3. Η ΠΡΟΣΛΗΨΗΤΟΥ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ ΚΑΙ Η ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΟΥ ΣΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

Transcript

1 3. Η ΠΡΟΣΛΗΨΗΤΟΥ ΑΝΤΙΓΟΝΟΥ ΚΑΙ Η ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΟΥ ΣΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ ΤΙ ΒΛΕΠΟΥΝ ΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Τ λεµφοκύτταρα Πρόσληψη των πρωτεϊνικών αντιγόνων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Τα µόρια MHC Η επεξεργασία των πρωτεϊνικών αντιγόνων Επεξεργασία αντιγόνων που έχουν ενδοκυτταρωθεί για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης ΙΙ Επεξεργασία αντιγόνων του κυτοσολίου για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης Ι Η φυσιολογική σηµασία της παρουσίασης των αντιγόνων συνδεδεµένων στα µόρια MHC Λειτουργίες των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, εκτός της παρουσίασης των αντιγόνων (2o σήµα) Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Β λεµφοκύτταρα

2 Η ανοσοαπάντηση πρέπει να υπερβεί µεγάλα εµπόδια: Αναγνώριση αντιγόνου: Ελάχιστα λεµφοκύτταρα (<1/10 5 ) είναι ειδικά για ένα αντιγόνο Εξάλειψη αντιγόνου (δράση): Για να καταπολεµηθούν τα διάφορα µικρόβια (και ένα µικρόβιο στα διάφορα στάδια της ζωής του) χρειάζονται διαφορετικοί τύποι ανοσοαπαντήσεων Ερωτήµατα: Αναγνώριση: Πως τα σπάνια λεµφοκύτταρα τα ειδικά για ένα αντιγόνο του µικροοργανισµού, βρίσκουν το µικροοργανισµό (απ όπου κι αν εισέλθει)? Εξάλειψη: Πως επιλέγεται η παραγωγή των πλέον κατάλληλων δραστικών κυττάρων και µορίων για την καταπολέµηση ενός συγκεκριµένου τύπου λοίµωξης (π.χ. αντισώµατα ή CTL)?

3 Τα λεµφοκύτταρα της επίκτητης ανοσίας Ανάγκη για αντιγονοπαρουσίαση

4 Ο TCR αναγνωρίζει το σύµπλεγµα ενός αντιγονικού πεπτιδίου (παρουσιαζόµενου από ένα µόριο MHC) ΜΑΖΙ µε το ΜΗC µόριο (περιορισµός MHC) Τκύτταρο Αντιγονοπαρουσιαστικό κύτταρο

5 Πύλες εισόδου αντιγόνων Μασχαλιαίοι λεµφαδένες Λεµφαγγείο Αναπνευστική οδός Μεσοθωράκιοι αδένες Γαστρεντερικός σωλήνας Αδένες µεσεντέρου Σπλήνα Αρτηριακή κυκλοφορία έρµα Αντιγόνο

6 Πρόσληψη και παρουσίαση των αντιγόνων των µικροοργανισµών

7 Αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα (ΑΠΚ) ΑΠΚ (APC): Κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο µε ΜΗC II στα CD4 + T κύτταρα Επαγγελµατικά ΑΠΚ: ΑΠΚ µε συνδιεγερτικό (2ο) σήµα ενδριτικά κύτταρα Μακροφάγα Βλεµφοκύτταρα Μη επαγγελµατικά ΑΠΚ: Χωρίς συνδιεγερτικό σήµα Μερικά ενδοθηλιακά των αγγείων Μερικά επιθηλιακά (στον θύµο) Εµπύρηνα κύτταρα: παρουσιάζουν αντιγόνο µε ΜΗC I στα δραστικά CD8 + T κύτταρα

8 Ανώριµα και ώριµα δενδριτικά κύτταρα 3

9 Η πρόσληψη και παρουσίαση των πρωτεϊνικών αντιγόνων από τα δενδριτικά κύτταρα Μφ TNF,ΙL-1 αλλαγή και µετακίνηση των δενδριτικών Προσαγωγό λεµφαγγείο Υποδοχείς χηµειοκινών χηµειοκίνες στις Τ- περιοχές

10 Σύγκριση ανώριµων-ώριµων δενδριτικών κυττάρων ΑΝΩΡΙΜΑ ΩΡΙΜΑ Κύρια λειτουργία Υποδοχείς Fc και µανόζης Πρόσληψη αντιγόνου ++ Παρουσίαση αντιγόνου - MHC τάξης ΙΙ µόρια Ηµιζωή τους ~10 6 ~10 hr ~7x10 6 >100 hr Άλλα µόρια για αλληλεπίδραση µε Τκύτταρα(συνδιέγερση: Β7, προσκόλληση: ΙCAM-1) - +

11 Παρουσίαση αντιγόνου στα Tc (CD8 + ) κύτταρα Όλα τα εµπύρηνα κύτταρα παρουσιάζουν αντιγόνο- ΜΗC I στα δραστικά CD8 + κύτταρα (αλλά χωρίς συνδιεγερτικό σήµα) για κυτταροτοξικότητα. Πως όµως γίνεται η ενεργοποίηση των παρθένων CD8 +? ΜΗC I Κύτταρο µολυσµένο µε ιό

12 ΗΠΡΟΣΛΗΨΗΤΟΥΑΝΤΙΓΟΝΟΥΚΑΙΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΟΥ ΣΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Τ λεµφοκύτταρα Πρόσληψη των πρωτεϊνικών αντιγόνων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Τα µόρια MHC Η επεξεργασία των πρωτεϊνικών αντιγόνων Επεξεργασία αντιγόνων που έχουν ενδοκυτταρωθεί για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης ΙΙ Επεξεργασία αντιγόνων του κυτοσολίου για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης Ι Η φυσιολογική σηµασία της παρουσίασης των αντιγόνων συνδεδεµένων µε τα µόρια MHC Λειτουργίες των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, εκτός της παρουσίασης των αντιγόνων (2o σήµα) Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Β λεµφοκύτταρα

13 Ανακάλυψη του ΜΗC

14 Τα γονίδια του γενετικού τόπου του MHC

15 οµή τωνµορίων MHC τάξης Ι και ΙΙ Πολυµορφικές περιοχές + CD8 Πολυµορφικές περιοχές + CD4

16 Τα γονίδια ΜΗC I καιιιείναιπολυµορφικά Σηµασία του πολυµορφισµού (για να απορρίπτονται τα µοσχεύµατα?) Για TCR Για πεπτίδιο Οι θέσεις πολυµορφισµού σε ένα µόριο MHC τάξης Ι (επηρεάζουν πρόσδεση πεπτιδίου και TCR)

17 Οι ιδιότητες των µορίων και των γονιδίων του MHC Χαρακτηριστικό Σηµασία Συγκυρίαρχη έκφραση: Εκφράζονται και τα δύο γονικά αλλήλια κάθε γονιδίου MHC Πολυµορφικά γονίδια: Πολλά διαφορετικά αλλήλια στον πληθυσµό Τύποι κυττάρων που εκφράζουν: MHC ΙΙ: επαγγελµατικά ΑΠΚ MHC Ι: όλα τα εµπύρηνα κύτταρα Περισσότερα διαφορετικά µόρια MHC για παρουσίαση ποικίλων πεπτιδίων στα Τ κύτταρα ΜΗC I Aα Bα Cα MHC II DRαβ DQαβ DPαβ Κάποια άτοµα θα είναι ικανά να αποκριθούν σε κάθε µικροβιακό αντιγόνο. Τα CD4 + Τh κύτταρα αλληλεπιδρούν µόνο µε κύτταραπου προσφέρουν και 2 ο σήµα Τα CTLs µπορούν να φονεύσουν οποιοδήποτε µολυσµένο κύτταρο

18 Ηπρόσδεσητων πεπτιδίων στο µόριο MHC (8-11 αµινοξέα) (10-30 αµινοξέα) Λίγοι θύλακες εφαρµογής αµινοξέων = πολλά διαφορετικά πεπτίδια εφαρµόζουν σε ένα µόριο MHC

19 Τα χαρακτηριστικά της πρόσδεσης του πεπτιδίου µε το µόριο MHC Χαρακτηριστικό Κάθε µόριο MHC παρουσιάζει ένα πεπτίδιο κάθε φορά, αλλά µπορεί να παρουσιάσει διάφορα πεπτίδια Τα πεπτίδια αποκτώνται κατά τη διάρκεια της ενδοκυττάριας συναρµολόγησης Σηµασία Κάθε Τ κύτταρο αποκρίνεται σε ένα µόνο πεπτίδιο προσδεµένο σε ένα µόριο MHC Τα MHC Ι και ΙΙ παρουσιάζουν πεπτίδια από διαφορετικά κυτταρικά διαµερίσµατα Χαµηλή συγγένεια, ευρύ φάσµα ειδικότητας Πολύ βραδύς ρυθµός διάστασης Η σταθερή έκφραση του MHC απαιτεί πεπτίδιο Τα MHC συνδέονται µόνο µε πεπτίδια Πολλά διαφορετικά πεπτίδια µπορούν να συνδεθούν στο ίδιο µόριο MHC Το MHC παρουσιάζει το πεπτίδιο για χρόνο αρκετό ώστε να εντοπισθεί από τα Τ Μόνο τα MHC που παρουσιάζουν πεπτίδιο εκφράζονται για να αναγνωρισθούναπότατκύτταρα Τα Τ(αβ) κύτταρα αποκρίνονται µόνο σε πρωτεϊνικά αντιγόνα Τα MHC παρουσιάζουν κυρίως πεπτίδια του εαυτού Πως αποφεύγονται οι αυτοάνοσες αντιδράσεις?

