ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΕΘΟΔΟΥ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΩΝ ΙΧΝΗΘΕΤΩΝ ΕΠΙΣΗΜΑΣΜΕΝΩΝ ΜΕ Ι-123 ΣΤΟ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΕ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΚΗ γ-camera

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ & ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Ε. ΜΟΛΥΒΔΑ - ΑΘΑΝΑΣΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΜΕΘΟΔΟΥ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΡΑΔΙΕΝΕΡΓΩΝ ΙΧΝΗΘΕΤΩΝ ΕΠΙΣΗΜΑΣΜΕΝΩΝ ΜΕ Ι-123 ΣΤΟ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΜΕ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΚΗ γ-camera ΚΟΣΜΑ ΜΠΑΔΙΑΒΑ ΦΥΣΙΚΟΥ ΙΑΤΡΙΚΗΣ - ΑΚΤΙΝΟΦΥΣΙΚΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012

2 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΟΛΥΒΔΑ ΑΘΑΝΑΣΟΠΟΥΛΟΥ ΕΛΙΣΑΒΕΤ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΡΑΤΖΑΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΨΑΡΡΑΚΟΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΜΟΛΥΒΔΑ ΑΘΑΝΑΣΟΠΟΥΛΟΥ ΕΛΙΣΑΒΕΤ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΚΑΡΑΤΖΑΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΨΑΡΡΑΚΟΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΣΤΑ ΤΣΟΛΑΚΗ ΜΑΓΔΑΛΗΝΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΣΙΟΥΝΤΑΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΡΣΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΚΟΤΖΑΜΑΝΗ ΨΑΡΡΑΚΟΥ ΑΝΝΑ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΡΙΑ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ Κ. ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ

4

5 Στη σύζυγό μου Αλέξια και στους γιούς μου Διομήδη και Κωνσταντίνο

6

7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Αντί προλόγου. 11 Δημοσιεύσεις και ανακοινώσεις από το υλικό της διατριβής ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Εισαγωγή Νόσος του Parkinson και διαταραχές κινητικότητας Η συμβολή της πυρηνικής ιατρικής στη μελέτη των νευροεκφυλιστικών παθήσεων και η δυνατότητα ποσοτικοποίησης των αποτελεσμάτων Η ανάγκη επιλογής των βέλτιστων μεθόδων ποσοτικοποίησης και ύπαρξης βάσης φυσιολογικών δεδομένων σε κάθε εργαστήριο πυρηνικής ιατρικής Η συμβολή της παρούσης διατριβής στο έργο του Γ Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ. του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» Στοιχεία ανατομίας, φυσιολογίας και παθολογίας του ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος Νευρώνας και νευροδιαβίβαση Το ντοπαμινεργικό νευροδιαβιβαστικό σύστημα Παθήσεις που προκαλούν διαταραχές κινητικότητας Παρκινσονικά σύνδρομα Νόσος του Parkinson Parkinson plus σύνδρομα Ιδιοπαθής τρόμος Απεικόνιση και μέτρηση στην πυρηνική ιατρική γ-camera και δισδιάστατη σπινθηρογράφηση Υπολογιστική τομογραφία μονοφωτονιακής εκπομπής (Single Photon Emission Computed Tomography - SPECT) Ανασύνθεση της εικόνας (image reconstruction) Οπισθοπροβολή (backprojection) Φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή (filtered backprojection) και φίλτρα ανασύνθεσης (reconstruction filters) Μέθοδοι ανασύνθεσης επαναλαμβανόμενων προσεγγίσεων (iterative reconstruction methods) Ποσοτικό SPECT, απαιτήσεις και διορθώσεις Εξασθένηση και διόρθωση για εξασθένηση (attenuation correction) Φαινόμενο μερικού όγκου (Partial Volume Effect - PVE) Μετρητικές συσκευές πυρηνικής ιατρικής Βαθμονομητής δόσεων (dose calibrator) Μετρητής τύπου φρεατίου (well counter) Διαγνωστική πυρηνική ιατρική και νευροεκφυλιστικές παθήσεις που προκαλούν κινητικές διαταραχές Ραδιοφάρμακα για τη μελέτη του ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος Απεικόνιση των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων με SPECT με το ραδιοφάρμακο 123 Ι-IBZM Απεικόνιση του μεταφορέα ντοπαμίνης με SPECT Το ραδιοφάρμακο 123 Ι-β-CIT Το ραδιοφάρμακο 123 Ι- FP-CIT (ιοφλουπάνιο) Το ραδιοφάρμακο 99m Tc-TRODAT Η συνδυασμένη εξέταση με τα ραδιοφάρμακα 123 Ι- FP-CIT και 123 Ι-IBZM Τα πρωτόκολλα των εξετάσεων Η εικόνα των δομών ενδιαφέροντος και η οπτική αξιολόγηση

8 5. Αξιολόγηση της πρόσληψης ραδιενεργών ιχνηθετών στο ραβδωτό σώμα Ο ρόλος της οπτικής αξιολόγησης Από την ποσοτικοποίηση με τη χρήση κινητικών μοντέλων ιχνηθετών και διαμερισματικής ανάλυσης στην ημιποσοτικοποίηση Μέθοδοι ημιποσοτικοποίησης Κλασσικές ημιποσοτικές μέθοδοι Χειροκίνητη χάραξη εξατομικευμένων περιοχών ενδιαφέροντος Χάραξη εξατομικευμένων περιοχών ενδιαφέροντος με τη βοήθεια της σύντηξης (fusion) με εικόνες μαγνητικής τομογραφίας του ασθενούς ή μεταφορά τυπικού προτύπου περιοχής ενδιαφέροντος (standard ROI template) Μέθοδοι αποφυγής του φαινομένου μερικού όγκου (Partial Volume Effect - PVE) ή μέθοδοι ανεξάρτητες της διακριτικής ικανότητας της γ-camera (Resolution Independent methods) Αυτοματοποιημένα πακέτα λογισμικού Προηγμένες αυτοματοποιημένες ποσοτικές μέθοδοι Μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης βασισμένες σε εικονοστοιχεία ή σε ογκοστοιχεία (pixel- or voxel-based statistical analysis methods) Μέθοδοι που χρησιμοποιούν το πακέτο στατιστικής παραμετρικής χαρτογράφησης (Statistical Parametric Mapping - SPM) Μέθοδοι που χρησιμοποιούν πρόσθετο λογισμικό που επιπροστίθεται στο SPM και το MATLAB Μέθοδοι που χρησιμοποιούν άλλο λογισμικό τύπου στατιστικής ανάλυσης βασισμένης σε εικονοστοιχεία (pixels) ή σε ογκοστοιχεία (voxels) ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 6. Σκοπός Πρωτόκολλο διατριβής Υλικό Το ανθρωπομορφικό ομοίωμα κεφαλής - ραβδωτών σωμάτων (Alderson Striatal Head Phantom) της RSD Ασθενείς και πρωτόκολλο των εξετάσεων Συσκευές Η δικέφαλη γ-κάμερα Vertex plus της ADAC Ο βαθμονομητής δόσεων VDC-505 της VEENSTRA Ο μετρητής τύπου φρεατίου ATOMLAB 950 της BIODEX Ο μαγνητικός τομογράφος EXPERT PLUS 1T της SIEMENS Μέθοδος Μελέτες του ομοιώματος κεφαλής ραβδωτών σωμάτων Μελέτες ασθενών Το λογισμικό AutoSPECT Plus του σταθμού εργασίας PEGASYS Ανασύνθεση των προβολικών δεδομένων και δημιουργία εικόνας με το AutoSPECT Plus Η μέθοδος διόρθωσης εξασθένησης του AutoSPECT Plus Η χειροκίνητη μέθοδος ποσοτικοποίησης του AutoSPECT Plus Ο σταθμός εργασίας JETStream Το ανεξάρτητο πακέτο λογισμικού QuantiSPECT Ανασύνθεση των προβολικών δεδομένων και δημιουργία εικόνας με το QuantiSPECT Η μέθοδος διόρθωσης εξασθένησης του QuantiSPECT Οι μέθοδοι ποσοτικοποίησης του QuantiSPECT Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης Η three box μέθοδος ποσοτικοποίησης Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης Στατιστικές μέθοδοι Ανάλυση παλινδρόμησης (regression analysis) Ανάλυση κατά Bland-Altman

9 8.6.3 Έλεγχος κανονικότητας με το Kolmogorov-Smirnov test Ευαισθησία (Sensitivity) και Ειδικότητα (Specificity) Μέθοδοι από τη νευρολογία - Η κλίμακα UPDRS Αποτελέσματα των μελετών του ομοιώματος Μελέτη του ομοιώματος με τη γ-camera Προσδιορισμός των πραγματικών λόγων των συγκεντρώσεων στα διάφορα διαμερίσματα του ομοιώματος προς το υπόστρωμα, με δυο μεθόδους Συσχέτιση των αποτελεσμάτων Οπτική αξιολόγηση των εικόνων του ομοιώματος Η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης στις εικόνες του ομοιώματος Η manual μέθοδος και οι μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Η manual μέθοδος και οι μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Το πακέτο λογισμικού QuantiSPECT στις εικόνες του ομοιώματος Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης στις εικόνες του ομοιώματος Η two box μέθοδος και οι μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Η two box μέθοδος και οι μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Η three box μέθοδος ποσοτικοποίησης στις εικόνες του ομοιώματος Η three box μέθοδος και οι μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Η three box μέθοδος και οι μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης στις εικόνες του ομοιώματος Η crescent μέθοδος και οι μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Η crescent μέθοδος και οι μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Απεικόνιση του ομοιώματος κεφαλής ραβδωτών σωμάτων με τον μαγνητικό τομογράφο Αποτελέσματα των μελετών ασθενών Μελέτες ασθενών με DaTSCAN Οπτική αξιολόγηση των μελετών ασθενών με DaTSCAN Η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Το πακέτο λογισμικού QuantiSPECT σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Η three box μέθοδος ποσοτικοποίησης σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Βάση φυσιολογικών δεδομένων (Normal Database) Τιμές και κατανομές των ποσοτικών δεικτών για 61 ασθενείς που αξιολογήθηκαν ως πάσχοντες από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή Οπτική αξιολόγηση, τρεις μέθοδοι ποσοτικοποίησης και τελική διάγνωση Εκμετάλλευση της βάσης φυσιολογικών δεδομένων Διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Η οπτική αξιολόγηση στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Η manual μέθοδος στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Το πακέτο λογισμικού QuantiSPECT στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Συνδυασμένη μελέτη ασθενούς με τη γ-camera και το μαγνητικό τομογράφο Συζήτηση Συμπεράσματα Περίληψη Summary

10 15. Βιβλιογραφία Παραρτήματα Ποιοτικός έλεγχος της γ-camera Ποιοτικός έλεγχος του βαθμονομητή δόσεων Αποτελέσματα των δοκιμασιών ακρίβειας (accuracy tests) Αποτελέσματα των δοκιμασιών σταθερότητας (constancy tests) Ποιοτικός έλεγχος του μετρητή τύπου φρεατίου Αποτελέσματα της ρύθμισης της υψηλής τάσης (High Voltage Adjustment) Αποτελέσματα της δοκιμασίας χ 2 (Chi square test) Υπόδειγμα του λογιστικού φύλλου υπολογισμού των ποσοτικών δεικτών της χειροκίνητης μεθόδου ποσοτικοποίησης Το πιστοποιητικό του ομοιώματος Alderson Head-Striatal Phantom που χρησιμοποιήθηκε στο πειραματικό μέρος

11 Αντί προλόγου Η νόσος του Parkinson είναι μια βαθμηδόν επιδεινούμενη νευρολογική διαταραχή, με άγνωστη εν πολλοίς αιτιολογία, από την οποία υπολογίζεται ότι πάσχουν, μόνο στην Ευρώπη, 1.2 εκατομμύρια άνθρωποι. Όπως αναφέρεται στη σχετική βιβλιογραφία, ένας στους τέσσερις ασθενείς που έχουν διαγνωστεί ως πάσχοντες από τη νόσο του Parkinson, δεν πάσχει πραγματικά από τη νόσο αυτή και η διάγνωση μετατρέπεται, κάποια στιγμή αργότερα, σε ιδιοπαθή τρόμο [1]. Η πραγματικότητα που περιγράφεται παραπάνω καθιστά χρήσιμη και επίκαιρη την αναζήτηση νέων ή την επικαιροποίηση και επέκταση των ήδη καθιερωμένων μεθόδων που συμβάλλουν στη διάγνωση της νόσου του Parkinson, τη διαφορική διάγνωσή της από τον ιδιοπαθή τρόμο ή το διαχωρισμό της από τα λεγόμενα Parkinson plus σύνδρομα. Η πυρηνική ιατρική, εφαρμόζοντας την τεχνική SPECT σε ασθενείς στους οποίους έχει χορηγηθεί το κατάλληλο, συνήθως επισημασμένο με Ι-123, ραδιοφάρμακο, συμβάλλει αποφασιστικά στην κατεύθυνση αυτή. Προσεγγίζει μάλιστα την αντικειμενική διάγνωση, βασιζόμενη όχι απλώς στην οπτική αξιολόγηση των εικόνων που προκύπτουν από τη σχετική μελέτη, αλλά στην ποσοτικοποίηση των αποτελεσμάτων με την εφαρμογή διαφόρων ημιποσοτικών μεθόδων. Βασικός σκοπός της διατριβής αυτής είναι η επιστημονική τεκμηρίωση των βέλτιστων μεθόδων ποσοτικοποίησης της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα και της ανίχνευσης ύπαρξης της δυνατότητας αναγωγής της υπολογισμένης πρόσληψης, σε πραγματικό λόγο συγκέντρωσης του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα προς τη συγκέντρωσή του σε μια περιοχή υποστρώματος, δηλαδή του λόγου της ειδικής προς τη μη ειδική πρόσληψη. Ο σκοπός αυτός επιτυγχάνεται μέσω της εφαρμογής και αξιολόγησης της επίδοσης διαφόρων μεθόδων ποσοτικοποίησης σε μελέτες ενός ομοιώματος κεφαλής - ραβδωτών σωμάτων, που προσομοιάζουν τις μελέτες του ανθρώπινου ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος, και σε μελέτες ασθενών. Οι ασθενείς, πάσχοντες ή μη, από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα, εξετάστηκαν στο Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., στο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», έχοντας παραπεμφθεί από νευρολογικές κλινικές ή ανεξάρτητους νευρολόγους ιατρούς, για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό παρκινσονισμού. Θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στην Αν. Καθηγήτρια και Διευθύντρια πλέον του Εργαστηρίου Ιατρικής Φυσικής του Α.Π.Θ., κα Ελισάβετ Μολυβδά-Αθανασοπούλου, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε αναθέτοντάς μου την εκπόνηση της διατριβής αυτής, για τη διαρκή υποστήριξη και, πάνω από όλα, για την ανθρώπινη προσέγγιση σε όλα τα θέματα που προέκυψαν κατά τη διάρκεια της συνεργασίας μας. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Καθηγητή κ. Νικόλαο Καρατζά, Διευθυντή του Γ Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., στο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», στο οποίο εργάζομαι και στο οποίο πραγματοποίησα το πειραματικό μέρος της διατριβής αυτής, για το απλόχερο μοίρασμα των γνώσεων, των ιδεών και της εμπειρίας του. 11

12 Ιδιαίτερα, επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω την Καθηγήτρια Νευρολογίας του Α.Π.Θ., κα Μαγδαληνή Κώστα-Τσολάκη, για τη συνεργασία και την υποστήριξη στην απαιτητική αυτή περίοδο της επιστημονικής μου ζωής. Η απόφαση για την δημοσίευση στο επιστημονικό περιοδικό European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging οφείλεται, εν πολλοίς, στη δική της ενθάρρυνση. Επιπλέον, επιθυμώ να ευχαριστήσω τον Επ. Καθηγητή και συνεργάτη κ. Ιωάννη Ιακώβου, για τη συνδρομή του στην επεξεργασία των εικόνων και στην παραγωγή των ποσοτικών δεδομένων με τη manual μέθοδο ποσοτικοποίησης αλλά και για τις συμβουλές του σε πρακτικά θέματα στατιστικής και παρουσίασης. θα ήθελα ακόμη να εκφράσω τις ευχαριστίες μου στον Ομ. Καθηγητή κ. Κυριάκο Ψαρράκο και την Αν. Καθηγήτρια κα Άννα Γκοτζαμάνη-Ψαρράκου, για τις εύστοχες παρατηρήσεις και την υποστήριξη. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Αν. Καθηγητή κ. Αναστάσιο Σιούντα, τον Αν. Καθηγητή κ. Γεώργιο Άρσο, την Επιμελήτρια κα Σταματία Γεώργα και τον συνάδελφο Ακτινοφυσικό κ. Εμμανουήλ Παπαναστασίου για τις εποικοδομητικές συζητήσεις σε πρακτικά επιστημονικά θέματα. Ευχαριστώ την κα Τριανταφυλλιά Στράτη για τη φιλολογική επιμέλεια του κειμένου. Τέλος, ευχαριστώ τη σύζυγο και τα παιδιά μου για την υποστήριξη και την υπομονή που επέδειξαν από τη στιγμή που αποφάσισα να εκπονήσω τη διδακτορική μου διατριβή. Θεσσαλονίκη, Ιούνιος 2012 Κ.Μ. 12

13 Δημοσιεύσεις και ανακοινώσεις από το υλικό της διατριβής Πλήρεις δημοσιεύσεις σε διεθνή επιστημονικά περιοδικά Badiavas K, Molyvda E, Iakovou I, Tsolaki M, Psarrakos K, Karatzas N. SPECT imaging evaluation in movement disorders: far beyond visual assessment. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38: (IF = για το έτος 2010) Ανακοινώσεις, μετά από κρίση, σε διεθνή συνέδρια. Οι περιλήψεις των ανακοινώσεων δημοσιεύθηκαν σε διεθνή επιστημονικά περιοδικά Badiavas K, Iakovou I, Molyvda E, Tsolaki M, Psarrakos K, Karatzas N. The "two box" QuantiSPECT TM automated quantification method derived dopamine transporters (DAT) specific binding indexes in comparison to the binding ratios produced by a semiquantitative manual evaluation procedure and visual assessment. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35 Suppl 2: S299-S300. Badiavas K, Iakovou I, Molyvda E, Tsolaki M, Psarrakos K, Karatzas N. Creation of a customized Normal Database for 123I-FP-CIT SPECT studies in a major Nuclear Medicine department in Northern Greece. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37 Suppl 2:S399. Badiavas K, Iakovou I, Molyvda E, Tsolaki M, Psarrakou A, Karatzas N. Can various quantification methods indexes successfully reproduce a broad range of radionuclide concentration ratios in an Alderson striatal head phantom imaged in a gamma-camera as to mimic a 123I-FP-CIT SPECT study? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38 Suppl 2:S335. Εισηγήσεις, μετά από πρόσκληση, σε στρογγυλές τράπεζες συνεδρίων με διεθνή συμμετοχή Οι περιλήψεις δημοσιεύθηκαν στους τόμους των πρακτικών των συνεδρίων Μπαδιαβάς Κ. Ποσοτικές μετρήσεις στην σπινθηρογραφική εκτίμηση των ραβδωτών σωμάτων του εγκεφάλου με 123 I-Ιοφλουπάνιο (DaTSCAN). 7 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Νόσου Alzheimer και Συγγενών Διαταραχών, Θεσσαλονίκη, Φεβρουαρίου Μπαδιαβάς Κ. Ποσοτικές μετρήσεις στην σπινθηρογραφική εκτίμηση των ραβδωτών σωμάτων του εγκεφάλου με ραδιενεργούς ιχνηθέτες επισημασμένους με 123 I. 22 ο Συνέδριο Ελληνικής Εταιρείας Πυρηνικής Ιατρικής, Αλεξανδρούπολη, 8-10 Απριλίου

14 Εισηγήσεις σε στρογγυλές τράπεζες συνεδρίων - ημερίδων Μπαδιαβάς Κ. Η ποσοτικοποίηση της πρόσληψης του DaTSCAN στα ραβδωτά σώματα. Διατμηματική ημερίδα Νευρολογικής κλινικής Πυρηνικής ιατρικής Ακτινολογίας, Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» με θέμα: Οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις και η βοήθεια της απεικόνισης, Αμφιθέατρο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη, 24 Σεπτεμβρίου

15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

16 16

17 1. Εισαγωγή 1.1 Νόσος του Parkinson και διαταραχές κινητικότητας Η νόσος του Parkinson (Parkisnon s disease - PD) είναι μια βαθμηδόν επιδεινούμενη νευρολογική διαταραχή με ακόμη άγνωστη, σε μεγάλο βαθμό, αιτιολογία και η συχνότερα εμφανιζόμενη διαταραχή κινητικότητας. Η παράλληλα εμφανιζόμενη εκφύλιση των ντοπαμινεργικών μελανοραβδωτών νευρώνων έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα (striatum) του εγκεφάλου [2]. Ο κερκοφόρος πυρήνας (caudate) και, ακόμη περισσότερο ο φακοειδής πυρήνας (putamen), επηρεάζονται από αυτήν τη διαταραχή. Η ντοπαμίνη είναι ο νευροδιαβιβαστής του ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος και συνδέεται με ικανότητες όπως η κίνηση, η συγκέντρωση και η μάθηση και με διαταραχές όπως ο παρκινσονισμός και η σχιζοφρένεια. Ο μεταφορέας της ντοπαμίνης (dopamine transporter DAT) είναι η πρωτεΐνη που εμπλέκεται στη ρύθμιση των επιπέδων της ντοπαμίνης μέσω της επαναπρόσληψης. Ο όρος «παρκινσονισμός» αναφέρεται στα κοινά κλινικά χαρακτηριστικά που παρουσιάζουν όλοι οι ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από διαταραχές κινητικότητας. Στις νευροεκφυλιστικές παθήσεις περιλαμβάνονται η νόσος του Parkinson και τα ονομαζόμενα Parkinson plus σύνδρομα, όπως είναι, η ατροφία πολλαπλών συστημάτων (Multiple System Atrophy MSA), η προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση (Progressive Supranuclear Palsy PSP) και η φλοιοβασική εκφύλιση (Corticobasal Degeneration CBD). Η διαφορική διάγνωση μεταξύ αυτών των παθολογιών και του ιδιοπαθούς τρόμου (Essential Tremor ET) είναι δύσκολο και σημαντικό έργο καθώς υπάρχει διαφορετική πρόγνωση και απαιτούνται διαφορετικές στρατηγικές αντιμετώπισης. 1.2 Η συμβολή της πυρηνικής ιατρικής στη μελέτη των νευροεκφυλιστικών παθήσεων και η δυνατότητα ποσοτικοποίησης των αποτελεσμάτων Η πυρηνική ιατρική, μέσω μελετών με υπολογιστική τομογραφία μονοφωτονονιακής εκπομπής (Single-Photon Emission Computed Tomography SPECT) και ποικιλίας ραδιοφαρμάκων, συμβάλλει στη διαφοροποίηση των ασθενών που πάσχουν από τις παραπάνω αναφερόμενες διαταραχές. Πιο συγκεκριμένα, η μελέτη με το ραδιοφάρμακο 123 I-FP-CIT, με την εμπορική ονομασία DaTSCAN (GE Healthcare), συμβάλλει στο διαχωρισμό των ασθενών που πάσχουν από κάποιο παρκινσονικό σύνδρομο σε σχέση με εκείνους που πάσχουν από ιδιοπαθή τρόμο, ενώ, η μελέτη με το ραδιοφάρμακο 123 Ι-ΙΒΖΜ (GE Healthcare) συμβάλλει στο διαχωρισμό των ασθενών που πάσχουν από τη νόσο του Parkinson σε σχέση με εκείνους που πάσχουν από κάποιο από τα Parkinson plus σύνδρομα, χωρίς όμως τη δυνατότητα διάκρισης μεταξύ των συνδρόμων αυτών. Η πλέον συνηθισμένη εκτίμηση των μελετών SPECT με τα παραπάνω ραδιοφάρμακα βασίζεται στην οπτική αξιολόγηση (visual assessment) των εικόνων και, πιο πρόσφατα, στην ποσοτικοποίηση των αποτελεσμάτων. 17

18 1.3 Η ανάγκη επιλογής των βέλτιστων μεθόδων ποσοτικοποίησης και ύπαρξης βάσης φυσιολογικών δεδομένων σε κάθε εργαστήριο πυρηνικής ιατρικής Η ποσοτικοποίηση των αποτελεσμάτων είναι βασικής σημασίας. Ήδη, από τις πρώτες μέρες της νευροαπεικόνισης, αναπτύχθηκε πληθώρα μεθόδων ποσοτικοποίησης, προκειμένου αυτές να συμβάλλουν στον καθορισμό και την τεκμηρίωση της διάγνωσης. Ο αριθμός και μόνο των διαθέσιμων μεθόδων ποσοτικοποίησης προδιαθέτει για την ανάγκη εφαρμογής και αξιολόγησής τους, προκειμένου να επιλεγούν οι βέλτιστες, δεδομένων και των ιδιαιτεροτήτων κάθε εργαστηρίου όπως ο διαθέσιμος εξοπλισμός, ο αριθμός των ασθενών που εξυπηρετούνται σε σχέση με το χρόνο που απαιτεί η εφαρμογή της μεθόδου και οι προτιμήσεις των ιατρών που καλούνται να υπογράψουν τη διάγνωση. Τα τελευταία χρόνια, η διεθνής τάση επιβάλλει την ύπαρξη βάσης φυσιολογικών δεδομένων, όχι μόνο για κάθε εργαστήριο πυρηνικής ιατρικής, αλλά χωριστά για κάθε απεικονιστικό σύστημα στο οποίο γίνονται οι παραπάνω αναφερόμενες εξετάσεις καθότι, αφενός μεν η σύγκριση των αποτελεσμάτων μιας εξέτασης με μια βάση φυσιολογικών δεδομένων είναι μια απαραίτητη διαδικασία, αφετέρου δε, διότι οι τιμές αναφοράς διαφέρουν αρκετά, όχι μόνο μεταξύ διαφορετικών απεικονιστικών συστημάτων αλλά και μεταξύ διαφορετικών λογισμικών επεξεργασίας των εικόνων και πραγματοποίησης ποσοτικών μετρήσεων. 1.4 Η συμβολή της παρούσης διατριβής στο έργο του Γ Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ., του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» Το Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», πραγματοποιεί, από τις πρώτες μέρες που τα ραδιοφάρμακα DaTSCAN και 123 Ι-ΙΒΖΜ έγιναν εμπορικά διαθέσιμα στην Ελλάδα από την εταιρεία GE Healthcare, μελέτες SPECT με τα ραδιοφάρμακα αυτά. Περίπου από τα τέλη του 2007, εποχή έναρξης της διατριβής αυτής, το εργαστήριο προχώρησε στην πραγματοποίηση ποσοτικών μετρήσεων σε κάθε μελέτη αυτού του είδους. Αποτελέσματα ποσοτικών μετρήσεων συμπεριλαμβάνονται, έκτοτε, στην τελική γραπτή διάγνωση. Οι ποσοτικές μετρήσεις γίνονταν αρχικά μόνο με τη μέθοδο του manual προσδιορισμού των περιοχών ενδιαφέροντος, η οποία αναφέρεται παρακάτω ως manual μέθοδος ποσοτικοποίησης, σε έναν από τους τρεις σταθμούς εργασίας PEGASYS του οίκου ADAC που διέθετε το εργαστήριο. Μετά την εγκατάσταση του νέου σταθμού εργασίας JETSTREAM του οίκου PHILIPS, νέες μέθοδοι ποσοτικοποίησης προστέθηκαν, χωρίς όμως να αντικαταστήσουν την κλασσική χειροκίνητη μέθοδο. Περίπου την ίδια εποχή, λόγω και της προγραμματισμένης εκπόνησης της παρούσης διατριβής, η προμηθεύτρια εταιρία των ραδιοφαρμάκων διέθεσε στο εργαστήριο το, βασισμένο σε προσωπικό υπολογιστή, λογισμικό QuantiSPECT, που περιελάμβανε άλλες τρεις μεθόδους ποσοτικοποίησης. Δημιουργήθηκε έτσι η ανάγκη να αξιολογηθούν κάποιες από τις μεθόδους ποσοτικοποίησης που διέθετε πλέον το εργαστήριο, προκειμένου οι βέλτιστες μέθοδοι να ενταχθούν στην κλινική ρουτίνα. Σε αυτή τη φάση ξεκίνησε και η βιβλιογραφική έρευνα για τις υπάρχουσες 18

19 μεθόδους ποσοτικοποίησης σε διεθνές επίπεδο, έρευνα που οδήγησε στη δημοσίευση εκτενούς άρθρου ανασκοπήσεως σε διεθνές περιοδικό [3]. Προκειμένου να αξιολογηθούν οι τέσσερις μέθοδοι ποσοτικοποίησης που επιλέχθηκαν, ήτοι, η manual μέθοδος και οι τρεις μέθοδοι του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT, ζητήθηκε από την εταιρία GE Healthcare να παραχωρηθεί στο τμήμα, για περιορισμένο χρονικό διάστημα, το ανθρωπομορφικό ομοίωμα Alderson Striatal Head Phantom, του οίκου RSD, που προσομοιάζει τις δομές ενδιαφέροντος, για την περίπτωσή μας τα ραβδωτά σώματα του εγκεφάλου. Το ομοίωμα διαθέτει μάλιστα χωριστά διαμερίσματα για τους κερκοφόρους και τους φακοειδείς πυρήνες. Το πειραματικό μέρος που αφορά στο ομοίωμα, περιλαμβάνει επτά μελέτες SPECT σε γ-camera μετά από έξι πληρώσεις του ομοιώματος με διαφορετικές συγκεντρώσεις υδατικών διαλυμάτων του ραδιονουκλιδίου Ι-123, με την έβδομη μελέτη να γίνεται για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας των μελετών και των ποσοτικών μετρήσεων. Ο προσδιορισμός των βέλτιστων στοιχείων απόκτησης δεδομένων κατά τη SPECT μελέτη στα πλαίσια και των ευρωπαϊκών οδηγιών αποτελεί την πρώτη συμβολή της διατριβής αυτής στο έργο του τμήματος. Προκειμένου να συγκριθούν τα αποτελέσματα των ποσοτικών μεθόδων, η ενεργότητα των διαφόρων διαμερισμάτων υπολογίστηκε με δυο μεθόδους: α) από τις συγκεντρώσεις των υδατικών διαλυμάτων, μετά από μετρήσεις των συνολικών ενεργοτήτων στο βαθμονομητή δόσεων του εργαστηρίου με γνωστό τον όγκο των διαμερισμάτων του ομοιώματος και β) από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) από κάθε διαμέρισμα του ομοιώματος στο μετρητή τύπου φρεατίου του εργαστηρίου. Στις εικόνες των επτά μελετών έγινε εφαρμογή μεθόδων ποσοτικοποίησης και ακολούθησε ανάλυση παλινδρόμησης (regression analysis) στα διαγράμματα των λόγων των συγκεντρώσεων, σε σχέση με τους ποσοτικούς δείκτες που αποδίδουν οι τέσσερις μέθοδοι ποσοτικοποίησης που μελετήθηκαν. Ακολούθησε στατιστική επεξεργασία των δεδομένων και ανάλυση κατά Bland-Altman για να διαπιστωθεί η σχέση μεταξύ των μεθόδων προσδιορισμού των συγκεντρώσεων. Στο τέλος του πειραματικού μέρους που αφορά στο ομοίωμα, επιλέχθηκαν οι ποσοτικές μέθοδοι οι οποίες θα χρησιμοποιούνταν στο πειραματικό μέρος που αφορά στη μελέτη ασθενών. Η συγκεκριμένη επιλογή συνέβαλλε θετικά στο έργο του εργαστηρίου αφού με τις μεθόδους αυτές θα γίνονται στο μέλλον οι ποσοτικές μετρήσεις στις μελέτες ασθενών. Οι μέθοδοι που επιλέχθηκαν είναι η manual μέθοδος και δυο από τις μεθόδους του πακέτου QuantiSPECT, ειδικότερα οι μέθοδοι two box και crescent. Στο πειραματικό μέρος που αφορά στο ομοίωμα πραγματοποιήθηκε και μια μελέτη στο μαγνητικό τομογράφο του ακτινολογικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», που έγινε μετά από πλήρωση των διαμερισμάτων του ομοιώματος με υδατικό διάλυμα σκιαγραφικού παρασκευάσματος Γαδολινίου. Το πειραματικό μέρος που αφορά στη μελέτη ασθενών περιλαμβάνει τέσσερα βασικά τμήματα που αναπτύσσονται σε ισάριθμες παραγράφους. Στο πρώτο τμήμα, τα αποτελέσματα, από τις επιλεγείσες μεθόδους ποσοτικοποίησης, 27 ασθενών που αξιολογήθηκαν ως μη πάσχοντες από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο, χρησιμοποιήθηκαν για τη δημιουργία βάσης φυσιολογικών δεδομένων για τις ανάγκες της διατριβής. Η υιοθέτηση της συγκεκριμένης βάσης φυσιολογικών δεδομένων από το Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ. αποτελεί επίσης συμβολή της παρούσας διατριβής στο έργο του 19

20 εργαστηρίου. Η επιλογή των ασθενών έγινε με κριτήρια α) τα αποτελέσματα της SPECT μελέτης καθώς και η τελική διάγνωση να αποκλείουν ότι οι συγκεκριμένοι ασθενείς πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο και β) η μελέτη να είναι άρτια και να επιτρέπει την καλύτερη δυνατή εφαρμογή μεθόδων ποσοτικοποίησης. Η βάση φυσιολογικών δεδομένων με δεδομένα από τη manual μέθοδο και τις μεθόδους two box και crescent του πακέτου QuantiSPECT ανακοινώθηκαν σε διεθνές συνέδριο [4]. Στο δεύτερο τμήμα του πειραματικού μέρους που αφορά στη μελέτη ασθενών, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα από τις μετρήσεις με τις επιλεγείσες μεθόδους ποσοτικοποίησης για 61 ασθενείς που βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή. Στο τρίτο τμήμα του πειραματικού μέρους που αφορά στη μελέτη ασθενών, παρουσιάζονται οι διαγνώσεις, όπως προκύπτουν από την οπτική αξιολόγηση και τις επιλεγείσες μεθόδους ποσοτικοποίησης αν εφαρμοστούν τα όρια που προκύπτουν από τη βάση φυσιολογικών δεδομένων, για 15 τυχαία επιλεγμένους ασθενείς. Ο σχετικός πίνακας συμπληρώνεται με την τελική διάγνωση, όπως δόθηκε από τον παραπέμποντα νευρολόγο ιατρό, που είναι βασισμένη στην πλήρη κλινική εικόνα του ασθενούς, τα αποτελέσματα της μελέτης SPECT και την κλίμακα UPDRS που συμπληρώθηκε για τους ασθενείς αυτούς. Στο πειραματικό μέρος που αφορά στη μελέτη ασθενών παρουσιάζονται επίσης εικόνες και δεδομένα από μια διπλή διαδοχική εξέταση DaTSCAN / IBZM ενός ασθενούς που, μετά την εξέταση με DaTSCAN από την οποία βρέθηκε ότι πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική συνδρομή, υποβλήθηκε σε εξέταση με IBZM για να διαπιστωθεί αν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή κάποιο από τα Parkinson plus σύνδρομα. Τέλος, παρουσιάζονται εικόνες και δεδομένα από μια μελέτη ασθενούς με DaTSCAN για τον οποίο κατέστη δυνατή και η πραγματοποίηση μελέτης με μαγνητική τομογραφία. Ο σκοπός και το πρωτόκολλο της παρούσης διατριβής παρουσιάζονται αναλυτικά στην αρχή του ειδικού μέρους και συγκεκριμένα στην παράγραφο 6.1. Εδώ, περιγράφηκε σε γενικές γραμμές το πειραματικό μέρος και υπογραμμίστηκαν τα σημεία στα οποία η διατριβή συμβάλλει στο έργο του εργαστηρίου στο οποίο εκπονήθηκε. 20

21 2. Στοιχεία ανατομίας, φυσιολογίας και παθολογίας του ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος 2.1 Νευρώνας και νευροδιαβίβαση Βασική μονάδα του νευρικού συστήματος είναι ο νευρώνας, που αποτελείται από το κυτταρόσωμα, τους δενδρίτες, το νευροάξονα και τα τελικά κομβία. Το κυτταρόσωμα λαμβάνει μέσω των δενδριτών, επεξεργάζεται και διαβιβάζει, μέσω του νευράξονα με τη μορφή δυναμικού δράσης, την πληροφορία που του διοχετεύεται, στα τελικά κομβία. Στην Εικόνα 2.1 παρουσιάζεται ο νευρώνας [5]. Εικόνα 2.1 Ο νευρώνας [5]. 21

22 Η πληροφορία μεταφέρεται από τα τελικά κομβία του νευρώνα στο δενδρίτη του επόμενου κυττάρου, μέσω της σύναψης, με μια διαδικασία που αναφέρεται ως νευροδιαβίβαση. Η σύναψη αποτελείται από την προσυναπτική νευρική απόληξη (presynaptic nerve terminal), τη συναπτική σχισμή (synaptic cleft) και τη μετασυναπτική μεμβράνη (postsynaptic membrane). Οι νευροδιαβιβαστές (neurotransmitters) είναι οι χημικές ουσίες που απελευθερώνονται από την προσυναπτική απόληξη, προκειμένου να μεταφερθούν τα δυναμικά δράσης, μέσω της σύναψης, στη μετασυναπτική μεμβράνη όπου συνδέονται σε ειδικούς υποδοχείς (receptors). Η σύνδεση αυτή προκαλεί τη δημιουργία ενός δυναμικού δράσης στη μετασυναπτική μεμβράνη. Οι υποδοχείς έχουν την ιδιότητα να μεταφέρουν πληροφορίες, να ρυθμίζουν το βαθμό διέγερσης του κυττάρου, την ποσότητα του νευροδιαβιβαστή στις προσυναπτικές απολήξεις και να προκαλούν τις μετασυναπτικές αντιδράσεις. Η δέσμευση των νευροδιαβιβαστών οδηγείται σε μια ισορροπία όταν μέρος αυτών έχει συνδεθεί στους μετασυναπτικούς υποδοχείς, ενώ η περίσσεια αυτών συνδέεται σε προσυναπτικούς υποδοχείς, που ονομάζονται θέσεις επαναπρόσληψης (reuptake sites), προκαλώντας, και για λόγους «οικονομίας», αναστολή περαιτέρω απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών. Οι υποδοχείς είναι πολύ εξειδικευμένοι, έχουν την ικανότητα να αναγνωρίζουν συγκεκριμένους νευροδιαβιβαστές και να διατηρούν μια δυναμική κατάσταση κατά την οποία τα μόρια του νευροδιαβιβαστή συνεχώς δεσμεύονται και αποδεσμεύονται από τον υποδοχέα. Οι αγωνιστές είναι ουσίες που θα μπορούσαν να δεσμευτούν στο συγκεκριμένο υποδοχέα, ενώ οι ανταγωνιστές είναι ουσίες που, όταν δεσμεύονται στους υποδοχείς, μπορούν να μειώσουν ή και να αναστείλουν τη δέσμευση άλλων ουσιών. Η επίδραση ενός νευροδιαβιβαστή στη συναπτική μεμβράνη δεν εξαρτάται, τελικά, από τον ίδιο τον νευροδιαβιβαστή αλλά από τη φύση του υποδοχέα στον οποίο δεσμεύεται. 2.2 Το ντοπαμινεργικό νευροδιαβιβαστικό σύστημα Το ντοπαμινεργικό νευροδιαβιβαστικό σύστημα (dopaminergic neurotransmission system) είναι ένα από τα κυριότερα νευροδιαβιβαστικά συστήματα του ανθρώπινου οργανισμού. Η ντοπαμίνη (dopamine - DA), ο νευροδιαβιβαστής του συστήματος αυτού, ανήκει στις κατεχολαμίνες, συντίθεται στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες και αποθηκεύεται στα συναπτικά κυστίδια (synaptic vesicles), προκειμένου να προστατευτεί από την οξείδωση. Η πρόδρομος ουσία της ντοπαμίνης είναι η τυροσίνη, η οποία μετατρέπεται, μέσω του ενζύμου υδροξυλάση της τυροσίνης, σε L-DOPA και ακολούθως, μέσω του ενζύμου αποκαρβοξυλάση της DOPA, σε ντοπαμίνη. Ως αντίδραση σε κάποιο δυναμικό δράσης, η ντοπαμίνη απελευθερώνεται από την προσυναπτική απόληξη στη συναπτική σχισμή και δεσμεύεται στους υποδοχείς ντοπαμίνης της μετασυναπτικής μεμβράνης. Σύμφωνα με τη φαρμακολογική τους συμπεριφορά, αναγνωρίζονται πέντε διαφορετικοί υποδοχείς ντοπαμίνης, οι D1, D2, D3, D4 και D5, που κατατάσσονται σε δυο τύπους [6, 7]. Οι τύπου D1 (D1-like), περιλαμβάνουν τους D1 και D5 υποδοχείς που βρίσκονται αποκλειστικά μετασυναπτικά. Οι τύπου D2 (D2-like), περιλαμβάνουν τους D2, D3 και D4 υποδοχείς που μπορεί να βρίσκονται είτε προσυναπτικά, είτε 22

23 μετασυναπτικά. Η ντοπαμίνη προκαλεί διεγερτικά ή ανασταλτικά μετασυναπτικά δυναμικά και συνδέεται με ικανότητες όπως η κίνηση, η συγκέντρωση και η μάθηση αλλά και με την ύπαρξη παθολογικών καταστάσεων όπως ο παρκινσονισμός και η σχιζοφρένεια. Η σύνθεση της ντοπαμίνης ρυθμίζεται από ένα σύστημα επανατροφοδότησης, στα πλαίσια του οποίου η υπερβολική συγκέντρωση του νευροδιαβιβαστή αναστέλλει τη δραστηριότητα του ενζύμου που τον παράγει, με αποτέλεσμα την αναστολή της σύνθεσής του και τη δέσμευση της περίσσειας ποσότητας νευροδιαβιβαστή μέσω της δράσης των προσυναπτικών υποδοχέων. Ο μεταφορέας ντοπαμίνης (dopamine transporter - DAT), ή θέση επαναπρόσληψης, είναι μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στην προσυναπτική απόληξη, με αποστολή τη ρύθμιση των επιπέδων της ντοπαμίνης μέσω της ενεργού επαναπρόσληψης (active reuptake) της ντοπαμίνης μετά την αλληλεπίδρασή της με τους μετασυναπτικούς υποδοχείς. Η διαδικασία της νευροδιαβίβασης παρουσιάζεται στην Εικόνα 2.2. Εικόνα 2.2 Η σύναψη [8] Το μελανοραβδωτό ντοπαμινεργικό νευροδιαβιβαστικό σύστημα εκτείνεται από τη μέλαινα ουσία του εγκεφαλικού στελέχους, που είναι και η κύρια θέση παραγωγής της ντοπαμίνης, έως τους νευρώνες του ραβδωτού σώματος. Το ραβδωτό σώμα, δεξιό και αριστερό, βρίσκεται εκατέρωθεν της μέσης οβελιαίας τομής του εγκεφάλου και μπροστά από τον οπτικό θάλαμο. Στην Εικόνα 2.3 παρουσιάζεται το ραβδωτό σώμα και οι πέριξ αυτού δομές. 23

24 Εικόνα 2.3 Το ραβδωτό σώμα και οι πέριξ αυτού δομές [5]. Το ραβδωτό σώμα αποτελείται από τον κερκοφόρο πυρήνα (caudate nucleus) και το φακοειδή πυρήνα (lenticular nucleus). Ο φακοειδής πυρήνας αποτελείται από το κέλυφος του φακοειδή πυρήνα (putamen) και την ωχρά σφαίρα (globus palidus). Το κέλυφος του φακοειδή πυρήνα διαιρείται στο πρόσθιο και το οπίσθιο κέλυφος. Η θέση του ραβδωτού σώματος, σημειωμένη πάνω σε μια εγκάρσια τομή εγκεφάλου από μαγνητική τομογραφία, παρουσιάζεται στην Εικόνα 2.4. Εικόνα 2.4 Η θέση του ραβδωτού σώματος σημειωμένη πάνω σε μια εγκάρσια τομή εγκεφάλου από μαγνητική τομογραφία [9]. 24

25 2.3 Παθήσεις που προκαλούν διαταραχές κινητικότητας Παρκινσονικά σύνδρομα Ως παρκινσονισμός περιγράφεται η κοινή, λίγο ή πολύ, κλινική εικόνα ασθενών που πάσχουν από διαταραχές κινητικότητας (movement disorders). Οι νευροεκφυλιστικές αυτές ασθένειες αναφέρονται ως παρκινσονικά σύνδρομα. Σε αυτά περιλαμβάνονται, αφενός μεν, η νόσος του Parkinson (Parkinson's disease - PD), αφετέρου δε, τα λεγόμενα Parkinson plus σύνδρομα, με κυριότερα την ατροφία πολλαπλών συστημάτων (Multiple System Atrophy - MSA), την προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση (Progressive Supranuclear Palsy - PSP) και την φλοιοβασική εκφύλιση (Corticobasal Degeneration - CBD) [10]. Η νόσος του Parkinson είναι η πιο κοινή νευροεκφυλιστική αιτία παρκινσονισμού, ακολουθούμενη σε συχνότητα από την προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση και την ατροφία πολλαπλών συστημάτων. Τα παρκινσονικά σύνδρομα χαρακτηρίζονται κλινικά από διαταραχή των κινητικών λειτουργιών και εμφάνιση συμπτωμάτων όπως ο τρόμος, η ακαμψία, η βραδυκινησία, η υποκινησία, η δυσκαμψία και η αστάθεια στη στάση και στο βηματισμό. Άλλα παρκινσονικά σύνδρομα όπως ο αγγειακός, ο φαρμακευτικός και ο ψυχογενής παρκινσονισμός είναι σπανιότερα και κάπως ευκολότερο να διαγνωστούν από τα συμπτώματα και το ιστορικό των ασθενών Νόσος του Parkinson Η νόσος του Parkinson προκαλείται από την εκφύλιση της μελανοραβδωτής οδού. Η προσαγωγός οδός που καταλήγει στο ραβδωτό σώμα είναι επηρεασμένη. Ειδικότερα, παρουσιάζεται απώλεια των κοκκίων μελανίνης της μέλαινας ουσίας με επακόλουθο την απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων που καταλήγουν στο ραβδωτό σώμα. Το αποτέλεσμα είναι ότι ο αριθμός των ντοπαμινεργικών νευρικών απολήξεων και των προσυναπτικών ντοπαμινικών υποδοχέων στο ραβδωτό σώμα ελαττώνεται σημαντικά. Επίσης, έχει αποδειχτεί ότι οι ασθενείς που πάσχουν από τα παραπάνω σύνδρομα έχουν μειωμένο αριθμό μεταφορέων ντοπαμίνης [11]. Αυτό σημαίνει ότι η διαταραχή, σε σχέση με τη ντοπαμινεργική σύναψη, εμφανίζεται προσυναπτικά. Αξιοσημείωτο είναι το ότι, ενώ οι προσυναπτικοί νευρώνες εμφανίζονται παθολογικοί, οι μετασυναπτικοί νευρώνες εμφανίζονται φυσιολογικοί ή και υπερδιεγερμένοι [12]. Η νόσος του Parkinson απαντά σε ντοπαμινεργική θεραπεία. Η κατάταξη των ασθενών ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων και την εξέλιξη της ασθένειας ακολουθεί τα στάδια Hoehn και Yahr 1 έως 4 (H&Y stages) [13] Parkinson plus σύνδρομα Στα λεγόμενα Parkinson plus σύνδρομα (ατροφία πολλαπλών συστημάτων, προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση, φλοιοβασική εκφύλιση) είναι επηρεασμένο το ίδιο το ραβδωτό σώμα. Αυτό σημαίνει ότι η διαταραχή βρίσκεται και προσυναπτικά και μετασυναπτικά. Ειδικότερα η αξιολόγηση των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων, 25

26 που εμφανίζονται ελαττωμένοι σε ποσότητα, μπορεί να διαχωρίσει τα Parkinson plus σύνδρομα από τη νόσο του Parkinson [6] Ιδιοπαθής τρόμος Ο ιδιοπαθής τρόμος (Essential Tremor - ET), είναι μια ασθένεια που εμφανίζεται με παρόμοια κλινικά συμπτώματα με τα παρκινσονικά σύνδρομα. Το κυριότερο σύμπτωμα είναι ο σποραδικός ή συνεχής τρόμος των άκρων ή του κεφαλιού. Οι ασθενείς με παρκινσονισμό, συνήθως παρουσιάζουν και αυτοί τρόμο, όπως εάν υπέφεραν από ιδιοπαθή τρόμο. Η συσχέτιση του ιδιοπαθούς τρόμου με άλλες κινητικές διαταραχές όπως ο παρκινσονισμός ή η δυστονία έχει επανειλημμένα συζητηθεί, όμως τα νευροπαθολογικά δεδομένα δεν συσχετίζουν τον παρκινσονισμό με τον ιδιοπαθή τρόμο. Αυτό συμβαίνει γιατί στους ασθενείς που πάσχουν από ιδιοπαθή τρόμο δεν έχουν βρεθεί ιστολογικές ανωμαλίες στην μέλαινα ουσία, όπως απώλεια νευρώνων και παρουσία σωματίων του Lewy (Lewy bodies - LB), πράγμα που παρατηρίται, για παράδειγμα, στην άνοια με σωμάτια Lewy (Lewy body dementia LDB), ενώ και η κατανομή των μεταφορέων ντοπαμίνης εμφανίζεται φυσιολογική. Η κλινική διαφορική διάγνωση των παρκινσονικών συνδρόμων από τον ιδιοπαθή τρόμο, ειδικά στα πρώιμα στάδια της ασθένειας, είναι συχνά δύσκολη. Επιπρόσθετα, και η διαφορική διάγνωση μεταξύ των παρκινσονικών συνδρόμων εξακολουθεί να είναι μια πρόκληση και εμφανίζει, έως και σήμερα, υψηλά ποσοστά εσφαλμένης διάγνωσης. Η ορθή πρώιμη διάγνωση είναι σημαντική για την πρόγνωση της εξέλιξης της ασθένειας και τη χάραξη της θεραπευτικής στρατηγικής. 26

27 3. Απεικόνιση και μέτρηση στην πυρηνική ιατρική Η διαγνωστική πυρηνική ιατρική εφαρμόζει την ραδιοϊσοτοπική απεικόνιση κατά την οποία ένα ραδιοφάρμακο εισάγεται στον εξεταζόμενο προκειμένου να αναδείξει τη μορφολογία και κυρίως τη λειτουργικότητα ενός οργάνου ή συστήματος. Περιλαμβάνει τις τεχνικές α) της δισδιάστατης σπινθηρογράφησης (planar scintigraphy), β) της τομογραφίας μονοφωτονιακής εκπομπής (Single-Photon Emission Computed Tomography - SPECT) και γ) της τομογραφίας ποζιτρονικής εκπομπής (Positron Emission Tomography - PET). Η ανάπτυξη υβριδικών συστημάτων απεικόνισης (dual-modality imaging systems) όπως είναι τα συστήματα SPECT/CT, PET/CT που συνδυάζουν τη γ-camera ή τον ΡΕΤ scanner με τον αξονικό τομογράφο (CT) και τα μόλις - εν έτει πρωτοεμφανιζόμενα, ως εμπορικώς διαθέσιμα, συστήματα PET/MR που συνδυάζουν τον PET scanner με το μαγνητικό τομογράφο, προσφέρουν νέες διαγνωστικές δυνατότητες. 3.1 γ-camera και δισδιάστατη σπινθηρογράφηση Δημιουργός της γ-camera, που πρωτοεμφανίστηκε στις αρχές της δεκαετίας του 60 προκειμένου να απεικονίσει κατανομές ραδιοφαρμάκων που εκπέμπουν γ- ακτινοβολία, είναι ο Anger, εξ ου και παλαιότερα αναφερόταν ως Anger-camera [14]. Η ιστορική πορεία προς τη δημιουργία της γ-camera αλλά και η περιγραφή άλλων ανταγωνιστικών συστημάτων, που δεν επικράτησαν στον ίδιο βαθμό, μπορεί να βρεθεί στη βιβλιογραφία [15]. Τα κύρια μέρη μιας γ-camera είναι o κατευθυντήρας, ο κρύσταλλος-ανιχνευτής, η φωτο-ανιχνευτική διάταξη, τα ηλεκτρονικά λογικά κυκλώματα προσδιορισμού θέσης και, τέλος, ένας σταθμός εργασίας για την επεξεργασία και παρουσίαση των εικόνων [16]. Μια τυπική διαγνωστική εξέταση πυρηνικής ιατρικής αρχίζει με τη, συνήθως ενδοφλέβια, χορήγηση του κατάλληλου ραδιοφαρμάκου στον εξεταζόμενο. Φωτόνια εξερχόμενα από το σώμα του ασθενούς φτάνουν στον κρύσταλλο περνώντας μέσα από τις οπές του κατευθυντήρα και δημιουργούν σπινθηρισμούς οι οποίοι, ενισχυμένοι από τις αυξανόμενες διαφορές δυναμικού στις δυνόδους των γειτονικών φωτοπολλαπλασιαστών και, εφόσον πληρούν τις ενεργειακές απαιτήσεις των λογικών κυκλωμάτων, καταγράφονται ως σημεία της εικόνας. Η αρχή λειτουργίας και τα βασικά μέρη της γ-camera παρουσιάζονται στην Εικόνα 3.1. Ο πιο συνηθισμένος κατευθυντήρας, αυτός των παράλληλων οπών, μπορεί να περιγραφεί σαν μια κυψελοειδής κατασκευή με διαφράγματα από μόλυβδο ή βολφράμιο και με χιλιάδες οπές που επιτρέπουν μόνο την είσοδο των φωτονίων που συναντούν κάθετα τον κατευθυντήρα. Οι διαστάσεις της οπής καθορίζουν εν πολλοίς την ευαισθησία και τη χωρική διακριτική ικανότητα του συστήματος. Ο συνήθης ανιχνευτής για γ-camera είναι κατασκευασμένος από Ιωδιούχο Νάτριο με ενεργοποιητή Θάλλιο (NaI(Tl)). Ο συνδυασμός των στοιχείων αυτών δημιουργεί ένα υλικό που παρουσιάζει υψηλή πιθανότητα για φωτοηλεκτρική απορρόφηση στις ενέργειες της κλασσικής απεικονιστικής πυρηνικής ιατρικής. 27

28 Εικόνα 3.1 Βασικά μέρη και λειτουργία της γ-camera [16]. Η φωτο-ανιχνευτική διάταξη, που χρησιμοποιείται για να μετρήσει το φως που παράγεται στον σπινθηριστή κρύσταλλο, αποτελείται συνήθως από μια συστοιχία φωτοπολλαπλασιαστών (photomultiplier tubes - PMT s) που εφαρμόζουν στον κρύσταλλο μέσω ενός οδηγού φωτός (light guide). Το εκπεμπόμενο μήκος κύματος του σπινθηρισμού ταιριάζει με την φασματική απόκριση του φωτοανιχνευτή. Στη δισδιάστατη σπινθηρογράφηση, η κεφαλή ή οι κεφαλές της γ-camera παραμένουν στατικές και πρέπει να βρίσκονται σε όσο το δυνατόν μικρότερη απόσταση από τον εξεταζόμενο. Δέχονται συμβάντα, δηλαδή, φωτόνια που εξέρχονται από το σώμα του εξεταζόμενου, κάποια από τα οποία δημιουργούν την εικόνα. 3.2 Υπολογιστική Τομογραφία Μονοφωτονιακής Εκπομπής (Single Photon Emission Computed Tomography - SPECT) Τα βασικότερα μειονεκτήματα της δισδιάστατης σπινθηρογράφησης, δηλαδή, η απουσία πληροφορίας για την τρισδιάστατη χωρική κατανομή της ραδιενέργειας στο σώμα και η περιορισμένη αντίθεση λόγω της υπέρθεσης γειτνιαζόντων στο «θέμα» δομών, ξεπερνιούνται με την τομογραφική τεχνική SPECT, η οποία απεικονίζει τρισδιάστατα την κατανομή της ραδιενέργειας. Μέσω λογισμικού παρέχεται και η δυνατότητα ποσοτικοποίησης της in vivo πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου. Σε μια μελέτη SPECT, εγκάρσιες τομογραφικές εικόνες ανασυντίθενται από τα ανεπεξέργαστα προβολικά δεδομένα (raw projection data) με τη χρήση κατάλληλων αλγορίθμων. Τα δεδομένα συλλέγονται καθώς οι κεφαλές της γ-camera περιστρέφονται γύρω από την περιοχή ενδιαφέροντος στο σώμα του εξεταζόμενου σε διακριτές γωνίες, είτε, συνεχώς (continuous mode), είτε, με τις κεφαλές να σταματούν σε προγραμματισμένες γωνίες ( step and shoot mode). Συνηθισμένες παράμετροι για μελέτες εγκεφάλου είναι περιστροφή 180 ο (σε δικέφαλη γ-camera αυτό καλύπτει 360 ο ) και 120 στάσεις (stops) ανά γωνία 3 ο. Αφού αποκτηθούν οι προβολικές εικόνες, συνήθως διορθώνονται, για μικρομετατοπίσεις του άξονα ή κέντρου περιστροφής (axis ή center of rotation 28

29 AOR ή COR) και για ανομοιογένειες (non-uniformities) της εικόνας, παράμετροι οι οποίες ελέγχονται και στον ποιοτικό έλεγχο της γ-camera όπως φαίνεται και στην σχετική παράγραφο των Παραρτημάτων, που αναφέρεται στον ποιοτικό έλεγχο της γ-camera Ανασύνθεση της εικόνας (image reconstruction) Οι τελικές εγκάρσιες εικόνες μιας μελέτης SPECT δημιουργούνται από τα ανεπεξέργαστα προβολικά δεδομένα μέσω της διαδικασίας της ανασύνθεσης, με την παραδοχή ότι μόνο η ενεργότητα κατά μήκος μιας γραμμής, κάθετης στον κατευθυντήρα, συνεισφέρει στις ανιχνευόμενες κρούσεις της αντίστοιχης προβολικής εικόνας. Τα συμβάντα, προκειμένου να σχηματίσουν την κάθε προβολική εικόνα, καταγράφονται σε ένα, συνήθως τετραγωνικό, πίνακα (matrix) προεπιλεγμένου αριθμού εικονοστοιχείων (pixels) και μεγέθους (matrix size). Οι τελικές εγκάρσιες εικόνες δεν έχουν απαραίτητα το ίδιο μέγεθος πίνακα με τις προβολικές εικόνες. Οι δημοφιλέστερες τεχνικές ανασύνθεσης είναι α) η οπισθοπροβολή (backprojection) και β) οι μέθοδοι επαναλαμβανόμενων προσεγγίσεων (iterative methods). Οι τελευταίες έχουν μεγαλύτερες υπολογιστικές απαιτήσεις, αλλά επιτρέπουν την εύκολη ενσωμάτωση αλγορίθμων διορθώσεων. Επειδή στην παρούσα μελέτη χρησιμοποιήθηκε, ως επί το πλείστον, η τεχνική της οπισθοπροβολής, θα γίνει μόνο σύντομη αναφορά στις μεθόδους των επαναλαμβανόμενων προσεγγίσεων Οπισθοπροβολή (backprojection) Μετά την εφαρμογή των διορθώσεων, ο χρήστης πρέπει να προβεί στη διαδικασία της ανασύνθεσης της εικόνας, μέσω της οποίας, το πλήθος των προβολικών εικόνων θα συνδυαστεί σε ένα ενδιάμεσο βήμα για την παραγωγή μιας τρισδιάστατης οντότητας, η οποία μπορεί ακολούθως να τμηθεί, προκειμένου να παρουσιαστεί σε μορφή εγκάρσιων τομών (transaxial ή transverse slices). Η ύπαρξη του ενδιάμεσου βήματος της τρισδιάστατης οντότητας επιτρέπει σε δεύτερο χρόνο την παραγωγή και παρουσίαση τομών σε οποιοδήποτε άλλο επίπεδο (οβελιαίο - sagittal, στεφανιαίο - coronal ή λοξό - oblique) επιλέξει ο χρήστης. Η παραδοσιακή τεχνική ανασύνθεσης είναι η οπισθοπροβολή (backprojection). Στην αρχή της διαδικασίας, όλες οι εγκάρσιες τομές είναι κενές πληροφορίας. Για κάθε ένα εικονοστοιχείο σε μια γραμμή εικονοστοιχείων μιας προβολικής εικόνας, οι κρούσεις οπισθοπροβάλλονται κατά μήκος της προβολικής ακτίνας (projection ray), κάθετα στην επιφάνεια του κατευθυντήρα. Οι κρούσεις αυτές τοποθετούνται σε όλα τα εικονοστοιχεία του εγκάρσιου πίνακα, από τα οποία περνάει η προβολική ακτίνα. Η διαδικασία επαναλαμβάνεται για όλες τις προβολικές εικόνες. Επειδή δεν υπάρχει πληροφορία για την κατανομή της ραδιενέργειας κατά μήκος της προβολικής ακτίνας, θεωρείται ότι όλα τα εικονοστοιχεία, από τα οποία περνάει η προβολική ακτίνα, περιέχουν ίσο αριθμό κρούσεων, με αποτέλεσμα σε πολλά από αυτά να αντιστοιχούν επίπλαστες τιμές που σχηματίζουν ένα ανομοιόμορφο υπόστρωμα κατανομής ενεργότητας στην ανασυντεθειμένη εικόνα, 29

30 γνωστό ως μοτίβο τύπου άστρου (star pattern), που έχει τόσες ακτίνες όσες είναι και οι προβολικές εικόνες. Αυξανομένου του αριθμού τους, οι ακτίνες γίνονται ολοένα και λιγότερο εμφανείς. Μια σχηματική αναπαράσταση της δημιουργίας μοτίβου τύπου άστρου, που σχηματίζεται γύρω από μια συγκέντρωση ραδιενέργειας κατά τη διαδικασία της οπισθοπροβολής, παρουσιάζεται στην Εικόνα 3.2 [17]. Εικόνα 3.2 Σχηματική αναπαράσταση της δημιουργίας μοτίβου τύπου άστρου (star pattern) που σχηματίζεται γύρω από μια συγκέντρωση ραδιενέργειας κατά τη διαδικασία της οπισθοπροβολής ως αποτέλεσμα της παραδοχής ύπαρξης ομοιόμορφων κρούσεων κατά μήκος κάθε προβολικής ακτίνας [17]. Καθώς οι προβολικές εικόνες οπισθοπροβάλλονται, οι κρούσεις επιπροστίθενται σε διάφορες θέσεις δημιουργώντας μια προσέγγιση της αρχικής κατανομής. Στην συνήθη μάλιστα περίπτωση που οι προβολικές εικόνες αποκτούνται από περιστροφή 360 ο, κάθε προβολική ακτίνα θα περιέχει συνεισφορές από δυο αντίθετες κατευθύνσεις και η χωρική διακριτική ικανότητα θα είναι υποβαθμισμένη σε όλη την εικόνα Φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή (filtered backprojection) και φίλτρα ανασύνθεσης (reconstruction filters) Η βελτιωμένη εκδοχή της μεθόδου της οπισθοπροβολής, ενσωματώνει την τεχνική του φιλτραρίσματος (filtering) πριν τη διαδικασία της οπισθοπροβολής, προκειμένου να αφαιρέσει το ανομοιόμορφο υπόστρωμα κατανομής ενεργότητας που προκαλεί το μοτίβο τύπου άστρου όπως περιγράφηκε πιο πάνω. Η διαδικασία του φιλτραρίσματος των προβολικών δεδομένων ουσιαστικά οπισθοπροβάλλει αρνητικές τιμές κατά μήκος των γραμμών των προβολικών ακτινών, ενέργεια που απομακρύνει τις ακτίνες του μοτίβου τύπου άστρου από την εικόνα. Η φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή είναι ακόμη η επικρατέστερη μέθοδος ανασύνθεσης. Η απλούστερη μορφή φίλτρου είναι το φίλτρο τύπου ράμπας (ramp filter) και είναι ενσωματωμένο στον αλγόριθμο της φιλτραρισμένης οπισθοπροβολής. Ας θεωρήσουμε μια σημειακή πηγή ραδιενέργειας που έχει ανασυντεθεί από άπειρο αριθμό προβολικών εικόνων. Ο μέγιστος αριθμός κρούσεων αντιστοιχεί στην πηγή, ενώ ο αριθμός των κρούσεων ελαττώνεται με την αύξηση της απόστασης από αυτήν, δηλαδή, ο αριθμός των κρούσεων είναι ανάλογος του 1/r, όπου r είναι η 30

31 απόσταση από την πηγή της ακτινοβολίας. Στο χώρο των συχνοτήτων (frequency space), το εύρος (amplitude) είναι αντιστρόφως ανάλογο της συχνότητας, δηλαδή, το εύρος είναι ανάλογο του 1/f, όπου f είναι η συχνότητα. Οπότε, το φίλτρο που θα απομακρύνει το φαινόμενο θα πρέπει να έχει εύρος ανάλογο της συχνότητας. Αν με αυτό το φίλτρο φιλτραριστούν τα ανασυντεθειμένα δεδομένα, τότε όλες οι συχνότητες στην εικόνα θα έχουν εύρος ίσο με τη μονάδα. Αυτή θα ήταν η περιγραφή μιας ιδεατής σημειακής πηγής και το φίλτρο, του οποίου το εύρος ισούται με τη συχνότητα, είναι αυτό του τύπου ράμπας. Ένα τέτοιο φίλτρο ενισχύει τις υψηλές συχνότητες στην ανασυντεθειμένη εικόνα, παράγοντας μια εικόνα με πολύ θόρυβο σε σχέση με τις συνήθεις εικόνες από SPECT. Το φαινόμενο είναι εντονότερο στην περίπτωση μελετών με μικρό αριθμό κρούσεων στις οποίες ο τυχαίος θόρυβος είναι, έτσι κι αλλιώς, υψηλός. Στην Εικόνα 3.3 δίνεται μια σχηματική αναπαράσταση του φίλτρου τύπου ράμπας. Εικόνα 3.3 Φίλτρο τύπου ράμπας. Ο οριζόντιος άξονας αντιστοιχεί στο ποσοστό της ενίσχυσης, ενώ ο κάθετος άξονας αντιστοιχεί στις συχνότητες που ενισχύονται, ως ποσοστό της μέγιστης συχνότητας. Οι υψηλές συχνότητες υφίστανται μεγαλύτερη ενίσχυση [17]. Το παραπάνω αναφερόμενο πρόβλημα, της ενίσχυσης των υψηλών συχνοτήτων που καταλήγει σε μια πολύ θορυβώδη εικόνα, λύνεται με την επιπρόσθετη εφαρμογή ενός φίλτρου εξομάλυνσης (smoothing filter), το οποίο θέτει ένα άνω όριο στις συχνότητες που θα επιτρέπονται κατά τη διαδικασία της ανασύνθεσης. Ευρέως χρησιμοποιούμενα φίλτρα εξομάλυνσης είναι μεταξύ άλλων τα Butterworth, Hamming, Hann, Parzen και Shepp-Logan. Τα δυο πρώτα είναι τα πιο συνηθισμένα. Κυριότερες παράμετροι ενός φίλτρου είναι η τάξη (order) και το κατώφλι χωρικής συχνότητας (spatial frequency cutoff). Υπάρχει ακόμα μια σημαντική κατηγορία φίλτρων, αυτή των φίλτρων αποκατάστασης (restorative filters), με γνωστότερα τα φίλτρα Metz και Wiener. Περισσότερες πληροφορίες για τα φίλτρα μπορούν να βρεθούν στη βιβλιογραφία [18]. Στη γενική περίπτωση, διαφορετικά φίλτρα χρησιμοποιούνται για κάθε είδος SPECT μελέτης. Η επιλογή του φίλτρου εξαρτάται από πολλές παραμέτρους όπως το χρησιμοποιούμενο ραδιοφάρμακο, η χορηγούμενη ενεργότητα, ο τύπος του κατευθυντήρα, η απόσταση της κεφαλής της γ-camera από το υπό εξέταση όργανο, το πλήθος των κρούσεων που αποκτήθηκαν - συνδυασμός του ρυθμού κρούσεων (count rate) και του χρόνου απόκτησης δεδομένων (acquisition time) αλλά κυρίως η προτίμηση του διαγνώστη ιατρού όσον αφορά την εμφάνιση της τελικής εικόνας. Αν και οι κατασκευαστές των γ-camera προτείνουν φίλτρα για τις διάφορες εξετάσεις, τα φίλτρα πρακτικά επιλέγονται και βελτιστοποιούνται εμπειρικά σε κάθε εργαστήριο πυρηνικής ιατρικής. 31

32 Μέθοδοι ανασύνθεσης επαναλαμβανόμενων προσεγγίσεων (iterative reconstruction methods) Οι τεχνικές αυτές βασίζονται στη λύση γραμμικών εξισώσεων με τη μέθοδο των συνεχών προσεγγίσεων. Έχουν μεγαλύτερες υπολογιστικές απαιτήσεις από τη φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή, αλλά πλεονεκτούν όταν τα προβολικά δεδομένα μιας μελέτης είναι ελλιπή ή περιορισμένα, λόγω του ότι ο θόρυβος είναι λιγότερο εμφανής και δεν παράγονται περιοχές υψηλού υποστρώματος και ψευδοεικόνες μοτίβου άστρου. Στην περίπτωση μελετών με πολύ μικρό αριθμό κρούσεων, η ποιότητα της εικόνας είναι σαφώς βελτιωμένη. Στις μεθόδους ανασύνθεσης επαναλαμβανόμενων προσεγγίσεων περιλαμβάνονται α) οι μέθοδοι επαναλαμβανόμενων προσεγγίσεων φιλτραρισμένης οπισθοπροβολής (iterative filtered backprojection) και β) οι στατιστικές μέθοδοι ανασύνθεσης, όπως η μέθοδος της εντροπικής μεγιστοποίησης μέγιστης πιθανότητας (Maximum Likelyhood Entropy Maximisation ML-EM) και η μέθοδος της πρόβλεψης μεγιστοποίησης διατεταγμένων υπο-ομάδων (Ordered Subset Estimation Maximisation OS-EM) [18]. Όπως συμπεραίνουν σε πρόσφατη δημοσίευση τους οι Koch et al, η αντικατάσταση της φιλτραρισμένης οπισθοπροβολής από την προσεγγιστική ανασύνθεση δεν επιτυγχάνει κάποια αύξηση στη διαγνωστική δύναμη όσον αφορά, τουλάχιστον, σε SPECT μελέτες των D2 ντοπαμινικών υποδοχέων [19] Ποσοτικό SPECT, απαιτήσεις και διορθώσεις Προκειμένου το αποτέλεσμα μιας SPECT μελέτης να είναι άρτιο και κατάλληλο για πραγματοποίηση ποσοτικών μετρήσεων και εξαγωγή ποσοτικών αποτελεσμάτων απαιτούνται α) η καλύτερη δυνατή λειτουργία του συστήματος της γ-camera που επιβεβαιώνεται μέσω αυστηρότερων ποιοτικών ελέγχων, β) να ληφθούν υπόψη φαινόμενα που επηρεάζουν την εικόνα και, αν είναι δυνατόν, να εφαρμοστούν διορθώσεις για την εξάλειψη των αποτελεσμάτων που επιφέρουν τα φαινόμενα αυτά και γ) μελέτες με ομοιώματα προκειμένου να εξασφαλιστεί η βελτιστοποίηση των παραμέτρων απόκτησης δεδομένων, των εικόνων και των ποσοτικών αποτελεσμάτων. Για την παρούσα μελέτη, οι έλεγχοι που έγιναν στο σύστημα της γ-camera παρουσιάζονται στη σχετική παράγραφο των Παραρτημάτων. Φαινόμενα που πρέπει να ληφθούν υπόψη και, ενίοτε επιτρέπουν διορθώσεις, περιλαμβάνουν την έκπτωση της ραδιενέργειας συναρτήσει του χρόνου (decay), την πιθανή κίνηση του ασθενούς (motion) και τρία βασικά φαινόμενα που υποβαθμίζουν την εικόνα, α) το φαινόμενο της εξασθένησης (attenuation) β) το φαινόμενο της σκέδασης (scattering) και το φαινόμενο του μερικού όγκου (Partial Volume Effect - PVE). Η διόρθωση για την έκπτωση της ραδιενέργειας (decay correction) και η διόρθωση για την κίνηση του εξεταζόμενου (motion correction) απαιτούν συνήθως μόνο την ενεργοποίηση μιας επιλογής στο λογισμικό του σταθμού εργασίας. Η διόρθωση για τη σκέδαση δεν έχει επικρατήσει στη διεθνή πρακτική. Θα γίνει εδώ περιορισμένη μόνο αναφορά στο φαινόμενο της σκέδασης. Αντίθετα, θα γίνει εκτενής αναφορά στα δυο άλλα φαινόμενα, το φαινόμενο εξασθένησης των φωτονίων και το φαινόμενο μερικού όγκου. 32

33 Τα φωτόνια που εκπέμπονται από το ραδιοφάρμακο, διαπερνώντας το σώμα του εξεταζόμενου αλληλεπιδρούν με τους ιστούς και τα άλλα υλικά που συναντούν. Για τις ενέργειες φωτονίων της πυρηνικής ιατρικής, για παράδειγμα, από τα περίπου 70keV της φωτοκορυφής του Tl-201 έως τα 511keV στην τομογραφία ποζιτρονίων, η προεξάρχουσα αλληλεπίδραση είναι το φωτοηλεκτρικό φαινόμενο, κατά το οποίο, το φωτόνιο απορροφάται τελείως από το υλικό. Σε άλλες περιπτώσεις, το φωτόνιο, αλληλεπιδρώντας με χαλαρά συνδεμένα ατομικά ηλεκτρόνια, σκεδάζεται, με τα σκεδασμένα φωτόνια να συνεχίζουν σε διαφορετική κατεύθυνση το ταξίδι τους έχοντας την ίδια (σύμφωνη ή ελαστική σκέδασηcoherent ή elastic scattering) ή μικρότερη (ασύμφωνη ή ανελαστική σκέδασηincoherent ή inelastic scattering) ενέργεια. Επιπλέον, μέρος των σκεδασμένων φωτονίων θα αλληλεπιδράσει με φαινόμενο Compton με τους ιστούς, παράγοντας δευτερογενή σκεδασμένα φωτόνια. Ο όρος «σκέδαση» στην πυρηνική ιατρική αναφέρεται συνήθως στη σκέδαση Compton. Μια πλήρης κάλυψη του φαινομένου της σκέδασης και των τεχνικών διόρθωσης για τη σκέδαση στo SPECT δίνεται σε πρόσφατη δημοσίευση των Hutton et al [20] Εξασθένηση και διόρθωση για εξασθένηση (attenuation correction) Το φαινόμενο της εξασθένηση της ροής μιας δέσμης φωτονίων που διαπερνούν ένα υλικό περιγράφεται από τον τύπο: Φ = Φ ο exp [- μ(x,y)dr] 3.1 όπου, Φ και Φ ο είναι η ροή των εξερχομένων και των εισερχομένων φωτονίων (φωτόνια ανά μονάδα επιφάνειας) και dr το διαφορικό του πάχους του υλικού που διαπερνά η δέσμη. Η παράμετρος μ (συνήθως σε μονάδες cm -1 ) είναι ο γραμμικός συντελεστής εξασθένησης (linear attenuation coefficient) που ουσιαστικά εκφράζει την πιθανότητα την οποία έχει ένα φωτόνιο να αλληλεπιδράσει καθώς διαπερνά ένα μοναδιαίο πάχος υλικού. Λόγω του φαινομένου της εξασθένησης, μια πηγή ακτινών-γ (ραδιοφάρμακο) στο κέντρο του σώματος του εξεταζόμενου, παράγει λιγότερες κρούσεις στη γ-camera από μια αντίστοιχη πηγή ίδιας ενεργότητας κοντά στην περιφέρεια. Οι μέθοδοι διόρθωσης περιλαμβάνουν την παραγωγή ενός χάρτη εξασθένησης (attenuation map), ο οποίος αναπαριστά την χωρική κατανομή όλων των γραμμικών συντελεστών εξασθένησης που αποτελούν την εικόνα και την ενσωμάτωσή του στον αλγόριθμο ανακατασκευής. Οι μέθοδοι αυτές μπορεί να είναι υπολογιστικές, βασισμένες σε πληροφορίες από εξωτερικά τοποθετημένες ραδιενεργές πηγές, αξονική ή μαγνητική τομογραφία. Η απλούστερη υπολογιστική μέθοδος για διόρθωση εξασθένησης, η οποία εφαρμόζεται ευρέως στις μελέτες του ανθρώπινου εγκεφάλου, περιγράφηκε από τον Chang (first order Chang attenuation correction) και υποθέτει ομοιόμορφη κατανομή των γραμμικών συντελεστών εξασθένησης σε όλο τον εγκέφαλο [21]. Η εφαρμογή της διόρθωσης Chang απαιτεί από το χρήστη του λογισμικού τον προσδιορισμό του περιγράμματος (contour) του εγκεφάλου. Αυτό μπορεί να γίνει α) χειροκίνητα, χωριστά για κάθε τομή, β) μέσω επιλογής του μήκους των αξόνων μιας έλλειψης που μπορεί να περιλάβει τον απεικονιζόμενο εγκέφαλο ή γ) μέσω 33

34 λογισμικού αυτόματης ανίχνευσης ορίων (automatic edge detection). Στην παρούσα διατριβή, τα πακέτα λογισμικού που χρησιμοποιήθηκαν απαιτούν την επιλογή της έλλειψης που καλύτερα περιβάλει τον εγκέφαλο. Σε αυτές τις μεθόδους ο γραμμικός συντελεστής εξασθένησης είχε τιμή στο διάστημα 0.11cm -1 με 0.13cm -1. Αν μ είναι ο σταθερός γραμμικός συντελεστής εξασθένησης εντός των ορίων της περιοχής ενδιαφέροντος, τότε η ραδιοϊσοτοπική εικόνα f ac (x,y) διορθωμένη για εξασθένηση φωτονίων δίνεται από τη σχέση f (x,y) f ac (x,y) = /M exp (-μ d i ) όπου η ραδιοϊσοτοπική εικόνα f(x,y) αρχικά ανασυντίθεται χωρίς διόρθωση για εξασθένηση φωτονίων. Ο παρονομαστής της σχέσης αναπαριστά τον διορθωτικό όρο για την εξασθένηση φωτονίων όπου Μ είναι ο αριθμός των προβολών και d i είναι η απόσταση του σημείου (x,y) από το άκρο του αντικειμένου στην i-οστή προβολή Φαινόμενο μερικού όγκου (Partial Volume Effect - PVE) Το φαινόμενο μερικού όγκου, απόδοση του διεθνούς όρου Partial Volume Effect ή συντομογραφικά PVE, παρουσιάζεται όταν ένα εικονοστοιχείο (pixel) της προβολικής εικόνας καλύπτεται μερικά μόνο από μια ραδιενεργή κατανομή, με αποτέλεσμα να δημιουργείται μια πλασματική (φαινόμενη) ελάττωση του αριθμού των κρούσεων που περιέχονται στο συγκεκριμένο εικονοστοιχείο. Το φαινόμενο γίνεται ιδιαίτερα αισθητό στην περίπτωση μικρών ραδιενεργών κατανομών που απεικονίζονται σε συστήματα χαμηλής χωρικής διακριτικής ικανότητας, συνθήκες οι οποίες ισχύουν στη μελέτη των ραβδωτών σωμάτων με τη γ-camera. Δομές μεγέθους μικρότερου από το διπλάσιο της χωρικής διακριτικής ικανότητας του συστήματος μπορεί να εμφανίζονται να έχουν μικρότερη ενεργότητα από μεγαλύτερης έκτασης δομές ίδιας ενεργότητας, με αποτέλεσμα να εμφανίζουν μικρότερη αντίθεση και μεγαλύτερη δυσκολία στην ανίχνευσή τους. Μια δημοφιλής τεχνική αποφυγής του φαινομένου μερικού όγκου, τουλάχιστον κατά την πραγματοποίηση ποσοτικών μετρήσεων, περιλαμβάνει την επιλογή περιοχών ενδιαφέροντος μεγάλης έκτασης, οι οποίες περικλείουν τις δομές ενδιαφέροντος. 3.3 Μετρητικές συσκευές πυρηνικής ιατρικής Βαθμονομητής δόσεων (dose calibrator) Ένας απλός βαθμονομητής δόσεων (dose calibrator) αποτελείται από ένα κυλινδρικό θάλαμο ιονισμού τύπου φρεατίου συνδεμένο με ένα ηλεκτρόμετρο. Οι σύγχρονοι βαθμονομητές δόσεων λειτουργούν μέσω Η/Υ και προσφέρουν αυξημένες δυνατότητες ποιοτικού ελέγχου καθώς και τη δυνατότητα διατήρησης αρχείων ποιοτικών ελέγχων και χορηγήσεων. 34

