Ο ρόλος της χορήγησης στεροειδών συστηματικά,

Transcript

1 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ / ORIGINAL ARTICLE Ο ρόλος της χορήγησης στεροειδών συστηματικά, ενδοτυμπανικά ή σε συνδυασμό στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Πρόδρομα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης προοπτικής μελέτης. The role of systemic, intratympanic and combined administration of steroids in the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Preliminary reports of a randomized prospective study. Τσούνης Μ 1 Ψύλλας Γ 2 Τσαλιγόπουλος Μ 2 Βιτάλ Β 2 Μαρουδιάς Ν 3 Μάρκου Κ 2 1 Τμήμα Ωτορινολαρυγγολογίας, Διεύθυνση Υγειονομικού Ελληνικής Αστυνομίας 2 Ά Πανεπιστημιακή ΩΡΛ Κλινική, ΓΠΝΘ «ΑΧΕΠΑ», Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 3 ΩΡΛ Τμήμα, Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Ελληνική Ωτορινολαρυγγολογία, Τόμος 37 - Τεύχος 2, 2016 Διεύθυνση αλληλογραφίας: Μάρκου Κ., ΓΠΝΘ ΑΧΕΠΑ Στ. Κυριακίδη 1, 54636, Θεσσαλονίκη Tηλ kmarkou@med.auth.gr Tsounis M 1 Psillas G 2 Tsalighopoulos M 2 Vital V 2 Maroudias N 3 Markou K 2 1 Department of Otorhinolaryngology, Health Directorate of Hellenic Police Headquarters 2 1st Department of Otorhinolaryngology - Head & Neck Surgery, AHEPA University Hospital, Aristotle University of Thessaloniki Π Ε Ρ Ι Λ Η Ψ Η Σκοπός: Να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της συστηματικής, της ενδοτυμπανικής και της συνδυασμένης χορήγησης στεροειδών στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Υλικό και μέθοδος: Στη μελέτη συμμετείχαν 56 ασθενείς με ιστορικό ιδιοπαθούς αιφνίδιας βαρηκοΐας οι οποίοι χωρίστηκαν σε 3 ομάδες. Στους ασθενείς της ομάδας Α (18 άτομα) χορηγήθηκε πρεδνιζολόνη ενδοφλεβίως και στη συνέχεια μεθυλπρεδνιζολόνη από το στόμα, στους ασθενείς της ομάδας Β (18 άτομα) χορηγήθηκε μεθυλπρεδνιζολόνη ενδοτυμπανικώς ενώ οι ασθενείς της ομάδας Γ (20 άτομα) αντιμετωπίστηκαν με συνδυασμό των προαναφερθέντων μεθόδων. Η παρακολούθηση των συμμετεχόντων έγινε με διενέργεια τονικού ακουογράμματος κατά τις ημέρες 1 (έναρξη θεραπείας), 3, 5, 10, 30 και 90. Αποτελέσματα: Ο μέσος όρος του τελικού ακουστικού κέρδους ήταν 30,8 db για την Ομάδα Α, 24,5 db για την ομάδα Β και 25,3 db για την ομάδα Γ ενώ το ποσοστό των ασθενών που σημείωσε ουσιαστική βελτίωση της ακοής ήταν 77,8%, 61,1% και 65% για κάθε ομάδα αντιστοίχως. Παράλληλα, ασθενείς μικρότεροι των 60 ετών καθώς και εκείνοι με αρχική βαρηκοΐα μικρότερη των 75 db σημείωσαν υψηλότερο ποσοστό αποκατάστασης της ακοής. Συμπεράσματα: Συστηματική, ενδοτυμπανική και συνδυασμένη χορήγηση κορτιζόνης έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση της οξείας πτώσης της ακοής. Μικρότεροι ηλικιακά ασθενείς με λιγότερο σοβαρή αρχική βαρηκοΐα εμφανίζουν ευνοϊκότερη πρόγνωση. Λέξεις κλειδιά: Αιφνίδια βαρηκοΐα, στεροειδή, συστηματική χορήγηση, ενδοτυμπανική έγχυση, ακουόγραμμα, ηλικία, μεσοδιάστημα. A B S T R A C T Introduction: To compare the therapeutic efficacy of systemic, intratympanic and combined administration of steroids in the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Material and methods: 56 patients with an up to 14 days history of Sudden Hearing Loss were randomized to 1 of 3 arms and followed prospectively. Group A (18 patients) received prednisolone intravenously followed by methylprednisolone orally, whereas Group B (18 patients) were administered intratympanic methylprednisolone. Patients in Group C (20 patients) were administered the combination of the above mentioned treatment modalities. The patients were followed with pure tone audiograms on days 1 (initiation of treatment), 3, 5, 10, 30 and

2 Τσούνης Μ, Ψύλλας Γ, Τσαλιγόπουλος Μ, Βιτάλ Β, Μαρουδιάς Ν, Μάρκου Κ 3 ENT Department, Konstantopouleio Hospital Nea Ionia Hellenic Otorhinolaryngology, Volume 37 - Issue 2, 2016 Correspondence to: Markou K., AHEPA University Hospital St. Kyriakidi 1, 54636, Thessaloniki , kmarkou@med.auth.gr Results: The final mean hearing gain was 30,8 db for Group A, 24,5 db for Group B and 25,3 db for Group C whereas the percentage of patients that showed significant improvement in their hearing status was 77,8%, 61,1% and 65% for each group respectively. Furthermore, patients younger than 60 years old and those with initial hearing loss lower than 75 db achieved better hearing outcomes. Conclusions: Systemic, intratympanic and combined steroid administration have similar results in the treatment of Sudden Hearing Loss. Younger patients with less severe initial hearing loss will most probably reach better hearing outcomes. Key words: Sudden Sensorineural Hearing Loss, steroids, intratympanic injection, systemic, audiogram, age, time. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αιφνίδια βαρηκοΐα είναι μία κλινική οντότητα που έχει περιγραφεί ήδη από το και χαρακτηρίζεται από ταχεία, συνήθως μονόπλευρη πτώση της ακοής η οποία συχνά συνοδεύεται από εμβοές και ίλιγγο. Παρά το γεγονός ότι από τότε μέχρι σήμερα πλήθος εργασιών έχουν ως αντικείμενο μελέτης τη συγκεκριμένη πάθηση, η διεθνής βιβλιογραφία αδυνατεί να καταλήξει σε έναν καθολικά αποδεκτό ορισμό. Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος είναι αυτός που προτείνει τόσο ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας όσο και το Αμερικανικό Εθνικό Ινστιτούτο Βαρηκοΐας και Άλλων Διαταραχών Επικοινωνίας. Σύμφωνα με αυτόν ως αιφνίδια νευροαισθητήρια απώλεια της ακοής ορίζεται αύξηση του ουδού της ακοής στο τονικό ακουόγραμμα μεγαλύτερη των 30 dbhl, η οποία αφορά τουλάχιστον τρεις παρακείμενες συχνότητες και εγκαθίσταται σε χρόνο ίσο ή μεγαλύτερο των 72h. 2,3 Η συχνότητα της πάθησης υπολογίζεται σε 5 έως 20 περιστατικά ανά πληθυσμού ετησίως. 4 Παρά τις θεωρίες που επικρατούν και οι οποίες αποδίδουν την αιτιολογία της νόσου σε ιογενείς παράγοντες, σε αγγειακά συμβάματα, σε ρήξεις μεμβρανών του κοχλία ή σε αυτοάνοσες αντιδράσεις, στο 88% των περιπτώσεων η παθογένεση της οξείας κώφωσης παραμένει ασαφής. Το γεγονός αυτό οδήγησε στην εισαγωγή στη διεθνή βιβλιογραφία της έννοιας της ιδιοπαθούς αιφνίδιας βαρηκοΐας. 5 Παρά το γεγονός ότι η θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών ποικίλει ευρέως μεταξύ των διαφόρων ωτολογικών κέντρων, τα κορτικοστεροειδή, χορηγούμενα συστηματικά τόσο από το στόμα όσο και ενδοφλεβίως, παραμένουν εδώ και χρόνια η πρώτη επιλογή στην αντιμετώπιση της οξείας πτώσης της ακοής. 6,7 Εντούτοις, οι αντενδείξεις αλλά και οι δυνητικές παρενέργειες που συνεπάγεται η λήψη κορτιζόνης οδήγησαν στην αναζήτηση άλλων εναλλακτικών μεθόδων χορήγησης του φαρμάκου οι οποίες παρακάμπτουν την αιματική κυκλοφορία. Έτσι, το 1996 ο Silverstein και οι συνεργάτες του εισήγαγαν την ενδοτυμπανική έγχυση στεροειδών στην αντιμετώπιση της οξείας απώλειας της ακοής. 8 Από τότε αρκετοί ερευνητές έστρεψαν το ενδιαφέρον τους στη μελέτη της συγκεκριμένης μεθόδου μεμονωμένα, 9 αλλά προσφάτως και σε συνδυασμό με τη συστηματική χορήγηση. 10 Παρ όλα αυτά, η ετερογένεια των αποτελεσμάτων στα οποία κατέληξαν αλλά και ο μικρός αριθμός καλά σχεδιασμένων προοπτικών μελετών καθιστούν επιτακτική την περαιτέρω έρευνα 87 στο συγκεκριμένο πεδίο. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να ελεγχθεί και να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της κάθε μίας από τις τρεις μεθόδους χορήγησης κορτιζόνης, της ενδοφλέβιας, της ενδοτυμπανικής και της συνδυασμένης, στην αποκατάσταση της ακοής πασχόντων από ιδιοπαθή αιφνίδια βαρηκοΐα καθώς και η ανεύρεση παραμέτρων ικανών να επηρεάσουν την εξέλιξη της πάθησης. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Σχεδιασμός μελέτης και συμμετέχοντες Η παρούσα μελέτη έλαβε χώρα στην Α Πανεπιστημιακή Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης και στην Ωτορινολαρυγγολογική Κλινική του Κωνσταντοπούλειου Γενικού Νοσοκομείου Νέας Ιωνίας Αθηνών μεταξύ του Ιανουαρίου του 2010 και του Δεκεμβρίου του Σε αυτήν έλαβαν μέρος άτομα ηλικίας 18 ετών και άνω τα οποία σύμφωνα με τον ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας έπασχαν από ιδιοπαθή αιφνίδια απώλεια της ακοής. Ως κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη ορίστηκαν τα παρακάτω: α) η αναγνώριση από το ιστορικό, την κλινική ή εργαστηριακή εκτίμηση του ασθενή οποιασδήποτε πάθησης, όπως για παράδειγμα Ν. Meniere, στην οποία μπορούσε να αποδοθεί η οξεία πτώση της ακοής β) η ανάδειξη οπισθοκοχλιακής βλάβης στη μαγνητική τομογραφία γ) η προηγούμενη λήψη οποιασδήποτε αγωγής για την αντιμετώπιση της πάθησης δ) η μεσολάβηση χρονικού διαστήματος μεγαλύτερου των 14 ημερών μεταξύ της εμφάνισης των συμπτωμάτων και της έναρξης της αγωγής καθώς και ε) η ύπαρξη οποιασδήποτε αντένδειξης, όπως για παράδειγμα σακχαρώδους διαβήτη ή υπέρτασης, στη συστηματική χορήγηση στεροειδών. Κάθε ασθενής, μετά τη λήψη αναλυτικού ιστορικού, υποβαλλόταν σε κλινική εξέταση κεφαλής και τραχήλου με ιδιαίτερη έμφαση στην εκτίμηση του έξω και του μέσου ωτός. Ακολουθούσε ακουολογικός έλεγχος με τυμπανομετρία και τονικό ακουόγραμμα ενώ σε περίπτωση που συνυπήρχε αιθουσαία συμπτωματολογία διενεργούνταν και νευροωτολογικός έλεγχος. Τέλος, γινόταν αιμοληψία και το δείγμα στελνόταν για εργαστηριακές εξετάσεις. Ένα μήνα μετά την ένταξή του στη μελέτη, κάθε ασθενής υποβάλλονταν σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, έσω ακουστικών πόρων και γεφυροπαρεγκεφαλιδικών γωνιών με στόχο τον αποκλεισμό οπισθοκοχλιακής βλάβης.