20 ΗΠΡΟΣΛΗΨΗΤΟΥΑΝΤΙΓΟΝΟΥΚΑΙΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΟΥ ΣΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Τ λεµφοκύτταρα Πρόσληψη των πρωτεϊνικών αντιγόνων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Τα µόρια MHC Η επεξεργασία των πρωτεϊνικών αντιγόνων Επεξεργασία αντιγόνων που έχουν ενδοκυτταρωθεί για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης ΙΙ Επεξεργασία αντιγόνων του κυτοσολίου για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης Ι Η φυσιολογική σηµασία της παρουσίασης των αντιγόνων συνδεδεµένων µε τα µόρια MHC Λειτουργίες των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, εκτός της παρουσίασης των αντιγόνων (2o σήµα) Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Β λεµφοκύτταρα

21 Οι 2 οδοί της ενδοκυττάριας επεξεργασίας των πρωτεϊνικών αντιγόνων MHC II MHC I

22 Η οδός του MHC τάξης ΙΙ για την επεξεργασία ενδοκυτταρωµένων αντιγόνων στα κυστίδια MHC MHC

23 Η οδός του MHC τάξης Ι για την επεξεργασία κυτοσολικών αντιγόνων (Πρωτεϊνες ιών, κυτοσολικών βακτηρίων, µεταλλαγµένες πρωτεϊνες του εαυτού...) Και πρωτεϊνες εαυτού!?

24 Τα χαρακτηριστικά των οδών επεξεργασίας των αντιγόνων Χαρακτηριστικό Σύνθεση του σταθερού συµπλέγµατος πεπτιδίου- MHC Οδός MHC τάξης ΙΙ Πολυµορφικές α και β αλυσίδες, πεπτίδιο Οδός MHC τάξης Ι Πολυµορφική α αλυσίδα, β2- µικροσφαιρίνη, πεπτίδιο Τύποι AΠΚ Τ κύτταρα που αποκρίνονται ενδριτικά κύτταρα, µονοπύρηνα φαγοκύτταρα, Βλεµφοκύτταρα. (Ενδοθηλιακά κύτταρα, επιθήλιο του θύµου) CD4 + (βοηθητικά) Όλα τα εµπύρηνα κύτταρα CD8 + Πηγή των πρωτεϊνικών αντιγόνων Ένζυµα υπεύθυναγιατη δηµιουργία των πεπτιδίων Θέση φόρτωσης του πεπτιδίου στο MHC Μόρια που συµµετέχουν στη µεταφορά των πεπτιδίων και στηφόρτωσητωνmhc Ενδοσωµικές πρωτεΐνες (κυρίως προερχόµενες από το εξωκυττάριο περιβάλλον) Ενδοσωµικές και λυσοσωµικές πρωτεϊνάσες (πχ καθεψίνη) Εξειδικευµένο κυστιδιακό διαµέρισµα Αµετάβλητη αλυσίδα, DM Κυτοσολικές πρωτεΐνες που έχουν συντεθεί στο κύτταρο (ή έχουν εισέλθει στο κυτοσόλιο από τα φαγοσώµατα) Πρωτεασώµατα του κυτταροπλάσµατος Ενδοπλασµατικό δίκτυο TAP

25 Tα Τ κύτταρα επιθεωρούν τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (ΑΠΚ) µόνο για ξένα πεπτίδια ΑΠΚ που περιέχουν δικά τους (ίδια) και ξένα πεπτίδια MHC µόρια παρουσιάζουν πεπτίδια στην κυτταρική επιφάνεια Τ κύτταρα ερευνούν την κυτταρική επιφάνεια: µπορούν να αναγνωρίσουν µόνο ξένα πεπτίδια Απάντηση των Τ κυττάρων στα ξένα πεπτίδια Ίδια Ξένα Απουσία απόκρισης των Τ κυττάρων στα ίδια πεπτίδια + συνδιέγερση

26 Στρατηγικές των ιών για τη διακοπή της οδού παρουσίασης αντιγόνων του MHC τάξης Ι Αποµάκρυνση των µόλις συντεθέντων µορίων MHC από το ενδοπλασµατικό δίκτυο Αναστολή της σύνθεσης των µορίων MHC Παρεµπόδιση της µεταφοράς των πεπτιδίων από τον µεταφορέα ΤΑΡ (Αλλά...ΝΚ!)

