της HIV λοίμωξης Δρ. Μαρία Κοτσιανοπούλου Βιολόγος Υπεύθυνη Εργαστηριού Κέντρου Αναφοράς AIDS, ΕΣΔΥ Διάγνωση της HIV λοίμωξης Από το 1985 και μέχρι σήμερα η διαγνωστική διαδικασία

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ. Εξεταστική Ιανουαρίου 2010

ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΑ. Εξεταστική Ιανουαρίου 2010 Εξεταστική Ιανουαρίου 2010 Ποιες είναι οι διαφορές μιας πρωτογενούς από μια δευτερογενή χυμική ανοσολογική απόκριση; Περιγράψετε τους μηχανισμούς ενεργοποίησης στις δυο περιπτώσεις. ΘΕΜΑ 2 (1 μονάδα) Περιγράψετε

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙ ΕΙΑΣ Συγκρίνατε την πρωτογενή µε τη δευτερογενή ανοσοβιολογική απόκριση και απεικονίστε αυτές στο ίδιο διάγραµµα αξόνων. Πρωτογενή ανοσοβιολογική απόκριση ονοµάζουµε την απόκριση του

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία Ο.Π. Θετικών Σπουδών Γ' Λυκείου

Βιολογία Ο.Π. Θετικών Σπουδών Γ' Λυκείου Βιολογία Ο.Π. Θετικών Σπουδών Γ' Λυκείου ΘΕΜΑ Α Α1. Η αναλογία Α+G/T+C στο γενετικό υλικό ενός ιού είναι ίση με 2/3. Ο ιός μπορεί να είναι: α. ο φάγος λ. β. ο ιός της πολιομυελίτιδας. γ. φορέας κλωνοποίησης

Διαβάστε περισσότερα

4. Η κίρρωση του ήπατος προκαλείται εξαιτίας της αποθήκευσης στα ηπατικά κύτταρα: Πρωτεϊνών Υδατανθράκων Λιπών Αλκοόλ

4. Η κίρρωση του ήπατος προκαλείται εξαιτίας της αποθήκευσης στα ηπατικά κύτταρα: Πρωτεϊνών Υδατανθράκων Λιπών Αλκοόλ ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΠ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 22/10/2017 ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑΤΟΣ: ΛΑΖΑΡΑΚΗ ΝΟΤΑ ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε τη φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Το

Διαβάστε περισσότερα

KΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο : Άνθρωπος και Υγεία

KΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο : Άνθρωπος και Υγεία KΕΦΑΛΑΟ 1 ο : Άνθρωπος και Υγεία Α. ΕΡΩΤΗΣΕΣ ΚΛΕΣΤΟΥ ΤΥΠΟΥ Να βάλετε σε κύκλο το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση ή στη φράση που συμπληρώνει σωστά την πρόταση: 1. Οι ιοί αποτελούνται από: α.

Διαβάστε περισσότερα

Εμβόλιο Ηπατίτιδας Β

Εμβόλιο Ηπατίτιδας Β Εμβόλιο Ηπατίτιδας Β ΤΙ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ Είστε σίγουροι πως έχετε πάρει τα κατάλληλα μέτρα για να προστατευτείτε από την ηπατίτιδα Β; ΕΝΗΜΕΡΩΣΟΥ! ΕΜΒΟΛΙΑΣΟΥ! ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΣΟΥ! ΕΜΒΟΛΙΟ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Γνωρίζετε

Διαβάστε περισσότερα

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ 1 ο ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ

ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ 1 ο ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΣΤΟ 1 ο ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΘΕΜΑ 1 ο Α. Ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής 1. γ 2. α 3. β 4. δ 5. δ Β. Ερωτήσεις σωστού - λάθους 1. Σωστό 2. Λάθος 3. Λάθος 4. Λάθος 5. Σωστό ΘΕΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ Ο.Ε.Φ.Ε. 2004 ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ Ο.Ε.Φ.Ε. 2004 ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ Ο.Ε.Φ.Ε. 2004 ΘΕΜΑ 1 Ο Α. Να επιλέξετε την ορθή πρόταση: ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 1. Το κωδικόνιο του mrna που κωδικοποιεί το αµινοξύ µεθειονίνη είναι α. 5 GUA

Διαβάστε περισσότερα

Φάσμα. προπαρασκευή για Α.Ε.Ι. & Τ.Ε.Ι. ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝ.ΠΑΙΔΕΙΑΣ

Φάσμα. προπαρασκευή για Α.Ε.Ι. & Τ.Ε.Ι. ΔΙΑΓΩΝΙΣΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΝ.ΠΑΙΔΕΙΑΣ σύγχρονο Φάσμα προπαρασκευή για Α.Ε.Ι. & Τ.Ε.Ι. μαθητικό φροντιστήριο 25ης Μαρτίου 111 - ΠΕΤΡΟΥΠΟΛΗ - 210 50 20 990-210 50 27 990 25ης Μαρτίου 74 - ΠΕΤΡΟΥΠΟΛΗ - 210 50 50 658-210 50 60 845 Γραβιάς 85 -

Διαβάστε περισσότερα

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΤΑΞΗ

ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΤΑΞΗ ΑΡΧΗ 1ΗΣ ΣΕΛΙ ΑΣ ΑΠΟΛΥΤΗΡΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Σ ΕΣΠΕΡΙΝΟΥ ΕΝΙΑΙΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ 2 ΙΟΥΝΙΟΥ 2006 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΣΥΝΟΛΟ ΣΕΛΙ ΩΝ: ΠΕΝΤΕ (5) ΘΕΜΑ 1ο Α. Για τις ημιτελείς προτάσεις

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΑΣΚΗΣΕΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΑ

ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΑΣΚΗΣΕΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΑ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ΑΣΚΗΣΕΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΟΣΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ ΔΙΑΓΡΑΜΜΑΤΑ Για να ερμηνεύσουμε σωστά τις γραφικές παραστάσεις σε ασκήσεις ανοσοβιολογικής απόκρισης, πρέπει να γνωρίζουμε από τη θεωρία τα ακόλουθα χαρακτηριστικά

Διαβάστε περισσότερα

Ι. Βλαχογιαννάκος, Γ. Β. Παπαθεοδωρίδης, Γ.Ν. Νταλέκος, Α. Αλεξοπούλου, Χ. Τριάντος, Ε. Χολόγκιτας, Ι. Κοσκίνας

Ι. Βλαχογιαννάκος, Γ. Β. Παπαθεοδωρίδης, Γ.Ν. Νταλέκος, Α. Αλεξοπούλου, Χ. Τριάντος, Ε. Χολόγκιτας, Ι. Κοσκίνας ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΗΠΑΤΟΣ (ΕΕΜΗ) ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΙΟΥ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β ΚΑΤΑ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ Ι. Βλαχογιαννάκος,

Διαβάστε περισσότερα

Evaluation of Hepatitis B Reactivation Among 62,920 Veterans Treated With Oral Hepatitis C Antivirals

Evaluation of Hepatitis B Reactivation Among 62,920 Veterans Treated With Oral Hepatitis C Antivirals Evaluation of Hepatitis B Reactivation Among 62,920 Veterans Treated With Oral Hepatitis C Antivirals HEPATOLOGY, VOL. 66, NO. 1, 2017 Pamela S. Belperio, Troy A. Shahoumian, Larry A. Mole, and Lisa I.

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ Α 1 δ 2 β 3 γ 4 β 5 α ΘΕΜΑ Β

ΘΕΜΑ Α 1 δ 2 β 3 γ 4 β 5 α ΘΕΜΑ Β ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΚΑΙ Δ ΤΑΞΗΣ ΕΣΠΕΡΙΝΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β ) ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ 30 ΜΑΪΟΥ 2014 - ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α 1 δ 2 β 3 γ

Διαβάστε περισσότερα

Ορισμός επιδημιολογίας

Ορισμός επιδημιολογίας Ορισμός επιδημιολογίας Επιδημιολογία είναι η μελέτη της κατανομής των παραγόντων που επηρεάζουν τη συχνότητα των νοσημάτων στον άνθρωπο (MacMahon, 1970) Επιδημιολογία είναι η μελέτη της κατανομής των παραγόντων

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015 ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ / Γ ΛΥΚΕΙΟΥ (ΘΕΡΙΝΑ) ΣΕΙΡΑ: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 15/11/2015 ΘΕΜΑ Α Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: Α1. Η φαγοκυττάρωση

Διαβάστε περισσότερα

Τι είναι ο HPV; Μετάδοση Η μετάδοση του HPV μπορεί να γίνει με τους παρακάτω τρόπους:

Τι είναι ο HPV; Μετάδοση Η μετάδοση του HPV μπορεί να γίνει με τους παρακάτω τρόπους: Τι είναι ο HPV; Ο HPV (Human Pappiloma Virus) είναι ο ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων. Είναι μια από τις πιο συχνές σεξουαλικώς μεταδιδόμενες μολύνσεις στον άνθρωπο. Ο HPV είναι ο πιο συχνά σεξουαλικά μεταδιδόμενος

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΤΥΧΙΑΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΘΕΜΑ: ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΗΠΑΤΙΤΙ ΕΣ ΚΑΙ ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΣΠΟΥ ΑΣΤΕΣ: ΠΑΝΟΥ ΧΡΗΣΤΟΣ (Α.Μ.: 7321) ΤΟΥΜΠΟΥΛΙ ΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ (Α.Μ.:7503) ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΗΠΑΤΙΤΙ Α Ηπατίτιδα σηµαίνει

Διαβάστε περισσότερα

Θέματα Πανελλαδικών 2000-2013

Θέματα Πανελλαδικών 2000-2013 Θέματα Πανελλαδικών 2000-2013 ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ ΕΣΠΕΡΙΝΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ Κεφάλαιο 8 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 ΘΕΜΑ 1 ο Γράψτε τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω προτάσεις και δίπλα το γράμμα

Διαβάστε περισσότερα

Συντάχθηκε απο τον/την administrator Τρίτη, 16 Αύγουστος :40 - Τελευταία Ενημέρωση Τρίτη, 16 Αύγουστος :58

Συντάχθηκε απο τον/την administrator Τρίτη, 16 Αύγουστος :40 - Τελευταία Ενημέρωση Τρίτη, 16 Αύγουστος :58 in.gr, edugate.gr, ΥπΔΒΜΘ «Κρυφές επιδημίες» ονομάζονται από την ιατρική κοινότητα οι χρόνιες ηπατίτιδες Β και C, που αποτελούν σημαντικά προβλήματα δημόσιας υγείας σε όλες τις χώρες του κόσμου. Η απουσία

Διαβάστε περισσότερα

HIV & Ca τραχήλου μήτρας. Άτομα μολυσμένα με HIV έχουν αυξημένη ροπή για την ανάπτυξη καρκίνου.

HIV & Ca τραχήλου μήτρας. Άτομα μολυσμένα με HIV έχουν αυξημένη ροπή για την ανάπτυξη καρκίνου. HIV & Ca τραχήλου μήτρας Άτομα μολυσμένα με HIV έχουν αυξημένη ροπή για την ανάπτυξη καρκίνου. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Πολλαπλοί παράγοντες μπορούν να συμβάλουν στην ανάπτυξη της κακοήθειας σε ασθενείς με AIDS. Οι

Διαβάστε περισσότερα

Ιογενείς Ηπατίτιδες Ηπατίτιδα C. Συχνές Ερωτήσεις

Ιογενείς Ηπατίτιδες Ηπατίτιδα C. Συχνές Ερωτήσεις Ιογενείς Ηπατίτιδες Ηπατίτιδα C Συχνές Ερωτήσεις Tι είναι ηπατίτιδα; Το ήπαρ (συκώτι) είναι ένα ζωτικό όργανο που βρίσκεται στο δεξιό άνω τμήμα της κοιλιακής χώρας. Έχει πολλές λειτουργίες και διαδραματίζει

Διαβάστε περισσότερα

Εισαγωγή στην Ανοσολογία Επίκτητη Ανοσία I. Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ.

Εισαγωγή στην Ανοσολογία Επίκτητη Ανοσία I. Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. Εισαγωγή στην Ανοσολογία Επίκτητη Ανοσία I Σωτήρης Ζαρογιάννης Επίκ. Καθηγητής Φυσιολογίας Εργαστήριο Φυσιολογίας Τμήμα Ιατρικής Π.Θ. 14/10/2016 Φυσιολογία Συστημάτων Ακαδημαϊκό Ετος 2016-2017 Γενικά στοιχεία

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΝΤΡΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Α: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ & ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ ΚΟΙΝΟ

ΚΕΝΤΡΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Α: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ & ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ ΚΟΙΝΟ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Α: ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ & ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΟ ΚΟΙΝΟ Τι είναι η ηπατίτιδα Α; Η ηπατίτιδα Α είναι μια νόσος του ήπατος που προκαλείται από τον ιό της ηπατίτιδας Α.

Διαβάστε περισσότερα

Θέµατα Πανελληνίων Βιολογίας Γ.Π Άµυνα - Ανοσία

Θέµατα Πανελληνίων Βιολογίας Γ.Π Άµυνα - Ανοσία 2012 Α2. Τα φαγοκύτταρα παράγονται α. στο νωτιαίο µυελό β. στο θύµο αδένα γ. στους λεµφαδένες δ. στον ερυθρό µυελό των οστών. Α3. Το συµπλήρωµα και η προπερδίνη συµβάλλουν στην καταπολέµηση α. των ιών

Διαβάστε περισσότερα

ΠΤΩΤΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΑΝΤΙ- HCV(+) ΣΕ ΠΟΛΥΜΕΤΑΓΓΙΖΟΜΕΝΟΥΣ β-θαλασσαιμικουσ ΤΗΝ ΕΙΚΟΣΑΕΤΙΑ

ΠΤΩΤΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΑΝΤΙ- HCV(+) ΣΕ ΠΟΛΥΜΕΤΑΓΓΙΖΟΜΕΝΟΥΣ β-θαλασσαιμικουσ ΤΗΝ ΕΙΚΟΣΑΕΤΙΑ ΠΤΩΤΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΑΝΤΙ- HCV(+) ΣΕ ΠΟΛΥΜΕΤΑΓΓΙΖΟΜΕΝΟΥΣ β-θαλασσαιμικουσ ΤΗΝ ΕΙΚΟΣΑΕΤΙΑ 1998-2017 Γατοπούλου Αικατερίνη 1,2, Γιορμέζης Νικόλαος 1, Μιχαήλ Παρασκευή 1, Παρατήρας Σωτήριος 1, Διαμαντή Βασιλική

Διαβάστε περισσότερα

Επιδημιολογία Λοιμώξεων Βασικά στοιχεία. Ιωσήφ Παπαπαρασκευάς Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Επιδημιολογία Λοιμώξεων Βασικά στοιχεία. Ιωσήφ Παπαπαρασκευάς Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Επιδημιολογία Λοιμώξεων Βασικά στοιχεία Ιωσήφ Παπαπαρασκευάς Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Επιδημία είναι κάθε κατάσταση στην οποία παρατηρείται αυξημένη συχνότητα (επίπτωση) ενός νοσήματος

Διαβάστε περισσότερα

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΣΧΟΛΙΚΟ ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΤΡΟΠΟΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΕΙΔΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ Οικογενή υπερχοληστερολαιμία Αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα Σχετίζεται με αυξημένο

Διαβάστε περισσότερα

Προτεινόμενες λύσεις ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ 16/6/17

Προτεινόμενες λύσεις ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ 16/6/17 Πανελλήνιες 2017 Προτεινόμενες λύσεις ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ 16/6/17 ΘΕΜΑ Α Α1. δ Α2. δ Α3. β Α4. γ ΘΕΜΑ Β Β1. Ι-Α ΙΙ-Ε ΙΙΙ-ΣΤ ΙV-Β V-Ζ VI-Γ VII-Δ Β2. Η εικόνα 1 αντιστοιχεί σε Προκαρυωτικό κύτταρο.

Διαβάστε περισσότερα

ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΤΡΙΤΗ 12 ΙΟΥΝΙΟΥ 2012 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΤΡΙΤΗ 12 ΙΟΥΝΙΟΥ 2012 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ 1 ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΤΡΙΤΗ 12 ΙΟΥΝΙΟΥ 2012 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α Α1. α Α2. γ Α3. δ Α4. γ Α5. α 3 β 1 γ 6 δ 5

Διαβάστε περισσότερα

ΣΤΗΛΗ Α Αντιβιοτικό Αντισώματα ιντερφερόνες Τ- Τ- (αντιγόνα) κυτταροτοξικά βοηθητικά Τοξίνες Vibrio cholera

ΣΤΗΛΗ Α Αντιβιοτικό Αντισώματα ιντερφερόνες Τ- Τ- (αντιγόνα) κυτταροτοξικά βοηθητικά Τοξίνες Vibrio cholera Α1. 1. β Βιολογία ΘΕΜΑ Α γενιικής παιιδείίας 2. γ 3. γ 4. γ 5. δ Α2. ΣΤΗΛΗ Α Αντιβιοτικό Αντισώματα ιντερφερόνες Τ- Τ- (αντιγόνα) κυτταροτοξικά βοηθητικά Τοξίνες Vibrio cholera Ηπατίτιδα C + Candida albicans

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ. Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ. Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Ε. ΠΕΤΕΙΝΑΚΗ Aναπληρώτρια Καθηγήτρια Μικροβιολογίας Διευθύντρια Εργαστηρίου Μικροβιολογίας ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ φάση της κλινικής ιατρικής Η μικροβιολογία

Διαβάστε περισσότερα

Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C.

Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C. Βιταμίνη C - Ενισχύει το ανοσοποιητικό με 20 διαφορετικούς τρόπους - ΚΑΛΑΜΠΑΚΑ CITY KALAMP Επιστημονικά Δεδομένα για τη βιοχημική δράση της αντιοξειδωτικής Βιταμίνης C. Η βιταμίνη C, γνωστή και ως ασκορβικό

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ 4 Ο, 7 Ο, 8 Ο, 9 Ο ΚΕΦΑΛΑΙΩΝ

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ 4 Ο, 7 Ο, 8 Ο, 9 Ο ΚΕΦΑΛΑΙΩΝ ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ 4 Ο, 7 Ο, 8 Ο, 9 Ο ΚΕΦΑΛΑΙΩΝ 1. Η μεταφορά ανθρώπινου γονιδίου σε βακτήριο δίνει διαφορετικό προϊόν μεταγραφής και μετάφρασης, ενώ σε μύκητες μεταγράφεται κανονικά αλλά το προϊόν μετάφρασης εμφανίζει

Διαβάστε περισσότερα

Εργαστήριο και Εμβολιασμοί. Καθ. Αθανάσιος Τσακρής

Εργαστήριο και Εμβολιασμοί. Καθ. Αθανάσιος Τσακρής Εργαστήριο και Εμβολιασμοί Καθ. Αθανάσιος Τσακρής Σημαντικός ο Ρόλος του Εργαστηρίου στη Δημόσια Υγεία,για Νοσήματα που Προλαμβάνονται με τον Εμβολιασμό Στη Διάγνωση και έγκαιρη αντιμετώπιση: Μοριακή ανίχνευση

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΛΛAΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ

ΠΑΝΕΛΛAΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΠΑΝΕΛΛAΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ 16-06-2017 ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α Α1. δ Α2. δ Α3. β Α4. γ Α5. α ΘΕΜΑ Β Β1. Α. φωσφορική ομάδα (Ι) E. υδροξύλιο (II) Β. mrna

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΛΕΤΗ ΙΛΑΡΑΣ ΣΕ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ

ΜΕΛΕΤΗ ΙΛΑΡΑΣ ΣΕ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΜΕΛΕΤΗ ΙΛΑΡΑΣ ΣΕ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ Α. ΓΕΩΡΓΑΚΗ, Β. ΠΑΠΑΔΟΥΛΗ, Ε. ΚΟΥΣΟΥΛΗ, Κ. ΠΟΛΥΜΕΡΗ, Δ. ΓΚΑΝΤΙΔΟΥ, Α. ΓΕΡΟΓΙΩΚΑΣ, Π. ΧΑΤΖΗΑΣΤΡΟΣ, Ν. ΡΕΚΛΕΙΤΗ, Κ. ΘΕΜΕΛΗ -ΔΙΓΑΛΑΚΗ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ & ΕΝΛ Γ.Ν.

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΕΥΝΑ ΓΙΑ HBV ΚΑΙ HCV ΟΙΚΙΣΜΟΥ ΜΑΥΡΙΚΑΣ Δ. ΚΑΡΔΙΤΣΑΣ ΠΡΟΛΟΓΟΣ

ΕΡΕΥΝΑ ΓΙΑ HBV ΚΑΙ HCV ΟΙΚΙΣΜΟΥ ΜΑΥΡΙΚΑΣ Δ. ΚΑΡΔΙΤΣΑΣ ΠΡΟΛΟΓΟΣ ΕΡΕΥΝΑ ΓΑ ΚΑ HCV ΟΚΣΜΟΥ ΜΑΥΡΚΑΣ Δ. ΚΑΡΔΤΣΑΣ 1 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η έρευνα για τις ηπατίτιδες B () και C (HCV) στον οικισμό Μαύρικα του Δήμου Καρδίτσας αποτελεί σημαντική προσπάθεια για να υπάρξει ακριβής και αποδεδειγμένη

Διαβάστε περισσότερα

Βιολογία ΘΕΜΑ Α ΘΕΜΑ B

Βιολογία ΘΕΜΑ Α ΘΕΜΑ B Βιολογία προσανατολισμού Α. 1. β 2. γ 3. δ 4. γ 5. δ ΘΕΜΑ Α B1. 4,1,2,6,8,3,5,7 ΘΕΜΑ B B2. Σχολικό βιβλίο σελ. 103 Η γενετική καθοδήγηση είναι.υγιών απογόνων. Σχολικό βιβλίο σελ. 103 Παρ ότι γενετική καθοδήγηση

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ 1 Ο ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΘΕΡΙΝΑ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 10/11/2013

ΘΕΜΑ 1 Ο ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΘΕΡΙΝΑ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 10/11/2013 ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΣΕΙΡΑ: ΘΕΡΙΝΑ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 10/11/2013 ΘΕΜΑ 1 Ο Να επιλέξετε την φράση που συμπληρώνει ορθά κάθε μία από τις ακόλουθες προτάσεις: 1. Οι αποικοδομητές είναι:

Διαβάστε περισσότερα

Θέματα Πανελλαδικών

Θέματα Πανελλαδικών Θέματα Πανελλαδικών 2000-2015 ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ ΕΣΠΕΡΙΝΩΝ ΛΥΚΕΙΩΝ ΕΠΑΝΑΛΗΠΤΙΚΕΣ Κεφάλαιο 8 Περιεχόμενα Περιεχόμενα 1 Κεφάλαιο 1 ο Το γενετικό υλικό Θέμα 1 ο 2 Θέμα 2 ο 8 Θέμα 3 ο 12 Θέμα

Διαβάστε περισσότερα

Διάγνωση λανθάνουσας φυματίωσης. Χαράλαμπος Μόσχος Επιμελητής Α Πνευμονολόγος-Φυματιολογος ΝΝΘΑ Η ΣΩΤΗΡΙΑ

Διάγνωση λανθάνουσας φυματίωσης. Χαράλαμπος Μόσχος Επιμελητής Α Πνευμονολόγος-Φυματιολογος ΝΝΘΑ Η ΣΩΤΗΡΙΑ Διάγνωση λανθάνουσας φυματίωσης 1 Χαράλαμπος Μόσχος Επιμελητής Α Πνευμονολόγος-Φυματιολογος ΝΝΘΑ Η ΣΩΤΗΡΙΑ Τι είναι η λανθανουσα φυματική λοίμωξη (ΛΦ)? 2 Υποκλινική νόσος ΛΦ είναι η παρουσία M. tuberculosis

Διαβάστε περισσότερα

ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΣΧΟΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ ZAΡΦΤΖΙΑΝ ΜΑΡΙΛΕΝΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΣΧΟΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ ZAΡΦΤΖΙΑΝ ΜΑΡΙΛΕΝΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΣΧΟΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΜΑΚΕΔΟΝΙΑΣ ZAΡΦΤΖΙΑΝ ΜΑΡΙΛΕΝΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΑΣΚΗΣΕΙΣ KEΦΑΛΑΙΟ 1ο 1. Οι παρακάτω καμπύλες αναφέρονται σε συγκεντρώσεις αντισωμάτων σε τρια

Διαβάστε περισσότερα

Μεταβολικές ανάγκες ανοσοκυττάρων

Μεταβολικές ανάγκες ανοσοκυττάρων Μεταβολικές ανάγκες ανοσοκυττάρων Στέργιος Κατσιουγιάννης PhD Μεταδιδακτορικός συνεργάτης Χαροκόπειο Πανεπιστήµιο Τµήµα Επιστήµης ιαιτολογίας και ιατροφής Μεταβολισµός και Ανοσολογία Ιστορικά το καλύτερο

Διαβάστε περισσότερα

Μοριακή κυτταρική βιοχημεία Ανοσοποιητικό σύστημα

Μοριακή κυτταρική βιοχημεία Ανοσοποιητικό σύστημα Μοριακή κυτταρική βιοχημεία Ανοσοποιητικό σύστημα κωδικός μαθήματος: ETY-335 Χειμερινό εξάμηνο 2014 / 2015 Μαρία Χατζηνικολαΐδου mchatzin@materials.uoc.gr Έμφυτο και προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα

Διαβάστε περισσότερα

ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΠΡΟΣ ΛΥΣΗ ΚΕΦ. 1ο

ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΠΡΟΣ ΛΥΣΗ ΚΕΦ. 1ο ΑΣΚΗΣΕΙΣ ΠΡΟΣ ΛΥΣΗ ΚΕΦ. 1ο ΟΜΑΔΑ Α 1. Ένας άνθρωπος μολύνεται από έναν ιό για πρώτη φορά. Το παρακάτω διάγραμμα απεικονίζει τις συγκεντρώσεις αντιγόνων και αντισωμάτων αυτού του ανθρώπου κατά τη διάρκεια

Διαβάστε περισσότερα

Σας αποστέλλουμε τις προτεινόμενες απαντήσεις που αφορούν τα θέματα της Βιολογίας Γενικής Παιδείας των Ημερησίων Γενικών Λυκείων και ΕΠΑΛ (Ομάδας Β ).

Σας αποστέλλουμε τις προτεινόμενες απαντήσεις που αφορούν τα θέματα της Βιολογίας Γενικής Παιδείας των Ημερησίων Γενικών Λυκείων και ΕΠΑΛ (Ομάδας Β ). Αθήνα, 30/5/2014 ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΑ ΕΝΩΣΗ ΒΙΟΕΠΙΣΤΗΜΟΝΩΝ Σας αποστέλλουμε τις προτεινόμενες απαντήσεις που αφορούν τα θέματα της Βιολογίας Γενικής Παιδείας των Ημερησίων Γενικών Λυκείων και ΕΠΑΛ (Ομάδας Β ). Η

Διαβάστε περισσότερα

ΔΙΑΒΑΖΟΝΤΑΣ ΤΗ ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ

ΔΙΑΒΑΖΟΝΤΑΣ ΤΗ ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ ΠΡΑΚΤΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΣΤΟΥΣ ΗΠΑΤΟΛΟΓΟΥΣ, ΔΙΑΒΑΖΟΝΤΑΣ ΤΗ ΒΙΟΨΙΑ ΗΠΑΤΟΣ Πρόδρομος Χυτίρογλου Εργαστήριο Γενικής Παθολογίας και Παθολογικής Ανατομικής Τμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΒΙΟΨΙΑΣ ΗΠΑΤΟΣ Χρόνια

Διαβάστε περισσότερα

Ιός του απλού έρπητα 1 (HSV-1) και συσχέτιση με τη Νόσο Alzheimer. Θεραπευτική προσέγγιση με τη χρήση αντι-ιϊκών φαρμάκων

Ιός του απλού έρπητα 1 (HSV-1) και συσχέτιση με τη Νόσο Alzheimer. Θεραπευτική προσέγγιση με τη χρήση αντι-ιϊκών φαρμάκων Ιός του απλού έρπητα 1 (HSV-1) και συσχέτιση με τη Νόσο Alzheimer. Θεραπευτική προσέγγιση με τη χρήση αντι-ιϊκών φαρμάκων ΔΙΟΝΥΣΊΑ ΔΕΛΛΑΠΌΡΤΑ, ΝΕΥΡΟΛΌΓΟΣ 1, ΜΑΓΔΑΛΗΝΉ ΤΣΟΛΆΚΗ, ΚΑΘ. ΝΕΥΡΟΛΟΓΊΑΣ 1,2 1 ΕΤΑΙΡΕΊΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β) ΤΕΤΑΡΤΗ 4 ΙΟΥΝΙΟΥ 2014 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β) ΤΕΤΑΡΤΗ 4 ΙΟΥΝΙΟΥ 2014 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ 1 ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ Γ ΤΑΞΗΣ ΗΜΕΡΗΣΙΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΛΥΚΕΙΟΥ ΚΑΙ ΕΠΑΛ (ΟΜΑΔΑ Β) ΤΕΤΑΡΤΗ 4 ΙΟΥΝΙΟΥ 2014 ΕΞΕΤΑΖΟΜΕΝΟ ΜΑΘΗΜΑ: ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ ΘΕΜΑ Α Α1. δ Α2. γ Α3. β Α4. γ Α5. β ΘΕΜΑ

Διαβάστε περισσότερα

γραπτή εξέταση στo μάθημα ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ' ΛΥΚΕΙΟΥ

γραπτή εξέταση στo μάθημα ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ' ΛΥΚΕΙΟΥ γραπτή εξέταση στo μάθημα ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ' ΛΥΚΕΙΟΥ Τάξη: Γ Λυκείου Τμήμα: Βαθμός: Ονοματεπώνυμο: Καθηγητής: Θ Ε Μ Α A 1. Να επιλέξετε τη σωστή απάντηση: Α1. Η ρύθμιση της θερμοκρασίας του

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΟΥ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ / Γ ΙΑΤΡ ΓΘΕΤ 2 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 20/03/2016 ΘΕΜΑ Α

ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΟΥ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ / Γ ΙΑΤΡ ΓΘΕΤ 2 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 20/03/2016 ΘΕΜΑ Α ΜΑΘΗΜΑ / ΤΑΞΗ : ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΟΥ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΟΥ / Γ ΙΑΤΡ ΓΘΕΤ 2 ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 20/03/2016 ΘΕΜΑ Α 1. α 2. δ 3. γ 4. δ 5. γ. ΘΕΜΑ Β 1. Τα αντισώματα αποτελούν το πιο αποτελεσματικό φυσικό φάρμακο για την αντιμετώπιση

Διαβάστε περισσότερα

2 Ο ΜΑΘΗΜΑ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

2 Ο ΜΑΘΗΜΑ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ 2 Ο ΜΑΘΗΜΑ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΠΑΠΑΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ ΤΕΙ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΗ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ 1. Ανατομικοί φραγμοί - Δέρμα - Βλεννώδεις μεμβράνες 2. Φυσιολογικοί φραγμοί

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΕΡΕΥΝΑΣ ΜΥΟΚΑΡ ΙΑΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΜΕΤΑ ΤΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΟΜΑ Α ΘΕΟΦΙΛΟΣ ΚΩΛΕΤΤΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΠΑΠΑΛΟΗΣ ΓΙΑΝΝΗΣ ΜΠΑΛΤΟΓΙΑΝΝΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΟΙΚΟΝΟΜΙ ΗΣ ΜΑΡΙΑ ΑΓΓΕΛΑΚΗ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΒΛΑΧΟΣ ΑΓΑΘΟΚΛΕΙΑ ΜΗΤΣΗ

Διαβάστε περισσότερα

αμινοξύ. Η αλλαγή αυτή έχει ελάχιστη επίδραση στη στερεοδιάταξη και τη λειτουργικότητα της πρωτεϊνης. Επιβλαβής

αμινοξύ. Η αλλαγή αυτή έχει ελάχιστη επίδραση στη στερεοδιάταξη και τη λειτουργικότητα της πρωτεϊνης. Επιβλαβής Κεφάλαιο 6: ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ -ΘΕΩΡΙΑ- Μεταλλάξεις είναι οι αλλαγές που συμβαίνουν στο γενετικό υλικό ενός οργανισμού, τόσο σε γονιδιακό επίπεδο (γονιδιακές μεταλλάξεις) όσο και σε χρωμοσωμικό επίπεδο (χρωμοσωμικές

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ

ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΤΙΚΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1 ο Α. Να γράψετε τον αριθμό της καθεμιάς από τις παρακάτω προτάσεις 1-5 και δίπλα του τη λέξη Σωστό, αν η πρόταση είναι σωστή, ή Λάθος, αν η πρόταση είναι λανθασμένη.

Διαβάστε περισσότερα

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ: «ΠΡΩΤΟΒΑΘΜΙΑ ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΥΓΕΙΑΣ» Θέμα Διπλωματικής Εργασίας:

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ: «ΠΡΩΤΟΒΑΘΜΙΑ ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΥΓΕΙΑΣ» Θέμα Διπλωματικής Εργασίας: ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ: «ΠΡΩΤΟΒΑΘΜΙΑ ΦΡΟΝΤΙΔΑ ΥΓΕΙΑΣ» Θέμα Διπλωματικής Εργασίας: «Ενημέρωση και εμβολιασμός εργαζομένων τριτοβάθμιου νοσοκομείου

Διαβάστε περισσότερα

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος: το πρότυπο των αυτόάνοσων ρευματικών νοσημάτων Φ.Ν. Σκοπούλη Καθηγήτρια τον Χαροκόπειου Πανεπιστημίου Αθηνών συστηματικός ερυθηματώδης λύκος θεωρείται η κορωνίδα των αυτοάνοσων

Διαβάστε περισσότερα

Tρίτη, 3 Ιουνίου 2003 ΘΕΤΙΚΗ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ

Tρίτη, 3 Ιουνίου 2003 ΘΕΤΙΚΗ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ Tρίτη, 3 Ιουνίου 2003 ΘΕΤΙΚΗ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΘΕΜΑ 1 1Α. Να γράψετε τον αριθµό της καθεµιάς από τις παρακάτω προτάσεις 1-5 και δίπλα του τη λέξη Σωστό, αν η πρόταση είναι σωστή, ή Λάθος, αν

Διαβάστε περισσότερα

Α2. Το αντικωδικόνιο είναι τριπλέτα νουκλεοτιδίων του α. mrna β. snrna γ. trna δ. rrna Μονάδες 5

Α2. Το αντικωδικόνιο είναι τριπλέτα νουκλεοτιδίων του α. mrna β. snrna γ. trna δ. rrna Μονάδες 5 ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ ΘΕΜΑ Α Να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό καθεμιάς από τις παρακάτω ημιτελείς προτάσεις Α1 έως Α5 και δίπλα στο γράμμα που αντιστοιχεί στη λέξη ή στη φράση, η οποία συμπληρώνει

Διαβάστε περισσότερα

ΘΕΜΑ 1 ο Στις ερωτήσεις 1-5, να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της ερώτησης και δίπλα του το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση.

ΘΕΜΑ 1 ο Στις ερωτήσεις 1-5, να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της ερώτησης και δίπλα του το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση. ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΙΔΕΙΑΣ Γ ΛΥΚΕΙΟΥ ΘΕΜΑ 1 ο Στις ερωτήσεις 1-5, να γράψετε στο τετράδιό σας τον αριθμό της ερώτησης και δίπλα του το γράμμα που αντιστοιχεί στη σωστή απάντηση. 1. Τα κύτταρα που παράγουν

Διαβάστε περισσότερα

ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗΣ ΝΕΦΡΟΥ ΣΕ (+) ΛΗΠΤΕΣ

ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗΣ ΝΕΦΡΟΥ ΣΕ (+) ΛΗΠΤΕΣ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗΣ ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗΣ ΝΕΦΡΟΥ ΣΕ (+) ΛΗΠΤΕΣ ΝΕΦΡΟΥ ΣΕ HBsAg (+) ΛΗΠΤΕΣ Χ. Μελεξοπούλου, Σ. Μαρινάκη, Ι. Τσουμπού, Ι. Γαβαλάς, Γ. Ζαββός,Ι. Δελλαδέτσημα,

Διαβάστε περισσότερα