3 Ο ρόλος της χορήγησης στεροειδών συστηματικά, ενδοτυμπανικά ή σε συνδυασμό στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Πρόδρομα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης προοπτικής μελέτης. Ακουολογικός έλεγχος Το τονικό ακουόγραμμα περιελάμβανε καθορισμό των ουδών ακοής αέρινης αγωγιμότητας στις συχνότητες των 250, 500, 1000, 2000, 4000 και 8000 Hz και των ουδών οστέινης αγωγιμότητας στις συχνότητες 500, 1000, 2000 και 4000 Hz. Η εξέταση διενεργήθηκε για όλους τους ασθενείς κατά τις ημέρες: 1η (ημέρα εισαγωγής, πριν την έναρξη της θεραπείας), 3η, 5η, 10η, 30η και 90η. Η εκτίμηση των αποτελεσμάτων έγινε κατόπιν υπολογισμού του μέσου όρου του ακουστικού κέρδους για κάθε θεραπευτική ομάδα καθώς επίσης και του μέσου όρου του ουδού ακοής στις συχνότητες 250, 500, 1000, 2000, 4000 και 8000 Hz με βάση τα κριτήρια του Siegel. Σύμφωνα με αυτά, ως πλήρης ίαση ορίστηκε τελικός ουδός καλύτερος ή ίσος των 25 dβhl ανεξάρτητα από το ακουστικό κέρδος, ως μερική ίαση ακουστικό κέρδος μεγαλύτερο ή ίσο των 15 dβhl και τελικός ουδός μεταξύ 25 και 45 dβhl, ως ήπια βελτίωση ακουστικό κέρδος μεγαλύτερο ή ίσο των 15 dβhl και τελικός ουδός χειρότερος από 45 dbhl και ως καμία βελτίωση ακουστικό κέρδος μικρότερο από 15 dbhl. Θεραπευτικό πρωτόκολλο Οι ασθενείς οι οποίοι εισήχθησαν στη μελέτη, μετά από τυχαιοποίηση χωρίστηκαν σε τρεις επιμέρους ομάδες ανάλογα με το είδος της θεραπείας που ακολούθησαν. Οι ομάδες και οι θεραπευτικές παρεμβάσεις σε κάθε μία από αυτές είχαν ως ακολούθως: επί του τυμπανικού υμένα και μεγέθυνση του ειδώλου του κατά 6 ή 10 φορές. Ακολουθούσε αναρρόφηση διαλύματος μεθυλπρεδνιζολόνης συγκέντρωσης 62,5 mg/ml σε σύριγγα ινσουλίνης στο άκρο της οποίας προσαρμόζονταν στη συνέχεια μία βελόνη οσφυονωτιαίας παρακέντησης 25 gauge. Κατόπιν τούτου, η βελόνη εισάγονταν στο μέσο ους από το οπισθίο κάτω τεταρτημόριο της τυμπανικής μεμβράνης, σημείο το οποίο θεωρητικά βρίσκεται απέναντι από τη στρογγυλή θυρίδα. Δια μέσου της βελόνης αυτής εγχύονταν στο μέσο ους ml του διαλύματος μεθυλπρεδνιζολόνης. Ο ασθενής παρέμενε στην προαναφερθείσα θέση για 30 λεπτά της ώρας προκειμένου να διευκολυνθεί η δίοδος της ουσίας στο έσω ους δια μέσου της στρογγυλής θυρίδας ενώ συστήνονταν η αποφυγή καταποτικών κινήσεων έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθεί η απώλεια του φαρμάκου δια μέσου της ευσταχιανής σάλπιγγας. Προκειμένου να επιτευχθεί κατά το δυνατόν αναλγησία, μία ώρα προ της εγχύσεως, χορηγούνταν στον ασθενή από του στόματος 900mg παρακεταμόλης σε συνδυασμό με 10mg κωδείνης και 50mg καφεΐνης (1 ταμπλέτα Depon και μία ταμπλέτα Lonarid-N). Οι χρόνοι διενέργειας των ενδοτυμπανικών εγχύσεων είχαν ως εξής: 1η ημέρα (ημέρα διάγνωσης της πάθησης) 3η ημέρα 5η ημέρα 10η ημέρα. Σε περίπτωση που κάποιο ακουόγραμμα αποκάλυπτε πλήρη αποκατάσταση της ακοής πριν από μία προγραμματισμένη έγχυση, ακυρώνονταν η διενέργεια οποιασδήποτε περαιτέρω έγχυσης. Ομάδα Α (συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών) Οι ασθενείς της ομάδας αυτής εισάγονταν στο νοσοκομείο προκειμένου να υποβληθούν σε ενδοφλέβια χορήγηση πρεδνιζολόνης. Η δοσολογία της ορίστηκε σε 1mg/kg Β.Σ. για 7 ημέρες και σε 0.5mg/kg Β.Σ. για άλλες 3 ημέρες. Η διάρκεια της νοσηλείας τους ήταν 10 ημέρες. Μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο η αγωγή συνεχίστηκε με από του στόματος χορήγηση μεθυλπρεδνιζολόνης. H δοσολογία της ορίστηκε για όλους τους ασθενείς στα 16mg δις ημερησίως για 4 ημέρες και στη συνέχεια στα 16mg μία φορά την ημέρα για τις επόμενες 3 ημέρες οπότε και η αγωγή διακόπτονταν. Καθ όλη τη διάρκεια λήψης της κορτιζόνης οι ασθενείς ακολουθούσαν άναλο δίαιτα δίαιτα διαβητικού και ελάμβαναν από του στόματος ομεπραζόλη ως γαστροπροστασία. Σε περίπτωση που κάποιο ακουόγραμμα αποκάλυπτε πλήρη αποκατάσταση της ακοής η αγωγή διακόπτονταν αυτόματα χωρίς σταδιακή μείωση της δοσολογίας. Ομάδα Γ (συνδυασμένη ενδοτυμπανική και ενδοφλέβια χορήγηση στεροειδών) Οι ασθενείς της ομάδας αυτής εισάγονταν στο νοσοκομείο και υποβάλλονταν σε ταυτόχρονη ενδοφλέβια και ενδοτυμπανική χορήγηση κορτιζόνης με τον τρόπο που περιγράφηκε παραπάνω (ομάδα Α και ομάδα Β). Πιο αναλυτικά, κάθε ασθενής, από την πρώτη ημέρα της νοσηλείας του ελάμβανε πρεδνιζολόνη ενδοφλεβίως (1mg/kg B.Σ. για 7 ημέρες και 0.5 mg/kg Β.Σ. για άλλες 3 ημέρες) ενώ συγχρόνως υποβάλλονταν σε ενδοτυμπανικές εγχύσεις μεθυλπρεδνιζολόνης σε αραίωση 62.5 mg/ml κατά τις ημέρες 1η, 3η, 5η και 10η. Η διάρκεια της νοσηλείας ήταν 10 ημέρες. Μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο οι ασθενείς ελάμβαναν αγωγή από το στόμα όπως περιγράφηκε παραπάνω (ομάδα Α). Σε περίπτωση που κάποιο τονικό ακουόγραμμα αποκάλυπτε πλήρη αποκατάσταση της ακοής τόσο η συστηματική αγωγή όσο και η διενέργεια ενδοτυμπανικών εγχύσεων διακόπτονταν. Για το χρονικό διάστημα που ελάμβαναν κορτιζόνη συστηματικά, οι ασθενείς ακολουθούσαν άναλο δίαιτα - δίαιτα διαβητικού και ελάμβαναν από του στόματος ομεπραζόλη ως γαστροπροστασία. Ομάδα Β (ενδοτυμπανική χορήγηση κορτικοστεροειδών) Οι ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή την ομάδα δεν νοσηλεύονταν στο νοσοκομείο αλλά προσέρχονταν στα εξωτερικά ιατρεία Μέθοδος στατιστικής ανάλυσης σε καθορισμένες ημέρες προκειμένου να υποβληθούν σε ενδοτυμπανικές εγχύσεις μεθυλπρεδνιζολόνης. Η ακριβής τεχνική διεξαγωγής της ενδοτυμπανικής έγχυσης μεθυλπρεδνιζολόνης είχε ως εξής: Αρχικά, ο ασθενής τοποθετούταν σε ύπτια θέση με κλίση της κεφαλής σε γωνία 45 ο προς το υγιές αυτί. Κατόπιν, ένα μεταλλικό ωτοσκόπιο τοποθετούταν εντός του έξω ακουστικού πόρου και με τη βοήθεια ενός χειρουργικού μικροσκοπίου γινόταν εστίαση 88 Για τη σύγκριση μεταξύ ομάδων ασθενών σε μεταβλητές που τους κατηγοριοποιούσαν σε επιμέρους ομάδες (κατηγορικές μεταβλητές), δηλαδή για τη σύγκριση ποσοστών μεταξύ των διαφόρων ομάδων χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία χ 2. Οι μέσοι όροι των αριθμητικών μεταβλητών μεταξύ δύο ομάδων συγκρίθηκαν με την εφαρμογή του t-test σε ανεξάρτητα δείγματα (independent samples t-test).

4 Τσούνης Μ, Ψύλλας Γ, Τσαλιγόπουλος Μ, Βιτάλ Β, Μαρουδιάς Ν, Μάρκου Κ Πίνακας 1. Δημογραφικά, κλινικά και ακουολογικά χαρακτηριστικά ασθενών των επιμέρους θεραπευτικών ομάδων. Ενδοφλέβια αγωγή (n=18) Ενδοτυμπανική αγωγή (n=18) Συνδυασμένη αγωγή (n=20) Ηλικία (έτη)* Άνδρες: Γυναίκες Πλευρά (ΔΕ:ΑΡ) Αρχικός ουδός (db HL)** Ίλιγγος (%) Εμβοές (%) Μεσοδιάστημα (ημέρες) 47,61 ± 17,5 10:8 9:9 86,0 ± 28,2 55,6 94,4 3,61 ± 3,41 49,2 ± 17,5 9:9 9:9 86,7 ± 23,2 38,9 94,4 3,72 ± 3,28 48,5 ± 15,64 11:9 11:9 76,4 ± 27,7 30,0 90,0 4,40 ± 3,97 *Μέσος όρος ± τυπική απόκλιση **μέσος όρος ουδού ακοής στα 250, 500, 1000, 2000, 4000 και 8000 Hz Η σύγκριση των μέσων όρων αριθμητικών δεδομένων μεταξύ περισσοτέρων των δύο ομάδων έγινε με την μέθοδο της προς μία κατεύθυνση ανάλυσης της διακύμανσης (one way analysis of variance, ANOVA). Oι μέσοι όροι αριθμητικών μεταβλητών για την ίδια ομάδα σε διαφορετικό χρόνο συγκρίθηκαν με την εφαρμογή του t-test κατά ζεύγη (paired samples t-test). Στατιστικά σημαντικά θεωρήθηκαν τα αποτελέσματα με τιμές του p<0,05. Η ανάλυση έγινε με τη βοήθεια του προγράμματος SPSS for Windows, έκδοση 17, ενώ τμήμα των γραφημάτων δημιουργήθηκε με τη βοήθεια του προγράμματος Μicrosoft Excel ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Μέχρι στιγμής στη μελέτη συμμετείχαν 56 ασθενείς, 30 άνδρες (53,6%) και 26 γυναίκες (46,4%) με μέσο όρο ηλικίας τα 48,54 έτη (SD = 14,2, range: 18-80, median: 49). Από αυτούς 18 (32,1%) έλαβαν συστηματική αγωγή, 18 (32,1%) υποβλήθηκαν σε ενδοτυμπανικές εγχύσεις κορτιζόνης και 20 (35,8%) έλαβαν συνδυασμένη θεραπεία. Η κατανομή των συμμετεχόντων στις διάφορες θεραπευτικές ομάδες ανάλογα με την ηλικία, το φύλο, την πλευρά στην οποία εμφανίστηκε η πάθηση, τη βαρύτητα της αρχικής βαρηκοΐας, την παρουσία ιλίγγου ή εμβοών και το μεσοδιάστημα από την εμφάνιση των συμπτωμάτων μέχρι την έναρξη της αγωγής φαίνεται στον Πίνακα 1. Κατά τη διάρκεια και των τριών θεραπευτικών παρεμβάσεων δεν παρατηρήθηκε κάποια μείζονα επιπλοκή εκτός από την περίπτωση ενός ασθενούς ο οποίος αμέσως μετά τη διενέργεια ενδοτυμπανικής εγχύσεως κορτιζόνης εμφάνισε ίλιγγο. Του χορηγήθηκαν κατασταλτικά του λαβυρίνθου και τα συμπτώματα παρήλθαν πλήρως εντός μίας ώρας. Αρχικά υπολογίστηκε η βελτίωση της ακοής που εμφάνισε κάθε ασθενής μεταξύ των διαδοχικών επανεξετάσεων. Η βελτίωση αυτή ορίστηκε ως ακουστικό κέρδος και στη συνέχεια συγκρίθηκε ο μέσος όρος του μεταξύ των ασθενών κάθε ομάδας. Στο Σχήμα 1 παρουσιάζεται ο μέσος όρος του ακουστικού κέρδους για κάθε 89 Σχ. 1. Μέσος όρος ακουστικού κέρδους των τριών θεραπευτικών ομάδων κατά τις ημέρες 10, 30 και 90. ομάδα ασθενών για τις ημέρες 10, 30 και 90. Και στις τρεις αυτές επανεξετάσεις, η συστηματική, η ενδοτυμπανική και η συνδυασμένη αγωγή δεν εμφάνισαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ τους. Στη συνέχεια, έγινε κατηγοριοποίηση της αποκατάστασης της ακοής με βάση τα προαναφερθέντα κριτήρια του Siegel. Στον Πίνακα 2 φαίνεται ο βαθμός αποκατάστασης της ακοής στις επί μέρους θεραπευτικές ομάδες με βάση τα κριτήρια του Siegel κατά τη διενέργεια του τελευταίου ακουολογικού ελέγχου (ημέρα 90). Επιπλέον, προκειμένου να αποτυπωθεί το ποσοστό των συμμετεχόντων που ωφελήθηκε από την εκάστοτε θεραπεία, οι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν ελαφρά βελτίωση, μερική ή πλήρη ίαση αποτέλεσαν μία ενιαία ομάδα. Έτσι, συνολικά 14 από τους 18 πάσχοντες (77,8%) που έλαβαν ενδοφλέβια αγωγή παρουσίασαν ουσιαστική βελτίωση στην ακοή τους ενώ το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 61,1% (11 από τους 18 ασθενείς) στην ομάδα που υποβλήθηκε σε ενδοτυμπανικές εγχύσεις και 65% (13 από τους 20

5 Ο ρόλος της χορήγησης στεροειδών συστηματικά, ενδοτυμπανικά ή σε συνδυασμό στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Πρόδρομα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης προοπτικής μελέτης. Πίνακας 2. Βαθμός αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια Siegel. Ενδοφλέβια αγωγή (n=18) Ενδοτυμπανική αγωγή (n=18) Συνδυασμένη αγωγή (n=20) Πλήρης ίαση (%) Μερική ίαση (%) Ελαφρά βελτίωση (%) Καμία βελτίωση (%) Σύνολο (%) 33,3 (n=6) 11,1 (n=2) 33,3 (n=6) 22,2 (n=4) 100 (n=18) 16,7 (n=3 ) 27,8 (n=5) 16,7 (n=3 ) 38,9 (n=7 ) 100 (n=18) 30,0 (n=6 ) 25,0 (n=5 ) 10,0 (n=2) 35,0 (n=7 ) 100 (n=20) ασθενείς) στην ομάδα που αντιμετωπίστηκε με τη συνδυασμένη αγωγή. Και σε αυτή την περίπτωση καμία θεραπευτική προσέγγιση δεν υπερείχε στατιστικώς σημαντικά έναντι των υπολοίπων (p=0,532>0,05). Παράλληλα με τα παραπάνω, επιχειρήθηκε η συσχέτιση τριών βασικών προγνωστικών παραγόντων με την έκβαση της θεραπείας. Για λόγους συγκρίσεως και στατιστικής ανάλυσης οι συμμετέχοντες χωρίστηκαν σε τρεις ηλικιακές ομάδες: α) Ασθενείς με ηλικία μικρότερη των 40 ετών β) ασθενείς με ηλικία μεταξύ 40 και 60 ετών και τέλος γ) ασθενείς με ηλικία μεγαλύτερη των 60 ετών. Στο Σχήμα 2 αποτυπώνεται το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισε βελτίωση σε σχέση με εκείνους που δεν ωφελήθηκαν από την εκάστοτε θεραπεία ανάλογα με την ηλικιακή ομάδα στην οποία ανήκαν. Όπως γίνεται φανερό το 69% των ασθενών με ηλικία μικρότερη των 40 ετών και το 72% αυτών ηλικίας μεταξύ 40 και 60 ανταποκρίθηκε στη θεραπεία. Ακολούθησε η τελευταία ηλικιακή ομάδα με ποσοστό βελτίωσης της ακοής που έφτασε το 64%. Παρά το γεγονός ότι η ανάλυση δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ηλικιακών ομάδων (p=0,842>0,05), φαίνεται ότι οι ασθενείς που είναι μεγαλύτεροι των 60 ετών παρουσιάζουν τα χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία. Με σκοπό να ελεγχθεί κατά πόσον ο χρόνος που μεσολάβησε από την εμφάνιση των συμπτωμάτων μέχρι την έναρξη της αντιμετώπισης επηρέασε την έκβαση της θεραπείας, οι ασθενείς χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Στην πρώτη περιλήφθηκαν οι ασθενείς οι οποίοι άρχισαν την θεραπεία τους το πολύ σε 7 ημέρες από την εμφάνιση της αιφνίδιας βαρηκοΐας ενώ στη δεύτερη όσοι ξεκίνησαν να λαμβάνουν αγωγή σε χρονικό διάστημα που κυμάνθηκε από 8 έως και 14 ημέρες από την εμφάνιση των συμπτωμάτων τους. Τα σχετικά αποτελέσματα φαίνονται στο Σχήμα 3 και δείχνουν παρόμοια ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία. Πιο συγκεκριμένα 32 από τους 47 (68%) ασθενείς που προσήλθαν για θεραπεία εντός 7 ημερών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων τους σημείωσαν σημαντική βελτίωση της ακοής τους ενώ το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 67% για εκείνους που ξεκίνησαν τη θεραπεία τους μετά την 7η ημέρα (6 από τους 9 ασθενείς). Ο τρίτος προγνωστικός παράγοντας που μελετήθηκε ήταν η βαρύτητα της αρχικής βαρηκοΐας. Με βάση τα κριτήρια του Goodman ως ήπια βαρηκοΐα ορίστηκε ουδός ακοής μεταξύ 26 και 40 dbhl, ως μετρίου βαθμού ουδός μεταξύ 41 και 55 dbhl, ως μετρίου 90 Σχ. 2. Ποσοστά ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ή δεν ωφελήθηκαν από αυτή ανάλογα με την ηλικιακή ομάδα στη οποία ανήκαν. Σχ. 3. Ποσοστά ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ή δεν ωφελήθηκαν από αυτή ανάλογα με το μεσοδιάστημα που μεσολάβησε από την εμφάνιση των συμπτωμάτων τους έως την έναρξη της θεραπείας.

6 Τσούνης Μ, Ψύλλας Γ, Τσαλιγόπουλος Μ, Βιτάλ Β, Μαρουδιάς Ν, Μάρκου Κ Πίνακας 3. Ποσοστά ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ή δεν ωφελήθηκαν από αυτή ανάλογα με τη βαρύτητα της αρχικής βαρηκοΐας κατά Goodman. Αρχική βαρηκοΐα Αμετάβλητη Σημαντική βελτίωση Συνδυασμένη αγωγή (n=20) Ήπια Μέτρια Μέτρια προς Σοβαρή Σοβαρή Κώφωση Σύνολο 50% (n=1) 22,2% (n=2) 20,0% (n=2) 35,7% (n=5) 38,1% (n=8) 32,1% (n=18) 50% (n=1) 77,8% (n=7) 80,0% (n=8) 64,3% (n=9) 61,9% (n=13) 67,9% (n=38) 100% (n=2) 100% (n=9) 100% (n=10) 100% (n=14) 100% (n=21) 100% (n=56) Σχ. 4. Ποσοστά ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ή δεν ωφελήθηκαν από αυτή ανάλογα με τον αρχικό ουδό ακοής. προς σοβαρού βαθμού ουδός μεταξύ 56 και 70 dbhl, ως σοβαρού βαθμού ουδός από 71 έως 90 dbhl και τέλος ως πρακτική κώφωση ουδός ακοής από 91 dbhl και πάνω. Στον Πίνακα 3 φαίνονται τα ποσοστά των ασθενών που ωφελήθηκαν από τη θεραπεία ή δεν ανταποκρίθηκαν σε αυτή ανάλογα με τη βαρύτητα της αρχικής βαρηκοΐας κατά Goodman. Για λόγους περαιτέρω στατιστικής ανάλυσης οι πάσχοντες χωρίστηκαν σε δύο επιμέρους ομάδες, σε αυτούς που ο μέσος όρος του αρχικού ουδού ακοής ήταν μεταξύ 26 και 75 db και σε εκείνους που o μέσος όρος του αρχικού ουδού ήταν μεγαλύτερος από 75 db. Παρόλο που οι δύο ομάδες δεν εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ τους όσον αφορά την ανταπόκριση στη θεραπεία, φάνηκε ότι οι ασθενείς με σοβαρότερη αρχική βαρηκοΐα ωφελήθηκαν σε μικρότερο ποσοστό από την εκάστοτε αγωγή. Συγκεκριμένα, το 37% από αυτούς δεν σημείωσαν ουσιαστική βελτίωση στην ακοή τους έναντι ποσοστού 24% της πρώτης ομάδας (Σχήμα 4). 91 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η θεραπεία της ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας αποτελεί ίσως το πιο επίμαχο κομμάτι της πάθησης. Η σύγχρονη βιβλιογραφία περιέχει πολλές αναφορές για πληθώρα θεραπευτικών προσεγγίσεων. Μεταξύ αυτών ξεχωρίζουν η χορήγηση αντιικών και αγγειοδιασταλτικών παραγόντων, φαρμάκων που τροποποιούν τη ροή ή το ιξώδες του αίματος, η χρήση διουρητικών καθώς και θεραπείες όπως η εισπνοή αερίου carbogen, η χορήγηση υπερβαρικού οξυγόνου, η πλασμαφαίρεση ακόμη και χειρουργικές επεμβάσεις. 11 Παρόλαυτα τα τελευταία χρόνια, τα στεροειδή αποτελούν τον ευρύτερα χρησιμοποιούμενο φαρμακευτικό παράγοντα. Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο τα φάρμακα αυτά δρουν, παραμένει ασαφής ενώ τους αποδίδεται δράση τόσο τοπική εντός του κοχλία όσο και συστηματική. Η μεταφορά τους προς το έσω ους μετά την ενδοτυμπανική τους έγχυση πιστεύεται ότι λαμβάνει χώρα δια μέσου της στρογγυλής θυρίδας, 12 της οωειδούς θυρίδας, της βάσης του αναβολέα και του δακτυλιοειδούς συνδέσμου 13 και πιθανόν δια μέσου της ωτικής κάψουλας. 14 Οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών που ανευρίσκονται στο έσω ους θεωρείται ότι διαδραματίζουν ρόλο μεσολαβητών 15 μέσω των οποίων τα στεροειδή ρυθμίζουν την ομοιοστασία των ιόντων, ασκούν αντιοξειδωτική δράση, αναστέλλουν τη διαδικασία της κυτταρικής απόπτωσης, ελαττώνουν τη συγκέντρωση των προφλεγμονωδών κυττοκινών και βελτιώνουν την αιματική ροή στον κοχλία. 16, 17, 18, 19 Συγχρόνως, φαίνεται ότι και οι υποδοχείς αλατοκορτικοειδών αποτελούν στόχο των στεροειδών, συνθέτοντας έτσι έναν επιπλέον μηχανισμό ελέγχου της ιοντικής ισορροπίας. 20 Από την άλλη, η συστηματική δράση της συγκεκριμένης κατηγορίας φαρμάκων συνοψίζεται στην πρόκληση ανοσοκαταστολής, στην ελάττωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων στην αιματική κυκλοφορία καθώς και στην αναστολή του σχηματισμού και της απελευθέρωσης ουσιών - μεσολαβητών της φλεγμονής. 21 Θα ήταν λοιπόν λογικό να συμπεράνει κανείς ότι ο συνδυασμός της ενδοτυμπανικής και της συστηματικής χορήγησης στεροειδών θα οδηγούσε στη βελτιστοποίηση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων, κάτι όμως που με βάση τα πρόδρομα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν επιβεβαιώνεται.