27 Η φυσιολογική σηµασία της παρουσίασης του αντιγόνου από το MHC Tα Τ κύτταρα επιθεωρούν επιτυχώς τα ΑΠΚ και µολυσµένους ιστούς για αποτυπώµατα κρυµµένων µικροοργανισµών. Αναγνώριση εσωτερικών αντιγόνων των µικροοργανισµών. Τα Τ κύτταρα θα δουν και θα απαντήσουν µόνο σε αντιγόνα παθογόνων µικροοργανισµών συνδεδεµένα µε κύτταρα. ιαχωρίζοντας τις οδούς επεξεργασίας αντιγόνου σε τάξης Ι και ΙΙ κατάλληλη απάντηση σε εξω- και ενδο-κυττάριους µικροοργανισµούς.

28 ΗΠΡΟΣΛΗΨΗΤΟΥΑΝΤΙΓΟΝΟΥΚΑΙΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΟΥ ΣΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Τ λεµφοκύτταρα Πρόσληψη των πρωτεϊνικών αντιγόνων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Τα µόρια MHC Η επεξεργασία των πρωτεϊνικών αντιγόνων Επεξεργασία αντιγόνων που έχουν ενδοκυτταρωθεί για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης ΙΙ Επεξεργασία αντιγόνων του κυτοσολίου για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης Ι Η φυσιολογική σηµασία της παρουσίασης των αντιγόνων συνδεδεµένων µε τα µόρια MHC Λειτουργίες των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, εκτός της παρουσίασης των αντιγόνων (2o σήµα) Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Β λεµφοκύτταρα

29 Τα APC προσφέρουν και το 2ο σήµα (συνδιέγερτες και κυτταροκίνες) αλλά µόνο µετά από ενεργοποίηση από τους µικροοργανισµούς 2ο σήµα

30 ΗΠΡΟΣΛΗΨΗΤΟΥΑΝΤΙΓΟΝΟΥΚΑΙΗ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΟΥ ΣΤΑ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Τ λεµφοκύτταρα Πρόσληψη των πρωτεϊνικών αντιγόνων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Τα µόρια MHC Η επεξεργασία των πρωτεϊνικών αντιγόνων Επεξεργασία αντιγόνων που έχουν ενδοκυτταρωθεί για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης ΙΙ Επεξεργασία αντιγόνων του κυτοσολίου για παρουσίαση από µόρια MHC τάξης Ι Η φυσιολογική σηµασία της παρουσίασης των αντιγόνων συνδεδεµένων µε τα µόρια MHC Οι λειτουργίες των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων, εκτός της παρουσίασης των αντιγόνων (2o σήµα) Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Β λεµφοκύτταρα

31 Τα αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Β λεµφοκύτταρα Αντιγόνα των Β κυττάρων (Στις επιφάνειες των µικροοργανισµών ή σε διαλυτή µορφή) Πρωτεΐνες Πολυσακχαρίτες Λιπίδια Νουκλεϊνικά οξέα Μικροµοριακές χηµικές ουσίες Τα Β κύτταρα διαφοροποιούνται σε κύτταρα που εκκρίνουν αντισώµατα. Αντισώµατα στην κυκλοφορία και στα υγρά των βλεννογόνων πρόσδεση στα αντιγόνα εξουδετέρωση και εξάλειψή. Τα αντισώµατα (και οι BCR) συνήθως αναγνωρίζουν αντιγόνα στη φυσική τους διαµόρφωση, Τα παρθένα Βκύτταραδεν απαιτούν παρουσίαση αντιγόνου από ΑΠΚ. Ωστόσο, τα λεµφοζιδιακά δενδριτικά κύτταρα (FDCs), παρουσιάζουν αντιγόνα σε ενεργοποιηµένα Β κύτταρα ωρίµανση συγγένειας. FDC

32 Λεµφοζιδιακό δενδριτικό κύτταρο (FDC) Iccosomes: φέρουν συµπλέγµατα Ag- Ab-συµπλήρωµα