35 Μετρητής τύπου φρεατίου (well counter) Ο μετρητής τύπου φρεατίου (well counter) αποτελείται επίσης από ένα κυλινδρικό θάλαμο τύπου φρεατίου με ανιχνευτή NaI(Tl) διαστάσεων της τάξης 2 x2 και ένα ηλεκτρόμετρο. Οι σύγχρονοι μετρητές τύπου φρεατίου λειτουργούν μέσω Η/Υ προσφέροντας έτσι αυξημένες δυνατότητες ποιοτικού ελέγχου, όπως ο έλεγχος επαναληψιμότητας με τη μέθοδο chi square test και διατήρησης αρχείων ποιοτικών ελέγχων, ασθενών και μετρήσεων. 35

36 36

37 4. Διαγνωστική πυρηνική ιατρική και νευροεκφυλιστικές παθήσεις που προκαλούν κινητικές διαταραχές Η νόσος του Parkinson, το συχνότερα εμφανιζόμενο παρκινσονικό σύνδρομο, και ο ιδιοπαθής τρόμος, είναι δυο ασθένειες που εκδηλώνονται με παρόμοια κλινικά συμπτώματα. Η κλινική διαφοροποίησή τους στα αρχικά στάδια είναι πολύ δύσκολη, με το 10% - 25% των αρχικών διαγνώσεων για νόσο του Parkinson να αλλάζει αργότερα σε διάγνωση για ιδιοπαθή τρόμο [1]. Δεδομένου ότι ο ιδιοπαθής τρόμος είναι πάθηση με σαφώς καλύτερη πρόγνωση και απαιτεί διαφορετική φαρμακευτική αντιμετώπιση από τον παρκινσονισμό, είναι σημαντική η διαφοροδιάγνωσή τους. Η έγκαιρη διάγνωση των παρκινσονικών συνδρόμων είναι δύσκολη, αφού η διαδικασία της εκφύλισης των νευρώνων αρχίζει πολύ πριν την εμφάνιση κινητικών συμπτωμάτων αλλά και ανατομικών αλλοιώσεων στις νοσούσες περιοχές του εγκεφάλου. Επειδή οι ανατομικές διαφοροποιήσεις δεν εμφανίζονται συνήθως πριν τα τελικά στάδια, διαγνωστικές μέθοδοι όπως η μαγνητική τομογραφία, προσφέρουν μεν ανατομικές πληροφορίες, αλλά δε βοηθούν στη διάγνωση, ιδιαίτερα σε πρώιμα στάδια των νευροεκφυλιστικών συνδρόμων [22]. Αντίθετα, η σύγχρονη πυρηνική ιατρική συμβάλλει αποφασιστικά στη διάγνωση με εξειδικευμένα ραδιοφάρμακα που εμφανίστηκαν στα μέσα της δεκαετίας του 80 και έγιναν εμπορικά διαθέσιμα μέσα στη δεκαετία του 90. Η απεικόνιση με ραδιοφάρμακα είναι πολύ ευαίσθητη στις μεταβολές της συγκέντρωσης των ντοπαμινεργικών μεταφορέων, όπως και στις μεταβολές του αριθμού των D2 μετασυναπτικών υποδοχέων, που συμβαίνουν πολύ πριν εμφανιστούν ανατομικές αλλαγές και κινητικά συμπτώματα. Η απεικόνιση αυτή γίνεται στην καθημερινή κλινική πράξη με τη γ-camera και τον τομογράφο ποζιτρονικής εκπομπής. Με τη γ-camera μπορούν να πραγματοποιηθούν δισδιάστατες καθώς και τομογραφικές μελέτες. Η τεχνική με την οποία γίνονται οι τομογραφικές μελέτες αναφέρεται ως Υπολογιστική Τομογραφία Μονοφωτονιακής Εκπομπής. Ειδικά στη νευροαπεικόνιση έχουν επικρατήσει οι τελευταίες (SPECT) μελέτες. Με τα σύγχρονα ραδιοφάρμακα και τις τεχνικές SPECT και ΡΕΤ της πυρηνικής ιατρικής έγινε δυνατή η απεικόνιση τόσο των ντοπαμινεργικών νευρώνων, μέσω της απεικόνισης των μεταφορέων ντοπαμίνης, όσο και των μετασυναπτικών D2 ντοπαμινεργικών υποδοχέων του ραβδωτού σώματος. Οι εξελίξεις αυτές αύξησαν τις γνώσεις μας για το ντοπαμινεργικό νευροδιαβιβαστικό σύστημα. Ήδη από τα τέλη της δεκαετίας του 80, απεικονίστηκαν οι μετασυναπτικοί D2 υποδοχείς με την τεχνική SPECT και διάφορα ραδιοφάρμακα [23-24]. Η μελέτη των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων επέτρεψε μεταξύ άλλων, τη διαφοροποίηση της νόσου του Parkinson σε σχέση με τα Parkinson plus σύνδρομα [25]. Προς τα μέσα της δεκαετίας του 90 έγινε εφικτή η μελέτη των ντοπαμινεργικών νευρώνων, μέσω της απεικόνισης του μεταφορέα ντοπαμίνης [26-30]. Η μελέτη των ντοπαμινεργικών νευρώνων μέσω της απεικόνισης του μεταφορέα ντοπαμίνης επέτρεψε, μεταξύ άλλων, τη διαφοροποίηση της νόσου του Parkinson από τον ιδιοπαθή τρόμο. Στην Εικόνα 4.1 απεικονίζονται οι μεταφορείς ντοπαμίνης και οι μετασυναπτικοί υποδοχείς για ένα υγιή μάρτυρα, έναν ασθενή που πάσχει από τη 37

38 νόσο του Parkinson και ένα ασθενή που πάσχει από ατροφία πολλαπλών συστημάτων [31]. Εικόνα 4.1. Απεικόνιση των μεταφορέων ντοπαμίνης DAT (πρώτη σειρά) και των μετασυναπτικών υποδοχέων D2 (δεύτερη σειρά) για ένα υγιή μάρτυρα (control), ένα ασθενή που πάσχει από τη νόσο του Parkinson (IPD) και ένα ασθενή που πάσχει από ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA) [31]. Η τεχνική ΡΕΤ χρησιμοποιήθηκε από τα μέσα της δεκαετίας του 80, αρχικά για τη μελέτη της σύνθεσης της ντοπαμίνης και μετά για την απεικόνιση των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων και του μεταφορέα ντοπαμίνης [32,33]. Εκτενής αναφορά στο θέμα δημοσιεύθηκε από τους Volkow et al [34]. Οι εξετάσεις με PET πλεονεκτούν των εξετάσεων με SPECT λόγω της ανώτερης διακριτικής τους ικανότητας, αλλά η εγκατεστημένη βάση των συστημάτων SPECT είναι σαφώς πιο διευρυμένη και η νευροαπεικόνιση με το ΡΕΤ, για εξετάσεις πέραν του FDG, απαιτεί την ύπαρξη κυκλότρου σε κοντινή απόσταση (on site) για την παραγωγή των βραχύβιων ΡΕΤ ραδιονουκλιδίων. Στην παρούσα διατριβή θα ασχοληθούμε αποκλειστικά με τις εφαρμογές SPECT με γ-camera. Τέλος, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία και εμπειρία, η μαγνητική τομογραφία δεν απεικονίζει την εκφύλιση των νευρώνων όταν αυτή βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο, τουλάχιστον μέχρι αυτή να γίνει τόσο εκτεταμένη που να προκαλέσει ανατομικές μεταβολές. Το μέγεθος και το σχήμα των ραβδωτών σωμάτων, όπως αποτυπώνεται στη συμβατική απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία, δεν παρουσιάζεται διαφορετικό ανάμεσα σε ασθενείς και υγιείς εθελοντές, εκτός πολύ προχωρημένων σταδίων της νόσου [22]. 38

39 4.1 Ραδιοφάρμακα για τη μελέτη του ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος Στα τέλη της δεκαετίας του 70, η χρησιμοποίηση της 18 F-DOPA σε συνδυασμό με το ΡΕΤ παρείχε πληροφορίες για τη δομική όσο και για τη βιοχημική κατάσταση των ντοπαμινεργικών νευρώνων. Πολύ καλή κάλυψη του θέματος παρέχεται από τους Cheesman et al [35]. Η πρόσληψη της 18 F-DOPA είναι δείκτης της δυνατότητας προσυναπτικής αποθήκευσης ντοπαμίνης και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη της σύνθεσης της ντοπαμίνης. Η μέθοδος βασίζεται στο ότι, σε αντίθεση με τη ντοπαμίνη, η 6-[ 18 F]-fluoro-L-DOPA διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (Blood Brain Barrier - BBB). Η σταθερά του ρυθμού πρόσληψης καθορίζεται από το ρυθμό της διέλευσής της από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και την απορρόφησή της από τις νευρικές απολήξεις των ντοπαμινεργικών νευρώνων, δηλαδή της μέλαινας ουσίας και του ραβδωτού σώματος. Η μελέτη με PET, μετά από χορήγηση 18 F-6-fluorodopa, οδηγεί στη διαφορική διάγνωση μεταξύ παρκινσονικών συνδρόμων και ιδιοπαθούς τρόμου. Στην Εικόνα 4.2 παρουσιάζονται αντιπροσωπευτικές εικόνες εξέτασης ΡΕΤ με 18 F- DOPA ενός υγιούς μάρτυρα, ενός ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson και ενός ασθενούς που πάσχει από προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση [36]. Εικόνα 4.2 Αντιπροσωπευτικές εικόνες εξέτασης ΡΕΤ με 18 F-DOPA ενός υγιούς μάρτυρα (Normal), ενός ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson (PD) και ενός ασθενούς που πάσχει από προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση (PSP) [36]. Στην εικόνα του μάρτυρα σημειώνεται η θέση του κερκοφόρου (caudate) και του φακοειδούς πυρήνα (putamen). Για τη μελέτη του ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος έχουν προταθεί πολλά ραδιοφάρμακα που μπορούν να καταταγούν ως προς το εάν χρησιμοποιούνται για SPECT ή PET μελέτες αλλά και ως προς το είδος της μελέτης για την οποία προορίζονται. Έτσι, υπάρχουν τα ραδιοφάρμακα που απεικονίζουν τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες, μέσω των μόνο προσυναπτικά ευρισκόμενων μεταφορέων της ντοπαμίνης, και αυτά που απεικονίζουν τους μετασυναπτικούς D2 ντοπαμινεργικούς υποδοχείς. Στον Πίνακα 4.1 αναφέρονται τα γνωστότερα ραδιονουκλίδια και ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται στην απεικόνιση του ντοπαμινεργικού συστήματος με τις μεθόδους SPECT και PET. 39

40 Πίνακας 4.1 Τα γνωστότερα ραδιονουκλίδια και ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται στην απεικόνιση του ντοπαμινεργικού συστήματος με τις μεθόδους SPECT και PET. PET SPECT ραδιονουκλίδιο DAT D2 ραδιονουκλίδιο DAT D2 C-11 Cocaine Raclopride I-123 β-cit IBZM C-11 FP-CIT I-123 FP-CIT IBF C-11 CFT I-123 IPT Epidepride C-11 Altropane I-123 Altropane Iodospiperone C-11 D-threomethylphenidate I-123 PE2Ι Iodolisuride F-18 FP-CIT Tc-99m TRODAT-1 F-18 CFT F-18 Dopa Στην Εικόνα 4.3 παρουσιάζονται με εποπτικό τρόπο τα ραδιοφάρμακα που έχουν χρησιμοποιούνται για τη νευροαπεικόνιση και οι αντίστοιχοι "στόχοι" [37]. Στην παρούσα διατριβή χρησιμοποιήθηκαν μόνο ραδιοφάρμακα που είναι επισημασμένα με 123 Ι και χρησιμοποιούνται για εξετάσεις SPECT. Εικόνα 4.3 Τα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη νευροαπεικόνιση και οι αντίστοιχοι "στόχοι" σε μια εποπτική παρουσίαση [37]. Το 123 Ι είναι ένα ραδιενεργό ισότοπο του ιωδίου που μπορεί να παραχθεί σε κύκλοτρο μέσω της πρόσκρουσης ταχέως κινούμενων πρωτονίων σε στόχο αερίου Ξένον υψηλής πίεσης σύμφωνα με την αντίδραση: 40

41 124 Xe (p,2n) 123 Cs 5.9min 123 Xe 2.08h 123 I 4.1 Το 123 Ι διασπάται μέσω σύλληψης ηλεκτρονίου (electron capture) σε Τελλούριο 123 ( 123 Te), έχει χρόνο ημίσειας ζωής 13.3 ώρες και βασικά εκπέμπει γ-ακτινοβολία, ενέργειας 159 kev σε ποσοστό 89%. Εκτός των παραπάνω φωτονίων εκπέμπει φωτόνια υψηλής ενέργειας ( kev σε ποσοστό 2.4% και σε ποσοστό 0,15%). Το 123 Ι συναντάται συχνά ως ραδιονουκλίδιο για επισήμανση ραδιοφαρμάκων. Στο άρθρο ανασκόπησης των Bourguignon et al [38] παρουσιάζεται πολύ εκτεταμένα η στενή σχέση των επισημασμένων με 123 Ι ραδιοφαρμάκων με την τεχνική SPECT. Η παρουσία των παραπάνω αναφερόμενων φωτονίων υψηλών ενεργειών έχει συνέπειες στην απεικόνιση με την τεχνική SPECT ραδιοφαρμάκων επισημασμένων με 123 Ι, μέχρι σημείου να προτείνεται η χρήση κατευθυντήρων μεσαίας ενέργειας αντί των συνηθισμένων χαμηλής ενέργειας. Παρά ταύτα, στις μελέτες των νευροϋποδοχέων, όπου η υψηλή διακριτική ικανότητα είναι απαραίτητη προκειμένου να περιοριστεί η επίδραση του φαινομένου μερικού όγκου και να εξασφαλιστεί η ακριβής ποσοτικοποίηση, προτιμητέοι είναι οι κατευθυντήρες χαμηλής ενέργειας υψηλής διακριτικής ικανότητας LEHR [39] Απεικόνιση των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων με SPECT με το ραδιοφάρμακο 123 Ι-IBZM Η απεικόνιση με SPECT της κατανομής του, επισημασμένου με το ραδιονουκλίδιο 123 Ι, ραδιοφαρμάκου ιοδομπενζαμίδη (iodobenzamide), γνωστό ως [ 123 I]IBZM (GE Healthcare), επιτρέπει την εκτίμηση των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων ντοπαμίνης [23,24]. To 123 I-IBZM δεσμεύεται σταθερά στο ραβδωτό σώμα για 1,5 με 3 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του, η δε απεικόνισή του είναι βέλτιστη 2 ώρες μετά τη χορήγηση, όπως αναφέρεται στις σχετικές οδηγίες της ΕΑΝΜ [40]. Το 123 Ι-IBZM είναι ανάλογο του πολύ σημαντικού και συνήθως επισημασμένου με 11 C, ραδιοφαρμάκου ρακλοπρίδη (raclopride), που χρησιμοποιείται σε μελέτες ΡΕΤ [32]. Ενώ όμως η ρακλοπρίδη αποδίδει μια σχετικά υψηλής διακριτικής ικανότητας εικόνα, που συχνά χρησιμοποιείται σαν πρότυπο (template) σε διάφορες μεθόδους ποσοτικοποίησης, το 123 Ι-IBZM δε διαθέτει τις πολύ καλές κινητικές ιδιότητες του 11 C-raclopride ή ακόμη και του SPECT ραδιοφαρμάκου 123 I-FP-CIT για την απεικόνιση των μεταφορέων ντοπαμίνης με αποτέλεσμα μια φτωχή και χαμηλής διακριτικής ικανότητας εικόνα. Εν τούτοις, είναι εμπορικά διαθέσιμο στην Ευρώπη και ευρέως χρησιμοποιούμενο. Μάλιστα, η χαμηλή ειδική σύνδεση (low specific binding) του 123 Ι-IBZM επέβαλε, τρόπον τινά, την καθιέρωση των ημιποσοτικών μεθόδων για την εκτίμηση της σύνδεσης του [7,41]. Η κυριότερη κλινική ένδειξη του 123 Ι-IBZM είναι η διαφορική διάγνωση μεταξύ της νόσου του Parkinson και των Parkinson plus συνδρόμων. Εκτενής αναφορά γίνεται σε άρθρο των Plotkin et al [42]. Στην Εικόνα 4.4 παρουσιάζονται αντιπροσωπευτικές εικόνες SPECT με ΙΒΖΜ ενός υγιούς μάρτυρα και ενός ασθενούς που πάσχει από ατροφία πολλαπλών συστημάτων [43]. 41

42 Εικόνα 4.4 Αντιπροσωπευτικές εικόνες SPECT με ΙΒΖΜ ενός υγιούς μάρτυρα (Α) και ενός ασθενούς (Β) που πάσχει από ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA) [40] Απεικόνιση του μεταφορέα ντοπαμίνης με SPECT Το ραδιοφάρμακο 123 Ι β-cit Το 2β-carboxymethoxy-3β-(4-iodophenyl)-tropane (β-cit ή RTI-55) επισημασμένο με 123 Ι ( 123 Ι β-cit ή DOPASCAN) συγκέντρωσε αρχικά το ενδιαφέρον για την in vivo μελέτη του παρκινσονισμού, ιδιαίτερα στις ΗΠΑ, αφού έδειξε να επιτυγχάνει υψηλές συγκεντρώσεις στο ραβδωτό σώμα [27,44-46]. Άλλες μελέτες έδειξαν συσχέτιση ανάμεσα στην πρόσληψη του 123 Ι β-cit στο ραβδωτό σώμα, τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων (UPDRS, H&Y stage) [47,48] και την ηλικία [49]. Μια ιστορική ανασκόπηση δίνεται από τους Lokkegaard et al [50]. Στους ασθενείς με νόσο του Parkinson, που είναι και η πιο κοινή περίπτωση των παρκινσονικών συνδρόμων, ή με Parkinson "plus" σύνδρομα, εμφανίζεται μειωμένη πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα. Οι Asenbaum et al [30] έδειξαν ότι η πρόσληψη του 123 I β-cit στο ραβδωτό σώμα είναι φυσιολογική στον ιδιοπαθή τρόμο και μειωμένη στον παρκινσονισμό, όπως φαίνεται και στην Εικόνα

43 Εικόνα 4.5 Η πρόσληψη του 123 I β-cit στο ραβδωτό σώμα είναι φυσιολογική στον ιδιοπαθή τρόμο και μειωμένη στον παρκινσονισμό [30]. Με τη σειρά εμφανίζονται οι σχετικές εικόνες για ένα υγιή μάρτυρα (control), ένα ασθενή με νόσο του Parkinson σε στάδιο Hoehn & Yahr I (H/Y I) και ένα ασθενή με ιδιοπαθή τρόμο (ΕΤ). Το μειονέκτημα του 123 Ι β-cit είναι ότι απαιτούνται 20 με 30 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγησή του για τη σταθεροποίηση της ραδιενεργού πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα [47]. Αυτό έχει ως συνέπεια η απεικόνιση να πρέπει να γίνει την επόμενη, της χορήγησης, ημέρα, γεγονός καθόλου βολικό για εξωτερικούς ασθενείς. Επιπλέον, εξαιτίας του χρόνου ημιζωής των 13.3 ωρών του 123 Ι, η μείωση της ενεργότητας οδηγεί σε χαμηλή στατιστική κρούσεων. Το 123 Ι β-cit χρησιμοποιείται ευρέως στην Αμερική ενώ δεν είναι εμπορικά διαθέσιμο στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης Το ραδιοφάρμακο 123 I-FP-CIT (ιοφλουπάνιο) Στην Ελλάδα, και γενικότερα στην Ευρώπη, το πλέον χρησιμοποιούμενο ραδιοφάρμακο για την απεικόνιση του μεταφορέα ντοπαμίνης με SPECT είναι το επισημασμένο με 123 Ι ραδιοφάρμακο FP-CIT, ως [ 123 I]FP-CIT, με την εμπορική ονομασία DaTSCAN (GE Healthcare). Το Ν-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4- iodopnenyl)-tropane (FP-CIT ή ιοφλουπάνιο), ένα Ν-ω-φθοροαλκυλιομένο παράγωγο του β-cit, συντέθηκε και επισημάνθηκε με 123 Ι για μελέτες SPECT και με 11 C για PET μελέτες [29,51-52]. Δοκιμάστηκε αρχικά σε μπαμπουίνους και αργότερα σε ανθρώπους σαν ένας ιχνηθέτης για τον μεταφορέα της ντοπαμίνης [53,54]. Οι μελέτες αυτές έδειξαν υψηλή πρόσληψη στον εγκέφαλο και επιπλέον μεγάλο λόγο πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα σε σχέση με το υπόλοιπο εγκεφαλικό παρέγχυμα, όπως π.χ. σε σχέση με τον ινιακό λοβό, δηλαδή, μεγάλο λόγο πρόσληψης στο στόχο (target), σε σχέση με μια περιοχή αναφοράς (reference area) ή, όπως αλλιώς διατυπώνεται, με μεγάλο λόγο της ειδικής προς τη μη-ειδική σύνδεση (specific to non-specific binding). Στην Εικόνα 4.6 παρουσιάζονται αντιπροσωπευτικές εικόνες SPECT με [ 123 I]FP-CIT ενός υγιούς μάρτυρα και ενός ασθενούς που πάσχει από ημιπαρκινσονισμό [43]. 43

44 Εικόνα 4.6 Αντιπροσωπευτικές εικόνες SPECT με ΙΒΖΜ ενός υγιούς μάρτυρα (Α) και ενός ασθενούς (Β) που πάσχει από ημιπαρκινσονισμό [43]. Λόγω της ταχύτερης κινητικής του σε σχέση με το 123 I β-cit, η μέγιστη, και μάλιστα σταθερή, συγκέντρωση ραδιενέργειας στο ραβδωτό σώμα επιτυγχάνεται μεταξύ 3 και 6 ωρών μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του. Η ιδιότητα αυτή το καθιστά ιδανικό για την απεικόνιση του ραβδωτού σώματος, μόλις 3 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, όπως αναφέρεται στις σχετικές οδηγίες της EANM [55]. Επίσης, την ώρα που γράφονται οι γραμμές αυτές δημοσιεύονται οι πρώτες οδηγίες της Society of Nuclear Medicine σχετικά με την απεικόνιση του μεταφορέα ντοπαμίνης με 123 Ι-Ιοφλουπάνιο και SPECT [56]. Στο ραδιοφάρμακο αυτό βασίζεται, σχεδόν εξ ολοκλήρου, η παρούσα διατριβή Το ραδιοφάρμακο 99m Tc-TRODAT Σε κλινική ρουτίνα, εκτός Ευρώπης, χρησιμοποιείται και το ραδιοφάρμακο TRODAT-1 που επισημαίνεται με 99m Tc, ως 99m Tc-TRODAT-1 [57]. Δεν θα γίνει ιδιαίτερη αναφορά στο ραδιοφάρμακο αυτό. 4.2 Η συνδυασμένη εξέταση με τα ραδιοφάρμακα 123 I-FP-CIT και 123 Ι-IBZM Η εξέταση SPECT με 123 I FP-CIT χρησιμοποιείται κυρίως για τη διαφορική διάγνωση της νόσου του Parkinson και των Parkinson plus συνδρόμων, όπου είναι μειωμένη ή διαταραγμένη η πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα, από τον ιδιοπαθή τρόμο και περιπτώσεις όπως ο αγγειακός, ο φαρμακευτικός και ο ψυχογενής παρκινσονισμός, όπου εμφανίζονται φυσιολογικοί οι προσυναπτικοί νευρώνες. Η επακόλουθη εξέταση με 123 Ι-IBZM μπορεί να διαχωρίσει τη νόσο του Parkinson, όπου οι μετασυναπτικοί D2 υποδοχείς εμφανίζονται φυσιολογικοί και σε μερικές περιπτώσεις υπερδιεγερμένοι, από τα Parkinson plus σύνδρομα, στα οποία και οι μετασυναπτικοί D2 υποδοχείς παρουσιάζουν μειωμένη πρόσληψη [31,42]. 44

45 Σε πρόσφατη εργασία τους οι Koch et al έδειξαν ότι ο συνδυασμός των ποσοτικών αποτελεσμάτων των δυο εξετάσεων επιτυγχάνει υψηλότερη διαγνωστική δύναμη στη διαφοροποίηση της νόσου του Parkinson από τις άλλες μορφές παρκινσονισμού, σε σχέση με την απλή εξέταση των μετασυναπτικών D2 υποδοχέων [41]. 4.3 Τα πρωτόκολλα των εξετάσεων Η διαδικασία της εξέτασης της εγκεφαλικής νευροδιαβιβαστικής τομογραφίας μονοφωτονιακής εκπομπής με ραδιοφάρμακα επισημασμένα με 123 Ι για τον μεταφορέα ντοπαμίνης περιγράφεται λεπτομερειακά στις σχετικές οδηγίες της EANM [55]. Αντίστοιχα, η πλήρης διαδικασία της εξέτασης της εγκεφαλικής νευροδιαβιβαστικής τομογραφίας μονοφωτονιακής εκπομπής με ραδιοφάρμακα επισημασμένα με 123 Ι για τους D2 μετασυναπτικούς υποδοχείς περιγράφεται στις πρόσφατα αναθεωρημένες σχετικές οδηγίες της EANM [40]. Παρακάτω θα αναφερθούν επιγραμματικά τα κύρια σημεία. Πριν από την ενδοφλέβια χορήγηση του επισημασμένου με 123 Ι ραδιοφαρμάκου δίδεται προς πόση στον εξεταζόμενο κατάλληλη ιωδιούχος ουσία που προσλαμβάνεται από το θυρεοειδή αδένα και εμποδίζει την πρόσληψη του ιωδιούχου ραδιοφαρμάκου από το όργανο αυτό. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται ποικιλία δόσεων και σχημάτων χορήγησης. Αναφέρεται η χορήγηση τριών δόσεων ιωδιούχου Καλίου 40mg την προηγούμενη ημέρα και άλλων 80mg αμέσως μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του ραδιοφαρμάκου [54]. Η ομάδα του Seibyl αναφέρει τη χορήγηση από το στόμα 800mg ιωδιούχου Καλίου πριν την ενδοφλέβια χορήγηση του ραδιοφαρμάκου ενώ, για παράδειγμα, η ομάδα του Lokkegaard αναφέρει την i.v. χορήγηση 200mg υπερχλωρικού Νατρίου. Σήμερα, οι κατευθύνσεις της ΕΑΝΜ είναι να δίνεται προς κατάποση στον εξεταζόμενο υδατικό διάλυμα υπερχλωρικού Καλίου, της τάξης των 1000mg, τουλάχιστον 30min πριν από τη χορήγηση του ραδιοφαρμάκου [40,55]. Ακολουθεί η ενδοφλέβια χορήγηση του επισημασμένου με 123 Ι ραδιοφαρμάκου, του 123 I-FP-CIT ή του 123 Ι-IBZM. Η συνήθης δόση και για τα δυο είναι 185MBq ή 5mCi. Μετά την πάροδο 3-4 ωρών για το 123 I FP-CIT (η αναφερόμενη σταθερότητα της σύνδεσης του στο ραβδωτό σώμα είναι 3 με 6 ώρες) ή την πάροδο 1,5 με 3 ωρών (συνήθως 2 ωρών) για το 123 Ι-IBZM, ο εξεταζόμενος τοποθετείται στη γ-camera για την απεικόνιση. Αν και τα στοιχεία της λήψης διαφέρουν κάπως από μηχάνημα σε μηχάνημα, η εξέταση προτείνεται να περιλαμβάνει τομογραφική απεικόνιση 360 ο (SPECT), 120 projections ανά 3 ο, κατευθυντήρες υψηλής ή υπερυψηλής διακριτικής ικανότητας (LEHR ή και LEUHR), μέγεθος εικονοστοιχείου (pixel size) της τάξης των 2.5mm, μέγεθος μήτρας απεικόνισης (matrix size) 128x128, και απόκτηση τουλάχιστον counts [40,55]. 4.4 Η εικόνα των δομών ενδιαφέροντος και η οπτική αξιολόγηση Στους φυσιολογικούς εξεταζόμενους, όσο και σε ασθενείς με ιδιοπαθή τρόμο, η συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου είναι παρόμοια τόσο στον κερκοφόρο, όσο και στο φακοειδή πυρήνα, παρουσιάζοντας μια εικόνα που μοιάζει με «κόμμα» [54], όταν απεικονίζεται με SPECT, ενώ μοιάζει με «ελληνικό ερωτηματικό» όταν 45

46 απεικονίζεται με την υψηλότερης διακριτικής ικανότητας μέθοδο ΡΕΤ, κατά την οποία διαχωρίζονται οπτικά, μετά την ανασύνθεση σε εγκάρσιες τομές, ο κερκοφόρος πυρήνας από το κέλυφος του φακοειδή πυρήνα. Στην Εικόνα 4.7 δίνεται μια εικόνα του φυσιολογικού ραβδωτού σώματος μετά από εξέταση ΡΕΤ με 11 C-raclopride (ρακλοπρίδη) που, εξαιτίας της πολύ καλής διακριτικής ικανότητας που επιτυγχάνεται, συχνά χρησιμοποιείται σε εφαρμογές ποσοτικοποίησης ως πρότυπο (template) [58]. Εικόνα 4.7 Εικόνα του φυσιολογικού ραβδωτού σώματος εξέτασης ΡΕΤ με 11 C-raclopride που συχνά χρησιμοποιείται σε εφαρμογές ποσοτικοποίησης ως πρότυπο (template) [58]. Σε κάποιες εργασίες, στο κέλυφος του φακοειδούς πυρήνα αντιστοιχούνται δυο περιοχές ενδιαφέροντος που αντιστοιχούν στο πρόσθιο (anterior) και στο οπίσθιο (posterior) τμήμα του. Στην Εικόνα 4.8 σημειώνονται οι δομές του ραβδωτού σώματος σε εικόνα εξέτασης SPECT με 99m Tc TRODAT-1 [59]. Εικόνα 4.8 Οι δομές του ραβδωτού σώματος σε εικόνα εξέτασης SPECT με 99m Tc TRODAT-1 [59]. Από επάνω προς τα κάτω εμφανίζονται ο κερκοφόρος πυρήνας (caudate), το πρόσθιο τμήμα του φακοειδή πυρήνα (anterior putamen) και το οπίσθιο τμήμα του φακοειδή πυρήνα (posterior putamen). 46

47 Στην Εικόνα 4.9 παρουσιάζονται εικόνες από SPECT μελέτες του ραβδωτού σώματος με διάφορα ραδιοφάρμακα [60]. Εικόνα 4.9 Εικόνες από SPECT μελέτες του ραβδωτού σώματος με διάφορα ραδιοφάρμακα [60]. Η πρώτη σειρά εικόνων αντιστοιχεί σε υγιείς μάρτυρες (normal controls), η δεύτερη σειρά εικόνων αντιστοιχεί σε ασθενείς με νόσο του Parkinson (Patients with Parkinson s Disease) και η τρίτη σειρά εικόνων αντιστοιχεί σε ασθενείς με άλλα παρκινσονικά σύνδρομα (Patients with other parkinsonian syndromes). Οι κάθετες στήλες αντιστοιχούν στα αναφερόμενα ραδιοφάρμακα. Εμφανίζονται, επίσης, οι χρόνοι μετά την ενδοφλέβια ένεση που έγινε η κάθε μελέτη. Με R συμβολίζεται ο ειδικός λόγος σύνδεσης (specific striatal binding ratio). Στα παρκινσονικά σύνδρομα, η απώλεια της λειτουργικότητας του ραβδωτού σώματος είναι εντονότερη στο φακοειδή πυρήνα σε σχέση με τον κερκοφόρο πυρήνα [61]. Αυξανομένης της σοβαρότητας και της διάρκειας του παρκινσονικού συνδρόμου, το ραβδωτό σώμα χάνει την μορφή που περιγράφηκε παραπάνω και εκφυλίζεται σε «τελεία» πριν αρχίσει να χάνεται τελείως, όταν η απώλεια των νευρώνων είναι τέτοια που το ραβδωτό σώμα δεν προσλαμβάνει πια εκλεκτικά το ραδιοφάρμακο σε σχέση με το υπόλοιπο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Στην Εικόνα 4.10 παρουσιάζονται προς σύγκριση η εικόνα του φυσιολογικού ραβδωτού σώματος και αυτού που πάσχει από τη νόσο του Parkinson [62], ενώ στην Εικόνα 4.11 παρουσιάζονται στάδια της εξέλιξης παρκινσονικού συνδρόμου [63]. 47

48 Εικόνα 4.10 Η εικόνα του φυσιολογικού ραβδωτού σώματος (Control) και αυτού που πάσχει από τη νόσο του Parkinson (PD) [62]. Εικόνα 4.11 Στάδια της εξέλιξης παρκινσονικού συνδρόμου [63]. Αρχική εικόνα αναφοράς (Baseline), η εικόνα δυο χρόνια μετά (Two years after baseline), η εικόνα τρία χρόνια μετά (Three years after baseline) και η εικόνα τέσσερα χρόνια μετά (Four years after baseline), Τα ραδιοφάρμακα που χρησιμοποιούνται για την απεικόνιση των μεταφορέων ντοπαμίνης ενδείκνυνται στην ανίχνευση της απώλειας των λειτουργικών ντοπαμινεργικών νευρικών απολήξεων στο ραβδωτό σώμα. Η μειωμένη πρόσληψη μάλιστα είναι πιο εμφανής στο κέλυφος του φακοειδή πυρήνα από ότι στον κερκοφόρο πυρήνα. Η μειωμένη πρόσληψη εμφανίζεται εντονότερα στην αντίθετη (contralateral) πλευρά από αυτή που εμφανίζει τα εντονότερα συμπτώματα κινητικής διαταραχής [64]. 48

49 5. Αξιολόγηση της πρόσληψης ραδιενεργών ιχνηθετών στο ραβδωτό σώμα 5.1 O ρόλος της οπτικής αξιολόγησης Η οπτική αξιολόγηση των εικόνων αποτελεί την καθιερωμένη μέθοδο αξιολόγησης μελετών SPECT και ΡΕΤ του νευροδιαβιβαστικού συστήματος [1,40,55]. Οι εικόνες, εξακολουθούν μέχρι και σήμερα, να ερμηνεύονται οπτικά με την αξιολόγηση του σχήματος και της πληρότητας του ραβδωτού σώματος. Η οπτική αξιολόγηση δίνει ακόμα πληροφορίες για την τυχόν ασύμμετρη συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου στις δύο πλευρές (δεξιά - αριστερή), αν και στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί διαφορά στις δυο αντίθετες πλευρές υγιών ατόμων σε εξέταση των D2 μετασυναπτικών υποδοχέων [65]. Αυτό είναι πολύ σημαντικό λόγω του ότι η απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων εμφανίζεται αρχικά αμφιτερόπλευρα [44], ενώ με την πρόοδο της ασθένειας η απώλεια γίνεται εντονότερη στην αντίθετη πλευρά της εμφάνισης των συμπτωμάτων [64]. Η οπτική αξιολόγηση της συγκέντρωσης του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα εξαρτάται από την εμπειρία του διαγνώστη και παρουσιάζει μεγάλη μεταβλητότητα ανάμεσα σε διαφορετικούς διαγνώστες (inter-observer variability) αλλά και σε διαφορετικές εκτιμήσεις του ίδιου διαγνώστη (intra-observer variability) [66]. Τα τελευταία χρόνια, οι ημιποσοτικές μέθοδοι ανάλυσης των εικόνων θεωρούνται πλέον υποχρεωτικές (mandatory) προκειμένου να επιβεβαιωθεί και να τεκμηριωθεί η διάγνωση [40,55]. 5.2 Από την ποσοτικοποίηση με τη χρήση κινητικών μοντέλων ιχνηθετών και διαμερισματικής ανάλυσης στην ημιποσοτικοποίηση Στο σχετικό άρθρο τους, οι Ichise et al παρουσιάζουν μια εισαγωγή στα μοντέλα ποσοτικοποίησης των νευρoδιαβιβαστών [67]. Τα δεδομένα από PET και SPECT συχνά αναλύονται χρησιμοποιώντας μοντέλα κινητικής ιχνηθετών (tracer kinetic models). Στην Εικόνα 5.1 παρουσιάζονται σχηματικά δυο τέτοια μοντέλα, τριών και δυο διαμερισμάτων. Εικόνα 5.1 Σχηματική παρουσίαση δυο μοντέλων κινητικής ιχνηθετών, τριών (three-compartment configuration) και δυο διαμερισμάτων (two-compartment configuration) [67]. 49

50 Η υιοθέτηση ενός μοντέλου ποσοτικοποίησης νευροδιαβιβαστών υποθέτει την ύπαρξη ενός διαμερισματικού συστήματος (compartmental system) και αποδίδει ένα φυσικό μέγεθος που ονομάζεται δυναμικό σύνδεσης (binding potential), το οποίο αντικατοπτρίζει την πυκνότητα των προσυναπτικών μεταφορέων ή των μετασυναπτικών υποδοχέων σε περιοχές ενδιαφέροντος του εγκεφάλου. Παραδοσιακά, οι μέθοδοι αυτές είναι επεμβατικές και απαιτούν τη λήψη πολλαπλών δειγμάτων αρτηριακού αίματος. Νεώτερες μέθοδοι έχουν μικρότερες απαιτήσεις αλλά, λόγω της δυσκολίας στην εκτέλεση και της πολυπλοκότητάς τους, εξακολουθούν να μη χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη. Οι μέθοδοι αυτές δεν θα αποτελέσουν αντικείμενο της διατριβής αυτής. Στη διεθνή βιβλιογραφία γίνεται η παραδοχή ότι όταν συζητάμε για ποσοτικοποίηση στη μελέτη του ντοπαμινεργικού συστήματος με SPECT ή PET, αναφερόμαστε σε ημιποσοτικοποίηση, δηλαδή, στη σύγκριση των λόγων των συγκεντρώσεων του ραδιοφαρμάκου σε περιοχές ενδιαφέροντος (ραβδωτό σώμα, κερκοφόρος πυρήνας, κέλυφος του φακοειδή πυρήνα) σε σχέση με μια περιοχή που θεωρείται ότι δεν προσλαμβάνει ενεργά το ραδιοφάρμακο. Σε όλη τη διατριβή θα χρησιμοποιηθεί ο όρος ποσοτικοποίηση με την παραπάνω έννοια. Παρά την επικρατούσα αντίληψη, ότι η οπτική αξιολόγηση των εικόνων του ραβδωτού σώματος μετά τη χορήγηση του κατάλληλου ραδιοφαρμάκου οδηγεί σε ικανοποιητική διάγνωση [1,40,55], από τις πρώτες ακόμη μελέτες εφαρμόστηκαν μέθοδοι ποσοτικοποίησης. Η ποσοτικοποίηση σκοπό είχε την ενδυνάμωση της οπτικής αξιολόγησης [68], την αύξηση της ευαισθησίας της τεχνικής, την έγκαιρη διάγνωση και την παρακολούθηση της εξέλιξης της ασθένειας και της απόκρισης στη θεραπεία [54,61,69]. Η ποσοτικοποίηση συμβάλει ακόμη σε πιο αντικειμενική διάγνωση ή και σε αλλαγή της διάγνωσης σε οριακές περιπτώσεις. Επίσης, επιτρέπει την κοινή προσέγγιση σε πολυκεντρικές μελέτες. Παρόλα τα προβλήματα και τις αποκλίσεις της, η ποσοτικοποίηση χρησιμοποιήθηκε από την αρχή ως επικουρικό εργαλείο στην αξιολόγηση των εικόνων και την τελική διάγνωση. Τα τελευταία χρόνια, όπως ήδη αναφέρθηκε, οι ημιποσοτικές μέθοδοι ανάλυσης των εικόνων θεωρούνται πλέον υποχρεωτικές [40,55]. Ανεξάρτητα με το χρησιμοποιούμενο ραδιοφάρμακο και τη μέθοδο, SPECT ή PET, οι κύριες μέθοδοι ποσοτικοποίησης αφορούν στην ποσοτικοποίηση της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου σε όλο το ραβδωτό σώμα ή και ανεξάρτητα, στον κερκοφόρο πυρήνα και στο κέλυφος του φακοειδή πυρήνα. Οι μέθοδοι ποσοτικοποίησης είναι παρόμοιες για το SPECT και το PET, αφού όλα τα σχετικά ραδιοφάρμακα επιτυγχάνουν υψηλή πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα με πολύ ελαττωμένη πρόσληψη στο υπόλοιπο εγκεφαλικό παρέγχυμα. Η εικόνα που αποδίδεται μπορεί να θεωρηθεί ως άθροισμα δυο συνιστωσών, αφενός μεν, της ειδικής πρόσληψης ( specific binding) του ιχνηθέτη στο ραβδωτό σώμα, αφετέρου δε, της μη-ειδικής πρόσληψης ( non-specific binding). Η μη-ειδική πρόσληψη αφορά στον μη-ειδικά προσκολλημένο και στον ελεύθερο ιχνηθέτη σε όλο το εγκεφαλικό παρέγχυμα, συμπεριλαμβανομένων και των ραβδωτών σωμάτων. Ως αναλογία ειδικής πρόσληψης (Specific Binding Ratio - SBR) ορίζεται ο λόγος της ειδικής προς τη μη-ειδική πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα. Η μη-ειδική πρόσληψη εκτιμάται από μια περιοχή του εγκεφάλου η οποία δεν προσλαμβάνει εκλεκτικά το ραδιοφάρμακο και θεωρείται περιοχή αναφοράς 50

51 (reference area). Η περιοχή αναφοράς επιλέγεται από διαφόρους ερευνητές να βρίσκεται σε περιοχές όπως είναι α) ο ινιακός λοβός (occipital cortex) [66,70] που αποτελεί και τη συνηθέστερη περίπτωση, β) η παρεγκεφαλίδα (cerebellum) [71] ή γ) ο μετωπιαίος λοβός (frontal lobe) [24]. Γίνεται βεβαίως η παραδοχή ότι η μη-ειδική πρόσληψη είναι ίδια στο ραβδωτό σώμα και στην περιοχή αναφοράς. Η παρατεταμένη σταθερότητα της πρόσληψης των ραδιοφαρμάκων στο ραβδωτό σώμα επιτρέπει τη μέτρηση του λόγου της ειδικής (στο ραβδωτό σώμα) προς τη μη-ειδική (στο υπόλοιπο εγκεφαλικό παρέγχυμα) πρόσληψη. Ο λόγος αυτός (αναλογία) έχει αποδειχτεί με μελέτες ότι συσχετίζεται με ποσοτικές παραμέτρους, όπως η πυκνότητα των ντοπαμινεργικών μεταφορέων [61]. Προκειμένου να μετρηθεί η πρόσληψη σε κάποια περιοχή του εγκεφάλου, αρχικά πρέπει να ορισθεί η περιοχή αυτή. Για το σκοπό αυτό τοποθετούνται στην εικόνα, με κατάλληλο λογισμικό, περιοχές ενδιαφέροντος (Regions of Interest - ROIs) στις υπό εξέταση περιοχές. Η χάραξη των ROIs είναι από τις πλέον υποκειμενικές διαδικασίες και εισάγουν τη μεγαλύτερη αβεβαιότητα στον υπολογισμό των διαφόρων ποσοτικών δεικτών. Η επίδραση της μεθόδου χάραξης των ROIs έχει μελετηθεί από τους Baulieu et al [72]. Στην Εικόνα 5.2 παρουσιάζονται οι συνήθεις περιοχές ενδιαφέροντος για ποσοτικές μετρήσεις σε νευροαπεικονιστικές μεθόδους της Πυρηνικής Ιατρικής [50] ενώ στην Εικόνα 5.3 παρουσιάζεται μια άλλη προσέγγιση στη χάραξη της περιοχής ενδιαφέροντος για τη μη-ειδική πρόσληψη [41]. Εικόνα 5.2 Συνήθεις περιοχές ενδιαφέροντος για ποσοτικές μετρήσεις σε νευροαπεικονιστικές μεθόδους της Πυρηνικής Ιατρικής [50]. Απεικονίζονται και σημειώνονται το ραβδωτό σώμα (striatum), ο κερκοφόρος πυρήνας (Caudate Nucleus), ο φακοειδής πυρήνας (Putamen) και μια περιοχή ενδιαφέροντος στον ινιακό λοβό (Occipital Cortex). 51

52 Εικόνα 5.3 Μια άλλη προσέγγιση στη χάραξη της περιοχής ενδιαφέροντος για τη μη-ειδική πρόσληψη [41]. Ο λόγος της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στο ραβδωτό σώμα προς την πρόσληψη σε μια περιοχή που δέχεται την ίδια ποσότητα ραδιοφαρμάκου, αλλά δεν προσλαμβάνει λόγω απουσίας των συγκεκριμένων νευρώνων, όπως ο ινιακός λοβός (Striatum to Occipital Cortex Ratio ή SOR), κρίθηκε χρήσιμος για το διαχωρισμό του παρκινσονισμού που βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο από τον προχωρημένο παρκινσονισμό [73]. Για τους ασθενείς με χαμηλό το λόγο αυτό, ο λόγος της πρόσληψης του ραδιοφαρμάκου στο κέλυφος του φακοειδή πυρήνα προς την πρόσληψη στον κερκοφόρο πυρήνα (Putamen to Caudate Ratio - PCR) έχει κριθεί ότι μπορεί να διαδραματίσει κάποιο ρόλο [40,55]. Έχει επιτυχημένα χρησιμοποιηθεί στο διαχωρισμό των ασθενών αυτών από φυσιολογικά άτομα αναφοράς και ασθενείς με ιδιοπαθή τρόμο και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης της εξέλιξης της ασθένειας [61,68]. 5.3 Μέθοδοι ημιποσοτικοποίησης Οι μέθοδοι ποσοτικοποίησης που έχουν κατά καιρό προταθεί μπορούν να κατηγοριοποιηθούν, όπως φαίνεται στο σχετικό άρθρο ανασκόπησης που έχει δημοσιευτεί [3]. Ακολουθεί μια κατάταξη των μεθόδων αυτών σε κατηγορίες Κλασσικές ημιποσοτικές μέθοδοι Χειροκίνητη χάραξη εξατομικευμένων περιοχών ενδιαφέροντος Στις μεθόδους που απαιτούν τη manual χάραξη εξατομικευμένων περιοχών ενδιαφέροντος (manually-positioned ROIs) επιλέγεται η τομή που έχει τις περισσότερες κρούσεις ή αυτή στην οποία εμφανίζεται πιο πλήρες το ραβδωτό σώμα. Σε αυτή την τομή ή σε κάποιο άθροισμα κάποιου αριθμού τομών ή και όλων των τομών στις οποίες εμφανίζεται πρόσληψη (slab) σχεδιάζονται οι περιοχές ενδιαφέροντος (ROIs), κατ εκτίμηση ή με τη συμβολή ανατομικού άτλαντα. Στην πρώτη περίπτωση, που οι περιοχές ενδιαφέροντος σχεδιάζονται στην τομή με τις 52

53 περισσότερες κρούσεις ή σε αυτή που εμφανίζεται πιο πλήρες το ραβδωτό σώμα τα υπόλοιπα ROIs μπορούν να επικολλούνται αυτούσια (αντιγραφή) και σε άλλες τομές, εκατέρωθεν της τομής σχεδίασης. Μπορεί ακόμη το λογισμικό να παρέχει τη δυνατότητα διόρθωσης των μεταφερόμενων ROIs ώστε να καλύπτουν καλύτερα τις δομές σε κάθε τομή. Στην Εικόνα 5.4 παρουσιάζεται μια τυπική χάραξη περιοχών ενδιαφέροντος σε περιστατικό του εργαστηρίου. Εικόνα 5.4 Τυπική χάραξη περιοχών ενδιαφέροντος σε περιστατικό του Γ' Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Παπαγεωργίου. Η μέθοδος είναι υποκειμενική, εξαρτάται από το άτομο που επεξεργάζεται την εικόνα και σχεδιάζει τις περιοχές ενδιαφέροντος (ιατρός, ακτινοφυσικός, τεχνολόγος), είναι χρονοβόρα και δεν είναι επαναλήψιμη ούτε για το ίδιο άτομο που επεξεργάζεται την εικόνα (intra-observer variability), πόσο μάλλον για διαφορετικά άτομα (inter-observer variability) [66]. Οι Costa et al [70], ήδη από το 1989, μελετώντας την παρουσία των D2 υποδοχέων ντοπαμίνης σε ανθρώπους, με το 123 I-IBZM, εφάρμοσαν την ποσοτικοποίηση χαράσσοντας εξατομικευμένες περιοχές ενδιαφέροντος (irregular ROIs) στο ραβδωτό σώμα κάθε ημισφαιρίου και συνέκριναν την πρόσληψη στις περιοχές αυτές με την πρόσληψη σε μια περιοχή ενδιαφέροντος στον ινιακό λοβό. 53

54 Χάραξη εξατομικευμένων περιοχών ενδιαφέροντος με τη βοήθεια της σύντηξης (fusion) με εικόνες μαγνητικής τομογραφίας του ασθενούς ή μεταφορά τυπικού προτύπου περιοχής ενδιαφέροντος (standard ROI template). Οι εικόνες που λαμβάνονται από τα ιατρικά μηχανήματα μπορούν να κατηγοριοποιηθούν σε ανατομικές (structural) και λειτουργικές (functional) εικόνες, αναλόγως των φυσικών αρχών της τεχνικής με την οποία αποκτήθηκαν. Οι λειτουργικές εικόνες αναδεικνύουν μεταβολικές ή νευροχημικές αλλαγές, ενώ οι ανατομικές εικόνες εμφανίζουν γεωμετρικά και δομικά χαρακτηριστικά. Οι εικόνες αξονικής (CT) και μαγνητικής (MR) τομογραφίας θεωρούνται - εν γένει - ως ανατομικές εικόνες, ενώ οι εικόνες από PET και SPECT ως λειτουργικές εικόνες. Η σύντηξη εικόνων (image fusion) επιτρέπει τη συνένωση των δυο παραπάνω τύπων εικόνων ώστε οι λειτουργικές πληροφορίες να προβάλλονται στις αντίστοιχες ανατομικές περιοχές. Αυτό προϋποθέτει την επιτυχημένη εγγραφή των εικόνων (image registration), διαδικασία που προσαρμόζει τις εικόνες, από άποψη μεγέθους και θέσης, στο ίδιο σύστημα συντεταγμένων. Όταν μάλιστα η εγγραφή αφορά σε εικόνες από μηχανήματα διαφορετικής μεθόδου απεικόνισης, το αποτέλεσμα μπορεί να είναι σημαντικό στην κλινική πράξη (multimodality image registration). Στην Εικόνα 5.5 παρουσιάζεται σχηματικά η διαδικασία της εγγραφής και σύντηξης εικόνων MRI και SPECT [74]. Εικόνα 5.5 Σχηματική διαδικασία της εγγραφής και σύντηξης εικόνων MRI και SPECT [74]. 54

55 Υπάρχουν δυο περιπτώσεις για τη λεπτομερή και ορθή χάραξη ROIs, προκειμένου να εφαρμοστεί κάποια μορφή ποσοτικοποίησης, μέσω της εγγραφής εικόνων από δυο διαφορετικές μεθόδους απεικόνισης, το SPECT και το MRI. Η πρώτη περίπτωση, αφορά σε εικόνες MRI και SPECT του συγκεκριμένου ασθενή οι οποίες εγγράφονται και συνενώνονται. Η μέθοδος θεωρείται πολύ ακριβής αλλά δύσκολα πραγματοποιήσιμη στην κλινική ρουτίνα λόγω της απαίτησης ύπαρξης εικόνων MRI κάθε ασθενούς. Η δεύτερη περίπτωση βασίζεται στο γεγονός ότι το μέγεθος και το σχήμα του ραβδωτού σώματος σε ένα φυσιολογικό άτομο και σε ένα ασθενή με παρκινσονικό σύνδρομο είναι παρόμοια σε απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό, εκτός πολύ προχωρημένων σταδίων της νόσου. Αντίθετα, στην εξέταση με SPECT η συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου είναι πολύ διαφορετική στις αντίστοιχες δομές ενός ασθενή σε σύγκριση με ένα φυσιολογικό άτομο ή με κάποιον που πάσχει από ιδιοπαθή τρόμο. Μπορεί λοιπόν να χρησιμοποιηθεί μια εικόνα MRI ενός υγιούς ανθρώπου ή ακόμη καλύτερα ο μέσος όρος εικόνων MRI, SPECT ή PET πολλών φυσιολογικών ατόμων, ως πρότυπο (template) με το οποίο θα γίνει η σύντηξη με τις εικόνες SPECT του ασθενούς και πάνω στο οποίο θα μεταφερθούν τα τυπικά πρότυπα περιοχών ενδιαφέροντος (standard ROI templates) [75,76]. Οι van der Wee et al, στη μελέτη τους επάνω στην πρόσληψη του [ 123 I]β-CIT στους σεροτονεργικούς υποδοχείς και στον μεταφορέα ντοπαμίνης, χρησιμοποιούν εικόνες εξετάσεων MRI των ασθενών, εγγεγραμμένες πάνω στις εικόνες από την εξέταση με SPECT, με τη βοήθεια εξωτερικά τοποθετημένων σημείων αναφοράς για την ακριβέστερη τοποθέτηση των περιοχών ενδιαφέροντος [77]. Για την πρόσληψη στους μεταφορείς ντοπαμίνης λαμβάνονται αρχικά υπόψη μόνο τα ραβδωτά σώματα, ως όλον, και μόνο στις περιπτώσεις πολύ μεγάλων διαφορών ανάμεσα στους ασθενείς και στα άτομα αναφοράς γίνεται περαιτέρω υποδιαίρεση των ραβδωτών σωμάτων στις υποπεριοχές τους. Ο υπολογισμός της ειδικής πρόσληψης γίνεται με τον συνήθη τρόπο και ως περιοχή αναφοράς επιλέγουν την παρεγκεφαλίδα. Οι Booij et al, κατά τη διερεύνηση της δυνατότητας του [ 123 I]FP-CIT να αντικαταστήσει το [ 123 I]β-CIT, υπολογίζουν το λόγο της ειδικής προς τη μη-ειδική πρόσληψη αθροίζοντας τις δυο διαδοχικές τομές με το ισχυρότερο σήμα τοποθετώντας ένα τυπικό πρότυπο περιοχής ενδιαφέροντος κατασκευασμένο σύμφωνα με ένα στερεοτακτικό άτλαντα που περιελάμβανε σταθερές περιοχές για τον κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος του φακοειδή πυρήνα, όλο το ραβδωτό σώμα και τον ινιακό λοβό [29]. Μικρές διαφοροποιήσεις στους εγκεφάλους των ασθενών αντιμετωπίζονται με στροφές και αλλαγή της θέσης των περιοχών ενδιαφέροντος αλλά χωρίς αλλαγή στο σχήμα και το μέγεθός τους. Η μέθοδος υποθέτει, ως συνήθως, παρόμοια "μη-ειδική πρόσληψη" τόσο στο ραβδωτό σώμα όσο και στον ινιακό λοβό. Οι Seibyl et al, στην εργασία τους με το [ 123 I]β-CIT, υπολόγισαν το λόγο της ειδικής προς τη μη ειδική πρόσληψη, που συμβόλισαν ως V 3 '', αθροίζοντας τις τέσσερις διαδοχικές τομές με το ισχυρότερο σήμα και τοποθετώντας ένα τυπικό πρότυπο περιοχής ενδιαφέροντος κατασκευασμένο από εγγεγραμμένες (coregistered) εικόνες από εξετάσεις μαγνητικής τομογραφίας και εξετάσεις με το [ 123 I]β-CIT τεσσάρων υγιών ανθρώπων [27]. Το πρότυπο περιελάμβανε σταθερές περιοχές για τον αριστερό και τον δεξιό κερκοφόρο πυρήνα, το κέλυφος του 55

56 φακοειδή πυρήνα, όλο το ραβδωτό σώμα καθώς και για τον ινιακό λοβό. Τα δεδομένα εκφραζόταν σε κρούσεις ανά λεπτό ανά εικονοστοιχείο (counts per minute per pixel - cpm/pixel). Η μέθοδος φυσικά υποθέτει παρόμοια "μη-ειδική πρόσληψη" τόσο στο ραβδωτό σώμα όσο και στον ινιακό λοβό. Σε άλλη εργασία τους [78] πρότειναν την τοποθέτηση τεσσάρων εξωτερικά τοποθετημένων ραδιενεργών ανατομικών δεικτών, ως σημείων αναφοράς, στερεωμένων στις δυο πλευρές του κεφαλιού για τον ακριβέστερο επικείμενο επαναπροσανατολισμό (reorientation) των εγκάρσιων εικόνων. Την ίδια μέθοδο ποσοτικοποίησης υιοθέτησαν στην εργασία τους με το [ 123 I]FP-CIT οι Booij et al [79] Μέθοδοι αποφυγής του φαινομένου μερικού όγκου (Partial Volume Effect - PVE) ή μέθοδοι ανεξάρτητες της διακριτικής ικανότητας της γ-camera (Resolution Independent methods) Οι Costa et al, ήδη από το 1989, πρότειναν μια μέθοδο ποσοτικοποίησης βασισμένη στην τοποθέτηση μεγάλων ορθογωνίου σχήματος περιοχών ενδιαφέροντος που περικλείουν τα ραβδωτά σώματα των δυο ημισφαιρίων του εγκεφάλου και συγκρίνουν την εκεί πρόσληψη με την πρόσληψη σε μια μεγάλη, επίσης ορθογωνίου σχήματος και μεγάλου πάχους τομή (slab) πάχους 3.3cm, περιοχή ενδιαφέροντος στον ινιακό λοβό [70]. Τη συνέκριναν μάλιστα με το αποτέλεσμα από την πρώτη λήψη (προβολή #1) της τομογραφικής ακολουθίας, που δεν είναι τίποτε άλλο από μια στατική εικόνα (planar image), και βρήκαν συσχετιζόμενα αποτελέσματα. Η μέθοδός τους συμπεριλήφθηκε στο εμπορικά διαθέσιμο αυτοματοποιημένο πακέτο QuantiSPECT της Mirada Solutions, όπως περιγράφεται παρακάτω, με την ονομασία "three box". Αναλυτική περιγραφή της μεθόδου μπορεί να βρεθεί στο σχετικό άρθρο των Morton et al [80]. Στην Εικόνα 5.6α παρουσιάζεται ένα περιστατικό του Γ' Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», επεξεργασμένο με τη μέθοδο ποσοτικοποίησης "three box" του αυτοματοποιημένου πακέτου QuantiSPECT. Οι Fleming et al, από το Southampton της Βρετανίας, πρότειναν ένα νέο δείκτη για τον προσδιορισμό της πρόσληψης ραδιοφαρμάκου που ονόμασαν δείκτη ειδικού μεγέθους πρόσληψης (Specific Uptake Size Index - SUSI) [81]. Ο δείκτης αυτός μπορεί να συσχετιστεί, είτε σε απόλυτους όρους με την ολική χορηγούμενη ενεργότητα, είτε την ειδική ενεργότητα σε μια περιοχή αναφοράς. Η διαδικασία χάραξης των ROIs που ακολουθείται περιλήφθηκε στο αυτοματοποιημένο πακέτο QuantiSPECT ως μέθοδος "two box". Μια πρόσφατη σύγκριση αποτελεσμάτων, 32 ασθενών που εξετάστηκαν για αποκλεισμό της νόσου του Parkinson, ανάμεσα στη συγκεκριμένη "two box" μέθοδο και τα αποτελέσματα της χειροκίνητης μεθόδου που χρησιμοποιείται στο Γ' Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ., στο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» παρουσιάστηκε στο EANM του 2008 [82]. Στην Εικόνα 5.6β παρουσιάζεται ένα περιστατικό του Γ' Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ., στο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», επεξεργασμένο με τη μέθοδο ποσοτικοποίησης "two box" του αυτοματοποιημένου πακέτου QuantiSPECT. 56

57 α Εικόνα 5.6 α) Περιστατικό επεξεργασμένο με τη μέθοδο ποσοτικοποίησης "three box" και β) περιστατικό επεξεργασμένο με τη μέθοδο ποσοτικοποίησης "two box" του αυτοματοποιημένου πακέτου QuantiSPECT (περιστατικά του Γ' Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου») Οι Dobbeleir et al, πρότειναν μια μέθοδο ποσοτικοποίησης που χαρακτηρίζουν ανεξάρτητη από τη διακριτική ικανότητα της γ-camera (resolution independent method) με βάση τον παραπάνω αναφερόμενο δείκτη ειδικού μεγέθους πρόσληψης [83]. Τα αποτελέσματά τους επιβεβαιώθηκαν και με την εργασία των Goethals et al [84]. Το πλεονέκτημα μιας μεθόδου ανεξάρτητης από τη διακριτική ικανότητα της γ-camera είναι η αποφυγή του φαινομένου μερικού όγκου, που εμφανίζεται λόγω της μικρής διακριτικής ικανότητας της γ-camera και γίνεται ιδιαίτερα εμφανής όταν συγκριθεί η εξέταση SPECT με μια παρόμοια εξέταση ΡΕΤ. Οι Tossici-Bolt et al, ως συνέχεια των εργασιών της ομάδας του Southampton, πρότειναν μια μέθοδο ανεξάρτητη από τη διακριτική ικανότητα της γ- camera με βάση τον δικό τους δείκτη ειδικού μεγέθους πρόσληψης. Μετά τη χειροκίνητη τοποθέτηση των περιοχών ενδιαφέροντος στο ραβδωτό σώμα, το αυτοματοποιημένο πρόγραμμά τους υπολογίζει μετά από μια σειρά βημάτων το δείκτη πρόσληψης [85]. Στο πρόγραμμα αυτό υπεισέρχεται ο όγκος του μέσου ραβδωτού σώματος που τίθεται ίσος με 11.2 ml, τιμή που συμφωνεί με δημοσιευμένες τιμές από ογκομετρία μαγνητικής τομογραφίας (Volumetric MRI) [86] Αυτοματοποιημένα πακέτα λογισμικού Εκτός από τα πολύ εξειδικευμένα και πολύ υψηλού κόστους πακέτα λογισμικού, για παράδειγμα το λογισμικό BRASS που αναφέρεται παρακάτω, βλ. παράγραφο 5.3.2, υπάρχουν εμπορικά διαθέσιμα αυτοματοποιημένα πακέτα λογισμικού μικρού κόστους με τα οποία μπορεί να γίνει ποσοτικοποίηση μελετών του τύπου που περιγράφονται στην παρούσα διατριβή. Tο αυτοματοποιημένο πακέτο λογισμικού για προσωπικό υπολογιστή (PCbased) QuantiSPECT της Mirada Solutions, τώρα Mirada Medical Ltd, παρέχει τη δυνατότητα αυτόματης ανασύνθεσης των εικόνων με προεπιλεγμένες παραμέτρους, διόρθωσης για εξασθένηση με τη μέθοδο Chang (first order Chang 57 β

58 attenuation correction) και τρεις μεθόδους αυτοματοποιημένης ποσοτικοποίησης [87]. Οι περιγραφικές ονομασίες των μεθόδων είναι: "two box" [81], "three box" [70] και "crescent" [50]. Στη μέθοδο crescent, τρεις περιοχές ενδιαφέροντος συγκεκριμένου σχήματος και εμβαδού, πρέπει να τοποθετηθούν από το χρήστη του λογισμικού στις καταλληλότερες θέσεις σύμφωνα με τις προτιμήσεις του. Αναλυτική περιγραφή όλων των μεθόδων μπορεί να βρεθεί στη βιβλιογραφία [80]. Στην Εικόνα 5.7 παρουσιάζεται ένα περιστατικό του Γ' Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ. στο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», επεξεργασμένο με τη μέθοδο ποσοτικοποίησης "crescent" του αυτοματοποιημένου πακέτου QuantiSPECT. Εικόνα 5.7 Περιστατικό του Γ' Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ. στο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», επεξεργασμένο με τη μέθοδο ποσοτικοποίησης "crescent" του αυτοματοποιημένου πακέτου QuantiSPECT. Ένα άλλο πακέτο λογισμικού, βασισμένο σε προσωπικό υπολογιστή, για την υποβοηθούμενη από υπολογιστή διάγνωση εξετάσεων SPECT του νευροδιαβιβαστικού συστήματος κυκλοφόρησε πρόσφατα, με την ονομασία EXINI- Dat (EXINI Diagnostics AB, Sweden) [88]. Απαιτεί την εισαγωγή εγκάρσιων τομών της εξέτασης, όπως έχουν προκύψει από την ανακατασκευή και επεξεργασία των προβολικών δεδομένων στο σταθμό επεξεργασίας του εκάστοτε εργαστηρίου πυρηνικής ιατρικής. Οι εικόνες μπορούν να μεταφερθούν από το σταθμό εργασίας στον προσωπικό υπολογιστή, που «τρέχει» το λογισμικό, μέσω του πρωτοκόλλου DICOM. Πραγματοποιεί πλήρως αυτοματοποιημένη ανάλυση των εικόνων και παρέχει τιμές ειδικής πρόσληψης καθώς και λόγους για τα ραβδωτά σώματα, τους κερκοφόρους και τους φακοειδείς πυρήνες. Η ανάλυση γίνεται σε τρεις διαστάσεις (3D) δηλαδή λαμβάνεται υπόψη όλος ο όγκος των δομών και το τελικό αποτέλεσμα μπορεί να εξαχθεί στο πληροφοριακό σύστημα (Hospital Information System - HIS) που μπορεί να διαθέτει το νοσοκομείο. Μετά από επικοινωνία με την εταιρία, μια έκδοση επίδειξης (demo version) περιορισμένου χρόνου μπορεί να αποκτηθεί μέσω του διαδικτύου. Στην Εικόνα 5.8 παρουσιάζεται μια σελίδα του πακέτου λογισμικού για προσωπικό υπολογιστή EXINI-Dat για την υποβοηθούμενη από υπολογιστή διάγνωση εξετάσεων SPECT του νευροδιαβιβαστικού συστήματος [88]. 58

59 Εικόνα 5.8 Σελίδα του πακέτου λογισμικού EXINI-Dat για την υποβοηθούμενη από υπολογιστή διάγνωση εξετάσεων SPECT του νευροδιαβιβαστικού συστήματος [88] Προηγμένες αυτοματοποιημένες ποσοτικές μέθοδοι Η εγγραφή εικόνων από δυο διαφορετικές μεθόδους απεικόνισης, επί παραδείγματι SPECT και MRI, είναι συχνά πολύ αποτελεσματική στην ορθή χάραξη των ROIs για τις ανάγκες της ποσοτικοποίησης της πρόσληψης. Επιπρόσθετα, ένας κατάλληλα επιλεγμένος ή και αυτόματος αλγόριθμος εγγραφής εικόνων μπορεί να αποβεί εξαιρετικά χρήσιμος για την ορθή διάγνωση. Οι Lee et al, ανέπτυξαν ένα αυτοματοποιημένο αλγόριθμο εγγραφής εικόνων SPECT και MRI βασισμένο σε ανατομικά χαρακτηριστικά και πρότειναν τη χρησιμοποίηση της κατανομής των εντάσεων στην εικόνα για την αύξηση της ακρίβειας της εγγραφής των εικόνων. Στην Εικόνα 5.9 παρουσιάζεται μια σελίδα της διαδραστικής εγγραφής εικόνων (interactive image registration) με αυτοματοποιημένο αλγόριθμο εγγραφής εικόνων [74]. 59

60 Εικόνα 5.9 Διαδραστική εγγραφή εικόνων (Interactive Image Registration) με αυτοματοποιημένο αλγόριθμο εγγραφής εικόνων [74]. Στην ίδια εργασία τους παρουσιάζουν και ένα αλγόριθμο κανονικοποίησης εικόνων SPECT για την παραγωγή κλινικά σημαντικής οπτικής αντίθεσης. Κάθε εξεταζόμενος που περιλήφθηκε στην εργασία διέθετε τουλάχιστον από μια εξέταση SPECT και MRI οι οποίες εγγράφηκαν και συντήχθηκαν προκειμένου να παραχθούν οι περιοχές ενδιαφέροντος για τον προσδιορισμό του λόγου σύνδεσης. Το συγκεκριμένο άρθρο τους αποτελεί συγχρόνως και μια πρόσφατη ανασκόπηση των μεθόδων εγγραφής εικόνων. Παρουσιάζεται επίσης ένα σύστημα αξιολόγησης, υποβοηθούμενο από υπολογιστή (computer-aided evaluation system), για την ανίχνευση της νόσου του Parkinson που χρησιμοποιεί αυτοματοποιημένη εγγραφή και οριοθέτηση περιοχών (labeling) των εικόνων. Στην Εικόνα 5.10 παρουσιάζεται μια διαγραμματική απεικόνιση αυτόματης οριοθέτησης και εγγραφής εικόνων [74]. Εικόνα 5.10 Διαγραμματική απεικόνιση αυτόματης οριοθέτησης και εγγραφής εικόνων [74]. 60

61 Οι Innis, Marek, Seibyl, Laruelle, Abi-Dargham, Neumeyer και Zubal, από τις ΗΠΑ, δούλεψαν με το ραδιοφάρμακο [ 123 Ι]β-CIT, το οποίο είναι το πιο συνηθισμένο στις ΗΠΑ. Με πρόσφατο άρθρο τους, οι Zubal et al πρότειναν μια αυτόματη διαδικασία ποσοτικοποίησης που την ονόμασαν Objective Striatal Analysis (OSA) η οποία αποτελείται από αυτοτελή κομμάτια λογισμικού (scripts) που έχουν γράψει ως πρόσθετα στο περιβάλλον του MATLAB (βλ. παράγραφο ) [63]. Το λογισμικό επαναπροσανατολίζει αυτόματα τις εικόνες σύμφωνα με ένα πρότυπο, βρίσκει και οριοθετεί τις δομές ενδιαφέροντος και προσδιορίζει αυτόματα την αναλογία της ειδικής προς τη μη-ειδική πρόσληψη (V 3 ) του [ 123 I]β-CIT. Για την απεικόνιση χρησιμοποιούν το πρωτόκολλο της ομάδας τους με τη χρήση σημείων αναφοράς. Στην Εικόνα 5.11 παρουσιάζονται στάδια λειτουργίας του αυτοματοποιημένου προγράμματος OSA [63]. Εικόνα 5.11 Στάδια λειτουργίας του αυτοματοποιημένου προγράμματος OSA [63]. Το πρόγραμμα κάνει αυτόματα τον επαναπροσανατολισμό των εγκάρσιων τομών, βρίσκει και αθροίζει τον επιθυμητό αριθμό διαδοχικών τομών με το ισχυρότερο σήμα, στο άθροισμα των οποίων τοποθετούνται τα πρότυπα περιοχών 61

62 ενδιαφέροντος. Ακολούθως, προβαίνει σε διόρθωση λόγω εξασθένησης (attenuation correction), τοποθετεί περιοχές ενδιαφέροντος στον αριστερό και δεξιό κερκοφόρο πυρήνα, στο κέλυφος του φακοειδή πυρήνα, σε όλο το ραβδωτό σώμα καθώς και στον ινιακό λοβό και τέλος υπολογίζει την αναλογία της ειδικής προς τη μη-ειδική πρόσληψη V 3. Οι Calvini et al, αναφέρουν την ανάπτυξη ενός νέου αλγορίθμου που ενσωματώνεται στο λογισμικό που ονομάζουν BasGan για τον αυτοματοποιημένο διαμερισμό (segmentation) εικόνων εξετάσεων SPECT με [ 123 I]FP-CIT [89]. Βασίζεται σε ένα υψηλής ανάλυσης τρισδιάστατo πρότυπο (3D template) του ραβδωτού σώματος που έχει προέλθει από τον άτλαντα του Talairach [90]. Ένα ασαφές (blurred) πρότυπο κατασκευασμένο από τη συνέλιξη (convolution) του αρχικού προτύπου με ένα τρισδιάστατο Γκαουσιανό πυρήνα συνέλιξης (3D Gaussian kernel) με Πλήρες Εύρος στο Ημισυ του Μεγίστου (Full Width at Half Maximum - FWHM) ίσο με 10mm, προσομοιάζει την κατανομή της ενεργότητας στο ραβδωτό σώμα. Στην Εικόνα 5.12 παρουσιάζονται α) το υψηλής ανάλυσης τρισδιάστατo πρότυπο του ραβδωτού σώματος, που έχει προέλθει από τον άτλαντα του Talairach, στο πακέτο BasGan και β) η χαμηλής διακριτικής ικανότητας ανασύνθεση των βασικών γαγγλίων με το πακέτο BasGan [89]. α Εικόνα 5.12 α) Το υψηλής ανάλυσης, τρισδιάστατο πρότυπο (3D template) του ραβδωτού σώματος, που έχει προέλθει από τον άτλαντα του Talairach, στο πακέτο BasGan και β) η αντίστοιχη, χαμηλής διακριτικής ικανότητας, ανασύνθεση των βασικών γαγγλίων με το πακέτο BasGan [89]. Το λογισμικό, πραγματοποιεί τους αναγκαίους μετασχηματισμούς στην εικόνα για να τοποθετήσει το δεδομένου μεγέθους πρότυπο στην κατάλληλη αρχική θέση. Στην Εικόνα 5.13 παρουσιάζονται οι περιοχές ενδιαφέροντος πάνω στην εικόνα και μετά από διαμερισμό (segmentation) με το πακέτο BasGan [89]. β 62

63 Εικόνα 5.13 Περιοχές ενδιαφέροντος πάνω στην εικόνα και μετά από διαμερισμό (segmentation) με το πακέτο BasGan [89]. Ακολούθως, ένα πρωτόκολλο βελτιστοποίησης πραγματοποιεί την τελική συναρμογή της εικόνας με το πρότυπο και επιλέγει μια περιοχή ενδιαφέροντος στον ινιακό λοβό ως περιοχή αναφοράς. Στην Εικόνα 5.14 παρουσιάζεται η τελική εικόνα της συναρμογής του προτύπου και των ραβδωτών σωμάτων καθώς και της περιοχής αναφοράς στον ινιακό λοβό με το πακέτο BasGan [89]. Εικόνα 5.14 Τελική εικόνα της συναρμογής του προτύπου και των ραβδωτών σωμάτων καθώς και της περιοχής αναφοράς στον ινιακό λοβό με το πακέτο BasGan [89]. Αναφέρεται υψηλός συσχετισμός ανάμεσα στα μετρούμενα δυναμικά συνένωσης και στις συγκεντρώσεις 123 I σε ομοίωμα. Η πρόσληψη του [ 123 I]FP-CIT βρέθηκε χαμηλότερη στα ραβδωτά σώματα των ασθενών με νόσο του Parkinson σε σχέση με την ομάδα υγιών μαρτύρων, όπως εκτιμήθηκε από το πρόγραμμα, η δε συσχέτιση με τη βαθμολογία (score) του κινητικού μέρους της κλίμακας UPDRS [91,92] ήταν καλύτερη με το BasGan σε σχέση με την χειροκίνητη χάραξη των περιοχών ενδιαφέροντος [89]. Βέβαια, στη συζήτηση του παραπάνω άρθρου αναφέρεται ότι η συσχέτιση μεταξύ της βαθμολογίας του κινητικού μέρους της κλίμακας UPDRS και της πρόσληψης στα ραβδωτά σώματα είναι γενικά μέτρια και στατιστικά σημαντική σε ένα μεγάλο εύρος τιμών. Στην Εικόνα 5.15 παρουσιάζονται οι τελικές εικόνες συναρμογής του προτύπου και των ραβδωτών σωμάτων με το πακέτο BasGan για α) έναν ασθενή που πάσχει από ιδιοπαθή τρόμο και β) για έναν ασθενή που πάσχει από τη νόσο του Parkinson [89]. 63

64 Εικόνα 5.15 Τελικές εικόνες συναρμογής του προτύπου και των ραβδωτών σωμάτων με το πακέτο BasGan για α) έναν ασθενή που πάσχει από ιδιοπαθή τρόμο και β) για έναν ασθενή που πάσχει από τη νόσο του Parkinson [89]. Πρόσφατη ανακοίνωση από τους Marotta et al, συσχετίζει αποτελέσματα της μεθόδου με αποτελέσματα στατιστικής παραμετρικής ανάλυσης (βλ. παράγραφο ) [93]. Στα πλεονεκτήματα της μεθόδου αναφέρεται η τρισδιάστατη φύση της που αποφεύγει την επιλογή περιορισμένου αριθμού τομών, παίρνοντας υπόψη όγκους ενδιαφέροντος (Volume of Interest - VOI). Δεν απαιτείται η ύπαρξη εγγεγραμμένων εικόνων μαγνητικής τομογραφίας και πραγματοποιείται διόρθωση για το φαινόμενο μερικού όγκου πριν τον υπολογισμό της πρόσληψης στον κερκοφόρο πυρήνα, στο κέλυφος του φακοειδή πυρήνα και στην περιοχή αναφοράς. Σημαντικό πλεονέκτημα του λογισμικού αποτελεί και το γεγονός ότι βρίσκεται ελεύθερα διαθέσιμο για λήψη και χρήση, στο διαδικτυακό τόπο της Ιταλικής Εταιρείας Πυρηνική Ιατρικής [94]. Οι Radau et al, περιέγραψαν μια τρισδιάστατη αυτοματοποιημένη τεχνική για την εκτίμηση εξετάσεων SPECT με [ 123 Ι]IBZM [95,96]. Το λογισμικό που αναπτύχθηκε, ενσωματώνεται στο λογισμικό BRASS που αποτελεί μέρος του λογισμικού του σταθμού επεξεργασίας Hermes (Hermes Medical Solutions, Sweden) και άρα η χρησιμοποίησή του αφορά μόνο τους κατόχους του συγκεκριμένου σταθμού επεξεργασίας [97]. Οι Koch et al, προχώρησαν σε κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση του λογισμικού [41]. Στην Εικόνα 5.16 παρουσιάζεται μια σελίδα από το πακέτο λογισμικού BRASS (Hermes Medical Solutions, Sweden) με περιοχές ενδιαφέροντος [95]. Εικόνα 5.16 Σελίδα από το πακέτο λογισμικού BRASS (Hermes Medical Solutions, Sweden) με περιοχές ενδιαφέροντος [95]. 64

65 Οι Hamilton et al, ανέπτυξαν ένα σχετικά απλό, όπως το αποκαλούν, τεχνητό νευρωνικό δίκτυο (artificial neural network) το οποίο έχει τη δυνατότητα να διαχωρίζει ασθενείς που πάσχουν από παρκινσονικά σύνδρομα από άλλους που πάσχουν από ιδιοπαθή τρόμο, αφού έχει προηγηθεί κλασσική ποσοτική ανάλυση με manual σχεδιασμό περιοχών ενδιαφέροντος. Ακολούθως τα αποτελέσματα εισάγονται στο νευρωνικό δίκτυο [73]. Στην Εικόνα 5.17 παρουσιάζεται διαγραμματικά το νευρωνικό δίκτυο για την αυτοματοποιημένη διάκριση ασθενών με παρκινσονικό σύνδρομο από ασθενείς με ιδιοπαθή τρόμο [73]. Εικόνα 5.17 Διαγραμματική παρουσίαση νευρωνικού δικτύου για την αυτοματοποιημένη διάκριση ασθενών με παρκινσονικό σύνδρομο από ασθενείς με ιδιοπαθή τρόμο [73]. Το συγκεκριμένο νευρωνικό δίκτυο είναι διδασκόμενο από παραδείγματα (taught by example) και όχι καθοριζόμενο εκ των προτέρων (a priori specified) πράγμα που οι δημιουργοί του θεωρούν πλεονέκτημα σε σχέση με τις κλασσικές διαδικασίες αναγνώρισης προτύπων (pattern recognition). Μάλιστα αναφέρουν τον επιτυχή διαχωρισμό των ασθενών με παρκινσονικά σύνδρομα από ασθενείς με ιδιοπαθή τρόμο, με ανάλυση ενός βήματος, χωρίς δηλαδή να χρησιμοποιηθούν χωριστά οι λόγοι των προσλήψεων ραβδωτού σώματος προς ινιακό λοβό (Striatum to Occipital Ratio SOR) και φακοειδή προς κερκοφόρο πυρήνα (Putamen to Caudate Ratio PCR). Ερεύνησαν ακόμη το διαχωρισμό των ασθενών με κριτήριο το λόγο της συγκέντρωσης στο κέλυφος του φακοειδή πυρήνα σε σχέση με τον κερκοφόρο πυρήνα (PCR) προκειμένου να αποδείξουν τις δυνατότητες αυτού του δείκτη. 65

66 5.3.3 Μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης βασισμένες σε εικονοστοιχεία ή σε ογκοστοιχεία (pixel- or voxel-based statistical analysis methods) Η παραδοσιακή ανάλυση των εξετάσεων των νευροϋποδοχέων με SPECT ή PET απαιτεί τον καθορισμό ενός αριθμού μακροσκοπικών περιοχών ενδιαφέροντος στις εικόνες, πράγμα όχι και τόσο απλό για λειτουργικές εικόνες στις οποίες η διαδικασία αυτή είναι χρονοβόρα και υποκειμενική. Μακροσκοπικές περιοχές ενδιαφέροντος που περικλείουν μια ολόκληρη εγκεφαλική δομή μπορεί να μην επιτρέπουν την αναγνώριση μικρών τοπικών διαφοροποιήσεων, με αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία. Επίσης η ανάλυση μακροσκοπικών περιοχών ενδιαφέροντος δεν επιτρέπει τη διάκριση τοπικών μεταβολών ανάμεσα σε ομάδες εικόνων. Για τη λύση των παραπάνω προβλημάτων αναπτύχθηκαν μέθοδοι στατιστικής ανάλυσης βασισμένες στα εικονοστοιχεία (pixel-based statistical analysis methods), στις οποίες η έννοια της μακροσκοπικής περιοχής ενδιαφέροντος εκφυλλίζεται σε ένα και μοναδικό εικονοστοιχείο (pixel) Μέθοδοι που χρησιμοποιούν το πακέτο στατιστικής παραμετρικής χαρτογράφησης (Statistical Parametric Mapping - SPM) Το πακέτο λογισμικού για τη στατιστική παραμετρική χαρτογράφηση του εγκεφάλου (Statistical Parametric Mapping SPM) αναπτύχθηκε στο Wellcome Department of Cognitive Neurology, Institute of Neurology, University College London, London, UK από τον Friston και τους συνεργάτες του [98,99]. Το SPM είναι ένα σύστημα, πιθανώς το πρώτο του είδους του, που αναπτύχθηκε με σκοπό την pixel-by-pixel στατιστική σύγκριση ανάμεσα σε ομάδες εικόνων. Οι πρώτες του εφαρμογές ήταν η ανάλυση εξετάσεων PET και λειτουργικού-mri (functional MRI - fmri). Βασικό βήμα στη διαδικασία που ακολουθεί είναι η εγγραφή των προς επεξεργασία εικόνων στο, καθολικά αποδεκτό, στερεοταξικό πρότυπο ΜΝΙ του Montreal Neurological Institute (MNI standard stereotaxic template) [100]. Στην Εικόνα 5.18 παρουσιάζεται ένα διάγραμμα ροής για την εγγραφή εικόνων SPECT και κανονικοποιημένων στο πρότυπο MNI, εικόνων μαγνητικής τομογραφίας [74]. 66

67 Εικόνα 5.18 Διάγραμμα ροής για την εγγραφή εικόνων SPECT και κανονικοποιημένων στο πρότυπο MNI, εικόνων μαγνητικής τομογραφίας [74]. Με την πάροδο του χρόνου, το SPM χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση ομάδων ασθενών και υγιών μαρτύρων και για τη μέτρηση της τοπικής νευροεκφύλισης σε διαταραχές όπως η νόσος του Parkinson. Πρέπει να τονιστεί ότι τεχνικές στατιστικής ανάλυσης, όπως η SPM, δεν είναι σχεδιασμένες για διάγνωση ενός μόνο ασθενή αλλά κυρίως για τη σύγκριση ομάδων ασθενών σε σχέση με μια ή περισσότερες ομάδες υγιών μαρτύρων. Μετά από τροποποιήσεις όμως, το λογισμικό μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για τη σύγκριση ενός ασθενούς με μια βάση δεδομένων ή και δυο ασθενών μεταξύ τους [101,102]. Στην Εικόνα 5.19 παρουσιάζονται εικόνες από τη χρήση του SPM στη σύγκριση εικόνων νόσου του Parkinson και PSP [102]. 67

68 Εικόνα 5.19 Εικόνες από τη χρήση του SPM στη σύγκριση μεταξύ νόσου του Parkinson και PSP [102]. Το πακέτο SPM, σε συνεχώς ανανεωμένες εκδόσεις (SPM99, SPM2, SPM5, ), παρέχεται για λήψη και χρήση από το δικτυακό τόπο των δημιουργών του [103]. Το SPM «τρέχει» σε περιβάλλον MATLAB (The MathWorks, Inc., USA) [104]. Το MATLAB είναι μια ανώτερη γλώσσα προγραμματισμού, βασίζεται στη γλώσσα C++ και περιέχει σύνθετες μακροεντολές και ρουτίνες για τον ευκολότερο προγραμματισμό και επίλυση σύνθετων μαθηματικών και άλλων προβλημάτων Μέθοδοι που χρησιμοποιούν πρόσθετο λογισμικό που επιπροστίθεται στο SPM και το MATLAB Οι Buchert et al από τη Γερμανία, παρουσίασαν το 2006 το IBZM tool, ένα πλήρως αυτοματοποιημένο έμπειρο σύστημα για την αξιολόγηση εξετάσεων SPECT με IBZM που μπορεί φυσικά να χρησιμοποιηθεί και για εξετάσεις SPECT με [ 123 Ι]FP- CIT [105]. Το σύστημα αυτό συνδυάζει το MATLAB και το SPM. Είναι ένα πακέτο λογισμικού γραμμένο στη "γλώσσα" του MATLAB και εμφανίζεται ως πρόσθετη εργαλειοθήκη του SPM (SPM toolbox). Υπενθυμίζεται ότι το SPM "τρέχει" και το ίδιο σε περιβάλλον MATLAB. Το IBZM tool παρέχει αυτόματη ανατομική τακτοποίηση των δομών (standardization) και αυτόματη ανάλυση των όγκων ενδιαφέροντος (VOIs) με τη χρήση πρότυπων προεπιλεγμένων όγκων ενδιαφέροντος. Στο σχετικό άρθρο αναφέρεται ότι η χρήση του συγκεκριμένου λογισμικού παρείχε καλύτερη στατιστική σε σύγκριση με τη χειροκίνητη ανάλυση όγκων ενδιαφέροντος. Στην εικόνα 5.20 παρουσιάζεται η σελίδα αποτελεσμάτων του IBZM tool [105]. 68

69 Εικόνα 5.20 Η σελίδα αποτελεσμάτων του IBZM tool [105] Μέθοδοι που χρησιμοποιούν άλλο λογισμικό τύπου στατιστικής ανάλυσης βασισμένης σε εικονοστοιχεία (pixels) ή σε ογκοστοιχεία (voxels) Οι Acton et al, με μακρά ιστορία στην εγγραφή και ποσοτικοποίηση εικόνων εξετάσεων νευροϋποδοχέων [ ] πρότειναν μια μέθοδο για τη βασισμένη σε εικονοστοιχεία διαφορική διάγνωση της νόσου του Parkinson, που ονομάζουν, σε ελεύθερη μετάφραση, Λογιστική Διάκριση Παραμετρικής Χαρτογράφησης (Logistic Discriminant Parametric Mapping - LDPM) [109]. Αναφέρουν ειδικότητα 95% για τις ομάδες ασθενών και υγιών μαρτύρων που χρησιμοποίησαν σε σύγκριση με ειδικότητα 24% που ισχυρίζονται ότι απέδωσε η χρήση του SPM. Η μέθοδός τους, όπως αναφέρεται, είναι μια στατιστική τεχνική καθορισμού των βέλτιστων παραγόντων διάκρισης για τη διαφοροποίηση ανάμεσα σε ομάδες δεδομένων με μέγιστη ακρίβεια, χωρίς την ανάγκη παραμετροποίησης των δεδομένων και επομένως την ανάγκη υιοθέτησης ελάχιστων παραδοχών ως προς τη φύση ή την κατανομή των δεδομένων. Στην εργασία τους χρησιμοποίησαν το ραδιοφάρμακο 99m Tc-TRODAT και ηλικιακά συνταιριασμένες ομάδες ασθενών με νόσο του Parkinson και υγιών μαρτύρων [110]. 69

70 Οι Habraken et al, ανέπτυξαν έναν αυτόματο αλγόριθμο για την ποσοτικοποίηση και την απεικόνιση των παθολογιών του λειτουργικού ντοπαμινεργικού συστήματος που ονομάζουν, βασισμένη στα ογκοστοιχεία, αυτόματη ποσοτικοποίηση νευρώνων (Voxel-based Automatic Neuronal Quantification - VANQ) [68]. Ως αναφορά χρησιμοποιούν ένα τρισδιάστατο (3D) μοντέλο που προέκυψε από υγιείς εθελοντές. Το VANQ υπολογίζει αυτόματα την αναλογία της ειδικής προς τη μη-ειδική σύνδεση των δυο ραβδωτών σωμάτων, ως όλο, χωρίς να παρέχει τη δυνατότητα διαχωρισμού των δομών ενδιαφέροντος που αποτελούν το ραβδωτό σώμα (κερκοφόρος πυρήνας και κέλυφος του φακοειδή πυρήνα). 70

71 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

72 72

73 6. Σκοπός Πρωτόκολλο διατριβής Όπως αναφέρθηκε και στην «Αντί προλόγου» εισαγωγή, βασικός σκοπός της διατριβής αυτής είναι η επιστημονική τεκμηρίωση των βέλτιστων μεθόδων ποσοτικοποίησης μέσω της εφαρμογής διαφόρων μεθόδων ποσοτικοποίησης σε εικόνες μελετών SPECT με το ραδιονουκλίδιο Ι-123. Οι μελέτες SPECT αφορούν, αφενός σε ένα εξειδικευμένο ομοίωμα, αφετέρου δε, στο ντοπαμινεργικό νευροδιαβιβαστικό σύστημα ασθενών, οι οποίοι τελικά αξιολογήθηκαν ως πάσχοντες ή μη, από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή. Η όλη διαδικασία αποσκοπεί στην επιλογή, μετά από συγκρίσεις και αξιολόγηση, των μεθόδων που πιστότερα αποδίδουν την «πραγματικότητα». Αυτή η «πραγματικότητα», δυστυχώς, με σιγουριά δίνεται μόνο με «μετά θάνατον» αυτοψία (post mortem autopsy), στην περίπτωση των ασθενών. Στη διατριβή αυτή, η «πραγματικότητα» αναφέρεται στην τελική διάγνωση του ασθενούς, όπως αυτή προκύπτει από την όλη κλινική εικόνα του ασθενούς, τα αποτελέσματα διαφόρων δοκιμασιών και τη διάγνωση από τη μελέτη με την πυρηνική ιατρική. Το πειραματικό μέρος της διατριβής χωρίζεται σε δυο μέρη. Το πρώτο μέρος αφορά στην εφαρμογή ενός αριθμού μεθόδων ποσοτικοποίησης σε δεδομένα μελετών, που προσομοιάζουν τις μελέτες SPECT του ανθρώπινου ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος, ενός ομοιώματος κεφαλής ραβδωτών σωμάτων πληρωμένου με διαφορετικές συγκεντρώσεις υδατικών διαλυμάτων του ραδιονουκλιδίου Ι-123. Σκοπός είναι η σύγκριση των ποσοτικών δεικτών που προκύπτουν με τις συγκεντρώσεις αυτές καθαυτές. Για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων, είτε, μετρήθηκε στο βαθμονομητή δόσεων η συνολική ενεργότητα του ραδιονουκλιδίου πριν την πλήρωση του κάθε διαμερίσματος του ομοιώματος και με γνωστό τον όγκο προσδιορίστηκε η συγκέντρωση κάθε διαμερίσματος και επακόλουθα ο κάθε λόγος, είτε, μετά την απεικόνιση και σύμφωνα με τη διεθνή πρακτική, εξάχθηκαν δείγματα του 1ml (aliquots) από κάθε διαμέρισμα, τα οποία μετρήθηκαν στο μετρητή τύπου φρεατίου. Οι μέθοδοι ποσοτικοποίησης που εφαρμόστηκαν, πέραν της οπτικής αξιολόγησης όλων των εικόνων, ήταν τέσσερις: η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι τρεις μέθοδοι ποσοτικοποίησης του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT, ήτοι, η μέθοδος two box, η μέθοδος three box και η μέθοδος crescent. Η επεξεργασία των αποτελεσμάτων όπως και η αποκτηθείσα εμπειρία υπέδειξαν τις μεθόδους ποσοτικοποίησης που πρέπει να συνοδεύουν την οπτική αξιολόγηση των μελετών στην τελική γραπτή διάγνωση. Το δεύτερο μέρος του πειραματικού μέρους της διατριβής, αφορά στην εφαρμογή των ίδιων μεθόδων ποσοτικοποίησης σε δεδομένα μελετών ασθενών πασχόντων ή μη, από τη νόσο του Parkinson - που εξετάστηκαν στο Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής Α.Π.Θ., στο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», τα τελευταία 4 έτη έχοντας παραπεμφθεί για επιβεβαίωση ή αποκλεισμό παρκινσονισμού. Το μέρος αυτό, περιλαμβάνει τρία βασικά και δυο δευτερεύοντα τμήματα που αναπτύσσονται σε ισάριθμες παραγράφους. Στο πρώτο βασικό τμήμα, τα αποτελέσματα, από τις επιλεγείσες μεθόδους ποσοτικοποίησης, 27 ασθενών που δεν βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο, χρησιμοποιήθηκαν για τη δημιουργία 73

74 βάσης φυσιολογικών δεδομένων για τις ανάγκες της διατριβής. Η υιοθέτηση της συγκεκριμένης βάσης φυσιολογικών δεδομένων από το Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ. αποτελεί συμβολή της παρούσας διατριβής στο έργο του τμήματος. Η επιλογή των ασθενών έγινε με κριτήριο α) η τελική αξιολόγηση των ασθενών να αποκλείει να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο και β) η εξέταση να είναι άρτια και να επιτρέπει την καλύτερη δυνατή εφαρμογή μεθόδων ποσοτικοποίησης. Η βάση φυσιολογικών δεδομένων με δεδομένα από τη χειροκίνητη μέθοδο και τις μεθόδους two box και crescent του πακέτου QuantiSPECT, και τα αποτελέσματα, ουσιαστικά εκφρασμένα με τον μέσο όρο και την τυπική απόκλιση των ποσοτικών μετρήσεων, ανακοινώθηκαν σε διεθνές συνέδριο [4]. Στο δεύτερο βασικό τμήμα, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα από τις μετρήσεις και οι κατανομές των αποτελεσμάτων αυτών, όπως προέκυψαν όταν οι επιλεγείσες μέθοδοι ποσοτικοποίησης εφαρμόστηκαν στις μελέτες 61 ασθενών που βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή. Στο τρίτο βασικό τμήμα παρουσιάζονται, για 15 τυχαία επιλεγμένους ασθενείς, οι διαγνώσεις, όπως προκύπτουν, από την οπτική αξιολόγηση και τις επιλεγείσες μεθόδους ποσοτικοποίησης, αν ληφθούν υπόψη τα όρια που προκύπτουν από τη βάση φυσιολογικών δεδομένων. Ο πίνακας συμπληρώνεται με την τελική διάγνωση, όπως δόθηκε μετά από αξιολόγηση από τον θεράποντα νευρολόγο, βασισμένη στην πλήρη κλινική εικόνα του ασθενούς, στα αποτελέσματα της μελέτης SPECT και την κλίμακα UPDRS που συμπληρώθηκε για τους ασθενείς αυτούς. Χάριν πληρότητας, στο πρώτο δευτερεύων τμήμα παρουσιάζονται εικόνες και δεδομένα από μια διπλή διαδοχική εξέταση DaTSCAN / IBZM ενός ασθενούς που, μετά την εξέταση με DaTSCAN από την οποία αξιολογήθηκε ότι πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική συνδρομή, υποβλήθηκε σε εξέταση με IBZM για να διαφοροδιαγνωσθεί αν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή κάποιο από τα Parkinson plus σύνδρομα. Στο τελευταίο δευτερεύων τμήμα, και πάλι χάριν πληρότητας, παρουσιάζονται εικόνες και δεδομένα από μια μελέτη ασθενούς με DaTSCAN για τον οποίο κατέστη δυνατή και η πραγματοποίηση μελέτης με μαγνητική τομογραφία. 74

75 7. Υλικό 7.1 Το ανθρωπομορφικό ομοίωμα κεφαλής - ραβδωτών σωμάτων (Alderson Striatal Head Phantom) της RSD Το παγκοσμίως αποδεκτό ομοίωμα προσομοίωσης των ραβδωτών σωμάτων του ανθρώπινου εγκεφάλου είναι το Alderson Striatal Head Phantom του οίκου RSD (Radiology Support Devices Inc., Long Beach, CA, USA) [80,89, ]. Ένα ομοίωμα του τύπου που αναφέρεται παραπάνω παραχωρήθηκε στο Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., για περιορισμένο χρονικό διάστημα, από την προμηθεύτρια των ραδιοφαρμάκων DaTSCAN και IBZM εταιρία, GE Healthcare, προκειμένου να γίνει η επιλογή των βέλτιστων παραμέτρων πραγματοποίησης των μελετών και να πραγματοποιηθεί το σχετικό πειραματικό μέρος της διατριβής. Στην Εικόνα 7.1 παρουσιάζεται το ομοίωμα Alderson ευρισκόμενο στο θερμό εργαστήριο του τμήματος Πυρηνικής Ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». Εικόνα 7.1 Το ομοίωμα Alderson στο θερμό εργαστήριο του τμήματος Πυρηνικής Ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». Το ομοίωμα Alderson είναι κατασκευασμένο από πλαστικό και αποτελείται από δυο κύρια μέρη, την κεφαλή (head) και το εγκεφαλικό κέλυφος (brain shell). Η κεφαλή βασίζεται στo τυπικό ομοίωμα κεφαλής του οίκου RSD με μια εγκάρσια τομή, που επιτρέπει την εύκολη εισαγωγή και εξαγωγή της εγκεφαλικής κοιλότητας. Η ρινική κοιλότητα και τα ιγμόρεια είναι γεμισμένα με αφρό πυκνότητας 0,23g/ml. Το εγκεφαλικό κέλυφος περιλαμβάνει ένα μεγάλο εγκεφαλικό διαμέρισμα και τέσσερα (4) μικρότερα διαμερίσματα (compartments) που περιέχονται σε αυτό. Τα τέσσερα μικρότερα διαμερίσματα αναπαριστούν τους αριστερούς και δεξιούς κερκοφόρους και φακοειδείς πυρήνες των αντίστοιχων ραβδωτών σωμάτων ενός μέσου ανθρώπινου εγκεφάλου. Στην Εικόνα 7.2 παρουσιάζεται μια φωτογραφία του εγκεφαλικού κελύφους του ομοιώματος Alderson. 75

76 Εικόνα 7.2 Φωτογραφία του εγκεφαλικού κελύφους του ομοιώματος Alderson (Alderson phantom) [111]. Διακρίνονται τα τέσσερα διαμερίσματα που αναπαριστούν τους αριστερούς και δεξιούς κερκοφόρους και φακοειδείς πυρήνες των αντίστοιχων ραβδωτών σωμάτων με διαφορετικά χρώματα (κόκκινο για τους κερκοφόρους και μπλε για τους φακοειδείς πυρήνες) και οι πλαστικές βίδες που φράζουν τις οπές πλήρωσης των διαμερισμάτων στην άνω και κάτω πλευρά του ομοιώματος. Τα πέντε συνολικά διαμερίσματα μπορούν να πληρωθούν με υγρό, ανεξάρτητα το ένα από το άλλο, συνήθως υδατικό διάλυμα, ραδιονουκλιδίου για απεικόνιση του ομοιώματος με τη γ-camera, ιωδιούχου σκιαγραφικής ουσίας για απεικόνιση σε αξονικό τομογράφο, σκιαγραφικής ουσίας βασισμένης στο γαδολίνιο για απεικόνιση σε μαγνητικό τομογράφο. Αυτό επιτρέπει την προσομοίωση διαφορετικών λόγων συγκεντρώσεων του κερκοφόρου προς το φακοειδή πυρήνα, διαφορετικών λόγων συγκεντρώσεων των ραβδωτών σωμάτων προς το υπόστρωμα καθώς και διαφορετικών ενεργοτήτων στη δεξιά και την αριστερή πλευρά. Οι χωρητικότητες των διαμερισμάτων, όπως δίνονται από τον κατασκευαστή είναι περίπου 5.4ml, 6.0ml και 1260ml για κάθε κερκοφόρο πυρήνα, κάθε φακοειδή πυρήνα και το υπόλοιπο εγκεφαλικό διαμέρισμα αντίστοιχα [113] σε συμφωνία με τιμές της βιβλιογραφίας για τις αντίστοιχες δομές του ανθρωπίνου σώματος [86]. Οι τιμές αυτές δίνονται με μεγαλύτερη ακρίβεια στο πιστοποιητικό που συνοδεύει κάθε μοναδικό ομοίωμα. Φωτοτυπία του πιστοποιητικού του ομοιώματος που χρησιμοποιήθηκε βρίσκεται στην παράγραφο 16.5 των Παραρτημάτων. 7.2 Ασθενείς και πρωτόκολλο της εξέτασης Για τις ανάγκες της παρούσης διατριβής έγιναν πάνω από 700 επεξεργασίες (4 μέθοδοι, με και χωρίς διόρθωση για εξασθένηση) των δεδομένων από τις μελέτες του ομοιώματος και των 88 ασθενών που παραπέμφθηκαν στο τμήμα πυρηνικής ιατρικής για επιβεβαίωση ή αποκλεισμό παρκινσονισμού. Από τους ασθενείς 76

77 αυτούς οι 47 ήταν άνδρες και οι 41 ήταν γυναίκες και είχαν ηλικία από 24 έως 86 έτη (67,9±10,6 έτη) κατά τη χρονική στιγμή της πραγματοποίησης της μελέτης. Στα πλαίσια κάθε μελέτης με DaTSCAN ή IBZM στο Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», μια ώρα πριν από την ενδοφλέβια χορήγηση του επισημασμένου με 123 Ι ραδιοφαρμάκου, δίδεται προς πόση στον εξεταζόμενο διάλυμα υπερχλωρικού Καλίου 0,6mg/kg σωματικού βάρους το οποίο εμποδίζει την πρόσληψη του ραδιενεργού 123 I από το θυρεοειδή αδένα (thyroid blocking), σύμφωνα με τις σχετικές κατευθύνσεις της ΕΑΝΜ και τη διεθνή πρακτική. Ακολουθεί η ενδοφλέβια χορήγηση του επισημασμένου με 123 Ι ραδιοφαρμάκου, του 123 I-FP-CIT (DaTSCAN) ή του 123 Ι-IBZM. Η συνήθης δόση και για τα δυο ραδιοφάρμακα είναι 185MBq ή 5mCi. Μετά την πάροδο 3-4 ωρών για το 123 I FP-CIT, λόγω της αναφερόμενης 3-6 ωρών σταθερότητα της σύνδεσης του στο ραβδωτό σώμα, ή μετά την πάροδο 1,5 με 3 ωρών (συνήθως 2 ωρών) για το 123 Ι- IBZM, ο εξεταζόμενος τοποθετείται στη γ-camera για την απεικόνιση. Για την απεικόνιση χρησιμοποιούνται κατευθυντήρες χαμηλής ενέργειας υψηλής διακριτικής ικανότητας (Low Energy High Resolution - LEHR collimators) και γίνεται τομογραφική απεικόνιση 360 ο (SPECT) με 120 projections ανά 3 ο, μέγεθος εικονοστοιχείου (pixel size) της τάξης των 2.5mm, 128x128 μέγεθος μήτρας (matrix size) και απόκτηση τουλάχιστον counts. Για τη δημιουργία βάσης φυσιολογικών δεδομένων επιλέχθηκαν 27 από τους 88 ασθενείς οι οποίοι αξιολογήθηκαν ως μη πάσχοντες από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική συνδρομή. Οι ασθενείς αυτοί ήταν 11 άνδρες και 16 γυναίκες και είχαν ηλικία από 24 έως 86 έτη (66,0±14,0 έτη). Τα δεδομένα των ασθενών αυτών αποτέλεσαν τη βάση φυσιολογικών δεδομένων για το εργαστήριο στο οποίο πραγματοποιήθηκε το πειραματικό μέρος. Τα δεδομένα από τις εξετάσεις με DaTSCAN των υπόλοιπων 61 ασθενών, που μετά από αξιολόγηση βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική συνδρομή, παρουσιάζονται στους αντίστοιχους πίνακες του Κεφαλαίου 8. Επίσης παρουσιάζονται κατανομές των ποσοτικών δεικτών προκειμένου να φανεί η ενδεχόμενη κανονικότητα των αποτελεσμάτων. Οι 61 αυτοί ασθενείς ήταν 36 άνδρες και 25 γυναίκες και είχαν ηλικίες από 40 έως 84 έτη (68,8±8,7) κατά τη χρονική στιγμή της πραγματοποίησης της μελέτης. Για 15 τυχαία επιλεγμένους ασθενείς, από τους 88 που εξετάστηκαν, συμπληρώθηκε κλίμακα UPDRS από τον θεράποντα νευρολόγο. Τα αποτελέσματα και η βαθμολογία της κλίμακας μας κοινοποιήθηκαν και παρουσιάζονται στην αντίστοιχη παράγραφο του Κεφαλαίου 8. Στην ίδια παράγραφο γίνεται προσπάθεια να συσχετιστούν τα ποσοτικά αποτελέσματα από κάθε μέθοδο ποσοτικοποίησης που εφαρμόστηκε με τις τελικές διαγνώσεις για τους ασθενείς αυτούς. Οι 15 αυτοί ασθενείς ήταν 9 άνδρες και 6 γυναίκες με ηλικίες από 45 έως 80 έτη (68,7±9,8) κατά τη χρονική στιγμή της πραγματοποίησης της μελέτης. Για έναν ασθενή από τους 88 που εξετάστηκαν έγινε διπλή διαδοχική μελέτη DaTSCAN και IBZM. Τέλος, για έναν άλλο από τους ασθενείς αυτούς, έγινε μελέτη με DaTSCAN και επιπρόσθετα μελέτη με μαγνητική τομογραφία στο μαγνητικό τομογράφο του ακτινολογικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». 77

78 7.3 Συσκευές Η δικέφαλη γ-camera Vertex plus της ADAC Όλες οι απεικονίσεις έγιναν σε μια από τις δυο δικέφαλες (dual head) τομογραφικές γ-camera του εργαστηρίου πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», τύπου VERTEX PLUS του οίκου ADAC (ADAC, USA) που εγκαταστάθηκαν στο τμήμα λίγο πριν αυτό αρχίσει να λειτουργεί στα τέλη του Οι ανιχνευτές είναι σπινθηριστές NaI(Tl), πάχους 3/8, ορθογωνίου σχήματος και χρήσιμου πεδίου διαστάσεων 50x38cm. Η ανίχνευση των σπινθηρισμών γίνεται από 55 φωτοπολλαπλασιαστές που είναι τοποθετημένοι σε εξαγωνική διάταξη. Οι δυο κεφαλές στηρίζονται σε gantry δυο δακτυλίων και έχουν τη δυνατότητα περιστροφής γύρω από το νοητό άξονα περιστροφής (Axis of Rotation - AOR) της διάταξης. Οι δυο κεφαλές μπορούν να φέρουν μεγάλη γκάμα κατευθυντήρων εκ των οποίων στο πειραματικό μέρος χρησιμοποιήθηκαν οι κατευθυντήρες χαμηλής ενέργειας παράλληλων οπών υψηλής και υπέρ-υψηλής διακριτικής ικανότητας (LEHR και LEUR). Στην Εικόνα 7.3 παρουσιάζεται φωτογραφία της δικέφαλης τομογραφικής γ-camera τύπου VERTEX PLUS του οίκου ADAC στην οποία πραγματοποιήθηκε το πειραματικό μέρος (στην εξεταστική τράπεζα διακρίνεται τοποθετημένο το ομοίωμα Alderson στο οποίο έγινε η μελέτη). Εικόνα 7.3 Φωτογραφία της δικέφαλης τομογραφικής γ-camera τύπου VERTEX PLUS του οίκου ADAC στο Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., στο Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου», στην οποία πραγματοποιήθηκε το πειραματικό μέρος (στην εξεταστική τράπεζα διακρίνεται τοποθετημένο το ομοίωμα Alderson στο οποίο γίνεται η μελέτη). 78

79 O H/Y λήψης της γ-camera είναι ένας προσωπικός υπολογιστής με επεξεργαστή τύπου 486, λειτουργικό σύστημα MS-DOS και τρεις οθόνες, η μια για την επιλογή και εισαγωγή των στοιχείων λήψης και δυο που χρησιμεύουν σαν οθόνες εμμονής (persistence scope). Στην Εικόνα 7.4 παρουσιάζεται φωτογραφία της οθόνης με τις παραμέτρους του πρωτοκόλλου απεικόνισης των ραβδωτών σωμάτων. Εικόνα 7.4 Φωτογραφία της οθόνης με τις παραμέτρους του πρωτοκόλλου απεικόνισης των ραβδωτών σωμάτων. Ο βασικός Η/Υ επεξεργασίας είναι τύπου PEGASYS του οίκου ADAC και βασίζεται σε ένα σταθμό εργασίας της SUN Microsystems με λειτουργικό σύστημα UNIX. Άλλα προγράμματα επεξεργασίας και την πρόσθετη δυνατότητα εξαγωγής δεδομένων που υποστηρίζει το πρωτόκολλο DICOM, παρέχει ένας δεύτερος σταθμός εργασίας τύπου JETSTREAM του οίκου PHILIPS. Οι τρεις γ-camera και οι τέσσερις σταθμοί εργασίας του εργαστηρίου είναι δικτυωμένοι σε ένα τοπικό δίκτυο τύπου Ethernet που συνδέεται στο τοπικό δίκτυο (Local Area Network LAN) και πλέον στο σύστημα PACS (Picture Archiving and Communication System) του νοσοκομείου O βαθμονομητής δόσεων VDC-505 της VEENSTRA Για τη βαθμονόμηση των δόσεων χρησιμοποιήθηκε ο βαθμονομητής δόσεων ραδιοφαρμάκων (dose calibrator) τύπου VDC-505 του οίκου VEENSTRA (VEENSTRA, The Netherlands) που εγκαταστάθηκε στα τέλη του 2008 στο θερμό εργαστήριο του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». Είναι κατάλληλος για τη μέτρηση της ενεργότητας πληθώρας ραδιονουκλιδίων που χρησιμοποιούνται σε διαγνωστικές και θεραπευτικές εφαρμογές τόσο της κλασσικής πυρηνικής ιατρικής (συμπεριλαμβανομένων των β-εκπομπών) όσο και σε εφαρμογές PET. Αποτελείται από ένα κυλινδρικό θάλαμο ιονισμού τύπου φρεατίου απευθείας συνδεόμενου με μια μονάδα οθόνης τύπου touch screen που ενσωματώνει α) το ηλεκτρόμετρο και β) H/Y με λειτουργικό σύστημα WINDOWS embedded της Microsoft. Μεταξύ άλλων, διαθέτει ενσωματωμένες ρουτίνες για ποιοτικό έλεγχο και λογισμικό κατάλληλο για επεξεργασία των μετρήσεων (Data Manager Software για το VDC-505). 79

80 Το εργαστήριο διαθέτει βαθμονομημένη πηγή ελέγχου Cs-137 για τον έλεγχο της ακρίβειας (accuracy) και της σταθερότητας (constancy) της μετρητικής συσκευής. Αποτελέσματα ποιοτικών ελέγχων βρίσκονται στο Παράρτημα Στην Εικόνα 7.5 παρουσιάζεται φωτογραφία του βαθμονομητή δόσεων, τύπου VDC-505 του οίκου VEENSTRA (VEENSTRA, The Netherlands) του Γ Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». Εικόνα 7.5 Φωτογραφία του βαθμονομητή δόσεων, τύπου VDC-505 του οίκου VEENSTRA (VEENSTRA, The Netherlands) του Γ Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» O μετρητής τύπου φρεατίου ATOMLAB 950 της BIODEX O μετρητής τύπου φρεατίου (well counter) του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» είναι τύπου ATOMLAB 950 του οίκου BIODEX (BIODEX, USA). Έχει προαποθηκευμένα φάσματα πληθώρας ραδιονουκλιδίων και τη δυνατότητα μέτρησης δειγμάτων για επίσης προαποθηκευμένα «παράθυρα» για κάθε ραδιονουκλίδιο. Είναι συνδεμένος και λειτουργεί μέσω Η/Υ, λειτουργικού συστήματος Windows XP της Microsoft, ο οποίος είναι επίσης συνδεμένος με το σύστημα μέτρησης πρόσληψης ραδιονουκλιδίων στο θυρεοειδή αδένα (thyroid uptake system) του εργαστηρίου. Και οι δυο μονάδες απαιτούν καθημερινή βαθμονόμηση (calibration) με κατάλληλη πηγή Cs-137, που διαθέτει το εργαστήριο. Η καλή λειτουργία του συστήματος εξασφαλίζεται με την περιοδική πραγματοποίηση ρύθμισης της υψηλής τάσης (High Voltage adjustment) και ελέγχου τύπου χ 2 (Chi-Square test). Αποτελέσματα ποιοτικών ελέγχων του μετρητή τύπου φρεατίου μπορούν να βρεθούν στο Παράρτημα Στην Εικόνα 7.6 παρουσιάζεται φωτογραφία του μετρητή τύπου φρεατίου, τύπου ATOMLAB 950 του οίκου BIODEX (BIODEX, USA) του Γ Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., στο Γ. Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». 80

81 Εικόνα 7.6 Φωτογραφία του μετρητή τύπου φρεατίου, τύπου ATOMLAB 950 του οίκου BIODEX (BIODEX, USA) του Γ Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., Γ. Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» Ο μαγνητικός τομογράφος Impact EXPERT PLUS 1T της SIEMENS Στο μαγνητικό τομογράφο Impact EXPERT PLUS 1T του οίκου SIEMENS του ακτινολογικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» πραγματοποιήθηκαν για τις ανάγκες της διατριβής, μελέτες του ομοιώματος στις οποίες χρησιμοποιήθηκε το πηνίο κεφαλής (head coil) και μια μελέτη ασθενούς που παραπέμφθηκε για επιβεβαίωση ή αποκλεισμό παρκινσονισμού, με το ίδιο πηνίο. Ο συγκεκριμένος μαγνητικός τομογράφος είχε εγκατασταθεί στο νοσοκομείο προ του έτους 1999, είναι στατικού μαγνητικού πεδίου 1Τ και την ώρα που γράφεται η διατριβή έχει αντικατασταθεί από ένα υπερσύγχρονο μαγνητικό τομογράφο με στατικό πεδίο εντάσεως 3Τ. 81

82 82

83 8. Μέθοδος 8.1 Μελέτες του ομοιώματος κεφαλής ραβδωτών σωμάτων Το ομοίωμα απεικονίστηκε, σύμφωνα με το αρχικό πλάνο, με τις παρακάτω μεθόδους: Με τη μέθοδο SPECT σε γ-camera διπλής κεφαλής του εργαστηρίου πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» Με τη χρήση του μαγνητικού τομογράφου του ακτινολογικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» Χρησιμοποιήθηκαν επίσης ο βαθμονομητής δόσεων καθώς και ο μετρητής τύπου φρεατίου του εργαστηρίου πυρηνικής ιατρικής, προκειμένου να προσδιοριστούν οι συγκεντρώσεις των υδατικών διαλυμάτων στα διάφορα διαμερίσματα του ομοιώματος. Το ανθρωπομορφικό ανθρωπομετρικό ομοίωμα Alderson τοποθετήθηκε στην εξεταστική τράπεζα της γ-camera και έγιναν μελέτες SPECT με παραμέτρους που προσομοιάζουν την εξέταση ασθενούς για απεικόνιση των ραβδωτών σωμάτων. Ο σκοπός των πειραμάτων ήταν η δημιουργία μιας βάσης δεδομένων από εικόνες του ομοιώματος προς περαιτέρω επεξεργασία και εξαγωγή συμπερασμάτων. Για την όλη διαδικασία, λήφθηκαν υπόψη δημοσιευμένες στη βιβλιογραφία μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε το συγκεκριμένο ομοίωμα σε γ- camera διαφόρων τύπων. Οι μελέτες αυτές, τύπου cross-camera ή equipment-independent methods, αποτελούν σύγχρονο ερευνητικό πεδίο, προκειμένου αποτελέσματα μεθόδων ποσοτικοποίησης και τιμές παραμέτρων, που αποκτούνται σε μια γ-camera σε κάποιο κέντρο πυρηνικής ιατρικής, να αντιστοιχούν σε αποτελέσματα μελετών άλλων γ-camera σε άλλα κέντρα μέσω πρότυπων μελετών οι οποίες έχουν ήδη γίνει με το συγκεκριμένο ομοίωμα σε όλες τις γ-camera που συμμετέχουν σε προγράμματα τέτοιου είδους [112, ]. Στην Εικόνα 8.1 παρουσιάζεται το ανθρωπομορφικό ομοίωμα κεφαλής ραβδωτών σωμάτων τοποθετημένο για απεικόνιση στη γ-camera του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». 83

84 Εικόνα 8.1 Το ανθρωπομορφικό ομοίωμα κεφαλής ραβδωτών σωμάτων τοποθετημένο για απεικόνιση στη γ-camera του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». 8.2 Μελέτες ασθενών Όπως έχει ήδη αναφερθεί, στην παρούσα διατριβή παρουσιάζονται οι μελέτες 88 ασθενών που παραπέμφθηκαν για επιβεβαίωση ή αποκλεισμό νόσου του Parkinson ή άλλου παρκινσονικού συνδρόμου. Όλες οι μελέτες έγιναν σε μια συγκεκριμένη δικέφαλη γ-camera του εργαστηρίου πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» που έχει περιγραφεί σε προηγούμενη παράγραφο. Το χορηγούμενο ραδιοφάρμακο ήταν σε όλες τις περιπτώσεις το DaTSCAN και σε μια μόνο περίπτωση τη μελέτη αυτή ακολούθησε μελέτη με IBZM. Το πρωτόκολλο που ακολουθήθηκε σε όλες τις περιπτώσεις έχει περιγραφεί προηγουμένως. Τα ανεπεξέργαστα δεδομένα (raw data) που αποκτούνται από μια μελέτη, ασθενούς ή ομοιώματος στη γ-camera, ανασυνθέτονται κατά την πάγια διαδικασία του SPECT, προκειμένου να παραχθούν πρωτίστως λοξές εγκάρσιες αλλά επίσης στεφανιαίες και οβελιαίες τομές της υπό εξέταση περιοχής. Στο εργαστήριο πυρηνικής ιατρικής όπου πραγματοποιήθηκε το πειραματικό μέρος, η διαδικασία της ανασύνθεσης των μελετών SPECT εγκεφάλου ραβδωτών σωμάτων γίνεται κυρίως με τη μέθοδο της φιλτραρισμένης οπισθοπροβολής, στο σταθμό εργασίας PEGASYS της ADAC. Επιλέγεται συνήθως ανασύνθεση με επιλογές: standard backprojection και prefiltering με εφαρμογή φίλτρου τύπου Butterworth filter τάξης (order) 10 και κατωφλίου (cut-off) Γίνεται ανακατεύθυνση (reorientation) και επιλογή των τομών. Παράγονται τομές ανασύνθεσης σε τρία επίπεδα, λοξό εγκάρσιο, στεφανιαίο και οβελιαίο, με πάχος τομής ίσο με τη διάσταση του εικονοστοιχείου. Γίνεται διόρθωση για τη διάσπαση (decay) του ραδιονουκλιδίου 84

85 ενώ δεν γίνεται σε επίπεδο ρουτίνας διόρθωση για εξασθένηση, δυνατότητα που παρέχεται από το λογισμικό. Το αυτοματοποιημένο πρόγραμμα QuantiSPECT της Mirada solutions για τη GE Healthcare, στο οποίο η διαδικασία της ανασύνθεσης είναι η απαρχή της επακόλουθης ημιαυτόματης επεξεργασίας των εικόνων για την παραγωγή ποσοτικών αποτελεσμάτων, περιλαμβάνει προεπιλεγμένες παραμέτρους ανασύνθεσης (Filtered Backprojection με post-reconstruction, Butterworth filter με order 4 και cut-off 9), όπως περιγράφεται στη βιβλιογραφία [80]. 8.3 Το λογισμικό AutoSPECT Plus του σταθμού εργασίας PEGASYS Ανασύνθεση των προβολικών δεδομένων και δημιουργία εικόνας με το AutoSPECT Plus Το λογισμικό AutoSPECT Plus, του menu με τίτλο Clinical Procedures, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανασύνθεση των τομογραφικών προβολών μιας εξέτασης SPECT, με τη χρήση μάλιστα προεπιλεγμένων παραμέτρων (επιλογή BRAIN για την περίπτωση μελετών στον εγκέφαλο) προκειμένου να παραχθούν λοξές εγκάρσιες τομές (εικόνες) της υπό εξέταση περιοχής. Στην περίπτωση των μελετών SPECT για τα ραβδωτά σώματα, οι επιλογές του εργαστηρίου, σύμφωνα και με τη διεθνή πρακτική, περιλαμβάνουν prefiltering, decay correction, εφαρμογή φίλτρου ανασύνθεσης Butterworth, κατωφλίου (cut off) (τάξη μεγέθους του pixel size) και τάξης (order) Η μέθοδος διόρθωσης εξασθένησης του AutoSPECT Plus Κάτω από τις επιλογές Clinical Procedures -> SPECT Procedures βρίσκεται η επιλογή Attenuation Correction. Με τη χρήση της επιλογής αυτής μπορεί να γίνει διόρθωση εξασθένησης με τη γνωστή μέθοδο Chang (first-order Chang attenuation correction) και συντελεστή εξασθένησης μ ίσο με 0.12cm -1. Το λογισμικό απαιτεί από το χρήστη την επιλογή των δυο αξόνων της έλλειψης που περικλείει καλύτερα την περιοχή στην οποία απαιτείται να γίνει η διόρθωση εξασθένησης (στην περίπτωσή μας ο εγκέφαλος) Η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης του AutoSPECT Plus Αφού αποκτηθούν οι εγκάρσιες τομές (εικόνες) της υπό εξέταση περιοχής (εγκέφαλος), μπορεί να χρησιμοποιηθεί η επιλογή ROI Analysis του menu με τίτλο Image/curve/roi manipulation για την εφαρμογή της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης. Δίνεται η επιλογή της ιδιόχειρης δημιουργίας και τοποθέτησης περιοχών ενδιαφέροντος, που αναλαμβάνει έμπειρος ιατρός του τμήματος, είτε της τοποθέτησης προαποθηκευμένων περιοχών ενδιαφέροντος επί των εικόνων της μελέτης. Μέσω του λογισμικού υπολογίζονται ο συνολικός αριθμός των κρούσεων στην κάθε περιοχή ενδιαφέροντος και η έκταση (σε αριθμό pixels) της περιοχής ενδιαφέροντος. Ο λόγος των παραπάνω μεγεθών εμφανίζεται σε μονάδες counts/pixel. 85

86 Με τα δεδομένα αυτά, από τις διάφορες τομές και βάση του πρωτοκόλλου του εργαστηρίου, συμπληρώνεται το σχετικό λογιστικό φύλλο υπολογισμού της ειδικής πρόσληψης που αναπτύξαμε βλ. Παράρτημα 16.4 και υπολογίζονται οι διάφοροι δείκτες (πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα, πρόσληψη στον κερκοφόρο πυρήνα, πρόσληψη στο φακοειδή πυρήνα, λόγος της πρόσληψης στον κερκοφόρο πυρήνα προς την πρόσληψη στο φακοειδή πυρήνα). 8.4 Ο σταθμός εργασίας JETStream Ο σταθμός εργασίας JETStream χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα διατριβή ως ενδιάμεση μονάδα για την έξοδο και την απόκτηση των SPECT δεδομένων σε μορφή DICOM. Πιο συγκεκριμένα, μια αυτοματοποιημένη ρουτίνα μεταφέρει τα δεδομένα από το σταθμό εργασίας PEGASYS στο σταθμό εργασίας JETStream που δίνει τη δυνατότητα EXPORT, είτε μέσω τοπικού δικτύου ETHERNET, είτε μέσω μνήμης Flash τύπου USB. Μέσω αυτής της διαδικασίας μεταφέρθηκαν τα ανεπεξέργαστα δεδομένα που εισάχθηκαν στο πακέτο λογισμικού QuantiSPECT. 8.5 Το ανεξάρτητο πακέτο λογισμικού QuantiSPECT Το πακέτο λογισμικού QuantiSPECT αναπτύχθηκε από την εταιρία Mirada Solutions (Mirada Solutions, USA), τώρα Mirada Medical Ltd, σε συνεργασία με την GE Healthcare με σκοπό την εφαρμογή μεθόδων ποσοτικοποίησης για εξαγωγή ποσοτικών αποτελεσμάτων μελετών του ντοπαμινεργικού νευροδιαβιβαστικού συστήματος με μεθόδους της πυρηνικής ιατρικής [87]. Παραχωρήθηκε από τη GE Healthcare στο εργαστήριο πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν. «Παπαγεωργίου» για τις ανάγκες της παρούσης διατριβής. Το λογισμικό «τρέχει» σε έναν προσωπικό υπολογιστή του τμήματος στον οποίο τοποθετήθηκε και το αναγκαίο hub για τη λειτουργία του λογισμικού. Το πακέτο λογισμικού QuantiSPECT επιτρέπει την πραγματοποίηση ποικίλων ημιποσοτικών μετρήσεων, καθώς και την κατασκευή βάσης δεδομένων μελετών ασθενών. Στο παρόν εργαστήριο χρησιμοποιείται ως επικουρικό εργαλείο ημιποσοτικής ανάλυσης αλλά και ως βάση δεδομένων μελετών ασθενών για σύγκριση με νέες μελέτες. Η χρήση του συγκεκριμένου πακέτου λογισμικού έχει αναφερθεί σε εργασίες δημοσιευμένες σε διεθνή περιοδικά [80]. Στο λογισμικό αυτό μπορούν να εισαχθούν, είτε ανεπεξέργαστα δεδομένα SPECT, είτε σειρές εικόνων μετά από ανασύνθεση των πρωτογενών δεδομένων του SPECT σε άλλο σταθμό εργασίας. Τα προς εισαγωγή δεδομένα πρέπει να ακολουθούν συγκεκριμένα πρωτόκολλα και μορφές, με πιο συνηθισμένο το πρωτόκολλο DICOM. Στην περίπτωση εισαγωγής πρωτογενών δεδομένων SPECT η ανασύνθεση μπορεί να γίνει με την ενσωματωμένη μέθοδο φιλτραρισμένης οπισθοπροβολής. Το λογισμικό επιτρέπει την εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang με σταθερό συντελεστή 0.12 cm -1. Στην παρούσα μελέτη επιλέχθηκε να χρησιμοποιηθεί το λογισμικό με απευθείας εισαγωγή ανεπεξέργαστων δεδομένων SPECT, σύμφωνα με το πρωτόκολλο DICOM, για την αποφυγή υποκειμενικών παρεμβάσεων κατά την επιλογή παραμέτρων στην ανασύνθεση. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκε και η δυνατότητα εφαρμογής διόρθωσης εξασθένησης. 86

87 Επί της ουσίας, στο πακέτο περιλαμβάνονται οι παρακάτω τρεις ανεξάρτητες μέθοδοι ημιποσοτικής ανάλυσης, βασισμένες σε διεθνώς αναγνωρισμένες εργασίες: Μέθοδος two box [81], Μέθοδος three box [70], Μέθοδος crescent [50]. Μετά από σχετικά αυτοματοποιημένες διαδικασίες μπορούν να υπολογιστούν διάφοροι αριθμητικοί ημιποσοτικοί δείκτες που συνοψίζονται στον Πίνακα 8.1 και περιγράφονται στη βιβλιογραφία [80]. Πίνακας 8.1 Οι αριθμητικοί ημιποσοτικοί δείκτες που υπολογίζονται από τις μεθόδους του αυτοματοποιημένου πακέτου QuantiSPECT Μέθοδος Ημιποσοτικός δείκτης two box ειδικός λόγος σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) three box δείκτης ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index - TBPI) crescent πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα (Striatum Uptake, SU) πρόσληψη στον φακοειδή πυρήνα (Putamen Uptake - PU) λόγος της πρόσληψης στο φακοειδή προς την πρόσληψη στον κερκοφόρο πυρήνα (Putamen to Caudate Ratio - PCR) Ανασύνθεση των προβολικών δεδομένων και δημιουργία εικόνας με το QuantiSPECT Στο πακέτο λογισμικού QuantiSPECT είναι δυνατή η εισαγωγή ήδη ανασυντεθειμένων εικόνων (για παράδειγμα στη μορφή εγκάρσιων τομών), είτε ανεπεξέργαστων δεδομένων SPECT για τα οποία παρέχεται η δυνατότητα ανασύνθεσης σε εγκάρσιες τομές. Η δεύτερη αυτή επιλογή γίνεται με την επιλογή import του menu. Η ανασύνθεση γίνεται με την παραδοσιακή φιλτραρισμένη οπισθοπροβολή και εφαρμογή ενός επιπρόσθετου τρισδιάστατου φίλτρου τύπου Butterworth, κατωφλίου 9mm και τάξης 4. Τα ανασυντεθειμένα δεδομένα εμφανίζονται σε μια, προς αποδοχή και διόρθωση, μορφή που δίνει και δυνατότητα περιστροφής τους, αν αυτή απαιτείται. Στην Εικόνα 8.2 παρουσιάζεται το ενδιάμεσο βήμα gallery του πακέτου QuantiSPECT, που δίνει τη δυνατότητα αλλαγής της κλίσης σε τρία επίπεδα πριν την τελική παραγωγή των εγκάρσιων τομών. 87

88 Εικόνα 8.2 Το ενδιάμεσο βήμα gallery που δίνει τη δυνατότητα αλλαγής της κλίσης σε τρία επίπεδα πριν την τελική παραγωγή των εγκάρσιων τομών Η μέθοδος διόρθωσης εξασθένησης του QuantiSPECT Το πακέτο QuantiSPECT δίνει τη δυνατότητα εφαρμογής διόρθωσης εξασθένησης σταθερού συντελεστή (first-order Chang attenuation correction) με μ=0.12cm -1, στα προβολικά δεδομένα. Ο χρήστης καλείται και εδώ να καθορίσει τους δυο άξονες της έλλειψης που θεωρεί ότι καλύτερα περικλείει τον εγκέφαλο, στην κεντρική τομή που αυτός θα επιλέξει. Η έλλειψη αυτή μπορεί εύκολα να αντιγραφεί, να μεταφερθεί, αλλά και να διορθωθεί, αν κρίνεται σκόπιμο, και σε άλλες τομές. Η συνήθης πρακτική περιλαμβάνει την αντιγραφή στις δέκα επόμενες και στις δέκα προηγούμενες τομές. Η τελική φάση του σταδίου αυτού είναι η επιβεβαίωση από το χρήστη, προκειμένου το λογισμικό να προχωρήσει στην παραγωγή των τελικών ανασυντεθειμένων εγκάρσιων τομών. Στην Εικόνα 8.3 παρουσιάζεται το ενδιάμεσο βήμα recon το οποίο δίνει τη δυνατότητα καθορισμού και αντιγραφής-μεταφοράς της έλλειψης που περικλείει τον εγκέφαλο προκειμένου να γίνει διόρθωση εξασθένησης στις εικόνες. 88

89 Εικόνα 8.3 Το ενδιάμεσο βήμα recon που δίνει τη δυνατότητα καθορισμού και αντιγραφήςμεταφοράς της έλλειψης που περικλείει τον εγκέφαλο προκειμένου να γίνει διόρθωση εξασθένησης στις εικόνες Οι μέθοδοι ποσοτικοποίησης του QuantiSPECT Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης Στη μέθοδο two box, οι εγκάρσιες τομές στις οποίες θα εφαρμοστεί η ποσοτικοποίηση επιλέγονται αυτόματα από το λογισμικό. Δίνεται βέβαια στο χρήστη η δυνατότητα να επιλέξει άλλο σύνολο τομών, πλην όμως οι επιλογές του λογισμικού είναι συνήθως σωστές. Ως κεντρική, επιλέγεται η τομή με τη μέγιστη συγκέντρωση ενεργότητας. Συνολικά καλύπτεται περιοχή εύρους 44mm (default του λογισμικού) που θεωρείται ότι καλύπτει τα ραβδωτά σώματα. Στη συνέχεια η εφαρμογή ζητά την μετακίνηση-τοποθέτηση από το χρήστη δύο μόνο, μεγάλου και σταθερού μεγέθους, περιοχών ενδιαφέροντος στη θέση που αυτός θα επιλέξει, με κριτήριο οι περιοχές αυτές να περικλείουν συμμετρικά και κεντραρισμένα το κάθε ραβδωτό σώμα χωρίς να αλληλεπικαλύπτονται. Το εσωτερικό όριο των δυο περιοχών βρίσκεται συνήθως πέριξ της μέσης γραμμής του εγκεφάλου. Η περιοχή υποβάθρου (background region) επιλέγεται αυτόματα από το λογισμικό με μια μέθοδο προκαθορισμένου κατωφλίου. Σε γενικές γραμμές, η περιοχή υποβάθρου περιλαμβάνει όλο τον εγκέφαλο με εξαίρεση τις δυο περιοχές ενδιαφέροντος. Στην Εικόνα 8.4 παρουσιάζεται σελίδα του λογισμικού QuantiSPECT για τη μέθοδο two box. Διακρίνονται οι δυο μεγάλες περιοχές ενδιαφέροντος και τα όρια της περιοχής υποβάθρου που καλύπτουν εξωτερικά ολόκληρο τον εγκέφαλο. 89

90 Εικόνα 8.4 Σελίδα του λογισμικού QuantiSPECT για τη μέθοδο two box. Διακρίνονται οι δυο μεγάλες περιοχές ενδιαφέροντος και τα όρια της περιοχής υποβάθρου που καλύπτουν εξωτερικά ολόκληρο τον εγκέφαλο. Ο δείκτης ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index SBI) υπολογίζεται για κάθε ραβδωτό σώμα [81], από τη σχέση: SBI = [ ( C / C b ) / V v ] / V s 8.1 όπου, C είναι ο συνολικός αριθμός των κρούσεων στην περιοχή ενδιαφέροντος που περικλείει το ραβδωτό σώμα, C b είναι ο συνολικός αριθμός των κρούσεων στην περιοχή υποστρώματος προς τον όγκο της περιοχής υποστρώματος, V v είναι ο όγκος της περιοχής ενδιαφέροντος που περικλείει το ραβδωτό σώμα και V s είναι ο όγκος του τυπικού ραβδωτού σώματος (εκτιμάται σε 11.2ml και είναι default του λογισμικού) [113]. Η τελευταία τιμή πιθανόν προκύπτει από την εργασία των Barber et al στην οποία ο όγκος των ραβδωτών σωμάτων έχει προσδιοριστεί με ογκομετρία απεικόνισης με μαγνητικό συντονισμό (volumetric MRI) [86] Η three box μέθοδος ποσοτικοποίησης Κατά την πραγματοποίηση ποσοτικών μετρήσεων με τη μέθοδο three box, ο χρήστης του λογισμικού επιλέγει την πρώτη και την τελευταία εγκάρσια τομή, καθορίζοντας με τον τρόπο αυτό την περιοχή των ραβδωτών σωμάτων στην οποία θα γίνουν οι μετρήσεις. Ακολούθως, καλείται να τοποθετήσει δυο μεγάλης έκτασης ορθογώνιες περιοχές ενδιαφέροντος συμμετρικά γύρω από τα δυο ραβδωτά σώματα. Οι περιοχές αυτές μπορούν να τοποθετηθούν μόνο παράλληλα μεταξύ τους. Και πάλι το έσω όριό τους οριοθετείται περίπου στη μέση γραμμή του εγκεφάλου. Σε αντίθεση με την προηγούμενη μέθοδο, η περιοχή του υποστρώματος είναι ένα μεταβαλλόμενης διάστασης ορθογώνιο παραλληλόγραμμο και πρέπει να τοποθετηθεί από τον χρήστη. Η περιοχή του υποστρώματος συνήθως τοποθετείται 90

91 εφαπτόμενη στις δυο περιοχές ενδιαφέροντος των ραβδωτών σωμάτων, περίπου στην περιοχή του ινιακού λοβού και χωρίς αλλαγή των αρχικών του διαστάσεων προκειμένου να αποφευχθεί η μεταβλητότητα μεταξύ διαφορετικών χρηστών (operator variability). Ο δείκτης ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) υπολογίζεται από το ραβδωτό σώμα [70] σύμφωνα με τη σχέση: TBPI = {[C (BxV)] / (BxV)} x όπου, C είναι ο συνολικός αριθμός των κρούσεων στην περιοχή ενδιαφέροντος του ραβδωτού σώματος, Β είναι ο μέσος αριθμός των κρούσεων ανά στοιχείο όγκου μέσα στην περιοχή του υποβάθρου και V είναι ο όγκος κάθε περιοχής ενδιαφέροντος ραβδωτού σώματος σε ογκοστοιχεία. Στην Εικόνα 8.5 παρουσιάζεται σελίδα του λογισμικού QuantiSPECT για τη μέθοδο three box όπου διακρίνονται οι δυο μεγάλες περιοχές ενδιαφέροντος που περικλείουν τα δυο ραβδωτά σώματα και η σχήματος ορθογωνίου παραλληλογράμμου περιοχή υποβάθρου. Εικόνα 8.5 Σελίδα του λογισμικού QuantiSPECT για τη μέθοδο three box, όπου διακρίνονται οι δυο μεγάλες περιοχές ενδιαφέροντος που περικλείουν τα δυο ραβδωτά σώματα και η σχήματος ορθογωνίου παραλληλογράμμου περιοχή υποβάθρου Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης Στη μέθοδο crescent, το λογισμικό επιλέγει αυτόματα μια περιοχή (slab) πάχους 12mm που περιλαμβάνει τη μέγιστη τιμή ογκοστοιχείου (voxel) στο ραβδωτό σώμα. Οι περιοχές ενδιαφέροντος των ραβδωτών σωμάτων είναι σχήματος φασολιού (crescent shaped) και σταθερού μεγέθους (η αγγλική λέξη crescent αναφέρεται στην μαθηματική τομή δυο κυκλικών δίσκων διαφορετικής ακτίνας που εφάπτονται σε ένα σημείο, κάτι σαν το σχήμα φασολιού ή σελήνης λίγων ημερών). 91

92 Οι περιοχές ενδιαφέροντος μπορούν να μετακινηθούν και να περιστραφούν από το χρήστη του λογισμικού προκειμένου να εφαρμόσουν καλύτερα στα ραβδωτά σώματα. Η περιοχή του υποστρώματος έχει επίσης συγκεκριμένο σχήμα και σταθερό μέγεθος, ώστε να αποφεύγεται η μεταβλητότητα μεταξύ διαφορετικών χρηστών. Τοποθετείται αυτόματα από το λογισμικό σε περιοχή μικρής πρόσληψης πίσω από τα ραβδωτά σώματα. Η περιοχή του υποστρώματος μπορεί να μετακινηθεί σε άλλη θέση από το χρήστη. Η πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα (Striatum Uptake SU), η πρόσληψη στο φακοειδή πυρήνα (Putamen Uptake PU) και ο λόγος της πρόσληψης στον φακοειδή προς την πρόσληψη στον κερκοφόρο πυρήνα (Putamen to Caudate Ratio PCR) υπολογίζονται από τους ακόλουθους τύπους [50]: SU = (S B) / B 8.3 PU = (P B) /B 8.4 PCR = P / C 8.5 όπου, S είναι η μέση πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα, P είναι η μέση πρόσληψη στο φακοειδή πυρήνα, C είναι η μέση πρόσληψη στον κερκοφόρο πυρήνα και B είναι η μέση πρόσληψη στην περιοχή του υποστρώματος. Στην Εικόνα 8.6 παρουσιάζεται λεπτομέρεια της σελίδας του λογισμικού QuantiSPECT για τη μέθοδο crescent, όπου διακρίνονται οι περιοχές ενδιαφέροντος σχήματος «φασολιού» που επικάθονται στα δυο ραβδωτά σώματα, καθώς και η χαρακτηριστικού σχήματος περιοχή υποβάθρου. Εικόνα 8.6 Λεπτομέρεια της σελίδας του λογισμικού QuantiSPECT για τη μέθοδο crescent. Διακρίνονται οι περιοχές ενδιαφέροντος σχήματος «φασολιού» που επικάθονται στα δυο ραβδωτά σώματα καθώς και η χαρακτηριστικού σχήματος περιοχή υποβάθρου. 92

93 8.6 Στατιστικές μέθοδοι Για την καταχώρηση των μετρήσεων, την παραγωγή των διαγραμμάτων, την εφαρμογή ανάλυσης παλινδρόμησης (regression analysis) καθώς και για την εφαρμογή ανάλυσης κατά Bland-Altman χρησιμοποιήθηκε το λογιστικό πακέτο EXCEL (Microsoft Corporation, USA) Ανάλυση παλινδρόμησης (regression analysis) Για την ανάλυση παλινδρόμησης επιλέχθηκε προσαρμογή γραμμής (curve fitting) ευθείας γραμμής και υπολογίστηκε με το λογισμικό η εξίσωση της ευθείας που περιγράφει τη γραμμική σχέση και ο συντελεστής R 2. Κατά τη γραμμική αυτή προσαρμογή ακολουθήθηκαν δυο διαφορετικές προσεγγίσεις. Αφενός, αυτή της αυθόρμητης παραγωγής της ευθείας που περιγράφει τη γραμμική σχέση, αφετέρου, όπου κρίθηκε απαραίτητο επιβλήθηκε η συνθήκη που ωθεί την ευθεία να περνά από την αρχή των αξόνων, μεθοδολογία που ακολουθείται και σε άλλα σχετικά άρθρα [112]. Η λογική της τελευταίας αναγκαστικής συνθήκης υπαγορεύεται από το ότι αν μηδενική ποσότητα ραδιενέργειας τοποθετηθεί στο ομοίωμα, ο οποιοσδήποτε ποσοτικός δείκτης θα είναι ίσος με μηδέν Ανάλυση κατά Bland-Altman Οι Bland and Altman προσάρμοσαν, για τις ανάγκες της αναλυτικής χημείας και της βιοστατιστικής, την προϋπάρχουσα στατιστική μέθοδο Tukey meandifference, δημιουργώντας τη στατιστική μέθοδο που φέρει το όνομά τους. Χρησιμοποιείται ευρέως, ειδικά στην ιατρική, στην ανάλυση της συμφωνίας δυο διαφορετικών μεθόδων μέτρησης φυσικών μεγεθών [117]. Η ανάλυση αυτή ουσιαστικά περιλαμβάνει τον υπολογισμό δευτερογενών μεγεθών, όπως είναι η μέση τιμή και η διαφορά μεγεθών και την αποτύπωση τους σε διαγράμματα. Η μέθοδος στηρίζεται στο ότι δυο μέθοδοι, που μετρούν την ίδια παράμετρο ή ιδιότητα, θα έχουν καλή συσχέτιση αν η υπό εξέταση ιδιότητα διαφέρει αρκετά στα δείγματα που επιλέγονται. Η υψηλή συσχέτιση ανάμεσα σε δυο μεθόδους που μετρούν την ίδια ιδιότητα είναι μια ένδειξη ότι το δείγμα που επιλέχθηκε καλύπτει μεγάλο εύρος τιμών αλλά δεν αποδεικνύει αυτόματα και τη συμφωνία μεταξύ των μεθόδων. Δεδομένου κάποιου αριθμού σετ n μετρήσεων, έστω δυο μέθοδοι που αποδίδουν 2n δεδομένα. Κάθε ένα από τα n αυτά δείγματα εκπροσωπείται στο διάγραμμα από τη μέση τιμή (mean) των δυο μετρήσεων που εμφανίζεται ως τιμή της τετμημένης (άξονας x), και η διαφορά ανάμεσα στις δυο τιμές που εμφανίζεται ως τιμή της τεταγμένης (άξονας y). Οι καρτεσιανές συντεταγμένες ενός δεδομένου δείγματος Δ με τιμές Δ1 και Δ2 όπως αποτυπώνονται από τις δυο μεθόδους θα είναι Δ(x,y) = ((Δ1+Δ2)/2), (Δ1-Δ2)) 8.6 Η παραπάνω στατιστική μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των δυο μεθόδων προσδιορισμού των λόγων των συγκεντρώσεων στο ομοίωμα, α) τη μέτρηση των ολικών ενεργοτήτων στο βαθμονομητή δόσεων, πριν αυτές εισαχθούν 93

94 στο ομοίωμα και β) τη μέτρηση δειγμάτων 1ml από κάθε διαμέρισμα στο μετρητή τύπου φρεατίου. Κατασκευάστηκε έτσι το σχετικό διάγραμμα Έλεγχος κανονικότητας με το Kolmogorov-Smirnov test Το Kolmogorov-Smirnov test (K-S test), είναι μια μη-παραμετρική δοκιμασία για την ισοδυναμία μονοδιάστατων συνεχών κατανομών πιθανότητας που χρησιμοποιείται στη σύγκριση μεταξύ ενός δείγματος με μια κατανομή πιθανότητας αναφοράς (K-S test ενός δείγματος) ή μεταξύ δυο δειγμάτων (K-S test δύο δειγμάτων). Στην διατριβή αυτή χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία του ενός δείγματος, κατά την οποία ελέγχεται η μηδενική υπόθεση (null hypothesis) ότι το δείγμα προέρχεται από μια κατανομή πιθανότητας αναφοράς που τυγχάνει να είναι κανονική (normal distribution) Ευαισθησία (Sensitivity) και Ειδικότητα (Specificity) Ως Ευαισθησία μιας διαγνωστικής μεθόδου ορίζεται η πιθανότητα να προκύπτει θετική διάγνωση για ένα άτομο που όντως πάσχει από τη συγκεκριμένη ασθένεια που επιχειρείται να ανιχνευτεί ενώ ως Ειδικότητα ορίζεται η πιθανότητα να προκύπτει αρνητική διάγνωση για ένα άτομο που όντως δεν πάσχει από τη συγκεκριμένη ασθένεια. Στον Πίνακα 8.2 αποτυπώνονται σχηματικά οι σχετικοί συνδυασμοί και στον Πίνακα 8.3 δίνονται οι μαθηματικοί τύποι υπολογισμού των μεγεθών. Πίνακας 8.2 Πιθανοί συνδυασμοί της αληθούς κατάστασης της ασθένειας και του αποτελέσματος της δοκιμασίας. Αληθής κατάσταση της ασθένειας Αποτέλεσμα της δοκιμασίας Θετικό (+) Αρνητικό (-) Ασθένεια (+) a b Μη ασθένεια (-) c d Πίνακας 8.3 Μαθηματικοί ορισμοί της ευαισθησίας και της ειδικότητας με βάση τα δεδομένα του προηγούμενου πίνακα. Ευαισθησία a/(a+b) Ειδικότητα d/(c+d) 8.7 Μέθοδοι από τη νευρολογία - Η κλίμακα UPDRS Η κλίμακα UPDRS χρησιμοποιείται ευρέως για την εξέταση, καταγραφή και παρακολούθηση των συμπτωμάτων ασθενών που πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλες εξωπυραμιδικές διαταραχές, από άνοια με σωμάτια Lewy ή άλλου τύπου άνοια [91,92]. Στα συμπτώματα που εμφανίζουν αυτοί οι ασθενείς περιλαμβάνονται η υπομιμία (ανέκφραστο πρόσωπο), η διαταραχή λόγου, η βραδυκινησία, η αστάθεια στάσης και βάδισης, η ακαμψία, ο τρόμος ηρεμίας, η δυσκινησία και η δυστονία. Η κλίμακα UPDRS αποτελείται από 4 υποκλίμακες που συμβολίζονται με τη λατινική αρίθμηση Ι,ΙΙ,ΙΙΙ και ΙV και λαμβάνουν σκορ από μηδέν (0) έως τέσσερα (4) ανάλογα με τα ευρήματα, ως εξής: 94

95 0 -> φυσιολογικό 1 -> ελαφριά διαταραχή 2 -> μέτρια διαταραχή 3 -> δριμεία διαταραχή 4 -> απώλεια λειτουργίας Όσον αφορά στις υποκλίμακες: Η υποκλίμακα Ι εξετάζει τη νόηση, τη συμπεριφορά και το συναίσθημα με τη βοήθεια της εξέτασης των νοητικών λειτουργιών, της σκέψης, της κατάθλιψης και της πρωτοβουλίας. Η υποκλίμακα ΙΙ (ADL) εξετάζει τη λειτουργικότητα στις καθημερινές δραστηριότητες με τη βοήθεια της εξέτασης της ομιλίας, την ύπαρξη ή όχι σιελόρροιας, την εξέταση της κατάποσης, της ικανότητας της γραφής, του βαθμού αυτοσυντήρησης (θρέψη, ένδυση, υγιεινή), της ποιότητας της βάδισης, της ύπαρξης τρόμου και των αισθητικών ενοχλημάτων. Η υποκλίμακα ΙΙΙ αξιολογεί κλινικά τον ασθενή στο πεδίο της ομιλίας, της έκφρασης του προσώπου, της ύπαρξης τρόμου ηρεμίας, θέσης ή πρόθεσης, της δυσκαμψίας, της στάσης, της βάδισης, των αντανακλαστικών στάσης, της βραδυκινησίας και της υποκινησίας. Η υποκλίμακα IV εξετάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπευτικής αγωγής. Το αποτέλεσμα της αξιολόγησης εκφράζεται με ένα ποσοστό επί τοις εκατό (%) που αφορά στις δραστηριότητες της καθημερινής κλίμακας διαβίωσης. Το 100% αντιστοιχεί σε έναν απολύτως ανεξάρτητο άνθρωπο και το 0% σε ένα κλινήρη ασθενή που παρουσιάζει παύση των λειτουργιών του νευροφυτικού συστήματος. Έχουν γίνει προσπάθειες, όπως φαίνεται από τη διεθνή βιβλιογραφία, να συσχετιστεί η αξιολόγηση, ιδιαίτερα του κινητικού μέρους της κλίμακας, με τα αποτελέσματα μεθόδων ποσοτικοποίησης [89,118]. Στα πλαίσια τη διατριβής αυτής πραγματοποιήθηκαν σχετικές συσχετίσεις, πλην όμως, λόγω του μικρού αριθμού ασθενών για τους οποίους συμπληρώθηκε κλίμακα UPDRS και μας κοινοποιήθηκαν τα αποτελέσματα, αποφασίστηκε να μην περιληφθούν τα διαγράμματα και τα αποτελέσματα των συσχετίσεων στη διατριβή αυτή, προσβλέποντας σε μια αυτοτελή ανακοίνωση-δημοσίευση, όταν τα σχετικά περιστατικά φτάσουν σε ικανοποιητικό αριθμό. 95

96 96

97 9. Αποτελέσματα των μελετών του ομοιώματος 9.1 Μελέτη του ομοιώματος με τη γ-camera Προσδιορισμός των πραγματικών λόγων των συγκεντρώσεων στα διάφορα διαμερίσματα του ομοιώματος προς το υπόστρωμα, με δυο μεθόδους Συσχέτιση των αποτελεσμάτων Όπως περιγράφηκε στο προηγούμενο κεφάλαιο, προκειμένου οι δείκτες που αποδίδονται από τις διάφορες μεθόδους ποσοτικοποίησης να συγκριθούν με τους πραγματικούς λόγους των συγκεντρώσεων στα διάφορα διαμερίσματα του ομοιώματος, επιλέχθηκαν δυο διαφορετικές μεθοδολογίες προσδιορισμού των λόγων αυτών. Στην πρώτη περίπτωση, μετρήθηκαν στο βαθμονομητή δόσεων κατά την πλήρωση των διαμερισμάτων του ομοιώματος, οι συνολικές ενεργότητες που εισήχθησαν στα διαμερίσματα. Χρησιμοποιώντας τον δεδομένο όγκο του κάθε διαμερίσματος, υπολογίστηκαν οι συγκεντρώσεις και επακόλουθα οι λόγοι των συγκεντρώσεων. Στη δεύτερη περίπτωση, συλλέχθηκαν δείγματα 1ml (aliquots) από κάθε διαμέρισμα του ομοιώματος, μετά το πέρας της απεικόνισης, και μετρήθηκαν στο μετρητή τύπου φρεατίου προκειμένου να προσδιοριστούν και πάλι οι λόγοι των συγκεντρώσεων. Πραγματοποιήθηκαν έξι (6) διαφορετικές πληρώσεις του ομοιώματος με στόχο την κάλυψη των θεωρητικών λόγων συγκεντρώσεων από 1:2 έως 1:10, εύρος που καλύπτεται σε παρόμοιες μελέτες της διεθνούς βιβλιογραφίας [112,119,120]. Το εύρος αυτό θεωρείται ότι υπερκαλύπτει τους αντίστοιχους λόγους των συγκεντρώσεων στους εγκεφάλους ασθενών, από πολύ παθολογικές περιπτώσεις (λόγος 1:2) έως λόγους μεγαλύτερους των άνω ορίων ασθενών που δεν πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή, όπως επιβεβαιώνεται και από τη μελέτη αυτή (βλ. Κεφάλαιο Συζήτηση). Οι τελικοί μετρημένοι λόγοι των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα, από τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων (παράθυρο 123 Ι, χρόνος μέτρησης 1min), βρέθηκαν να καλύπτουν το εύρος 1:2,78 έως 1:10,00 από δε τις μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου το εύρος 1:2,31 έως 1:9,48. Οι λόγοι των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως προκύπτουν από τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων (πριν το γέμισμα) και δειγμάτων 1ml στο μετρητή τύπου φρεατίου (μετά το γέμισμα), για τις έξι (6) διαφορετικές πληρώσεις του ομοιώματος, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.1. Πίνακας 9.1 Λόγοι των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως προκύπτουν από τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων (πριν το γέμισμα) και δειγμάτων 1ml στο μετρητή τύπου φρεατίου (μετά το γέμισμα). Dose calibrator ratio Well counter ratio 2,78 2,31 3,28 2,53 6,49 5,44 7,71 8,00 8,85 8,18 10,00 9,48 97

98 Με τις έξι (6) πληρώσεις του ομοιώματος πραγματοποιήθηκαν ισάριθμες μελέτες. Με την τελευταία πλήρωση πραγματοποιήθηκαν δυο ανεξάρτητες μελέτες με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας. Οι παράμετροι απόκτησης δεδομένων παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.2. Πίνακας 9.2 Οι παράμετροι απόκτησης δεδομένων κατά την απεικόνιση του ομοιώματος με τη γ- camera. Ραδιονουκλίδιο 1213 I Κατευθυντήρας Χαμηλής ενέργειας Υψηλής Διακριτικής Ικανότητας (Low Energy High Resolution - LEHR) Μέγεθος μήτρας απεικόνισης 128x128 Μέγεθος εικονοστοιχείου 2.33mm Αριθμός προβολών 120 Χρόνος ανά προβολή (sec) 40 Συνολικός αριθμός κρούσεων > Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων επιβεβαίωσε τη λογική σκέψη ότι πρέπει να υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ των δυο μεθόδων προσδιορισμού των λόγων των συγκεντρώσεων, δηλαδή με μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα (πριν το γέμισμα) και με μετρήσεις των δειγμάτων του 1ml (aliquots) από κάθε διαμέρισμα στο μετρητή τύπου φρεατίου (μετά την απεικόνιση). Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ μετρήσεων περιγράφεται από την εξίσωση y=1,023x-0,690 με R 2 =0,982 στην περίπτωση της αυθόρμητης χάραξης και απεικονίζεται γραφικά στο Διάγραμμα 9.1. Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 Βαθμονομητής δόσεων/μετρητής τύπου φρεατίου y = 1,0233x - 0,6907 R² = 0,9827 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.1 Συσχέτιση των λόγων των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα (πριν το γέμισμα) και από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) από κάθε διαμέρισμα στο μετρητή τύπου φρεατίου (μετά την απεικόνιση). Η συμφωνία των δυο μεθόδων με τις οποίες προσδιορίστηκαν οι λόγοι των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, ελέγχθηκε μέσω της δημιουργίας διαγράμματος Bland-Altman (βλ. Παράγραφο 8.6.2) το οποίο παρουσιάζεται στο Διάγραμμα

99 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διαφορά τιμών (Difference) 1,5 Διάγραμμα Bland-Altman (Βαθμονομητής δόσεων/μετρητής τύπου φρεατίου) 1 0,5 0-0, Ημιάθροισμα τιμών (Semi-average) data bias bias+1.96std bias-1.96std Διάγραμμα 9.2 Διάγραμμα Bland Altman για τη συσχέτιση των λόγων των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα (πριν το γέμισμα) και από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) από κάθε διαμέρισμα στο μετρητή τύπου φρεατίου (μετά την απεικόνιση). Η διαφορά των τιμών υπολογίστηκε ως την τιμή του βαθμονομητή δόσεων μείον την τιμή του μετρητή τύπου φρεατίου για κάθε λόγο συγκεντρώσεων. Η ανάλυση έδωσε για το συστηματικό λάθος (systematic error bias), την τυπική απόκλιση (Standard Deviation SD), και τα όρια συμφωνίας (limits of agreement bias ± 1,96SD) τις ακόλουθες τιμές: bias = 0,53, SD = 0,41 και limits of agreement = [-0,27, 1,33]% (βλ. Κεφάλαιο Συζήτηση). Ακολούθως, προσδιορίστηκε ο απλός συντελεστής που θα επιτρέπει τη μετατροπή των λόγων των συγκεντρώσεων από τη μια μέθοδο στην άλλη. Στην ευθεία που προέκυψε από την ανάλυση παλινδρόμησης και παρουσιάζεται στο Διάγραμμα 9.3, επιβλήθηκε ο όρος, η ευθεία να διέρχεται από την αρχή των αξόνων, μεθοδολογία που ακολουθείται σε πρόσφατο άρθρο πανευρωπαϊκής μελέτης [112]. Βαθμονομητής δόσεων/μετρητής τύπου φρεατίου 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 y = 0,9381x R² = 0,9748 0,00-2,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00-2,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.3 Συσχέτιση των λόγων των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα με τις δυο μεθόδους στο ομοίωμα, με τη συνθήκη, η ευθεία που προκύπτει από την ανάλυση παλινδρόμησης να διέρχεται από την αρχή των αξόνων. 99

100 Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ μετρήσεων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,938x με R 2 =0,974. Επομένως, ο συντελεστής μετατροπής που επιτρέπει τη μετατροπή των λόγων των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα από τη μια μέθοδο στην άλλη, δηλαδή, μεταξύ των μετρήσεων στο βαθμονομητή δόσεων και των μετρήσεων στο μετρητή τύπου φρεατίου, προκύπτει ίσος με 0, Οπτική αξιολόγηση των εικόνων του ομοιώματος Αντιπροσωπευτικές εικόνες του ομοιώματος, όπως αυτό απεικονίζεται με τη γ-camera μετά την ανασύνθεση, δίνονται στην Εικόνα 9.1. Παρατηρούμε την κατανομή του ραδιονουκλιδίου στα διαμερίσματα του ομοιώματος που προσομοιάζουν τα ραβδωτά σώματα του εγκεφάλου. Εικόνα 9.1 Εικόνες μελέτης του ομοιώματος με τη γ-camera, μετά από ανασύνθεση στο σταθμό επεξεργασίας Pegasys. Στις δυο άνω εικόνες εμφανίζονται λοξές εγκάρσιες τομές του ομοιώματος σε διαφορετικά ύψη, ενώ, στις δυο κάτω εικόνες εμφανίζονται στεφανιαίες τομές στο ύψος του κέντρου των δυο ραβδωτών σωμάτων Η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης στις εικόνες του ομοιώματος Με τον όρο manual μέθοδος ποσοτικοποίησης αναφερόμαστε στη μέθοδο ποσοτικοποίησης με χειροκίνητο (manual) σχεδιασμό περιοχών ενδιαφέροντος (ROIs). Με τον τρόπο αυτό θα αναφέρεται σε όλη τη διατριβή. Στην Εικόνα 9.2 παρουσιάζονται δυο εικόνες του ομοιώματος, μετά από ανασύνθεση στο σταθμό επεξεργασίας PEGASYS, στις οποίες έχουν σχεδιαστεί χειροκίνητα περιοχές ενδιαφέροντος προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. Στη δεύτερη από τις δυο εικόνες, έχει γίνει διόρθωση για εξασθένηση με τη μέθοδο Chang (βλ. Παράγραφο 8.3.2). Για την απεικόνιση του ομοιώματος έχουν χρησιμοποιηθεί οι ίδιες παράμετροι που χρησιμοποιούνται και στις μελέτες ασθενών. 100

101 α Εικόνα 9.2 Manual μέθοδος ποσοτικοποίησης. Εικόνες του ομοιώματος, μετά από ανασύνθεση στο σταθμό επεξεργασίας PEGASYS, α) χωρίς εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση και β) με εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang, στις οποίες έχουν χειροκίνητα σχεδιαστεί περιοχές ενδιαφέροντος (ROIs) προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις Η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Τα αποτελέσματα από τη manual μέθοδο ποσοτικοποίησης, για τον υπολογιζόμενο απλό λόγο (ratio) και την υπολογιζόμενη ειδική πρόσληψη (specific uptake) που υπολογίστηκε με το λογιστικό φύλλο του Παραρτήματος 16.4, από τις εικόνες του ομοιώματος στη γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac), σε σχέση με τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.3. Πίνακας 9.3 Αποτελέσματα από τη manual μέθοδο ποσοτικοποίησης για τον υπολογιζόμενο απλό λόγο (ratio) και την υπολογιζόμενη ειδική πρόσληψη (specific uptake), από τις εικόνες του ομοιώματος στη γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac), σε σχέση με τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων. Dose calibrator ratio Manual (ratio) no-ac Manual (specific uptake) 101 Manual (ratio) Ac β Manual (specific uptake) R L mean R L mean R L mean R L mean 2,78 1,68 1,80 1,74 0,68 0,80 0,74 1,54 1,77 1,66 0,54 0,77 0,66 3,28 1,64 1,79 1,72 0,64 0,79 0,72 1,71 1,84 1,78 0,71 0,84 0,78 6,49 3,23 3,12 3,18 1,88 1,77 1,83 3,05 3,05 3,05 2,05 2,05 2,05 7,71 4,30 4,51 4,41 2,58 2,94 2,76 3,98 4,25 4,12 2,98 3,25 3,12 8,85 4,67 4,76 4,72 3,37 3,03 3,20 4,50 4,16 4,33 3,50 3,16 3,33 10,00 5,00 4,92 4,96 4,00 3,92 3,96 5,31 5,27 5,29 4,31 4,24 4,28 10,00* 4,90 4,66 4,78 3,90 3,66 3,78 5,67 5,39 5,53 4,67 4,39 4,53 *Ανεξάρτητες μετρήσεις με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας με την ίδια πλήρωση του ομοιώματος. Τα αποτελέσματα της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του απλού λόγου

102 διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,470x+0,339 με R 2 =0,967 και απεικονίζεται γραφικά στο Διάγραμμα 9.4α. Αποτελέσματα χειροκίνητης μεθόδου (ratio) - (no ac) Βαθμονομητής δόσεων - "manual" μέθοδος (ratio) στις εικόνες της γ-camera (no-ac) 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 y = 0,4706x + 0,3399 R² = 0,9676 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.4α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης με τη μορφή του απλού λόγου (ratio) στις εικόνες της γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα, στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων. Ακολούθως, τα αποτελέσματα της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της ειδικής πρόσληψης (specific uptake), στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων και παρουσιάζονται στο παρακάτω διάγραμμα 9.4β. Η ειδική πρόσληψη υπολογίστηκε από τα δεδομένα της χειροκίνητης μεθόδου με το λογιστικό φύλλο που αναπτύχθηκε για τις μελέτες ασθενών και μπορεί να βρεθεί στο σχετικό Παράρτημα Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων της ειδικής πρόσληψης, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,448x-0,718 με R 2 =0,

103 Αποτελέσματα χειροκίνητης μεθόδου (specific activity) - (no ac) 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 Βαθμονομητής δόσεων - "manual" μέθοδος (specific uptake) στις εικόνες της γ-camera (no-ac) y = 0,4482x - 0,7184 R² = 0,9799 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.4β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της χειροκίνητης μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) στις εικόνες χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac), με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα, στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων. Τα αποτελέσματα της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,517x+0,048 με R 2 =0,976 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.5α. Αποτελέσματα χειροκίνητης μεθόδου (ratio) - (ac) Βαθμονομητής δόσεων - "manual" μέθοδος (ratio) στις εικόνες της γ-camera (ac) 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 y = 0,5174x + 0,048 R² = 0,9763 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.5α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης με τη μορφή του απλού λόγου (ratio) στις εικόνες της γ-camera με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων. 103

104 Τέλος, τα αποτελέσματα της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της ειδικής πρόσληψης (specific uptake), στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η ειδική πρόσληψη υπολογίστηκε από τα δεδομένα της χειροκίνητης μεθόδου με το σχετικό λογιστικό φύλλο. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων της ειδικής πρόσληψης, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,516x-0,948 με R 2 =0,976 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.5β. Αποτελέσματα χειροκίνητης μεθόδου (specific activity) - (ac) 5,00 4,50 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Βαθμονομητής δόσεων - "manual" μέθοδος (specific uptake) στις εικόνες της γ-camera (ac) y = 0,5166x - 0,9483 R² = 0,9764 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.5β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) στις εικόνες της γ- camera με διόρθωση για εξασθένηση (ac), με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Τα αποτελέσματα από τη manual μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στον υπολογιζόμενο απλό λόγο (ratio) και την υπολογιζόμενη ειδική πρόσληψη (specific uptake), σε σχέση με τις μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου από τις εικόνες του ομοιώματος στη γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση και μετά από διόρθωση για εξασθένηση, παρουσιάζονται στον Πίνακα

105 Πίνακας 9.4 Αποτελέσματα από τη manual μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στον υπολογιζόμενο απλό λόγο (ratio) και την υπολογιζόμενη ειδική πρόσληψη (specific uptake), σε σχέση με τις μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου, από τις εικόνες του ομοιώματος στη γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac). Wellcounter ratio Manual (ratio) no-ac Manual (specific uptake) Manual (ratio) ac Manual (specific uptake) R L mean R L mean R L mean R L mean 2,31 1,68 1,80 1,74 0,68 0,80 0,74 1,54 1,77 1,66 0,54 0,77 0,66 2,53 1,64 1,79 1,72 0,64 0,79 0,72 1,71 1,84 1,78 0,71 0,84 0,78 5,44 3,23 3,12 3,18 1,88 1,77 1,83 3,05 3,05 3,05 2,05 2,05 2,05 8,00 4,30 4,51 4,41 2,58 2,94 2,76 3,98 4,25 4,12 2,98 3,25 3,12 8,18 4,67 4,76 4,72 3,37 3,03 3,20 4,50 4,16 4,33 3,50 3,16 3,33 9,48 5,00 4,92 4,96 4,00 3,92 3,96 5,31 5,27 5,29 4,31 4,24 4,28 9,48* 4,90 4,66 4,78 3,90 3,66 3,78 5,67 5,39 5,53 4,67 4,39 4,53 *Ανεξάρτητες μετρήσεις με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας με την ίδια πλήρωση του ομοιώματος. Τα αποτελέσματα της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από τις μετρήσεις των δειγμάτων 1ml στο μετρητή τύπου φρεατίου. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac), με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,460x+0,654 με R 2 =0,986 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.6α. Αποτελέσματα χειροκίνητης μεθόδου (ratio) - (no ac) 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 Μετρητής τύπου φρεατίου - "manual" μέθοδος (ratio) στις εικόνες της γ-camera (no-ac) y = 0,4604x + 0,6542 R² = 0,9868 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.6α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης με τη μορφή του απλού λόγου (ratio) στις εικόνες της γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) στο μετρητή τύπου φρεατίου. 105

106 Ακολούθως, τα αποτελέσματα της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της ειδικής πρόσληψης (specific uptake), στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από τις μετρήσεις των δειγμάτων 1ml στο μετρητή τύπου φρεατίου. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,434x+0,393 με R 2 =0,981 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.6β. Αποτελέσματα χειροκίνητης μεθόδου (specific activity) - (no ac) 4,50 4,00 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Μετρητής τύπου φρεατίου - "manual" μέθοδος (specific uptake) στις εικόνες της γ-camera (no-ac) y = 0,4345x - 0,3937 R² = 0,9816 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.6β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης με τη μορφή της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) στις εικόνες χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) στο μετρητή τύπου φρεατίου. Τα αποτελέσματα της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από τις μετρήσεις των δειγμάτων 1ml στο μετρητή τύπου φρεατίου. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες που προέκυψαν μετά από διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,502x+0,420 με R 2 =0,979 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.7α. 106

107 Αποτελέσματα χειροκίνητης μεθόδου (ratio) - (ac) 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 Μετρητής τύπου φρεατίου - "manual" μέθοδος (ratio) στις εικόνες της γ-camera (ac) y = 0,5021x + 0,4204 R² = 0,9795 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.7α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης με τη μορφή της απλού λόγου (ratio) στις εικόνες της γ-camera με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) στο μετρητή τύπου φρεατίου. Ακολούθως, τα αποτελέσματα της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της ειδικής πρόσληψης (specific uptake), στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από τις μετρήσεις των δειγμάτων 1ml στο μετρητή τύπου φρεατίου. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του απλού λόγου διαμερίσματος προς υπόστρωμα (ratio), στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac), με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,501x-0,576 με R 2 =0,979 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.7β. Αποτελέσματα χειροκίνητης μεθόδου (specific activity) - (ac) 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 Μετρητής τύπου φρεατίου - "manual" μέθοδος (specific uptake) στις εικόνες της γ-camera (ac) y = 0,5013x - 0,5767 R² = 0,9797 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.7β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της manual μεθόδου ποσοτικοποίησης με τη μορφή της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) στις εικόνες με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) στο μετρητή τύπου φρεατίου. 107

108 9.1.4 Το πακέτο λογισμικού QuantiSPECT στις εικόνες του ομοιώματος Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης του πακέτου QuantiSPECT Στην Εικόνα 9.3 παρουσιάζονται δυο αντιπροσωπευτικές εικόνες του ομοιώματος μετά από ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και επεξεργασία με τη μέθοδο επεξεργασίας two box, στις οποίες διακρίνονται οι περιοχές ενδιαφέροντος που έχουν τοποθετηθεί προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. Στη δεύτερη εικόνα έχει γίνει διόρθωση για εξασθένηση με τη μέθοδο Chang. Η απεικόνιση του ομοιώματος έχει γίνει με τις παραμέτρους που χρησιμοποιούνται και στις μελέτες ασθενών. α Εικόνα 9.3 Μέθοδος επεξεργασίας two box. Εικόνες του ομοιώματος, μετά από ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT, α) χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και, β) με εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης (ac) με τη μέθοδο Chang, στις οποίες διακρίνονται οι περιοχές ενδιαφέροντος που έχουν τοποθετηθεί προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Τα αποτελέσματα από την two box μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στο δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI), βλ. σχέση 8.1, που αποδίδει η συγκεκριμένη μέθοδος, σε σχέση με τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac), παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.5. β 108

109 Πίνακας 9.5 Αποτελέσματα από την two box μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στο δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) που αποδίδει η συγκεκριμένη μέθοδος σε σχέση με τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων, από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac). Dose calibrator ratio Δείκτης ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index -SBI) no-ac ac R L mean R L mean 2,78 1,93 1,92 1,93 2,34 2,35 2,35 3,28 2,18 1,96 2,07 2,62 2,48 2,55 6,49 4,77 4,57 4,67 4,87 5,15 5,01 7,71 6,37 6,17 6,27 8,39 8,28 8,34 8,85 5,83 6,14 5,99 8,40 8,49 8,45 10, ,00* 8,38 8,51 8,45 9,90 9,75 9,83 *Ανεξάρτητες μετρήσεις με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας με την ίδια πλήρωση του ομοιώματος. Τα αποτελέσματα της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη ειδικής σύνδεσης για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,848x-0,634 με R 2 =0,966 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.8α. Αποτελέσματα μεθόδου "two box" (no-ac) 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 Βαθμονομητής δόσεων - Μέθοδος "two box" στις εικόνες της γ-camera (no-ac) y = 0,8485x - 0,6342 R² = 0,966 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.8α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες της γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα. 109

110 Τα αποτελέσματα της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη ειδικής σύνδεσης για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac), με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=1,063x-0,869 με R 2 =0,965 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.8β. Αποτελέσματα μεθόδου "two box" (ac) 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 Βαθμονομητής δόσεων - Μέθοδος "two box" στις εικόνες της γ-camera (ac) y = 1,0633x - 0,8699 R² = 0,9657 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.8β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες της γ-camera με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Τα αποτελέσματα από την two box μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στο δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) σε σχέση με τις μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου, από τις εικόνες του ομοιώματος στη γ- camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac), παρουσιάζονται στον Πίνακα

111 Πίνακας 9.6 Αποτελέσματα από την two box μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στο δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) σε σχέση με τις μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου από τις εικόνες στη γ-camera του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac). Well counter ratio Δείκτης ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index -SBI) no-ac ac R L mean R L mean 2,31 1,93 1,92 1,93 2,34 2,35 2,35 2,53 2,18 1,96 2,07 2,62 2,48 2,55 5,44 4,77 4,57 4,67 4,87 5,15 5,01 8,00 6,37 6,17 6,27 8,39 8,28 8,34 8,18 5,83 6,14 5,99 8,40 8,49 8,45 9, , ,63 9,48* 8,38 8,51 8,45 9,90 9,75 9,83 *Ανεξάρτητες μετρήσεις με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας με την ίδια πλήρωση του ομοιώματος. Τα αποτελέσματα της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη ειδικής σύνδεσης για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,824x-0,031 με R 2 =0,972 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.9α. Αποτελέσματα μεθόδου "two box" (no-ac) 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 Μετρητής τύπου φρεατίου - Μέθοδος "two box" στις εικόνες της γ-camera (no-ac) y = 0,8246x - 0,0319 R² = 0,9722 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.9α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες της γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) στο μετρητή τύπου φρεατίου. Τα αποτελέσματα της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) για το ραβδωτό σώμα, 111

112 στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων, όπως περιγράφηκε παραπάνω. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε ισχυρή γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη ειδικής σύνδεσης για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac), με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=1,045x- 0,193 με R 2 =0,995 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.9β. Αποτελέσματα μεθόδου "two box" (ac) 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 Μετρητής τύπου φρεατίου - Μέθοδος "two box" στις εικόνες της γ-camera (ac) y = 1,0457x - 0,1938 R² = 0,995 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.9β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες της γ-camera με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) στο μετρητή τύπου φρεατίου Η three box μέθοδος ποσοτικοποίησης του πακέτου QuantiSPECT Στην Εικόνα 9.4 παρουσιάζονται δυο αντιπροσωπευτικές εικόνες του ομοιώματος μετά από ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και επεξεργασία με τη μέθοδο επεξεργασίας three box, στις οποίες διακρίνονται οι περιοχές ενδιαφέροντος που έχουν τοποθετηθεί προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. Στη δεύτερη εικόνα έχει γίνει διόρθωση για εξασθένηση με τη μέθοδο Chang. Η απεικόνιση του ομοιώματος έχει γίνει με τις παραμέτρους που χρησιμοποιούνται και στις μελέτες ασθενών. 112

113 α Εικόνα 9.4 Μέθοδος επεξεργασίας three box. Εικόνα του ομοιώματος, μετά από ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT, α) χωρίς διόρθωση για εξασθένηση και, β) με εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction), στις οποίες επικάθονται περιοχές ενδιαφέροντος που έχουν τοποθετηθεί προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις Η three box μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Τα αποτελέσματα από την three box μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στο δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI), βλ. σχέση 8.2, που αποδίδει η συγκεκριμένη μέθοδος, σε σχέση με τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση και μετά από διόρθωση για εξασθένηση, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.7. Πίνακας 9.7 Αποτελέσματα από την three box μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στο δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) σε σχέση με τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων από τις εικόνες του ομοιώματος στη γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac). Dose calibrator ratio Δείκτης ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) no-ac ac R L mean R L mean 2, , ,50 3, , ,00 6, , ,50 7, , ,50 8, , ,00 10, ,00* , ,00 *Ανεξάρτητες μετρήσεις με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας με την ίδια πλήρωση του ομοιώματος. Τα αποτελέσματα της three box μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης για το ραβδωτό 113 β

114 σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=10,25x-13,24 με R 2 =0,862 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.10α. Αποτελέσματα μεθόδου "three box" (no-ac) 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 Βαθμονομητής δόσεων - Μέθοδος "three box" στις εικόνες της γ-camera (no-ac) y = 10,256x - 13,241 R² = 0,862 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.10α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της three box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες της γ-camera χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα. Τα αποτελέσματα της three box μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες της γ-camera που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac), με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=9,374x- 6,702 με R 2 =0,978 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.10β. Αποτελέσματα μεθόδου "three box" (ac) 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00 Βαθμονομητής δόσεων - Μέθοδος "three box" στις εικόνες της γ-camera (ac) y = 9,3746x - 6,7021 R² = 0,9787 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.10β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της three box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα. 114

115 Η three box μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Τα αποτελέσματα από την three box μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στο δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) σε σχέση με τις μετρητή τύπου φρεατίου από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση και μετά από διόρθωση για εξασθένηση, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.8. Πίνακας 9.8 Αποτελέσματα από την three box μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στο δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) σε σχέση με τις μετρητή τύπου φρεατίου από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac). Well counter ratio Δείκτης ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) no-ac ac R L mean R L mean 2, , ,50 2, , ,00 5, , ,50 8, , ,50 8, , ,00 9, , ,00 9,48* , ,00 *Ανεξάρτητες μετρήσεις με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας με την ίδια πλήρωση του ομοιώματος. Τα αποτελέσματα της three box μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (noac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=10,30x-8,121 με R 2 =0,926 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.11α. 115

116 Μετρητής τύπου φρεατίου - Μέθοδος "three box" στις εικόνες της γ-camera (no-ac) Αποτελέσματα μεθόδου "three box" (no-ac) 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 y = 10,301x - 8,1215 R² = 0,9265 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.11α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της three box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) στο μετρητή τύπου φρεατίου. Τα αποτελέσματα της three box μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή του δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης (Total Binding Potential Index TBPI) για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη ολικού δυναμικού σύνδεσης για το ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac), με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=9,018x+0,560 με R 2 =0,964 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.11β. Αποτελέσματα μεθόδου "three box" (ac) 100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 Μετρητής τύπου φρεατίου - Μέθοδος "three box" στις εικόνες της γ-camera (ac) y = 9,018x + 0,5603 R² = 0,9649 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.11β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της three box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml (aliquots) στο μετρητή τύπου φρεατίου. 116

117 Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης του πακέτου QuantiSPECT Στην Εικόνα 9.5 παρουσιάζονται δυο αντιπροσωπευτικές εικόνες του ομοιώματος μετά από ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και επεξεργασία με τη μέθοδο επεξεργασίας crescent, στις οποίες διακρίνονται οι περιοχές ενδιαφέροντος που έχουν τοποθετηθεί προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. Στη δεύτερη εικόνα έχει γίνει διόρθωση για εξασθένηση με τη μέθοδο Chang. α Εικόνα 9.5 Μέθοδος επεξεργασίας crescent. Εικόνα του ομοιώματος, μετά από ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT, α) χωρίς διόρθωση για εξασθένηση και, β) με εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction), στις οποίες επικάθονται περιοχές ενδιαφέροντος που έχουν τοποθετηθεί προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Τα αποτελέσματα από την crescent μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στην πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα σε σχέση με τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση και μετά από διόρθωση για εξασθένηση, παρουσιάζονται στον Πίνακα 9.9. Πίνακας 9.9 Αποτελέσματα από την crescent μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στην πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα σε σχέση με τις μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac). Dose calibrator ratio Πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα (Striatum Uptake - SU) no-ac ac R L mean R L mean 2,78 0,42 0,51 0,47 0,69 0,74 0,72 3,28 0,55 0,61 0,58 0,75 0,78 0,77 6,49 1,07 0,98 1,03 1,41 1,31 1,36 7,71 1,86 2,18 2,02 1,97 2,09 2,03 8,85 1,79 1,96 1,88 2,41 2,49 2,45 10, , ,05 10,00* 2,66 2,71 2,69 3,22 3,15 3,19 *Ανεξάρτητες μετρήσεις με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας με την ίδια πλήρωση του ομοιώματος. 117 β

118 Τα αποτελέσματα της crescent μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα (striatum uptake), βλ. σχέση 8.3, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων της πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,292x-0,455 με R 2 =0,927 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.12α. Αποτελέσματα μεθόδου "crescent" (no-ac) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Βαθμονομητής δόσεων - Μέθοδος "crescent" στις εικόνες της γ-camera (no-ac) y = 0,2928x - 0,4558 R² = 0, ,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων Διάγραμμα 9.12α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της crescent μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα. Τα αποτελέσματα της crescent μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα (striatum uptake), στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων της πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac), με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,332x-0,396 με R 2 =0,950 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.12β. 118

119 Αποτελέσματα μεθόδου "crescent" (ac) Διάγραμμα 9.12β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της two box μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων των ενεργοτήτων που εισήχθησαν στο ομοίωμα Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης και οι μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Τα αποτελέσματα από την crescent μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στην πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα σε σχέση με τις μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση και μετά από διόρθωση για εξασθένηση παρουσιάζονται στον παρακάτω Πίνακα Πίνακας 9.10 Αποτελέσματα από την crescent μέθοδο ποσοτικοποίησης που αφορούν στην πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα σε σχέση με τις μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου από τις εικόνες του ομοιώματος χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) και μετά από διόρθωση για εξασθένηση (ac). Πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα (Striatum Uptake - SU) Well counter ratio 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Βαθμονομητής δόσεων - Μέθοδος "crescent" στις εικόνες της γ-camera (ac) no-ac y = 0,3325x - 0,3969 R² = 0, ,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Μετρήσεις στο βαθμονομητή δόσεων ac R L mean R L mean 2,31 0,42 0,51 0,47 0,69 0,74 0,72 2,53 0,55 0,61 0,58 0,75 0,78 0,77 5,44 1,07 0,98 1,03 1,41 1,31 1,36 8,00 1,86 2,18 2,02 1,97 2,09 2,03 8,18 1,79 1,96 1,88 2,41 2,49 2,45 9, ,48* 2,66 2,71 2,69 3,22 3,15 3,19 *Ανεξάρτητες μετρήσεις με διαφορά 24 ωρών για λόγους ελέγχου της επαναληψιμότητας με την ίδια πλήρωση του ομοιώματος. Τα αποτελέσματα της crescent μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα (striatum uptake), στις εικόνες που προέκυψαν 119

120 χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων της πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν χωρίς διόρθωση για εξασθένηση, με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,288x-0,274 με R 2 =0,960 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.13α. Αποτελέσματα μεθόδου "crescent" (no-ac) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Μετρητής τύπου φρεατίου - Μέθοδος "crescent" στις εικόνες της γ-camera (no-ac) y = 0,2886x - 0,2742 R² = 0, ,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.13α Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της crescent μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες χωρίς διόρθωση για εξασθένηση (no-ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml στο μετρητή τύπου φρεατίου. Τα αποτελέσματα της crescent μεθόδου ποσοτικοποίησης, με τη μορφή της πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα (striatum uptake), στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac) συσχετίσθηκαν με τα δεδομένα από το βαθμονομητή δόσεων. Από τη στατιστική επεξεργασία των δεδομένων προέκυψε γραμμική συσχέτιση μεταξύ των μετρήσεων της πρόσληψης στο ραβδωτό σώμα, στις εικόνες που προέκυψαν μετά την εφαρμογή διόρθωσης για εξασθένηση (ac), με τα δεδομένα από το μετρητή τύπου φρεατίου. Η γραμμική σχέση μεταξύ των δυο σετ δεδομένων περιγράφεται από την εξίσωση y=0,321x- 0,148 με R 2 =0,945 όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 9.13β. 120

121 Αποτελέσματα μεθόδου "crescent" (ac) 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Μετρητής τύπου φρεατίου - Μέθοδος "crescent" στις εικόνες της γ-camera (ac) y = 0,3212x - 0,1482 R² = 0, ,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 Μετρήσεις στο μετρητή τύπου φρεατίου Διάγραμμα 9.13β Συσχέτιση των ποσοτικών αποτελεσμάτων από την εφαρμογή της crescent μεθόδου ποσοτικοποίησης στις εικόνες με διόρθωση για εξασθένηση (ac) με τους λόγους των συγκεντρώσεων του ραβδωτού σώματος προς το υπόστρωμα στο ομοίωμα, όπως αυτές προκύπτουν από μετρήσεις δειγμάτων 1ml στο μετρητή τύπου φρεατίου. 9.2 Απεικόνιση του ομοιώματος κεφαλής ραβδωτών σωμάτων με τον μαγνητικό τομογράφο Η απεικόνιση του ομοιώματος με τομογραφία μαγνητικού συντονισμού έγινε στο μαγνητικό τομογράφο Impact EXPERT 1T, έντασης μαγνητικού πεδίου 1Tesla, του οίκου SIEMENS (Siemens, Erlangen, GmbH) στο ακτινολογικό εργαστήριο του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». Για την απεικόνιση του ομοιώματος στον μαγνητικό τομογράφο χρησιμοποιήθηκε υδατικό διάλυμα της σκιαγραφικής ουσίας Omniscan (GE Healthcare), συγκέντρωσης 0,5 mmol/ml αναλογίας περίπου 1:30 μέρη. Με το διάλυμα αυτό πληρώθηκαν τα τέσσερα διαμερίσματα των ραβδωτών σωμάτων. Το διαμέρισμα του εγκεφάλου πληρώθηκε με νερό. Στην Εικόνα 9.6 παρουσιάζεται το ομοίωμα τοποθετημένο στην εξεταστική τράπεζα του μαγνητικού τομογράφου πριν την είσοδό του σε αυτόν για την έναρξη της μελέτης. Εικόνα 9.6 Το ανθρωπομορφικό ομοίωμα κεφαλής ραβδωτών σωμάτων στο μαγνητικό τομογράφο του ακτινολογικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». 121

122 Για την απεικόνιση του ομοιώματος χρησιμοποιήθηκαν α) μια ακολουθία Spin Echo (Τ1 weighted με επιβάρυνση της Τ1 παραμέτρου) καθώς και β) μια τρισδιάστατη ακολουθία με προετοιμασία της μαγνήτισης (3D-Magnetization Prepared Rapid Acquisition Gradient Echo sequence 3D-MPRAGE) (Τ2 weighted με επιβάρυνση της Τ2 παραμέτρου). Στοιχεία των ακολουθιών δίνονται στον Πίνακα Πίνακας 9.12 Στοιχεία των ακολουθιών που χρησιμοποιήθηκαν για την απεικόνιση του ομοιώματος με τομογραφία μαγνητικού συντονισμού Ακολουθία Spin Echo (T1) 3D-MPRAGE (T2) Κατηγορία ακολουθίας SE 3D-GRE Μέγεθος Μήτρας 256x x256 Πεδίο απεικόνισης (cm) 25x25 25x25 Πάχος τομής (mm) TR 570ms 15ms TE 15ms 7ms Flip angle o Αντιπροσωπευτικές εικόνες του ομοιώματος από την απεικόνισή του με τομογραφία μαγνητικού συντονισμού, με επιβάρυνση της Τ1 και Τ2 παραμέτρου αντίστοιχα, δίνονται στις Εικόνες 9.7α και 9.7β. Εικόνα 9.7α Εγκάρσια τομή του Alderson phantom (ακολουθία Spin Echo / T1 weighted) στο μαγνητικό τομογράφο του ακτινολογικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». 122

123 Εικόνα 9.7β Εγκάρσια τομή του Alderson phantom (ακολουθία 3D-MPRAGE / Τ2 weighted) στο μαγνητικό τομογράφο του ακτινολογικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». Η απεικόνιση του ομοιώματος με τομογραφία μαγνητικού συντονισμού έγινε προκειμένου να διερευνηθεί η δυνατότητα να πραγματοποιηθεί σύντηξη (fusion) των εικόνων που θα προέκυπταν, με τις αντίστοιχες εικόνες από τη μελέτη στη γ-camera προκειμένου να σχεδιαστούν περιοχές ενδιαφέροντος μεγάλης ακριβείας πάνω στις εικόνες του μαγνητικού τομογράφου. Ακολούθως, αυτές, μεταφερόμενες πάνω στις εικόνες της γ-camera, θα επέτρεπαν τη διερεύνηση της πιθανής βελτίωσης των ποσοτικών αποτελεσμάτων μέσω της ακριβούς χάραξης των περιοχών ενδιαφέροντος με τον τρόπο αυτό. Δεν κατέστη δυνατή η πρόσβαση σε κατάλληλο λογισμικό σύντηξης των εικόνων αυτών, με αποτέλεσμα να μη γίνει δυνατή η παραπάνω αναφερόμενη διερεύνηση. 123

124 124

125 10. Αποτελέσματα των μελετών ασθενών Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται σε αυτό το κεφάλαιο προέρχονται από μελέτες ασθενών που παραπέμφθηκαν για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό νόσου του Parkinson ή άλλου εξωπυραμιδικού συνδρόμου. Οι μελέτες DaTSCAN και ΙΒΖΜ έγιναν με τη μέθοδο SPECT σε συγκεκριμένη γ-camera διπλής κεφαλής του εργαστηρίου πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». Σε ένα ασθενή κατέστη δυνατή η απεικόνιση με τη χρήση του μαγνητικού τομογράφου του ακτινολογικού εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» προς εξαγωγή συμπερασμάτων, σχετικά με τα οφέλη της ύπαρξης μελέτης MRI του ασθενή που εξετάζεται για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό νόσου του Parkinson ή άλλου εξωπυραμιδικού συνδρόμου. Οι ποσοτικές μετρήσεις που έγιναν συνθέτουν μια βάση δεδομένων όλων των ασθενών που παραπέμφθηκαν στο εργαστήριο για μελέτη του νευροδιαβιβαστικού συστήματος. Ειδικότερα, στη βάση δεδομένων του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT εισήχθησαν τα αποτελέσματα των μελετών ως ανεπεξέργαστα δεδομένα (raw data) σε μορφή DICOM και ακολούθως έγιναν οι ποσοτικές μετρήσεις. Από τις εξετάσεις ασθενών που δεν βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή δημιουργήθηκε βάση φυσιολογικών δεδομένων που μπορεί να χρησιμοποιηθεί, μεταξύ άλλων, στην άμεση κατηγοριοποίηση των αποτελεσμάτων μιας νέας εξέτασης Μελέτες ασθενών με DaTSCAN Οπτική αξιολόγηση των μελετών ασθενών με DaTSCAN Αντιπροσωπευτικές εικόνες ασθενούς, που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή, μετά από μελέτη στη γ-camera με το ραδιοφάρμακο DaTSCAN και την τυπική ανασύνθεση, δίνονται στην Εικόνα Παρατηρούμε τη συμμετρική αμφοτερόπλευρη κατανομή του ραδιοφαρμάκου και την πληρότητα που παρουσιάζουν τα ραβδωτά σώματα. Αντίστοιχα, αντιπροσωπευτικές εικόνες ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή, μετά από μελέτη στη γ-camera με το ραδιοφάρμακο DaTSCAN, δίνονται προς σύγκριση στην Εικόνα Παρατηρούμε τη μη-συμμετρική κατανομή του ραδιοφαρμάκου στις δυο πλευρές. Στο περιστατικό αυτό, εμφανίζονται και τα δυο ραβδωτά σώματα, με αισθητά μειωμένη όμως καθήλωση του ραδιοφαρμάκου στην αριστερή πλευρά. 125

126 Εικόνα 10.1 Εικόνες ασθενούς που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης και ανασύνθεση στο σταθμό επεξεργασίας PEGASYS. Όπως και στην περίπτωση του ομοιώματος, στις δυο άνω εικόνες εμφανίζονται λοξές εγκάρσιες τομές σε διαφορετικά ύψη της κεφαλής, ενώ, στις δυο κάτω εικόνες εμφανίζονται στεφανιαίες τομές στο ύψος του κέντρου των δυο ραβδωτών σωμάτων. Εικόνα 10.2 Εικόνες μελέτης με DaTSCAN ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης και ανασύνθεση στο σταθμό επεξεργασίας PEGASYS. Στις δυο άνω εικόνες εμφανίζονται εγκάρσιες τομές σε διαφορετικά ύψη της κεφαλής, ενώ, στις δυο κάτω εικόνες εμφανίζονται στεφανιαίες τομές στο ύψος του κέντρου των δυο ραβδωτών σωμάτων. 126

127 Η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης σε μελέτες ασθενών με DATSCAN Στην Εικόνα 10.3, εμφανίζονται αντιπροσωπευτικές εικόνες, ενός ασθενούς που δεν πάσχει από PD ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή και ενός ασθενούς που πάσχει από PD ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή μετά από μελέτη στη γ-camera με το ραδιοφάρμακο DaTSCAN και την τυπική ανασύνθεση. Παρατηρούμε και πάλι, στην πρώτη περίπτωση τη συμμετρική αμφοτερόπλευρη κατανομή του ραδιοφαρμάκου και την πληρότητα των ραβδωτών σωμάτων χαρακτηριστικά που δεν παρατηρούνται στη δεύτερη περίπτωση. Με τη βοήθεια του λογισμικού έχουν χειροκίνητα σχεδιαστεί επτά (7) τυπικές περιοχές ενδιαφέροντος (κερκοφόροι και φακοειδείς πυρήνες, ραβδωτά σώματα και περιοχή υποστρώματος) προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. α Εικόνα 10.3 Manual μέθοδος ποσοτικοποίησης. α) Εικόνα ασθενούς που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή και β) εικόνα ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή μετά από μελέτη στη γ-camera με το ραδιοφάρμακο DaTSCAN. Η ανασύνθεση έγινε στο σταθμό επεξεργασίας PEGASYS. Στις εικόνες εμφανίζονται και οι τυπικές περιοχές ενδιαφέροντος που σχεδιάστηκαν προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. Οι αρχικές ποσοτικές μετρήσεις αποδίδονται από το λογισμικό σε αριθμό κρούσεων ανά εικονοστοιχείο (counts/pixel) και αντιστοιχούν στο μέσο όρο των κρούσεων στην περιοχή ενδιαφέροντος προς το εμβαδό της περιοχής αυτής σε κάθε εικόνα. Οι τελικές τιμές υπολογίζονται ως ο μέσος όρος των τιμών των αντίστοιχων περιοχών ενδιαφέροντος όλων των τομών στις οποίες εμφανίζονται τα ραβδωτά σώματα. Το λογιστικό φύλλο που έχει αναπτυχθεί για τον υπολογισμό των ποσοτικών δεικτών που προκύπτουν από την επεξεργασία των μετρήσεων βρίσκεται στο σχετικό παράρτημα Το πακέτο λογισμικού QuantiSPECT σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Στις Εικόνες 10.4α και 10.4β, εμφανίζονται αντιπροσωπευτικές εικόνες ενός ενδιάμεσου βήματος του λογισμικού QuantiSPECT (βήμα gallery ) για τους ίδιους ασθενείς, τον πρώτο που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή και τον δεύτερο ασθενή που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή μετά από μελέτη στη γ-camera με το β 127

128 ραδιοφάρμακο DaTSCAN, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης. Εικόνα 10.4α Ενδιάμεσο βήμα ( gallery ) στο πακέτο λογισμικού QuantiSPECT για ένα ασθενή που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης. Εικόνα 10.4β Ενδιάμεσο βήμα ( gallery ) στο πακέτο λογισμικού QuantiSPECT για ένα ασθενή που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης. 128

129 Η two box μέθοδος ποσοτικοποίησης σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Στην Εικόνα 10.5 εμφανίζονται αντιπροσωπευτικά αποτελέσματα που προέκυψαν με τη μέθοδο επεξεργασίας και ποσοτικοποίησης two box του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT. Συγκεκριμένα παρουσιάζονται, μια εικόνα του παραπάνω ασθενούς που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο και μια εικόνα του ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Έχει χρησιμοποιηθεί το σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, έχει γίνει ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction) όπως αυτή εφαρμόζεται στο λογισμικό QuantiSPECT (βλ. παράγραφο 8.5.2). Στις εικόνες επικάθονται περιοχές ενδιαφέροντος όπως αυτές έχουν τοποθετηθεί από το χρήστη του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT στη μέθοδο two box προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. α Εικόνα 10.5 Μέθοδος επεξεργασίας two box πακέτο λογισμικού QuantiSPECT. α) Εικόνα ασθενούς που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο και β) εικόνα ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction). Οι περιοχές ενδιαφέροντος έχουν τοποθετηθεί από το χρήστη του λογισμικού προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις Η three box μέθοδος ποσοτικοποίησης σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Στην Εικόνα 10.6, εμφανίζονται αντιπροσωπευτικά αποτελέσματα που προέκυψαν με τη μέθοδο επεξεργασίας και ποσοτικοποίησης three box του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT. Συγκεκριμένα παρουσιάζονται, μια εικόνα του παραπάνω ασθενούς που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο και μια εικόνα του ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Έχει χρησιμοποιηθεί το σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, έχει γίνει ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang όπως αυτή εφαρμόζεται στο λογισμικό QuantiSPECT. Στις εικόνες επικάθονται περιοχές ενδιαφέροντος όπως αυτές έχουν τοποθετηθεί από το χρήστη του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT στη μέθοδο three box, προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. β 129

130 α Εικόνα 10.6 Μέθοδος επεξεργασίας three box πακέτο λογισμικού QuantiSPECT. α) Εικόνα ασθενούς που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο και β) εικόνα ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction). Οι περιοχές ενδιαφέροντος έχουν τοποθετηθεί από το χρήστη του λογισμικού προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης σε μελέτες ασθενών με DaTSCAN Στην Εικόνα 10.7, εμφανίζονται αντιπροσωπευτικά αποτελέσματα που προέκυψαν με τη μέθοδο επεξεργασίας και ποσοτικοποίησης crescent του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT. Συγκεκριμένα παρουσιάζονται, μια εικόνα του παραπάνω ασθενούς που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο και μια εικόνα του ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Έχει χρησιμοποιηθεί το σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, έχει γίνει ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction), όπως αυτή εφαρμόζεται στο λογισμικό QuantiSPECT. Στις εικόνες επικάθονται περιοχές ενδιαφέροντος, όπως αυτές έχουν τοποθετηθεί από το χρήστη του πακέτου λογισμικού QuantiSPECT στη μέθοδο crescent, προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. β α Εικόνα 10.7 Μέθοδος επεξεργασίας crescent πακέτο λογισμικού QuantiSPECT. α) Εικόνα ασθενούς που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο και β) εικόνα ασθενούς που πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction). Οι περιοχές ενδιαφέροντος έχουν τοποθετηθεί από το χρήστη του λογισμικού, προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. β 130

131 Βάση φυσιολογικών δεδομένων (Normal Database) Για τη δημιουργία βάσης φυσιολογικών δεδομένων επιλέχθηκαν 27 ασθενείς που μετά και από τη σπινθηρογραφική μελέτη με DaTSCAN αξιολογήθηκαν ως μη πάσχοντες από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Οι μελέτες των παραπάνω ασθενών ήταν τεχνικά άρτιες και επέτρεπαν την καλύτερη δυνατή εφαρμογή των μεθόδων ποσοτικοποίησης. Οι 27 αυτοί ασθενείς (11 άνδρες και 16 γυναίκες) είχαν ηλικίες από 24 έως 86 έτη (66,0±14,0) κατά τη χρονική στιγμή της πραγματοποίησης της μελέτης. Η βάση περιλαμβάνει δεδομένα από α) τη manual μέθοδο, β) τη μέθοδο crescent του πακέτου QuantiSPECT και γ) τη μέθοδο two box του πακέτου QuantiSPECT. Στους Πίνακες 10.1α και 10.1β παρουσιάζονται τα δεδομένα και τα ποσοτικά αποτελέσματα των 27 ασθενών που αποτελούν τη βάση φυσιολογικών δεδομένων εξετάσεων DaTSCAN. Πίνακας 10.1α Πίνακας δεδομένων και ποσοτικών αποτελεσμάτων των 27 ασθενών που αποτελούν τη βάση φυσιολογικών δεδομένων εξετάσεων DaTSCAN του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». α/α Ηλικία manual manual manual manual manual manual % manual manual % STRIATUM STRIATUM CAUDATE CAUDATEPUTAMEN PUTAMEN P/C P/C P/C RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT

132 Πίνακας 10.1β Πίνακας δεδομένων και ποσοτικών αποτελεσμάτων των 27 ασθενών που αποτελούν τη βάση φυσιολογικών δεδομένων εξετάσεων DaTSCAN του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». α/α crescent crescent crescent crescent % crescent crescent % tw o box tw o box % STRIATUM STRIATUM P/C P/C P/C PUT PUT PUT STRIATUM STRIATUM RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT

133 Στο Διάγραμμα 10.1 παρουσιάζεται η κατανομή των τιμών της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη manual μέθοδο για τη βάση φυσιολογικών δεδομένων του εργαστηρίου. Κατανομή τιμών της ειδικής πρόσληψης για το ραβδωτό σώμα ("manual" μέθοδος) Συχνότητα εμφάνισης τιμής Διάστημα τιμών του δείκτη Διάγραμμα 10.1 Κατανομή των τιμών της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη manual μέθοδο για τη βάση φυσιολογικών δεδομένων του εργαστηρίου. Η κατανομή ελέγχθηκε για κανονικότητα με το Kolmogorov-Smirnov test. Από τον έλεγχο προέκυψε ότι οι τιμές του δείκτη παρουσιάζουν κανονική κατανομή (r = 0,945, critical value=0,880 για p=0,05). Στο Διάγραμμα 10.2 παρουσιάζεται η κατανομή των τιμών της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη μέθοδο crescent για τη βάση φυσιολογικών δεδομένων του εργαστηρίου. Κατανομή τιμών της ειδικής πρόσληψης για το ραβδωτό σώμα (μέθοδος "crescent") Συχνότητα εμφάνισης τιμής Διάστημα τιμών του δείκτη Διάγραμμα 10.2 Κατανομή των τιμών της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη μέθοδο crescent για τη βάση φυσιολογικών δεδομένων του εργαστηρίου. 133

134 Η κατανομή ελέγχθηκε για κανονικότητα με το Kolmogorov-Smirnov test. Από τον έλεγχο προέκυψε ότι οι τιμές του δείκτη παρουσιάζουν κανονική κατανομή (r = 0,945, critical value=0,880 για p=0,05). Στο Διάγραμμα 10.3 παρουσιάζεται η κατανομή των τιμών του δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη μέθοδο two box για τη βάση φυσιολογικών δεδομένων του εργαστηρίου. Κατανομή τιμών του δείκτη ειδικής σύνδεσης (μέθοδος "two box") Συχνότητα εμφάνισης τιμής Διάστημα τιμών του δείκτη Διάγραμμα 10.3 Κατανομή των τιμών του δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη μέθοδο two box για τη βάση φυσιολογικών δεδομένων του εργαστηρίου. Η κατανομή ελέγχθηκε για κανονικότητα με το Kolmogorov-Smirnov test. Από τον έλεγχο προέκυψε ότι οι τιμές του δείκτη παρουσιάζουν κανονική κατανομή (r = 0,952, critical value=0,880 για p=0,05). Το εύρος των φυσιολογικών τιμών των διαφόρων δεικτών (τιμή ± τυπική απόκλιση) δίνεται στον Πίνακα 10.2 [4]. 134

135 Πίνακας 10.2 Αριθμητικές τιμές της βάσης φυσιολογικών δεδομένων εξετάσεων ασθενών με DaTSCAN, για τη δικέφαλη γ-κάμερα ADAC Vertex plus του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου» [4]. Μέθοδος Εφαρμογή Τιμή ± τυπική απόκλιση διόρθωσης εξασθένησης Χειροκίνητη (manual) μέθοδος ΟΧΙ Ειδική πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα 2,62±0,45 Κερκοφόρος πυρήνας 3,32±0,57 Φακοειδής πυρήνας 1,95±0,46 Ποσοστιαία διαφορά φακοειδών πυρήνων 0,09±0,07 Λόγος φακοειδή προς κερκοφόρο πυρήνα 0,58±0,09 Ποσοστιαία διαφορά φακοειδούς προς κερκοφόρο 0,11±0,10 πυρήνα [(P-C)/(P+C)/2] two box ΝΑΙ Δείκτης ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index SBI) 5,77±0,97 για το ραβδωτό σώμα Ποσοστιαία διαφορά ραβδωτών σωμάτων 0,06±0,05 crescent ΝΑΙ Ειδική πρόσληψη στο ραβδωτό σώμα 1,68±0,44 Λόγος φακοειδή προς κερκοφόρο πυρήνα 0,80±0,10 Ποσοστιαία διαφορά φακοειδούς προς κερκοφόρο 0,09±0,06 πυρήνα [(P-C)/(P+C)/2] Φακοειδής πυρήνας 1,37±0,41 Ποσοστιαία διαφορά φακοειδών πυρήνων 0,13±0,14 Όπως προκύπτει από τα στοιχεία του παραπάνω πίνακα, οι φυσιολογικές τιμές για μια εξέταση DaTSCAN σε έναν άνθρωπο που δεν πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο καλύπτουν ένα αρκετά μεγάλο εύρος τιμών και εξαρτώνται από τη μέθοδο ποσοτικοποίησης που εφαρμόστηκε. Στον Πίνακα 10.3 παρουσιάζεται, ως απόρροια του Πίνακα 10.2 και για εποπτικούς λόγους, το εύρος των φυσιολογικών τιμών (min-max) των βασικότερων δεικτών με βάση τη μέση τιμή συν/πλην μια (±1) τυπική απόκλιση (SD). Πίνακας 10.3 Εύρος των βασικότερων αριθμητικών δεικτών με βάση τη μέση τιμή συν/πλην μια (±1) τυπική απόκλιση (SD) για τις μεθόδους ποσοτικοποίησης που επιλέχθηκαν. Μέθοδος/Δείκτης Striatum Caudate Putamen Manual 2,17-3,07 2,57-3,89 1,49-2,41 Crescent 1,24-2, ,96-1,78 Two box 4,80-6, Τιμές και κατανομές των ποσοτικών δεικτών για 61 ασθενείς που αξιολογήθηκαν ως πάσχοντες από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική διαταραχή Στην παρούσα παράγραφο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των μελετών με DaTSCAN 61 ασθενών που παραπέμφθηκαν στο Γ Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ. για επιβεβαίωση ή αποκλεισμό παρκινσονισμού και βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Οι 61 αυτοί ασθενείς (36 άνδρες και 25 γυναίκες) είχαν ηλικίες από 40 έως 84 έτη (68,8±8,7) κατά τη χρονική στιγμή της πραγματοποίησης της μελέτης. Τα ποσοτικά 135

136 αποτελέσματα προέρχονται από τις ίδιες τρεις μεθόδους ποσοτικοποίησης που χρησιμοποιήθηκαν και για τη δημιουργία της βάσης φυσιολογικών δεδομένων, δηλαδή, α) τη manual μέθοδο, και τις μεθόδους β) two box και γ) crescent του πακέτου QuantiSPECT. Στον Πίνακα 10.4 παρουσιάζονται τα ποσοτικά αποτελέσματα των μελετών των 61 αυτών ασθενών. Πίνακας 10.4 Ποσοτικά αποτελέσματα των μελετών των 61 ασθενών που βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Οι μελέτες έγιναν με DaTSCAN στη δικέφαλη γ-κάμερα ADAC Vertex plus του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». α/α Ηλικία Φύλο manual manual manual manual manual manual crescent crescent crescent crescent crescent crescent two box two box STRIATUM STRIATUMCAUDATECAUDATEPUTAMEN PUTAMENSTRIATUM STRIATUM P/C P/C PUT PUT PROJ+AC PROJ+AC RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT 1 69 Α 1,79 2,06 2,60 2,83 1,32 1,46 1,07 0,98 0,67 0,62 0,66 0,55 4,51 3, Α 1,72 1,68 2,11 2,02 1,12 1,32 1,23 1,74 0,58 0,70 0,62 1,29 4,25 4, Θ 1,81 1,70 2,11 2,08 1,31 1,39 1,47 1,53 0,70 0,64 1,05 0,99 5,87 6, Α 1,61 1,69 1,82 1,87 1,28 1,49 1,24 1,17 0,81 0,68 1,01 0,76 1,71 3, Α 1,61 1,73 1,87 1,96 1,33 1,36 1,39 1,43 0,81 0,71 1,14 1,02 4,85 4, Α 0,40 0,32 0,24 0,04 0,48 0,52 0,98 0,97 0,82 0,73 0,79 0,65 4,91 4, Θ 1,63 1,52 1,70 1,65 1,68 1,38 1,14 1,39 0,75 0,80 0,84 1,14 3,27 3, Θ 1,82 2,06 2,33 2,69 1,11 1,24 0,89 1,14 0,64 0,70 1,72 0,76 3,67 4, Α 1,31 1,22 1,85 1,61 0,75 0,72 0,95 0,80 0,66 0,68 0,55 0,46 3,94 4, Α 0,91 0,31 1,16 0,59 0,75 0,09 0,73 0,37 0,89 0,87 0,63 0,28 3,16 2, Α 0,89 0,92 1,16 1,11 0,56 0,66 0,27 0,22 0,74 0,77 0,09 0,06 3,00 2, Α 1,80 2,01 2,17 2,53 0,99 1,13 0,65 0,61 0,63 0,65 0,28 0,42 3,91 4, Α 1,17 1,18 1,66 1,62 0,46 0,68 0,51 0,64 0,69 0,72 0,25 0,38 3,96 4, Α 1,21 1,67 1,88 1,96 0,46 1,31 1,12 1,58 0,75 0,82 0,82 1,34 6,26 7, Θ 2,13 2,41 4,37 3,26 1,50 1,72 0,86 0,88 0,81 0,81 0,66 0,69 3,77 3, Θ 1,39 1,06 1,92 1,59 0,97 0,77 1,00 0,77 0,90 0,80 0,90 0,57 2,55 2, Α 0,48 0,55 0,73 1,04 0,27 0,23 0,32 0,41 0,79 0,85 0,14 0,16 3,42 3, Α 0,61 0,61 0,86 0,85 0,42 0,28 0,65 0,75 0,74 0,51 0,39 0,19 2,38 2, Α 1,73 2,36 2,11 3,16 1,32 1,61 0,62 0,94 0,82 0,76 0,46 0,68 2,40 3, Θ 1,74 1,70 2,26 2,24 1,22 1,06 1,20 1,22 0,79 0,72 0,94 0,86 5,24 5, Α 0,81 0,91 1,50 1,40 0,38 0,55 1,00 0,82 0,75 0,74 0,72 0,55 4,23 3, Α 1,82 1,71 2,22 2,49 1,25 0,84 0,70 0,72 0,81 0,7 0,52 0,41 3,21 3, Α 1,02 1,25 1,54 1,68 0,30 0,67 0,61 0,57 0,69 0,72 0,32 0,31 4,58 4, Θ 1,74 1,64 2,19 2,33 1,40 1,12 1,92 1,72 0,83 0,73 1,64 1,29 5,28 3, Α 1,73 1,63 2,25 2,06 1,17 0,81 1,26 1,53 0,76 0,91 0,96 1,41 3,74 4, Α 1,48 1,25 1,90 1,84 1,07 0,76 1,81 1,63 0,90 0,81 1,66 1,36 4,25 3, Θ 1,34 1,47 1,8 1,82 0,87 0,98 1,57 1,49 0,86 0,84 1,37 1,29 4,36 4, Θ 1,48 1,12 1,89 1,69 1,15 0,54 0,92 0,72 0,81 0,72 0,71 0,44 4,31 3, Θ 0,63 0,70 1,04 0,92 0,35 0,55 0,21 0,24 0,79 0,81 0,15 0,19 3,25 3, Α 1,96 2,23 2,66 2,79 1,47 1,70 1,55 1,80 0,75 0,89 1,18 1,45 6,64 6, Α 1,05 0,78 1,83 1,50 0,63 0,33 0,63 0,47 0,52 0,77 0,33 0,25 3,55 2, Α 0,51 0,24 0,81 0,49 0,35 0,27 0,65 0,44 0,69 0,51 0,56 0,33 3,33 2, Α 0,98 0,78 1,86 1,47 0,2 0,04 0,88 0,56 0,57 0,65 0,36 0,23 7,77 5, Α 1,64 1,04 2,25 1,75 1,15 0,47 1,28 1,21 0,71 0,81 0,90 0,98 6,71 7, Α 0,98 0,85 1,55 1,40 0,38 0,13 0,83 0,86 0,68 0,74 0,49 0,58 4,48 4, Α 0,75 0,88 1,69 1,91 0,03 0,38 0,26 0,26 0,86 0,86 0,17 0,17 3,67 3, Α 0,88 0,93 1,32 1,39 0,42 0,35 0,55 0,52 0,75 0,77 0,33 0,33 4,12 3, Α 0,77 0,77 1,1 1,03 0,32 0,32 0,71 0,73 0,75 0,73 0,38 0,37 3,85 3, Θ 2,17 2,00 2,76 2,63 1,76 1,24 1,64 1,55 0,83 0,83 1,39 1,31 6,97 6, Θ 1,85 1,91 2,50 2,49 1,28 1,13 1,70 1,81 0,79 0,88 1,38 1,63 5,54 5, Α 1,93 1,80 2,89 2,70 0,89 0,65 1,40 1,29 0,70 0,76 0,99 0,97 5,14 5, Α 0,35 0,58 0,53 0,75 0,01 0,09 0,65 0,64 0,89 0,85 0,56 0,51 3,12 3, Α 0,85 1,21 1,27 1,58 0,42 0,73 0,56 0,86 0,71 0,80 0,30 0,66 3,37 3, Θ 0,52 0,76 0,79 0,90 0,28 0,59 0,24 0,22 0,87 0,90 0,15 0,15 2,36 1, Θ 0,88 0,94 1,32 1,36 0,46 0,42 1,00 0,92 0,87 0,72 0,86 0,61 3,75 3, Θ 1,52 1,79 2,10 2,31 1,08 1,33 1,75 1,58 0,92 1,05 1,63 1,65 6,59 5, Θ 1,37 1,32 2,31 2,06 0,63 0,54 0,81 0,64 0,65 0,66 0,42 0,31 4,85 3, Α 1,39 1,36 1,90 2,2 1,03 0,72 1,05 1,11 0,77 0,75 0,79 0,81 4,88 5, Θ 1,35 1,67 2,15 2,45 0,60 0,62 0,71 0,86 0,68 0,67 0,39 0,50 3,53 3, Θ 1,54 1,87 1,96 2,35 1,33 1,39 0,95 1,11 0,93 0,82 0,89 0,91 4,63 4, Θ 0,86 0,97 1,45 1,15 0,25 0,82 0,56 0,59 0,70 0,80 0,30 0,41 2,31 2, Α 1,08 1,00 2,00 1,52 0,56 0,75 1,38 1,19 0,75 0,80 1,04 0,95 3,58 4, Α 1,31 1,53 1,99 1,96 0,94 1,25 1,06 1,23 0,72 0,95 0,73 1,17 4,06 4, Α 0,73 0,68 1,00 1,05 0,49 0,46 0,62 0,61 1,01 0,99 0,82 0,61 0,53 1, Θ 0,52 0,80 1,18 1,59 0,13 0,30 0,84 0,94 0,92 0,88 0,77 0,82 3,19 3, Θ 1,49 1,92 2,19 2,49 0,92 1,60 1,04 1,33 0,80 0,88 0,81 1,19 4,56 5, Θ 1,44 1,70 2,30 2,38 0,73 0,89 0,68 0,83 0,73 0,77 0,42 0,59 3,10 3, Α 0,48 0,60 0,79 0,86 0,05 0,52 0,64 0,71 0,68 0,78 0,32 0,50 3,37 3, Θ 2,19 2,38 3,15 3,60 1,51 1,26 1,19 1,43 0,70 0,66 0,81 0,94 5,35 6, Θ 1,23 1,31 1,88 1,90 0,58 0,67 1,14 1,03 0,68 0,71 0,74 0,69 4,43 4, Θ 0,71 0,73 1,21 1,24 0,37 0,38 0,73 0,84 0,72 0,66 0,46 0,30 3,81 3,82 136

137 Στο Διάγραμμα 10.4 παρουσιάζεται η κατανομή των τιμών της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη manual μέθοδο για τις μελέτες των 61 ασθενών οι οποίοι βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Συχνότητα εμφάνισης τιμής Κατανομή τιμών της ειδικής πρόσληψης για τα ραβδωτά σώματα των 61 ασθενών ("manual" μέθοδος) ,5 0, ,5 1, ,5 Διάστημα τιμών του δείκτη 19 5 Διάγραμμα 10.4 Κατανομή των τιμών της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη manual μέθοδο για τις μελέτες των 61 ασθενών οι οποίοι βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Η κατανομή ελέγχθηκε για κανονικότητα με το Kolmogorov-Smirnov test. Από τον έλεγχο προέκυψε ότι οι τιμές του δείκτη παρουσιάζουν κανονική κατανομή (r = 0,933, critical value=0,880 για p=0,05). Στο Διάγραμμα 10.5 παρουσιάζεται η κατανομή των τιμών της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη μέθοδο crescent για τις μελέτες των 61 ασθενών οι οποίοι βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Συχνότητα εμφάνισης τιμής Κατανομή τιμών της ειδικής πρόσληψης για τα ραβδωτά σώματα των 61 ασθενών (μέθοδος "crescent") ,5 0, ,5 1, Διάστημα τιμών του δείκτη 7 Διάγραμμα 10.5 Κατανομή των τιμών της ειδικής πρόσληψης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη μέθοδο crescent για τις μελέτες των 61 ασθενών οι οποίοι βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. 137

138 Η κατανομή ελέγχθηκε για κανονικότητα με το Kolmogorov-Smirnov test. Από τον έλεγχο προέκυψε ότι οι τιμές του δείκτη παρουσιάζουν κανονική κατανομή (r = 0,963, critical value=0,873 για p=0,05). Στο Διάγραμμα 10.6 παρουσιάζεται η κατανομή των τιμών του δείκτη ειδικής σύνδεσης (Specific Binding Index - SBI) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη μέθοδο two box για τις μελέτες των 61 ασθενών οι οποίοι βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Κατανομή τιμών του δείκτη ειδικής σύνδεσης των 61 ασθενών (μέθοδος "two box") Συχνότητα εμφάνισης τιμής Διάστημα τιμών του δείκτη Διάγραμμα 10.6 Κατανομή των τιμών του δείκτη ειδικής σύνδεσης (specific uptake) για το ραβδωτό σώμα που προέκυψαν με τη μέθοδο two box για τις μελέτες των 61 ασθενών οι οποίοι βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Η κατανομή ελέγχθηκε για κανονικότητα με το Kolmogorov-Smirnov test. Από τον έλεγχο προέκυψε ότι οι τιμές του δείκτη παρουσιάζουν κανονική κατανομή (r = 0,925, critical value=0,889 για p=0,05). Στον Πίνακα 10.5 δίνονται οι ελάχιστες και οι μέγιστες τιμές καθώς και οι μέσοι όροι και οι τυπικές αποκλίσεις των τιμών των βασικών δεικτών ανά μέθοδο για τους 61 ασθενείς οι οποίοι βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Πίνακας 10.5 Ελάχιστες και μέγιστες τιμές καθώς και μέσοι όροι και τυπικές αποκλίσεις των τιμών των βασικών δεικτών ανά μέθοδο για τους 61 ασθενείς οι οποίοι βρέθηκαν να πάσχουν από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα. Μέθοδος minimum maximum average std Manual 0,36 2,29 1,29 0,52 Crescent 0,23 1,82 0,96 0,41 Two box 1,05 6,94 4,12 1,21 138

139 Οπτική αξιολόγηση, τρεις μέθοδοι ποσοτικοποίησης και τελική διάγνωση Εκμετάλλευση της βάσης φυσιολογικών δεδομένων Στην παράγραφο αυτή παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των μελετών για 15, τυχαία επιλεγμένους ασθενείς (που αξιολογήθηκαν ως πάσχοντες, ή μη, από τη νόσο του Parkinson ή άλλα εξωπυραμιδικά σύνδρομα), για τους οποίους κατέστη δυνατή και η συμπλήρωση της κλίμακας UPDRS. Τα αποτελέσματά της, μας γνωστοποιήθηκαν μαζί με την τελική διάγνωση από τον θεράποντα νευρολόγο. Ο σκοπός ήταν να συσχετιστούν τα αποτελέσματα των μεθόδων ποσοτικοποίησης με την κλινική εικόνα και την τελική διάγνωση για τους ασθενείς αυτούς. Οι 15 αυτοί ασθενείς (9 άνδρες και 6 γυναίκες) είχαν ηλικίες έτη (68,7±9,8) κατά τη χρονική στιγμή της πραγματοποίησης της μελέτης. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι μελέτες έγιναν κατά τη διάρκεια των ετών και η κλίμακα UPDRS συμπληρώθηκε για όλους αυτούς τους ασθενείς το Τα ποσοτικά αποτελέσματα περιλαμβάνουν δεδομένα από τρεις μεθόδους ποσοτικοποίησης. Επιλέχθηκαν και πάλι να χρησιμοποιηθούν α) η manual μέθοδος, β) η μέθοδος two box του πακέτου QuantiSPECT και γ) η μέθοδος crescent του πακέτου QuantiSPECT. Στους Πίνακες 10.6α και 10.6β παρουσιάζονται τα ποσοτικά αποτελέσματα των μελετών των 15 ασθενών. Πίνακας 10.6α Ποσοτικά αποτελέσματα των μελετών των 15 ασθενών για τους οποίους συμπληρώθηκε και κλίμακα UPDRS προκειμένου να συσχετιστούν με την κλινική εικόνα και την τελική διάγνωση για τους ασθενείς αυτούς. Οι μελέτες έγιναν με DaTSCAN στη δικέφαλη γ-κάμερα ADAC Vertex plus του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». α/α Φύλο Ηλικία manual manual manual manual manual manual % P/C P/C STRIATUM STRIATUM CAUDATE CAUDATE PUTAMEN PUTAMEN RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT 1 Θ 77 2,85 2,85 3,20 3,05 2,72 2,68 1,48 0,85 0,88 2 Θ 72 1,81 1,70 2,11 2,08 1,31 1,39-5,93 0,62 0,67 3 Α 72 1,61 1,73 1,87 1,96 1,33 1,36-2,23 0,71 0,69 4 Θ 62 3,15 3,20 3,94 4,15 2,67 2,42 9,82 0,68 0,58 5 Α 80 1,96 2,00 2,6 2,48 1,38 1,46-5,63 0,53 0,59 6 Α 72 0,48 0,55 0,73 1,04 0,27 0,23 16,00 0,37 0,22 7 Α 63 1,73 1,63 2,25 2,06 1,17 0,81 36,36 0,52 0,39 8 Θ 76 0,63 0,70 1,04 0,92 0,35 0,55-44,44 0,34 0,60 9 Θ 66 2,53 2,55 3,26 3,27 2,00 1,90 5,13 0,61 0,58 10 Α 74 1,05 0,78 1,83 1,50 0,63 0,33 62,50 0,34 0,22 11 Θ 55 2,70 2,86 3,18 3,10 2,08 2,56-20,69 0,65 0,83 12 Α 75 2,30 2,40 2,90 3,08 1,58 1,40 12,08 0,54 0,45 13 Α 45 0,75 0,88 1,69 1,91 0,03 0,38-170,73 0,02 0,20 14 Θ 62 2,17 2,00 2,76 2,63 1,76 1,24 34,67 0,64 0,47 15 Α 80 0,35 0,58 0,53 0,75 0,01 0,09-160,00 0,02 0,12 139

140 Πίνακας 10.6β Ποσοτικά αποτελέσματα των μελετών των 15 ασθενών για τους οποίους συμπληρώθηκε και κλίμακα UPDRS προκειμένου να συσχετιστούν με την κλινική εικόνα και την τελική διάγνωση για τους ασθενείς αυτούς. Οι μελέτες έγιναν με DaTSCAN στη δικέφαλη γ-κάμερα ADAC Vertex plus του τμήματος πυρηνικής ιατρικής του Γ.Ν.Θ. «Παπαγεωργίου». α/α crescent crescent crescent crescent crescent crescent % tw o box tw o box % STRIATUM STRIATUM P/C P/C PUTAMEN PUTAMEN RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT RIGHT LEFT Στον Πίνακα 10.7 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της κλίμακας UPDRS για τους παραπάνω 15 ασθενείς. Λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών για τους οποίους συμπληρώθηκε η κλίμακα UPDRS δεν κρίθηκε σκόπιμο να παρουσιαστεί η στατιστική αξιολόγηση που έγινε, αλλά μια απλή παράθεση των αποτελεσμάτων. Πίνακας 10.7 Αποτελέσματα της κλίμακας UPDRS για τους παραπάνω 15 ασθενείς. α/α Ηλικία UPDRS UPDRS UPDRS ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΚΙΝΗΤΙΚΟ ΚΙΝΗΤΙΚΟ RIGHT LEFT Στον Πίνακα 10.8 παρουσιάζονται οι διαγνώσεις των 15 παραπάνω ασθενών, όπως προκύπτουν από τις διάφορες μεθόδους ποσοτικοποίησης που χρησιμοποιήθηκαν καθώς και η τελική διάγνωση. Στον πίνακα αυτό χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες συμβάσεις και συμβολισμοί: 140

141 ΕΤ = Essential Tremor ή ιδιοπαθής τρόμος PD = Parkinson s Disease ή νόσος του Parkinson PSP = Progressive Supranuclear Palsy ή προϊούσα υπερπυρηνική παράλυση N. Huntington = νόσος του Huntington LBD = Lewy Body Dementia ή άνοια με σωμάτια Lewy Φ. Παρκινσονισμός = φαρμακευτικός παρκινσονισμός Στην πρώτη στήλη του πίνακα παρουσιάζεται η βασισμένη στα αποτελέσματα της οπτικής αξιολόγησης διάγνωση. Αυτή, δεν συμπίπτει απαραίτητα με την τελική διάγνωση της μελέτης με το DaTSCAN όπως δόθηκε από το εργαστήριο. Στη δεύτερη, τρίτη και τέταρτη στήλη του πίνακα παρουσιάζονται οι βασισμένες στα ποσοτικά αποτελέσματα της manual, της crescent και της two box μεθόδου. Επειδή, ήδη από την οπτική αξιολόγηση, μπαίνει το θέμα μιας «ενδιάμεσης» διάγνωσης, είτε αυτή αναφέρεται ως «ήπια» ή «αρχόμενη» νόσος είτε ως περίπτωση αβέβαιου συμπεράσματος (inconclusive), αποφασίστηκε στην παρούσα διατριβή να ακολουθηθεί η σύμβαση να παρουσιαστούν ως ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ μόνο τα περιστατικά με την διάγνωση αυτή και ως ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ όλα τα άλλα. Έτσι, οι διαγνώσεις που προέρχονται από τις ποσοτικές μεθόδους χρησιμοποιούν τις τιμές του Πίνακα 10.3 με το κάτω όριο του ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΥ να αντιστοιχεί στο μέσο όρο πλην μια (-1) τυπική απόκλιση (x-sd), όριο κάτω από το οποίο θεωρήθηκε ότι αρχίζει το ΜΗ-ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ. Με βάση την παραπάνω παραδοχή, προσδιορίστηκαν τα περιστατικά για τα οποία η διάγνωση με βάση την κάθε μέθοδο συμφωνεί με την τελική διάγνωση. Τέλος, στην τελευταία στήλη του πίνακα παρουσιάζεται η τελική διάγνωση όπως δόθηκε από τον θεράποντα νευρολόγο. Η τελική διάγνωση, που λαμβάνεται εδώ σαν gold standard, προέκυψε από τη συνεκτίμηση της κλινικής εικόνας του ασθενούς κατά τα έτη παρακολούθησής του, των αποτελεσμάτων άλλων δοκιμασιών (tests), των αποτελεσμάτων της κλίμακας UPDRS που συμπληρώθηκε για τον ασθενή αυτό για τις ανάγκες της παρούσης διατριβής και τη διάγνωση της μελέτης με το DaTSCAN, όπως δόθηκε από το εργαστήριο πυρηνικής ιατρικής. 141

142 Πίνακας 10.8 Διαγνώσεις των 15 ασθενών για τους οποίους συμπληρώθηκε και κλίμακα UPDRS από τον θεράποντα νευρολόγο όπως προκύπτουν από τις διάφορες μεθόδους καθώς και η τελική διάγνωση. α/α visual manual crescent two box Final diagnosis 1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ET 2 ΜΗ ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ PD ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 3 ΜΗ ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΜΗ ΗΠΙΑ PD ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 4 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ET 5 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΜΗ PD ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 6 ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ PD με άνοια ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 7 ΜΗ ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΜΗ PSP ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 8 ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ N. Huntington ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 9 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΜΗ ΜΗ LBD ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 10 ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ PD ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 11 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ LBD 12 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ Φ. Παρκινσονισμός 13 ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ PD ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 14 ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΗΠΙΑ PD 15 ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ 142 ΜΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ * Οι διαγνώσεις που προέρχονται από τις ποσοτικές μεθόδους βασίζονται στις τιμές για το ραβδωτό σώμα (Πίνακας 10.3) με κριτήριο το μέσο όρο πλην μια (-1) τυπική απόκλιση (x-sd). Στον Πίνακα 10.9 παρουσιάζεται ο αριθμός των περιστατικών για τα οποία η διάγνωση με βάση την κάθε μέθοδο συμφωνεί με την τελική διάγνωση. Πίνακας 10.9 Αριθμός των περιστατικών για τα οποία η διάγνωση με βάση την κάθε μέθοδο συμφωνεί με την τελική διάγνωση. visual manual crescent two box 14/15 15/15 9/15 12/15 Προκειμένου να προσδιοριστεί η ευαισθησία (sensitivity) και η ειδικότητα (specificity) της κάθε μεθόδου συμπληρώθηκαν οι παρακάτω Πίνακες 10.10α, 10.10β, 10.10γ και 10.10δ, όπως περιγράφεται στη σχετική παράγραφο του Κεφαλαίου 8. Πίνακας 10.10α Συνδυασμοί της αληθούς κατάστασης της ασθένειας και του αποτελέσματος της δοκιμασίας για τη μέθοδο της οπτικής αξιολόγησης (visual assessment). Αληθής κατάσταση της ασθένειας Αποτέλεσμα της δοκιμασίας Θετικό (+) Αρνητικό (-) Ασθένεια (+) a=9 b=1 Μη ασθένεια (-) c=0 d=5 PD

143 Πίνακας 10.10β Συνδυασμοί της αληθούς κατάστασης της ασθένειας και του αποτελέσματος της δοκιμασίας για τη manual μέθοδο ποσοτικοποίησης. Αληθής κατάσταση της ασθένειας Αποτέλεσμα της δοκιμασίας Θετικό (+) Αρνητικό (-) Ασθένεια (+) a=10 b=0 Μη ασθένεια (-) c=0 d=5 Πίνακας 10.10γ Συνδυασμοί της αληθούς κατάστασης της ασθένειας και του αποτελέσματος της δοκιμασίας για την crescent μέθοδο ποσοτικοποίησης. Αληθής κατάσταση της ασθένειας Αποτέλεσμα της δοκιμασίας Θετικό (+) Αρνητικό (-) Ασθένεια (+) a=5 b=5 Μη ασθένεια (-) c=1 d=4 Πίνακας 10.10δ Συνδυασμοί της αληθούς κατάστασης της ασθένειας και του αποτελέσματος της δοκιμασίας για την two box μέθοδο ποσοτικοποίησης. Αληθής κατάσταση της ασθένειας Αποτέλεσμα της δοκιμασίας Θετικό (+) Αρνητικό (-) Ασθένεια (+) a=8 b=2 Μη ασθένεια (-) c=1 d=4 Όσον αφορά στην ευαισθησία (sensitivity) και τη ειδικότητα (specificity) της κάθε μεθόδου, για το δείγμα των 15 ασθενών, από τους τύπους του πίνακα 8.3 προκύπτουν οι τιμές του Πίνακα Πίνακας Ευαισθησία και ειδικότητα των τεσσάρων μεθόδων για το δείγμα των 15 ασθενών με γνωστή την τελική διάγνωση. Οπτική αξιολόγηση Manual μέθοδος Μέθοδος Crescent Μέθοδος Two box Ευαισθησία 90% (9/10) 100% (10/10) 50% (5/10) 80% (8/10) (Sensitivity) Ειδικότητα (Specificity) 100% (5/5) 100% (5/5) 80% (4/5) 80% (4/5) Οι ποσοτικοί δείκτες για τα ραβδωτά σώματα, ως μέσοι όροι και τυπικές αποκλίσεις, και συγκεκριμένα, η ειδική πρόσληψη με τη manual μέθοδο, η ειδική πρόσληψη με τη μέθοδο crescent και ο δείκτης ειδικής σύνδεσης με τη μέθοδο two box, μεταξύ των ομάδων των ασθενών και των φυσιολογικών ατόμων, ελέγχθηκαν με τη δοκιμασία t-test του Student και βρέθηκε ότι διαφέρουν στατιστικώς σημαντικά (p<0.01). Συγκεκριμένα, t-difference=12,18 για την ειδική πρόσληψη με την manual μέθοδο, t-difference=7,23 για την ειδική πρόσληψη με τη μέθοδο crescent και t-difference=6,80 για το δείκτη ειδικής σύνδεσης με τη μέθοδο two box (z για 99% Confidence Interval=2.58), με τις διαφορές να είναι σαφώς μεγαλύτερες από την τιμή 2,

144 10.2 Διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Η οπτική αξιολόγηση στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Στην Εικόνα 10.8 εμφανίζονται τα αποτελέσματα εξέτασης ασθενούς με DaTSCAN ο οποίος βρέθηκε να πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή άλλη εξωπυραμιδική συνδρομή. Παρατηρούμε την ελαττωμένη και μη συμμετρική κατανομή του ραδιοφαρμάκου στις δυο αντίθετες πλευρές. Εικόνα 10.8 Εικόνες μελέτης DaTSCAN ασθενούς ο οποίος πάσχει από PD ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Στις δυο άνω εικόνες εμφανίζονται εγκάρσιες τομές σε διαφορετικά ύψη της κεφαλής, ενώ, στις δυο κάτω εικόνες εμφανίζονται στεφανιαίες τομές στο ύψος του κέντρου των δυο ραβδωτών σωμάτων. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης και ανασύνθεση στο σταθμό επεξεργασίας PEGASYS. Για τον συγκεκριμένο ασθενή, ζητήθηκε να γίνει και πραγματοποιήθηκε λίγες ημέρες αργότερα, εξέταση με το ραδιοφάρμακο IBZM προκειμένου να γίνει η διαφορική διάγνωση για το αν ο ασθενής πάσχει από τη νόσο του Parkinson ή κάποιο από τα Parkinson plus σύνδρομα (PSP, MSA, CBD). Στην Εικόνα 10.9 παρατηρούμε και πάλι την ελαττωμένη και μη συμμετρική κατανομή, του ραδιοφαρμάκου ΙΒΖΜ αυτή τη φορά που συνηγορεί υπέρ αρχόμενης ατροφίας πολλαπλών συστημάτων (MSA) ή αγγειακού παρκινσονισμού, λόγω και ενός πιθανού εμφράκτου στο δεξιό φακοειδή πυρήνα. Η καθήλωση του IBZM στα ραβδωτά σώματα, όπως εμφανίζεται στη συγκεκριμένη εικόνα και σύμφωνα και με τη διεθνή εμπειρία, είναι σαφώς ελαττωμένη σε σχέση με την καθήλωση του DaTSCAN στον ίδιο ασθενή. Φυσικό επακόλουθο είναι η υποβαθμισμένη ποιότητα 144

145 της εικόνας της μελέτης με το IBZM σε σχέση με την ποιότητα της εικόνας του DaTSCAN. Εικόνα 10.9 Εικόνες μελέτης IBZM ασθενούς που πιθανά πάσχει από αρχόμενη πολυσυστηματική ατροφία (MSA). Στις δυο άνω εικόνες εμφανίζονται εγκάρσιες τομές σε διαφορετικά ύψη της κεφαλής, ενώ, στις δυο κάτω εικόνες εμφανίζονται στεφανιαίες τομές στο ύψος του κέντρου των δυο ραβδωτών σωμάτων Η manual μέθοδος ποσοτικοποίησης στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Στην Εικόνα εμφανίζονται εικόνες, του παραπάνω ασθενούς, της μελέτης με DaTSCAN και της μελέτης με ΙΒΖΜ, και οι δυο μετά από τυπική ανασύνθεση, στις οποίες με τη βοήθεια του λογισμικού έχουν σχεδιαστεί χειροκίνητα οι επτά (7) τυπικές περιοχές ενδιαφέροντος (κερκοφόροι και φακοειδείς πυρήνες, ραβδωτά σώματα και περιοχή υποστρώματος) προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. α Εικόνα Manual μέθοδος ποσοτικοποίησης. α) Εικόνα του ασθενούς, μετά από εξέταση DaTSCAN και β) εικόνα του ίδιου ασθενούς, μετά από εξέταση με ΙΒΖΜ στη γ-camera και ανασύνθεση στο σταθμό επεξεργασίας PEGASYS. Στις εικόνες έχουν σχεδιαστεί περιοχές ενδιαφέροντος προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. 145 β

146 Τα ποσοτικά αποτελέσματα της manual μεθόδου για τις μελέτες με τα δυο ραδιοφάρμακα εμφανίζονται στον Πίνακα Πίνακας Ποσοτικά αποτελέσματα από τη διπλή διαδοχική μελέτη DaTSCAN/IBZM ασθενούς που πιθανά πάσχει από ατροφία πολλαπλών συστημάτων (MSA). DaTSCAN ΙΒΖΜ Δεξιά Αριστερά Δεξιά Αριστερά Ραβδωτό σώμα 1,08 1,00 0,41 0,91 Κερκοφόρος πυρήνας 2,00 1,52 0,84 0,89 Φακοειδής πυρήνας 0,56 0,75 0,32 0, Το πακέτο λογισμικού QuantiSPECT στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Στις Εικόνες 10.11α και 10.11β παρουσιάζονται τα ενδιάμεσα βήματα ( gallery ) κατά την επεξεργασία της διπλής διαδοχικής μελέτης ασθενούς με τα ραδιοφάρμακα DaTSCAN και IBZM αντίστοιχα. Εικόνα 10.11α Ενδιάμεσο βήμα ( gallery ) στο πακέτο λογισμικού QuantiSPECT. Εικόνες μελέτης DaTSCAN ασθενούς που πάσχει από PD ή άλλο εξωπυραμιδικό σύνδρομο. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction). 146

147 Εικόνα 10.11β Ενδιάμεσο βήμα ( gallery ) στο πακέτο λογισμικού QuantiSPECT. Εικόνες μελέτης IBZM του ίδιου ασθενούς. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction) Η crescent μέθοδος ποσοτικοποίησης στη διπλή διαδοχική μελέτη ασθενούς με DaTSCAN και IBZM Στην Εικόνα εμφανίζονται εικόνες του παραπάνω ασθενούς της μελέτης με DaTSCAN και της μελέτης με ΙΒΖΜ, και οι δυο μετά από τυπική ανασύνθεση, στις οποίες με τη βοήθεια του λογισμικού έχουν τοποθετηθεί με τη μέθοδο crescent οι τρεις (3) περιοχές ενδιαφέροντος, δυο στα ραβδωτά σώματα και η περιοχή υποστρώματος, προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. α Εικόνα Μέθοδος επεξεργασίας crescent πακέτο λογισμικού QuantiSPECT. α) Εικόνα του ασθενούς, μετά από εξέταση DaTSCAN και β) εικόνα του ίδιου ασθενούς, μετά από εξέταση με ΙΒΖΜ στη γ-camera. Σύνηθες πρωτόκολλο απεικόνισης, ανασύνθεση με το λογισμικό QuantiSPECT και εφαρμογή διόρθωσης εξασθένησης με τη μέθοδο Chang (Chang attenuation correction). Έχουν τοποθετηθεί περιοχές ενδιαφέροντος προκειμένου να γίνουν ποσοτικές μετρήσεις. Τα ποσοτικά αποτελέσματα από τη μέθοδο crescent για τις μελέτες με τα δυο ραδιοφάρμακα εμφανίζονται στον Πίνακα β 147