7 Ο ρόλος της χορήγησης στεροειδών συστηματικά, ενδοτυμπανικά ή σε συνδυασμό στην αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς αιφνίδιας νευροαισθητήριας βαρηκοΐας. Πρόδρομα αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης προοπτικής μελέτης. Μέχρι σήμερα, ενθαρρυντικά είναι τα αποτελέσματα που προέκυψαν από την ενδοτυμπανική χορήγηση κορτιζόνης ως θεραπείας διάσωσης μετά την αποτυχία της συστηματικής χορήγησης στεροειδών. 22 Επιπλέον, η χρήση της τεχνικής αυτής ως αρχικής μονοθεραπείας φαίνεται να πετυχαίνει παρόμοια θεραπευτικά αποτελέσματα με αυτά της συστηματικής χορήγησης όπως αποκαλύπτει βιβλιογραφική ανασκόπηση του Στο ίδιο μήκος κύματος κινείται και δημοσίευση του 2014 η οποία μάλιστα διαπιστώνει ότι η μονοθεραπεία με πρεδνιζολόνη ενδοτυμπανικά σε κάποιες περιπτώσεις υπερέχει της συστηματικής χορήγησης στεροειδών. 24 Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, σε συμφωνία με τη διεθνή βιβλιογραφία, επιβεβαιώνουν την ανάλογη αποτελεσματικότητα της ενδοτυμπανικής με τη συστηματική χορήγηση κορτιζόνης τόσο όσον αφορά την τελική έκβαση όσο και κατά την πορεία της θεραπείας. Σε συνέχεια των παραπάνω, πρόσφατες έρευνες πραγματεύονται την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της ενδοτυμπανικής με τη συστηματική χορήγηση στεροειδών σε ασθενείς με οξεία απώλεια ακοής. Τα συμπεράσματα που προκύπτουν είναι αντιφατικά καθώς σε άλλες μελέτες ο συνδυασμός των δύο μεθόδων αναδεικνύεται ως ο πλέον επωφελής ενώ σε άλλες εμφανίζεται να μην προσθέτει κάτι ιδιαίτερο στην αποτελεσματικότητα της κάθε μίας ξεχωριστά. Πιο συγκεκριμένα, προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη του 2008 συμπεραίνει ότι η συνδυασμένη θεραπεία υπερτερεί σημαντικά έναντι της συστηματικής χορήγησης κορτιζόνης 25 ενώ αντίστοιχη έρευνα του 2011 αναδεικνύει υπεροχή της συνδυασμένης αγωγής έναντι της αμιγώς ενδοτυμπανικής χορήγησης. 26 Τα αποτελέσματα αυτά έρχονται σε αντιδιαστολή με αυτά της έρευνάς μας αφού οι ομάδες της ενδοφλέβιας, της ενδοτυμπανικής και της συνδυασμένης χορήγησης κορτιζόνης δεν εμφάνισαν στατιστικώς σημαντική διαφορά μεταξύ τους όσον αφορά τόσο το ακουστικό κέρδος όσο και την αξιολόγηση της αποκατάστασης της ακοής με βάση τα κριτήρια του Siegel. Τα συμπεράσματά μας όμως έρχονται σε συμφωνία με αυτά άλλων εργασιών, όπως αυτή που εκπόνησε ο Ahn και οι συνεργάτες του το και ο Bae με τους συνεργάτες του το Αξίζει να σημειωθεί εδώ ότι σημαντικοί παράγοντες που πιθανόν να ευθύνονται για την ποικιλομορφία αυτή των αποτελεσμάτων είναι μεταξύ άλλων ο μικρός αριθμός των συμμετεχόντων στις έρευνες καθώς και η ανομοιογένεια των ακουολογικών κριτηρίων που χρησιμοποιούνται από τους ερευνητές για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων. Παράλληλα με την προσπάθεια ανεύρεσης της καταλληλότερης θεραπευτικής προσέγγισης, το ερευνητικό ενδιαφέρον στράφηκε και στην αξιολόγηση παραμέτρων οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την εξέλιξη της νόσου και να αποτελέσουν προγνωστικούς δείκτες για την επιτυχία της ακολουθούμενης θεραπείας. Στην παρούσα μελέτη επιχειρήθηκε η αξιολόγηση της επίδρασης που είχαν στην τελική έκβαση η ηλικία των ασθενών, το μεσοδιάστημα μεταξύ της εμφάνισης των συμπτωμάτων και της έναρξης της θεραπείας καθώς και η βαρύτητα της αρχικής βαρηκοΐας. Όσον αφορά τον παράγοντα της ηλικίας, παρόλο που δεν αναδείχθηκε στατιστική σημαντικότητα φάνηκε μία τάση για 92 φτωχότερη ανταπόκριση στη θεραπεία των μεγαλύτερων ηλικιακά ομάδων, γεγονός που συνάδει με τα συμπεράσματα πρόσφατων ερευνών. 29, 30 Αντιθέτως, το διάστημα που μεσολάβησε μέχρι την έναρξη της αγωγής δεν φάνηκε να αποτελεί προγνωστικό δείκτη για την ανταπόκριση σε αυτή, συμπέρασμα που έρχεται σε αντιδιαστολή με τις περισσότερες αναφορές της διεθνούς βιβλιογραφίας οι οποίες συνδέουν την καθυστερημένη αντιμετώπιση με φτωχότερη πρόγνωση. 31, 29 Τούτο μπορεί πιθανόν να εξηγηθεί από το γεγονός ότι στη μελέτη μας συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που ξεκίνησαν τη θεραπεία τους το πολύ σε 14 ημέρες από την προσβολή τους από τη νόσο αποκλείοντας έτσι περιπτώσεις με σημαντικά καθυστερημένη έναρξη και άρα υψηλά ποσοστά αποτυχίας. Τέλος, η μεγαλύτερη βαρύτητα της αρχικής βαρηκοΐας φάνηκε να συνδέεται με χαμηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπευτική αγωγή. Το συμπέρασμα αυτό προέκυψε μετά από το διαχωρισμό των ασθενών σε δύο επιμέρους ομάδες ανάλογα με τη σοβαρότητα της αρχικής απώλειας ακοής και παρά το γεγονός ότι δεν προέκυψε στατιστική σημαντικότητα είναι εναρμονισμένο 29, 30 με τις διεθνείς αναφορές. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Συμπερασματικά, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης, η χορήγηση κορτιζόνης συστηματικά, ενδοτυμπανικά ή σε συνδυασμό έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση της οξείας πτώσης της ακοής. Συνεπώς, οι ενδοτυμπανικές εγχύσεις μπορούν να αποτελέσουν μια καλή εναλλακτική, ειδικά σε περιπτώσεις ασθενών που δεν εμφανίζουν καλή ανοχή στην ενδοφλέβια ή στην από του στόματος αγωγή. Όσον αφορά τους ελεγχθέντες προγνωστικούς παράγοντες, προκύπτει ότι νεότεροι ασθενείς με λιγότερο σοβαρή αρχική βαρηκοΐα είναι πιθανό να εμφανίσουν καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία. Β ι β λ ι ο γ ρα φ ί α 1. De Kleyn A. Sudden complete or partial loss of function of the octavus-system in apparently normal persons. Acta Otolaryngol (Stockh) 1944; 32: National Institute of Health.Sudden deafness. Bethesda: National Institutes of Health,2000.NIHpublication http// sudden.as 3. National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (NIDCD). Sudden deafness. Available at: Accessed March 10, Byl FM. Sudden hearing loss: eight years experience and suggested prognostic table. Laryngoscope 1984; 94: Fetterman BL, Saunders JE, Luxford WM. Prognosis and treatment of sudden sensorineural hearing loss. Am J Otol 1996; 17: Wilson WR, Byl FM, Laird N. The efficacy of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss. A double-blind clinical study. Arch Otolaryngol 1980; 106: Narozny W, Sicko Z, Przewozny T, Stankiewicz C, Kot J, Kuczkowski J. Usefulness of high doses of glucocorticoids and hyperbaric oxygen therapy in sudden sensorineural hearing loss treatment. Otol Neurotol 2004; 25: Silverstein H, Choo D, Rosenberg SI, Kuhn J, Seidman M, Stein I. Intratympanic steroid treatment of inner ear disease and tinnitus (preliminary report). Ear Nose Throat J 1996; 75:

8 Τσούνης Μ, Ψύλλας Γ, Τσαλιγόπουλος Μ, Βιτάλ Β, Μαρουδιάς Ν, Μάρκου Κ 9. Filipo R, Attanasio G, Russo FY, Viccaro M, Mancini P, Covelli E. Intratympanic steroid therapy in moderate sudden hearing loss: a randomized, triple-blind, placebocontrolled trial. Laryngoscope 2013; 123: Arslan N, Oğuz H, Demirci M, et al. Combined intratympanic and systemic use of steroids for idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otol Neurotol 2011; 32: O Malley MR, Haynes DS. Sudden hearing loss. Otolaryngol Clin North Am 2008; 41: Plontke SK, Siedow N, Wegener R, Zenner HP, Salt AN. Cochlear pharmacokinetics with local inner ear drug delivery using a three-dimensional finite-element computer model. Audiol Neurootol 2007; 12: Saijo S, Kimura RS. Distribution of HRP in the inner ear after injection into the middle ear cavity. Acta Otolaryngol 1984; 97: Mikulec AA, Plontke SK, Hartsock JJ, Salt AN. Entry of substances into perilymph through the bone of the otic capsule after intratympanic applications in guinea pigs: implications for local drug delivery in humans. Otol Neurotol 2009; 30: Rarey KE, Curtis LM. Receptors for glucocorticoids in the human inner ear. Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 115: Kopke RD, Hoffer ME, Wester D, O Leary MJ, Jackson RL. Targeted topical steroid therapy in sudden sensorineural hearing loss. Otol Neurotol 2001; 22: erichsen S, Stierna P, Bagger-Sjoback D, et al. Distribution of Na, K-ATPase is normal in the inner ear of a mouse with a null mutation of the glucocorticoid receptor. Hear Res 1998; 124: Himeno C, Komeda M, Izumikawa M, et al. Intra-cochlear administration of dexamethasone attenuates aminoglycoside ototoxicity in the guinea pig. Hear Res 2002; 167: Shirwany NA, Seidman MD, Tang W. Effect of transtympanic injection of steroids on cochlear blood flow, auditory sensitivity, and histology in the guinea pig. Am J Otol 1998; 19: Trune DR, Kempton JB, Gross ND. Mineralocorticoid receptor mediates glucocorticoid treatment effects in the autoimmune mouse ear. Hear Res 2006; 212: Ryan AF, Pak K, Low W, et al. Immunological damage to the inner ear: current and future therapeutic strategies. Adv Otorhinolaryngol 2002; 59: Dispenza F, De Stefano A, Costantino C, Marchese D, Riggio F. Sudden sensorineural hearing loss: results of intratympanic steroids as salvage treatment. Am J Otolaryngol 2013; 34: Spear SA, Schwartz SR. Intratympanic steroids for sudden sensorineural hearing loss: a systematic review. Otolaryngol Head Neck Surg 2011; 145: Filipo R, Attanasio G, Russo FY, et al. Oral versus short-term intratympanic prednisolone therapy for idiopathic sudden hearing loss. Audiol Neurootol 2014; 19: Battaglia A, Burchette R, Cueva R. Combination therapy (intratympanic dexamethasone + high-dose prednisone taper) for the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otol Neurotol 2008; 29: Koltsidopoulos P, Bibas A, Sismanis A, Tzonou A, Seggas I. Intratympanic and systemic steroids for sudden hearing loss. Otol Neurotol 2013; 34: Ahn JH, Yoo MH, Yoon TH, Chung JW. Can intratympanic dexamethasone added to systemic steroids improve hearing outcome in patients with sudden deafness? Laryngoscope 2008; 118: Bae SC, Noh HI, Jun BC, et al. Efficacy of intratympanic steroid therapy for idiopathic sudden sensorineural hearing loss: comparison with systemic steroid therapy and combined therapy. Acta Otolaryngol 2013; 133: Cvorović L, Deric D, Probst R, Hegemann S. Prognostic model for predicting hearing recovery in idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otol Neurotol 2008; 29: Magnano M, Orione M, Boffano P, Machetta G. Sudden hearing loss: a study of prognostic factors for hearing recovery. J Craniofac Surg 2015; 26: Suzuki H, Mori T, Hashida K, et al. Prediction model for hearing outcome in patients with idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Eur Arch Otorhinolaryngol 2011; 268: