ΜΑΣΤΟΣ. Ανατομία- Φυσιολογία Επιδημιολογικά στοιχεία. Στατιστικά στοιχεία Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου μαστού

Transcript

1 ΜΑΣΤΟΣ Ανατομία- Φυσιολογία Επιδημιολογικά στοιχεία Στατιστικά στοιχεία Παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου μαστού ΝΙΚΗΤΑ ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ Ακτινοδιαγνωστής Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών Consultant breast Radiologist Cambridge Breast Clinic Νοσοκομείο Mediterraneo

2 Ανατομική του μαστού Ο μαστός είναι αδένας. Κάθε μαστός καλύπτει τους θωρακικούς μυς και εκτείνεται από τη 2η μέχρι την 7η πλευρά και από το έξω στερνικό χειλος μέχρι την πρόσθια μασχαλιαία γραμμή (πυραμοειδής προσεκβολή ουρά Spence). Κάθε μαστός αποτελείται σπό15-20 τμήματα (αδενικούς λοβούς). Κάθε λοβός εκβάλλει με δικό του εκφορητικό πόρο στη θηλή και υποδιαιρείται λόβια. Τα λόβια υποδιαιρούνται σε πόρους και αδενικά λοβίδια (τελική πορολοβιακή μονάδα του μαζικού αδένα). Οι λοβοί χωρίζονται μεταξύ τους από συνδετικό ιστό ο οποίος συγκεντρώνεται σε ορισμένα σημεία και σχηματίζει τους συνδέσμους του Cooper (μαζί με πέταλο θωρακικής επιπολής περιτονίας στήριξη μαστού). Πλευρές Μύες Λόβια Πόροι Θηλή Λίπος

3 Ανατομική του μαστού Η λεμφική παροχέτευση του μαστού κατευθύνεται στους λεμφαδένες της σύστοιχης μασχάλης, όπου διακλαδίζεται σε τρία επίπεδα: I, II και III. Η αιμάτωση του μαστού γίνεται από τη μασχαλιαία αρτηρία με δύο κλάδους της: την έξω θωρακική αρτηρία (εξωτερικό ήμισυ) και την έσω μαστική αρτηρία (έσω ήμισυ).

4 ΕΜΒΡΥΟΛΟΓΙΑ-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η ανάπτυξη του μαστού ξεκινά κατά την έκτη εβδομάδα της εμβρυικής ζωής και συνεχίζεται στην ένατη εβδομάδα όπου ο μαζικός αδένας αποτελεί δύο επιδερμικές παχύνσεις. Στα θήλυ, κυτταρικές στήλες αναπτύσσονται προς τα έσω από κάθε πάχυνση σχηματίζοντας δύο αδένες με πόρους που οδηγούν στη θηλή. Μέχρι την εφηβεία οι ανθρώπινοι μαστοί παραμένουν πολύ μικροί. Στην εφηβεία, στα κορίτσια τα οιστρογόνα επιδρούν στην ανάπτυξη των πόρων και η προγεστερόνη στην ανάπτυξη των λοβίων και στη διαφοροποίηση του επιθηλίου.

5 ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑ ΜΑΣΤΟΥ Πριν την εφηβεία Αρχή εφηβείας Τέλος εφηβείας Μαστός επίπεδος Προεξέχει η θηλή Μικρή διόγκωση μαστού Προεξέχει η θηλαία άλως Αύξηση αδενικού και λιπώδους ιστού Επίπεδη θηλαία άλως

6 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΜΑΣΤΟΥ ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΕΠΙΡΡΟΗ Αναπαραγωγική ηλικία (1 ο ήμισυ του καταμήνιου κύκλου) FSH LH Πυκνοί μαστοί Αναπαραγωγική ηλικία (2 ο ήμισυ του καταμήνιου κύκλου) Οιστρογόνα Προγεστερόνη Διόγκωση πόρων και αδένων και κατακράτηση νερού Πυκνοί επώδυνοι μαστοί Εμμηνόπαυση Οιστρογόνα Προγεστερόνη Αντικατάσταση αδενικού ιστού από λιπώδη ιστό Μείωση της πυκνότητας του μαστου

7 CC

8 MLO

9 CC

10 MLO

11 ΓΥΝΑΙΚΟΜΑΣΤΙΑ Γυναικομαστία: Ευμεγέθης μαστός στον άνδρα Φυσιολογική γυναικομαστία κατά τη διάρκεια τριών φάσεων (υπεροχή οιστρογόνων σε σχέση με τεστοστερόνη) τη νεογνική περίοδο (οιστρογόνα από πλακούντα) την εφηβεία (12-15) συνήθως μονόπλευρη ( οιστραδιόλη σε σχέση με τεστοστερόνη) τη γεροντική ηλικία (50-70) συνήθως αμφοτερόπλευρη (μείωση επιπέδων τεστοστερόνης)

12 ΓΥΝΑΙΚΟΜΑΣΤΙΑ ΑΙΤΙΑ Αύξηση οιστρογόνων Αύξηση οιστραδιόλης από όρχεις ή από όγκους έξω από τους όρχεις Αλλαγές στη διατροφή (στέρηση πρωτεινών και λίπους) Ενδοκρινικές διαταραχές (υποθυρεοειδισμός ή υπερθυρεοειδισμός) Ηπατοπάθειες (μη αλκοολική ή αλκοολική κίρρωση) Ανεπάρκεια ανδρογόνων Σύνδρομο Klinefelter (XXY) Πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής ανεπάρκεια των όρχεων Νεφρική ανεπάρκεια Φάρμακα αναστέλλουν τη δράση ή τη σύνθεση τεστοστερόνης (σιμετιδίνη, κετοκοναζόλη, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, διαζεπάμη, φαινυντοίνη, σπιροναλακτόνη) μέσω ιδιοπαθών μηχανισμών (τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, φουρασεμίδη κλπ)

13 Καρκίνος του μαστού Ο καρκίνος του μαστού δημιουργείται όταν συμβεί μετάλλαξη στα κύτταρα των λοβίων ή συνηθέστερα στους γαλακτοφόρους πόρους. Οι περισσότεροι καρκινικοί όγκοι αναπτύσσονται στην περιοχή γύρω από το κέντρο του μαστού. Είναι σχετικά σπάνια η ανάπτυξη καρκινικού όγκου στο λίπος ή σε μη-αδενικούς ιστούς του μαστού.

14 Στατιστικά στοιχεία Κάθε 3 λεπτά, στις ΗΠΑ, διαγιγνώσκεται καρκίνος του μαστού σε μια γυναίκα. Κάθε 12 λεπτά, μια γυναίκα πεθαίνει από καρκίνο του μαστού στις ΗΠΑ. Στην Ευρώπη, 1 στις 10 γυναίκες προσβάλλεται από καρκίνο του μαστού. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, διαγιγνώσκεται καρκίνος του μαστού σε γυναίκες κάθε χρόνο. Στην Ελλάδα διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο νέες περιπτώσεις καρκίνου του μαστού. Η συχνότητα στην Ελλάδα αυξάνεται κατά 1,5-2% κάθε χρόνο. Η θνητότητα από καρκίνο του μαστού στην Ελλάδα έχει αυξηθεί κατά 7% σε αντίθεση με την Ευρωπαϊκή Ένωση (3% μείωση) και τις ΗΠΑ.

15 Στατιστικά στοιχεία Το ποσοστό πρώιμης διάγνωσης στην Ελλάδα δεν ξεπερνά το 5%, σε αντίθεση με άλλες Ευρωπαϊκές χώρες που φτάνει έως και 60%. Κανένας δεν πεθαίνει από καρκίνο στο μαστό, μόνο από διασπορά του καρκίνου σε άλλα όργανα. 97% ποσοστό 5ετούς επιβίωσης για εντοπισμένη προσβολή (ΗΠΑ)

16 Ιστολογικοί Τύποι Καρκίνου του Μαστού

17 Καρκίνος του μαστού ΜΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΑ Πορογενές ενδοεπιθηλιακό (DCIS) Λοβιακό ενδοεπιθηλιακό (LCIS) ΔΙΗΘΗΤΙΚΑ Πορογενές διηθητικό (70%) Λοβιακό διηθητικό (10%) Μυελοειδές (3-6%) Βλεννώδες (3%) Paget (3%) Σωληνώδες (1%) Θηλώδες διηθητικό (1%) Φλεγμονώδες (1%) Σάρκωμα (0,1%) Αδενοειδές κυστικό (0,4%)

18 Μη διηθητικός (in situ) Καρκίνος του Μαστού Ο μη διηθητικός (in situ) καρκίνος του μαστού περιορίζεται στους γαλακτοφόρους πόρους ή τα λόβια του μαστού. Αυτός ο τύπος καρκίνου συνήθως ανιχνεύεται από τη μαστογραφία όχι στη φυσική εξέταση. Αν ο καρκίνος εντοπίζεται σε γαλακτοφόρο πόρο λέγεται πορογενές μη-διηθητικό (in situ) καρκίνωμα. Αν ο καρκίνος εντοπίζεται σε λόβιο του μαστού, λέγεται λοβιώδες μη-διηθητικό (in situ) καρκίνωμα. Αυτός ο τύπος καρκίνου είναι συχνότερος σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε ποσοστό 20% είναι αμφοτερόπλευρο.

19 Διηθητικός Καρκίνος του Μαστού Κύτταρα καρκίνου του μαστού διασχίζουν το όριο του γαλακτοφόρου πόρου ή του λοβίου και αρχίζουν να εισχωρούν σε γειτονικούς ιστούς. Σε αυτή την εικόνα τα καρκινικά κύτταρα διηθούν το γαλακτοφόρο πόρο. Ο καρκίνος του μαστού χαρακτηρίζεται ως διηθητικός αν τα καρκινικά κύτταρα έχουν διηθήσει τη μεμβράνη που περιβάλλει το γαλακτοφόρο πόρο ή το λόβιο. Αυτός ο τύπος καρκίνου δημιουργεί όγκο που πιθανόν μπορεί να ψηλαφηθεί κατά τη φυσική εξέταση.

20 Άλλοι τύποι Καρκίνου του Μαστού Φλεγμονώδης καρκίνος Πρόκειται για ποσοστό μικρότερο του 1% όλων των καρκίνων του μαστού και μοιάζει με φλεγμονή του μαστού. Νόσος Paget Μοιάζει με έκζεμα της θηλής του μαστού.

21 Κλινικά Στάδια Καρκίνου του Μαστού Η κλινική σταδιοποίηση καθορίζεται από το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου (T) τους λεμφαδένες (Ν) τις μεταστάσεις (M)

22 Κριτήρια TNM T = Πρωτοπαθής όγκος Tis = καρκίνωμα in situ T1 = διάμετρος μικρότερη από 2 cm T2 = διάμετρος μεταξύ 2 και 5 cm T3 = διάμετρος μεγαλύτερη από 5 cm T4 = οποιοδήποτε μέγεθος, όταν υπάρχει επέκταση στο δέρμα ή στο θωρακικό τοίχωμα N = Επιχώριοι λεμφαδένες N0 = μη ψηλαφητοί επιχώριοι λεμφαδένες N1 = μετάσταση σε κινητούς σύστοιχους λεμφαδένες μασχάλης N2 = μετάσταση σε συμφυόμενους μεταξύ τους ή καθηλωμένους σύστοιχους λεμφαδένες μασχάλης N3 = μετάσταση σε σύστοιχους υπερκλείδιους ή υποκλείδιους λεμφαδένες M = Μακρινές μεταστάσεις M0 = όχι εμφανείς μεταστάσεις M1 = μακρινή μετάσταση

23 Στάδια καρκίνου του μαστού Στάδιο 0 Καρκίνωμα in situ Στάδιο Ι (αρχικό στάδιο διηθητικού καρκίνου) διάμετρος όγκου μικρότερη από 2 cm χωρίς διήθηση επιχώριων λεμφαδένων ή μακρινές μεταστάσεις Στάδιο ΙΙ διάμετρος όγκου μεταξύ 2 και 5 cm ή διήθηση επιχώριων λεμφαδένων Στάδιο ΙΙΙ (τοπικά προχωρημένος καρκίνος) διάμετρος όγκου μεγαλύτερη από 5 cm ή οποιοδήποτε άλλο στοιχείο που δείχνει εκτεταμένη τοπική ή επιχώρια διήθηση Στάδιο ΙV Ύπαρξη απομακρυσμένων μεταστάσεων

24 Η επίδραση του μεγέθους του όγκου στην επιβίωση Μέγεθος όγκου Επιβίωση Καθώς μεγαλώνει το μέγεθος του όγκου η πιθανότητα επιβίωσης ελαττώνεται.

25 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ-ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Οι αιτιολογικοί παράγοντες του καρκίνου του μαστού δεν είναι απόλυτα γνωστοί. Ωστόσο μερικές γυναίκες παρουσιάζουν ένα είδος προδιάθεσης στην ανάπτυξη καρκίνου. Εικόνα καρκινικών κυττάρων του μαστού.

26 Παράγοντες κινδύνου Κληρονομικότητα (Γενετικές μεταλλάξεις) Άλλοι παράγοντες κινδύνου

27 Κληρονομικός Καρκίνος του Μαστού Περίπου 10% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού κληρονομείται γενετικά από κάποιο μέλος της οικογένειας. Αυτό σημαίνει ότι στην πλειονότητα των περιπτώσεων που διαγιγνώσκεται καρκίνος του μαστού δεν υπάρχει γενετική μετάλλαξη. Σύμφωνα με έρευνες, σε γυναίκες που διαγιγνώσκονται με καρκίνο του μαστού σε νεαρή ηλικία (κάτω των 45) υπάρχει συνήθως ταυτοποιήσιμος γενετικός παράγων. 10% του καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών κληρονομείται Άγνωστοι παράγοντες Γνωστοί κληρονομούμενοι παράγοντες Μία στις 10 γυναίκες θα παρουσιάσει καρκίνο του μαστού κληρονομώντας ένα γονίδιο από κάποιο μέλος της οικογένειας.

28 Κληρονομούμενα Γονίδια BRCA1 (Breast Cancer 1) BRCA2 (Breast Cancer 2)

29 BRCA 1 και BRCA 2 Αν μια γυναίκα έχει μετάλλαξη σε κάποιο από αυτά τα γονίδια, ο κίνδυνος να προσβληθεί από καρκίνο του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής της αυξάνεται από 10% σε 50-80%. Μεταλλάξεις στο BRCA1 ή BRCA2 παρατηρούνται σε 40-50% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού με οικογενειακό ιστορικό. Αυτά τα γονίδια σχετίζονται επίσης με τον καρκίνο των ωοθηκών στη γυναίκα και τον καρκίνο του προστάτη στον άντρα. Αυτά τα γονίδια μπορούν να κληρονομηθούν είτε από τη μητέρα ή από τον πατέρα.

30 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο του Μαστού Παράγοντες για τους οποίους δεν υπάρχει προφύλαξη Φύλο Ηλικία Ατομικό ιστορικό Οικογενειακό ιστορικό Γενετικοί παράγοντες Εμμηνορρυσιακός κύκλος Φυλή Παράγοντες που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής Γυναίκες χωρίς παιδιά ή που αποκτούν παιδιά σε μεγάλη ηλικία Γυναίκες που δεν έχουν θηλάσει τα παιδιά τους Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης Αντισυλληπτικό χάπι Aλκοόλ Παχυσαρκία Δίαιτες με υψηλά λιπαρά Απουσία φυσικής άσκησης Ακτινοθεραπεία σε νεαρή ηλικία

31 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο του Μαστού Φύλο Ηλικία Οικογενειακό ιστορικό Παράγοντες σχετιζόμενοι με την τεκνοποίηση και την εμμηνορυσιακή κατάσταση Παράγοντες σχετιζόμενοι με εξωγενείς ορμόνες Πυκνότητα μαζικού αδένα Ατομικό ιστορικό παθήσεων του μαστού Ακτινοβόληση θώρακα Κοινωνικοί παράγοντες

32 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο του Μαστού Φύλο 99 : 1

33 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο του Μαστού Hλικία

34 Οικογενειακό ιστορικό Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο Κληρονομικός καρκίνος (5-10%): Μεταλλαγή στα γονίδια BRCA1, BRCA2, p53, PTEN, STK11, CHEK2 ή άλλα που ενοχοποιούνται για τον καρκίνο του μαστού (Σ.Κ. >4) Σχετιζόμενα σύνδρομα Li Fraumeni (p53) Cowden (PTEN) Peutz-Jeghers (STK11) Ataxia-telangiectasia (ATM) του Μαστού Οικογενής καρκίνος: Ισχυρό οικογενειακό ιστορικό (15-20%) (Σ.Κ: >1.5) Αριθμός α βαθμού συγγενών Αριθμός β βαθμού συγγενών 1 α βαθμού συγγενής (Σ.Κ. 1.80) 1 β βαθμού συγγενής (Σ.Κ. 1.50) 2 α βαθμού συγγενείς (Σ.Κ. 2.93) 3 α βαθμού συγγενείς (Σ.Κ. 3.90) Ηλικία διάγνωσης Καρκίνος ωοθηκών Αμφοτερόπλευρος καρκίνος μαστού Καρκίνος μαστού σε άνδρα

35 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο Παράγοντες σχετιζόμενοι με την τεκνοποίηση και την εμμηνορυσιακή κατάσταση Παράγοντας κινδύνου Σχετικός κίνδυνος Ηλικία εμμηναρχής (<12έτη) Ηλικία εμμηνόπαυσης (>55 έτη) Αριθμός τέκνων (0 τέκνα) (7% μείωση κινδύνου/τέκνο) Ηλικία κατά την 1 η τεκνοποίηση του Μαστού (>30έτη) Γαλουχία Μειωμένος κατά 4% για κάθε 12 μήνες

36 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο Παθήσεις του μαστού Παράγοντας κινδύνου Μη υπερπλαστική νόσος (πορεκτασία, αδένωση, ινοαδένωμα, κύστεις, μαστίτιδα, λιπονέκρωση) του Μαστού Υπερπλαστική νόσος χωρίς ατυπία (απλή υπερπλασία πόρων, απλή υπερπλασία λοβίων, θήλωμα) Υπερπλαστική νόσος με ατυπία (άτυπη υπερπλασία των πόρων, άτυπη λοβιακή υπερπλασία) Σχετικός κίνδυνος LCIS 7-9 Ιστορικό διηθητικού καρκίνου του μαστού 2-4

37 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο Παράγοντες σχετιζόμενοι με εξωγενείς ορμόνες Παράγοντας κινδύνου Σχετικός κίνδυνος Λήψη αντισυλληπτικών 1.2 Καμία επίδραση μετά από 10 έτη διακοπής Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (για >5έτη) 1. Οιστρογόνα + προγεστερόνη 2. Μόνο οιστρογόνα του Μαστού 2 Καμία επίδραση μετά από 5 έτη διακοπής 1.3 Καμία επίδραση μετά από 5 έτη διακοπής

38 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο του Μαστού Πυκνότητα μαζικού αδένα Παράγοντας κινδύνου Πυκνότητα μαζικού αδένα Αυξημένη σε >75% της επιφάνειας Σχετικός κίνδυνος 4-6 Ακτινοβόληση Παράγοντας κινδύνου Ακτινοβόληση θώρακα (ιδίως εάν ηλικία<30 έτη) Σε δόσεις Gy Σχετικός κίνδυνος 2-4

39 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο Κοινωνικοί παράγοντες Παράγοντας κινδύνου Αλκοόλ (ανάλογα με την ποσότητα) Σχετικός κίνδυνος % αύξηση Σ.Κ. για κάθε 10g αλκοόλ ημερησίως Σωματική άσκηση Μειώνεται κατά 18% Για άσκηση 1,25-2,5 ώρες/εβδομάδα Δείκτης μάζας-σώματος (ΒΜΙ) 1. Προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες 2. Μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες Ύψος (αύξηση Σ.Κ. έως και 7% ανά 5cm) του Μαστού

40 Παράγοντες Κινδύνου για τον Καρκίνο του Μαστού Αφιλεγόμενα Σημεία Αντισυλληπτικά Κάπνισμα Δίαιτα (κατανάλωση ζωϊκών λιπών) Eκτρώσεις αποβολές Ενθέματα μαστού Περιβαλλοντικοί παράγοντες Χημικά καρκινογόνα Ακτινοβολία Βιταμίνη D Ιστορικό καρκίνου ωοθηκών, ενδομητρίου, εντέρου, θυρεοειδούς, μελανώματος Φάρμακα (εξωσωματικής, αντικαταθλιπτικά, ΜΣΑΦ, αντιβιοτικά) Άγχος Κοινωνικο-οικονομική κατάσταση Αποσμητικά

41 Amir et. al, JNCI 2010

42 ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΕΝΙΚΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ ¼ των καρκίνων που διαγιγνώσκεται στις γυναίκες αφορά στο μαστό : 97% των νέων διαγνώσεων και 95% των θανάτων από καρκίνο του μαστού αφορούσαν γυναίκες άνω των 40 ετών Ηλικιακή ομάδα η μικρότερη επίπτωση (1.4/ ) 75-79: μεγαλύτερη επίπτωση (442/ )

43 Computer-Assisted Risk Estimation (CARe) Βελτιώνει την εκτίμηση κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου μαστού χρησιμοποιώντας την απεικόνιση ως βιοδείκτη πρόβλεψης κινδύνου

44 Ερωτηματολόγιο ασθενούς στον απεικονιστικό έλεγχο

45 Computer-Assisted Risk Estimation Ιεράρχηση κινδύνου Εκτίμηση εικόνας CARe Προσυμπτωματικός έλεγχος (CARe) Απεικονιστική διάγνωση/κατευθυνόμενη βιοψία Γενικός πληθυσμός Πληθυσμός με νόσο Αναγνωρίζει γυναίκες υψηλού κινδύνου ώστε να μπορούν να σχεδιαστούν και να υλοποιηθούν εξατομικευμένα πρωτόκολλα ελέγχου και ελαχιστοποίησης του κινδύνου

46 Εκτιμώμενος κίνδυνος ενσωματωμένος στην έκθεση του ακτινοδιαγνώστη Ερωτηματολόγιο ασθενούς Απεικονιστικοί Βιοδείκτες

47 Γενετική πληροφορία Απεικονιστικοί Biomarkers Gail και άλλα? MRI Ατομικός Κίνδυνος Υπερηχογράφημα PET/CT Μαστογραφία Optical Προσαρμοσμένος έλεγχος Πρώιμη Ανίχνευση Χημειοπροφύλαξη Μείωση κινδύνου Tomosynthesis

48 ας είμαστε ενήμεροι, έτοιμοι για το μεγαλύτερο κίνδυνο! «Υπερβολικά μεγάλη ποσότητα καινούργιας γνώσης δημιουργεί καταιγισμό πληροφορίας, που όμως δεν φτάνει στο κατώφλι των ασθενών μας..» Claude Lenfant. NEJM 2003: 349: